WO2004006885A2 - Wirkstofffreisetzungssysteme auf basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen polymeren mit formgedächtniseffekt - Google Patents

Wirkstofffreisetzungssysteme auf basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen polymeren mit formgedächtniseffekt Download PDF

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Susi Steuer
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Definitions

  • the present invention relates to drug release systems based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect, methods for producing the drug release systems and polymers with a shape memory effect which are suitable for producing the drug release systems.
  • Drug release systems that enable controlled release of contained active substances only at the desired target have long been the subject of research. Since the conventional administration of active ingredients is associated with briefly high and then continuously decreasing concentrations of the active ingredient, toxic active ingredient concentrations often occur in combination with undesirable effects and ineffective concentrations without the desired effect. This led to the development of numerous polymeric release systems, which represent a possibility of increasing the safety and effectiveness of drug delivery through controlled release over a defined period of time.
  • Biostable implants for example, have to be removed by a second operation after drug release.
  • Known degradable polymer systems tend to have undesirable changes in the mechanical strength during the release, since in some cases the mechanical properties decrease very sharply even at a very low degree of degradation.
  • the drug delivery systems of the present invention are preferably intended to release the trapped drug evenly over a period of time as required or in a controlled manner upon exposure to an external stimulus.
  • the active ingredient release system according to claim 1. Preferred embodiments of this system are specified in the subclaims. Furthermore, the present invention provides a method for producing active ingredient release systems, as well as polymeric materials, suitable for use in the active ingredient release systems.
  • FIG. 1 shows the influence of the active ingredient loading on the melting temperature of a multiblock copolymer from paradioxanone and caprolactone segments.
  • FIG. 2 shows the influence of active ingredient loading on the thermal properties of caprolactone-co-glycolide networks of different segment lengths.
  • Figure 3 shows the degradation behavior of amorphous, drug-containing networks.
  • Figure 4 shows the drug release from amorphous networks.
  • FIG. 5 shows the active ingredient release from crystalline networks.
  • FIG. 6 illustrates the dip coating method for modifying active ingredient-free Reduction systems.
  • Figure 7 illustrates the structure of layer systems.
  • FIG. 8 shows the modification of the release of gentamicin (G5) by dip coating.
  • FIG. 9 shows the modification of the release of gentamicin (G5) by producing layer systems.
  • FIG. 10 shows different schematic representations of active ingredient release systems according to the invention
  • the loading of the multiblock copolymer based on paradioxanone and caprolactone units with drugs of different polarity and different concentration shows no significant influence on the position of the melting point of the switching segment, i.e. the temperature of the SM transition is not changed significantly ( Figure 1).
  • the loading of the polyurethane networks based on lactide-co-glycolide segments with drugs of different polarity in a concentration of 1 wt.% Also shows no influence on the glass transition temperature, i.e. the location of the SM transition remains unchanged.
  • a similar result was found for caprolactone-co-glycolide networks of different segment lengths, which were loaded with ethacridine lactate (FIG. 2).
  • Figure 3 illustrates that the mass loss of the networks begins after a dismantling time of approximately 50 days. For the release of active substances, this means that a diffusion-controlled release is to be expected within the first 50 days, after which the active substance release is accompanied by the breakdown of the matrix.
  • the active ingredient release from the amorphous matrix N-LG (18) -10 proceeds stepwise for nitrofurantoin and enoxacin, which is typical for copolymer matrices containing lactate and glycolate (FIG. 4).
  • a burst effect is often observed at the start of the release, with active ingredient adhering to the surface being released to the medium.
  • the second interval is characterized by the diffusion-controlled release of the substance from the inside of the matrix to the surface. As the release progresses, the remaining portion of the active ingredient is released under rapid polymer erosion (cf. FIG. 3). This effect is also referred to in the literature as dose dumping.
  • the active ingredient release can be optimized by dip coating (FIG. 6) or by the production of layer systems (FIG. 7)
  • the active ingredient is provided in a depot that is closed with a membrane.
  • Either the membrane or the depot (or both) comprise an SMP material.
  • the active ingredient is distributed, ie dissolved or otherwise encapsulated, in a matrix made of SMP material. This can be optional m surrounded by a coating or as such prevents the active substance from escaping.
  • Different active substances are provided in different depots or different areas of the matrix or different matrix systems.
  • the respective depots can be closed by different membranes
  • the release can be achieved by the following options
  • the release can take place by triggering the SM effect, which changes the state of the membrane , from impermeable to permeable to the active ingredient (either by destroying the membrane or by changing the permeability by changing the pore structure or crystallinity; asymmetric membranes are another option).
  • the EM effect can also be used for the release. If the different depots are closed by membranes made of different SMP materials that are not influenced by the same stimulus, a release that is graded in time can be achieved by such an embodiment.
  • the carrier i.e. the depot material
  • the carrier can consist of or contain an SMP material. If the SM effect is then triggered, the associated change in shape leads to the membranes that shoot the depots being destroyed, which enables the release.
  • the release behavior can be changed by triggering the SM effects, e.g. by changing the crystallinity, the pore structure or the like.
  • the release behavior can also be controlled by breaking down the SMP material.
  • the SM effect can be triggered by a suitable stimulus, such as temperature, light (radiation) or a combination thereof.
  • a suitable stimulus such as temperature, light (radiation) or a combination thereof.
  • the drug delivery systems can comprise different SMP materials that can be influenced by different stimuli.
  • the SM effect is not required to control the release of the active ingredient, it can be used to manufacture implants that can be inserted minimally invasively.
  • the active ingredient release system is loaded with the active ingredient and brought into a shape that enables minimally invasive implantation, this shape corresponding to the temporary shape with regard to the SMP material.
  • the SM effect is triggered (see above) and the implant is brought into the permanent shape (with regard to the SM properties), which in these cases is usually more bulky than the temporary shape.
  • active substance used in the present application is used in a broad sense. This term is intended to encompass both chemical and biological substances or mixtures, which in the broadest sense can be understood as an active ingredient.
  • the active ingredient (s) to be used in the present invention can be low molecular weight or high molecular weight (eg proteins).
  • drug delivery system as used in the present application encompasses the two basic types of systems already described above.
  • the first basic type comprises a matrix in which the active ingredient to be released is distributed.
  • Such systems are used in particular as implants for releasing medication over an extended period of time. It has been shown according to the invention that loads of 1 to 25% by weight of active ingredient are possible without having an adverse effect on the shape-memory properties.
  • the second basic type is somewhat more complex in its structure and includes a depot of active ingredient and additionally a construction that regulates the release, for example a membrane that surrounds the depot of active ingredient, or an osmotic pump system (see in particular: K.Heilmann, “Therapeutic Systems “, Anthony Enke Verlag, Stuttgart, 1882; and WO 99/62576).
  • the release systems according to the invention can be used in a large number of indication areas, but in particular for the treatment and / or prophylaxis of disorders (diseases, allergies, postoperative complaints) which require a long-lasting release of active ingredient to alleviate pain, to support tissue regeneration, to protect against infection offer or to fight infections.
  • disorders diseases, allergies, postoperative complaints
  • these can have further components, such as coatings, additives, etc., which, for example, adjust the biocompatibility (tissue compatibility) or other properties, such as X-ray contrast, etc.
  • the present invention is characterized in that the shape memory polymers (hereinafter also SMP (shape memory polymer)) are also included as an essential component, i.e. either as an integral part of the matrix (in the first basic type) or as an integral part of the membrane or the osmotic pump (in the second basic type).
  • SMP shape memory polymer
  • Drug release systems as well as part of the other drug release systems are suitable.
  • the polymeric materials which can be used according to the invention can be roughly divided into two classes, firstly thermoplastic polymers and secondly thermoset polymers.
  • SMP materials can be used, e.g. are disclosed in the two international patent applications WO 99/42528 and WO 99/42147. The disclosures of these two applications are included in this regard by reference.
  • Such materials can be in the form of thermoplastic materials or in the form of networks.
  • These shape-memory polymers which can be used according to the invention, can have one or two shapes in memory and include at least one hard segment and at least one soft segment.
  • the structure of the polymers is not limited and suitable examples include linear polymers, graft polymers, dendrimers, branched polymers, star-shaped polymers (for thermoplastic materials) and semi-interpenetrating networks, interpenetrating networks, mixed interpenetrating networks and networks (thermoset materials).
  • These structures typically include segments derived from caprolactone, paradioxanone, lactide, glycolide, or ethylene or propylene oxide oligomers.
  • the individual segments can be linked (Oligomers / macromonomers) in diol form by a diisocyanate, for example TMDI.
  • the network structures can be cross-linked in the form of segments with acrylate end groups, possibly with the addition of low molecular weight acrylates. If star-shaped macromonomers are used, ie macromonomers with more than two ends, the crosslinking can also take place via OH end groups, for example using diisicyanates such as TMDI.
  • Preferred materials for the active ingredient release systems according to the invention are, however, as follows:
  • thermoplastic polymers that can be used in the present invention can be described as block copolymers, each comprising at least one hard segment and at least one soft segment, the hard segment comprising units derived from paradioxanone, and the soft segment comprising units derived from caprolactone and / or lactide and glycolide.
  • the respective segments are preferably linked to one another via urethane bonds.
  • the individual segments preferably have a number average molecular weight of 1000 to 10000 g / mol, particularly preferably 3000 to 8000 g / mol.
  • the linkage is preferably via urethane bonds, obtained by reacting suitably functionalized segments with TMDI.
  • the molecular weight of the resulting thermoplastic polymers is not critical and is in the usual range for such SMP materials.
  • thermoset materials which can be used according to the invention are networks which can be semi-crystalline or amorphous.
  • the preferred networks which can be used according to the invention are polyurethane networks which can be obtained by crosslinking suitably functionalized macromonomers and these preferably comprise segments of caprolactone, glycolide, lactide and / or dioxanone.
  • the semi-crystalline thermoset materials preferably comprise a component derived from a macromonomer of caprolactone and glycolide.
  • the amorphous networks include components derived from macromonomers from lactide and glycolide, capolactone and lactide or lactide and dioxanone.
  • the network structures can also optionally have further optional network components, these additional constituents are preferably selected from acrylates and methacrylates, particularly preferably butyl acrylate.
  • the preferred number average molecular weight for the segments is from 1000 to 10000 g / mol, in particular 3000 to 10000 g / mol. If there are several monomer units in the segments, e.g. Lactide and glycolide units or caprolactone and glycolide units, their respective proportion is not restricted. In such cases, however, glycolide is preferably present in a proportion of more than 0 to 30 mol%, preferably in a proportion of 10 to 20 mol%.
  • an acrylate monomer is added during the crosslinking, this is preferably present in a proportion of up to 60% by weight, in particular 25 to 55% by weight.
  • the above materials typically enable the shape-memory effect to be triggered by a temperature stimulus, but the SMP materials can also be designed in such a way that they can be controlled by another stimulus, such as magnetic fields, ultrasound, light, electricity or other stimuli ,
  • the above-mentioned polymeric materials are particularly suitable as matrix materials for drug delivery systems.
  • the preferred matrix materials are biodegradable, so that a second operation to remove the matrix after the active ingredient has been released is not necessary, in particular if an active ingredient is released in the body.
  • the matrix materials to be used according to the invention show a degradation behavior which is not associated with a drastic decrease in the mechanical properties of the matrix materials.
  • the matrix materials used according to the invention are polymers which have shape memory properties.
  • polymers with shape memory properties designates materials which can be converted from the given permanent shape into a temporary shape (by suitable shaping processes) and return to the permanent shape after application of an external stimulus.
  • the deformation and fixation of the temporary form is called programming.
  • the transition from the temporary to the permanent form is called a provision.
  • the initiation of the reset is usually carried out by thermal stimulation.
  • the shape memory properties of the matrix materials used in the present invention enable a temporary shape to be fixed in drug delivery systems to be implanted, which enables minimally invasive interventions. After application at the desired destination, a shape memory effect can be resolved by suitable stimulation, usually an increase in temperature based on body temperature. This shape memory effect can then be used to release the active substance included in the active substance release system. Different configurations can be set.
  • a change in the phase structure, the pore structure, the surface structure or the crystallinity can be achieved through the shape memory effect, which then enables a slow and uniform release of the active substance.
  • such matrix systems can have optional additional layers, for example the matrix loaded with active substance can be surrounded by a layer of a non-SMP material (core-shell system).
  • This additional material can e.g. enable a safer introduction of the drug exemption system, e.g. through appropriate surface design.
  • This coating layer can be designed to be biodegradable, so that after application at the desired site of action the coating is decomposed and the desired release is made possible by the SMP material.
  • the additional coating itself can contain active ingredients that are released before the active ingredients that are embedded in the SMP matrix.
  • Combination therapy with a timed release sequence is also possible.
  • a further possibility of using an additional coating is advisable if the SMP material shows a very rapid release after triggering the shape memory effect and an already noticeable release beforehand.
  • the additional coating thus prevents an undesired release of active ingredient before the shape memory effect is triggered. This can then be triggered in a targeted manner, with configurations being conceivable in which the shape-memory effect destroys the outer coating and then a very rapid, desired release takes place.
  • the release can be by diffusion (crystallinity of the matrix), by degradation reactions (decomposition of the matrix releases the active ingredient) or a combination controlled by it.
  • a matrix can have several different domains, at least one of which is a specific change in the diffusion coefficient, which shows Tm or Tg, so that the release can be controlled in this way.
  • Another option for controlling the release rate from a matrix loaded with active substance is the appropriate selection of the compatibility of active substance and matrix material (SMP material). Good tolerability per se leads to slower tolerability compared to a system in which there is less compatibility between the active ingredient and the matrix material.
  • hydrophobic (or amorphous) content in a network leads to a lower release rate of hydrophobic active ingredients.
  • Such an increase in the hydrophobic portion of a network (or also a thermoplastic material) can be achieved in particular by introducing butyl acrylate segments.
  • active substance release systems with active substances such as ethacridine lactate
  • the increase in the proportion of glycolate in the matrix, which reduces the crystallinity has an accelerating effect on the active substance release.
  • a suitable release of active substance can thus be set in a targeted manner by suitably setting the respective proportions.
  • Such matrix systems can be in many configurations, which can be simply referred to as 3D, 2D or 1 D systems, such as beads or box-like or cylindrical implants (3D), films or foils, unstretched or stretched (2D), or threads and Filaments (1D).
  • Such matrix systems can also be assembled into interesting, complex systems, for example matrix films can be combined with other films not loaded with active substance to form multilayer laminates, in order to enable further control of the active substance release.
  • Laminate systems of this type preferably comprise n films made of SMP material loaded with active substance and always alternately provided therewith (n + 1) films made of a film not loaded with active substance, which may consist of SMP material or a non-SMP material.
  • n + 1D films made of a film not loaded with active substance, which may consist of SMP material or a non-SMP material.
  • This principle is also possible with other 1D or 3D type matrix systems.
  • a 3D or 1D system loaded with active substance can be surrounded by an additional coating of SMP
  • the active substances can be introduced into such a matrix system in different ways, depending on the active substance and the SMP material. Suitable methods include (a) co-dissolving the active ingredient and SMP material in a solvent and subsequent drying (or alternatively precipitation with a non-solvent for both substances), (b) the mixing of active ingredient and a precursor material for an SMP material and subsequent crosslinking of the precursor material (if appropriate, the mixing takes place in a solvent which is then removed) , or (c) swelling objects from SMP materials in a solution of the active ingredient. Further possibilities for introducing the active substance into a matrix include melt mixing (eg in an extruder), chemical fixing of the active substance to the matrix molecules or the like.
  • the shape memory effect in release systems of the second basic type.
  • the matrix material of the active ingredient release system of the present invention can have the function of a membrane which, after initiation of the shape memory effect, becomes completely permeable to the enclosed active ingredient, so that a sudden release is possible.
  • Such drug delivery systems can either consist of an overall SMP material, e.g. in the form of a hollow body, which includes a depot of active ingredient, or this system consists of a depot system for the active ingredient with an opening which is closed by the SMP material.
  • the first alternative is particularly suitable for encapsulation systems, e.g. for topical active ingredients.
  • active ingredients such as vitamins, skin care products or other substances that may be susceptible to oxidation can be encapsulated, which when applied to the skin show a shape-memory effect through the action of heat and release the enclosed active ingredients.
  • Other application examples are reservoirs for artificial tears or encapsulated topical medications.
  • the shape memory effect of the active ingredient release systems according to the invention in particular in the case of active ingredient release systems which are administered topically, can serve to release the enclosed active ingredient in a controlled manner.
  • Examples of such configurations of the active substance release systems according to the invention are carrier capsules for skin care products or carrier capsules for active substances which are administered intraaurally, intranasally or mucosally.
  • the carrier capsules are the active ingredient release systems according to the invention represent, formulated in customary formulations for topically administered active ingredients.
  • One such example is a skin cream in which certain care substances are included in the active ingredient release systems according to the invention.
  • a targeted release of active ingredient can then take place, for example by dissolving a temperature-induced shape memory effect after administration of the formulation (for example applying a skin cream to the skin, the active ingredient being released due to a thermally induced shape memory effect after the active ingredient systems according to the invention have been on the skin for some time Skin and have been heated to a temperature close to body temperature).
  • the active substances to be included in the active substance release system according to the invention can be selected from a large number of active substances.
  • the expression active ingredient encompasses both pharmaceuticals and other active ingredients, such as skin care products, artificial tears, odorants, substances that are necessary for diagnosis, such as contrast agents or radioactive labels, and the like.
  • Preferred active ingredients include hormones, antibiotics, enzymes, anti-cancer agents, peptides, anesthetics, psychopharmaceuticals, analgesics, antiseptics, antifungals, antihistamines, antivirals and growth factors.
  • Active ingredients that have been successfully used in release systems with SMP materials include ethacridine lactate, enoxacin, nitrofurantoin and gentamicin.
  • Such active ingredients can be included in the polymeric materials used in accordance with the invention without major problems.
  • the active substances can be introduced using customary methods.
  • the active ingredients can be enclosed by dispersing the active ingredients in a polymer solution and then drying them. The dried mixture can then be subjected to a programming step in order to achieve the desired shape memory properties for the active ingredient release. If necessary, further processing steps can then take place, for example comminution steps or formulation steps, these steps having to be carried out in such a way that an inadvertent initiation of the shape memory effect is avoided.
  • thermoset materials to be used according to the invention can also be used Active ingredients are loaded either by swelling in an active ingredient solution or by a process in which the soluble precursor materials of the Thermoset materials are present together with the active ingredient in a solution, a subsequent Thermoset material being obtained by subsequent removal of the solvent and subsequent crosslinking.
  • Active ingredients are loaded either by swelling in an active ingredient solution or by a process in which the soluble precursor materials of the Thermoset materials are present together with the active ingredient in a solution, a subsequent Thermoset material being obtained by subsequent removal of the solvent and subsequent crosslinking.
  • a desired programming can also be done here, followed by further optional processing steps.
  • the active ingredient can be either low molecular weight or high molecular weight.
  • the active ingredient can be hydrophilic (polar) or hydrophobic (non-polar).
  • Low molecular weight hydrophilic active ingredient e.g. ethacridine lactate
  • Crosslinking of prepolymers in the presence of an active ingredient (alternatively dissolved in a suitable solvent system or dispersed in the polymerizable mixture) (loading typically up to 6% by mass).
  • High-molecular-weight active ingredients such as proteins
  • high-molecular-weight active substances can be introduced into the networks only in insufficient quantities by swelling processes and, on the other hand, the usual processing of thermoplastic systems leads to mechanical or thermal stresses which are disadvantageous for such high-molecular-weight active substances. Therefore, such active substances are preferably only protected / stabilized by encapsulation, for example in PEG microparticles, or by interaction with a polyelectrolyte before they are introduced into a matrix. This introduction is then preferably carried out by network production in the presence of the active ingredient by crosslinking prepolymers or by traditional processing for thermoplastic materials, such as extrusion.
  • the demanding materials which are used in the present invention as matrix materials for the active substance release systems are practically not influenced in their thermal and mechanical properties by the loading with active substances.
  • the switching temperature (trigger temperature for the shape memory effect) changes in loaded drug delivery systems compared to the unloaded
  • Drug release systems not or only insignificantly.
  • the mechanical properties, such as modulus of elasticity, are not or only slightly influenced by the loading with active substances. Therefore, the drug release systems according to the invention can show the shape memory effect for drug release despite being loaded with drug. In some systems, however, there is a slight change, for example, in Tg or Tm, which may be due to "plasticizer effects" due to low-molecular-weight active ingredients or to the (partial) suppression of crystallization.
  • the polymers with shape memory properties described above as matrix materials envelop an active ingredient depot, ie do not themselves contain the included active ingredient (or only in a very small proportion). Encapsulation systems of this type are particularly advantageous when the compatibility between active substance and polymer with shape memory properties is low. Encapsulation systems of this type can be produced in a customary manner.
  • the fact that this embodiment of the active ingredient release systems according to the invention uses the polymers with shape memory properties used according to the invention only as wrapping material means that the release behavior can be controlled in a targeted manner by suitable selection of this material.
  • a material can be selected which, after the shape memory effect has been triggered, only allows the active ingredient to escape very slowly, so that in this embodiment a long-lasting and controlled release of active ingredient can be obtained.
  • the active substance release systems according to the invention not to use the shape memory effect for the active substance release, but only for the placement of implants by minimally invasive interventions.
  • the preferred polymers used according to the invention are biodegradable makes one Comparatively uniform release of active substance, in particular in the case of matrix-like active substance release systems, obtained by the slow degradation in the biological system. Since the active ingredient release systems according to the invention show a degradation behavior which is not accompanied by disadvantageous effects such as the burst effect, such an embodiment of the active ingredient release systems according to the invention enables controlled release of active ingredient even without utilizing the shape memory effect.
  • the drug delivery systems can be part of implants. This is possible either by (partially) coating the implants or by the implants themselves comprising a suitable SMP material for releasing the active substance.
  • suitable SMP material for releasing the active substance.
  • examples of such systems are stents, joint prostheses, vascular prostheses, sutures, surgical aids such as clamps, catheters, needles from syringes and much more.
  • stents, suture material or vascular supports can themselves comprise the SMP material, while the other examples preferably have a (partial) coating.
  • Such a configuration makes it possible for the implants or the other objects to serve as an active ingredient release system in addition to their actual function. This offers great advantages because, for example, the necessary active ingredients are made available directly via the implant or the object.
  • Prostheses can have coatings that release active ingredients needed to prevent rejection or inflammation. Suture materials can also release anti-inflammatory agents, while stents can be equipped with agents that e.g. Prevent blood clotting or colonization of the stents with cells.
  • microparticles can also be used for applications in the eye, either as active substance carriers alone or with an additional function. Such microparticles can serve to temporarily close the tear duct, which is necessary for some therapies. The active ingredient is then also released there. The tear duct is then cleared again after a desired period of time. Microparticles can also be used as active substance carriers or for occlusion therapy in the bloodstream.
  • Particles according to the invention can also be used in aerosols for pulmonary active ingredient release.
  • particles can also be used in tissue engineering to release bioactive substances from the tissue-bearing structure on demand.
  • the active ingredient release systems according to the invention can also be used in transdermal applications, such as plasters.
  • the SM effect allows the diffusion coefficient to be changed in a targeted manner in order to control transdermal drug administration, for example by increasing the release of the drug.
  • Oral forms of administration can also be represented, in which the active substance release can be controlled specifically in the stomach or intestine.
  • the principle of the active substance pump described above can be used in such systems.
  • Preferred polymers to be used according to the invention are described in more detail below.
  • Covalent polymer networks made from oligo ( ⁇ -hydroxycaproate) dimethacrylates and butyl acrylate are shape-memory polymers that have been shown to be hydrolytically degradable and cell-compatible in vitro.
  • the properties, such as the melting temperature, the crystallinity, the hydrolytic degradation behavior and the hydrophilicity of the material, can be adjusted by a suitable choice of the molecular parameters of the polymer system.
  • the polymer networks are photochemically after end group functionalization of the underlying macro diols to prepolymeric dimethacrylates. To control the rate of degradation, easily hydrolyzable ester bonds are incorporated into the macrodimethacrylates.
  • ⁇ sem ⁇ -caprolactone is copolymerized with diglycolide.
  • the shape of the comonomer ratio of the macrodimethacrylates is varied, so that crystallization of glycolate sequences can be ruled out and the melting temperature and crystallinity are thus shaped exclusively by the oligo ( ⁇ -hydroxycaproate) segments.
  • the prepolymers are crosslinked in the melt at 70 ° C. without the addition of a photoinitiator.
  • butyl acrylate is crosslinked as a comonomer by means of oligo [( ⁇ -hydroxycaproate) -co-glycolate] dimethacrylates.
  • 13 C-NMR spectroscopy on swollen AB networks, it could be shown that the content of butyl acrylate in the network can be controlled by its proportion in the reaction mixture.
  • the crosslinking points of the networks are formed by reactive methacrylate end groups of the prepolymers. These are called multifunctional networking points because the The length of the resulting oligo (methacrylate) sequences is much shorter in relation to the segment length of the Cooligoester. Due to the excess of butyl acrylate compared to the oligo (ester) units in the AB networks, the reaction of the dimethacrylate end groups with butyl acrylate creates, in addition to multifunctional, predominantly trifunctional crosslinking sites.
  • the melting temperature T m of a system determines the switching temperature T t ar , s, beyond which the shape memory effect is triggered and the permanent shape is reset.
  • the permanent shape is almost completely recovered in polymer networks, since the covalent crosslinking prevents viscoelastic effects that lead to irreversible deformation.
  • the melting temperature and, accordingly, T trans of the network can be set between 20 ° C and 57 ° C.
  • the polymerization of the macrodimethacrylates in the presence of butyl acrylate leads to a reduction in the crystallinity of the materials, which is determined exclusively by the crystalline regions of the oligo ( ⁇ -hydroxycaproat) segments.
  • the elasticity modulus of the networks can be set between 0.4 MPa and 64 MPa using the comonomer ratio.
  • Amorphous copoly (ester urethane) networks made from oligo [(rac-lactate) -co-glycolate] tetrols and di-isocyanate also offer the advantages of a hydrolytically degradable polymer matrix that has shape memory properties.
  • Copolymers or cooligomers of rac-dilactide and diglycolide make it possible, by varying the comonomer ratio, to adjust the properties with regard to the glass transition temperature and the rate of hydrolytic degradation.
  • the polymer networks are synthesized by means of polyaddition of tetra-functional, hydroxytelechelic cooligo (ester) with an aliphatic diisocyanate.
  • the tetrafunctional cooligomers of rac-dilactide and diglycolide are produced in the melt by means of ring-opening polymerization. It is initiated by pentaerythritol in the presence of dibutyltin (IV) oxide (Eq. [3]).
  • TMDI In order to ensure quantitative coupling of the star-shaped hydroxytelecheles and to prevent side reactions such as di- and trimerization of the diisocyanates or allophanate formation, TMDI must be used in equimolar amounts.
  • the expected network architecture is outlined in Fig 1.
  • Fig. 1 Schematic representation of the network architecture. / vv Oligo [(rac-lactate) -c ⁇ -glycolate] segments Tetrafunctional cross-linking site Drurethanech
  • tetrafunctional prepolymers provided a niedri ⁇ gen polydispersity an almost regular polymer network is expected to provide wetting with defined Vernet ⁇ . Therefore, networks obtained by this synthesis who called model networks ⁇ . Only the intramolecular coupling of two Ket ⁇ tenenden within an oligomer or unreacted chain termini ⁇ dangling chains) by non-quantitative conversion can cause for possible defects to be.
  • the above-mentioned initiators such as ethylene glycol, pentaerythritol or else 1, 1, 1-tris (hydroxymethyl) ethane, make it possible to generate multifunctional macromonomers, i.e. linear, three-armed or four-armed hydroxytlechelic macromonomers.
  • networks that can be produced in a similar manner include copolyester segments based on lactide and caprolactone or lactide and dioxanone, which can be produced as described above.
  • the dioxanone content or caprolactone content is preferably 5 to 70 mol% or 3 to 45 mol%, in particular 10 to 50 mol% or 10 to 30 mol%.
  • the number average of the segments (macromonomers) is as defined above.
  • acrylate monomers can also be copolymerized.
  • Another system that can be used according to the invention is a copolyester based on an oligopropylene glycol, with a number average molecular weight of 1000 to 6000 g / mol, with units based on glycolide and lactide, so that the macromonomer has a number average molecular weight of approximately 2000 to 15000 g / mol.
  • Preferred interpenetrating polymer networks are those which, in addition to domains of the switching segments made from oligo [(rac-lactate) -co-glycolate], have a rubber-elastic phase made from crosslinked poly (acrylates) at room temperature.
  • the networks based on poly (acrylate) are obtained by radical polymerization of low molecular weight acrylates, to which a dimethacrylate is added as a crosslinker.
  • the monomers are made by swelling of the networks of oligo [(rac-lactate) -co-glycolate] tetrols and a dnsocyanate in a solution of the dimethacrylate and the liquid acrylates. The swollen acrylates can then be photochemically polymerized.
  • poly (acrylate) Component are preferred poly (ethyl acrylate), poly (butyl acrylate) and poly (hexyl acrylate), which are suitable for building up a rubber-elastic phase due to the low glass transition temperatures.
  • poly (ethyl acrylate) has a value for T g of -24 ° C.
  • the glass transition temperatures are -55 ° C and -57 ° C.
  • the materials can be made more hydrophilic by using (2-hydroxyethyl) acrylate as a monomer.
  • Poly (hydroxyethyl acrylate) has a glass transition temperature when dry from 35 ° C to 58 ° C as a crosslinker in radical polymerization, an oligo (propylene glycol) dimethacrylate (M-PPG-560) with a number average molecular weight n According to the manufacturer's information of 560 g mol "1 , the hydrophilicity of the materials is of great relevance for potential applications of biodegradable shape memory polymers in the medical field.
  • (2- Hydroxyethyl) acrylate is therefore aimed at controlling the hydrophilicity and the water absorption of the IPN by the content of the poly (acrylate) in the network system
  • the proportion of acrylate in the mterpenet ⁇ erenden networks is preferably in the range from 10 to 80% by weight, based on the total composition, more preferably in the range from 15 to 75% by weight and in particular in the range from 20 to 60% by weight as in the following examples further illustrate the present invention
  • Thermoplastic materials with polyester segments of caprolactone were loaded with the active substances ⁇ gentamicin or in enoxacin, with active ingredient amounts of from 1 to 20 wt .-%. Closing at ⁇ the melting point of the caprolactone segments was determined. In comparison with a matrix polymer not loaded with active substance (loading was carried out by mixing the solution and then drying), only an insignificant change in the melting point was found.
  • the specimens prepared above were examined further properties in terms of mechanical properties ⁇ .
  • the modulus of elasticity was determined in particular.
  • polyester methacrylate networks with polyester segments of caprolactone and glycolide were loaded with nitrofurantoin, enoxacin and ethacridine lactate (1 to 2% by weight) (swelling method) and the modulus of elasticity was determined. In comparison with the unloaded mate ⁇ rials shows that a charge of agents the modulus of elasticity is not significantly changed.
  • This release system was modified by dip coating with the matrix polymer. Furthermore, a laminate system was produced, comprising an active substance-containing film, which was covered on both sides with a polymer.
  • the laminate systems described above can comprise an active substance-containing film layer or a plurality of active substance-containing film layers, each surrounded by films made of pure polymer.
  • the loading takes place by means of dispersion of the pharmaceutical substances in the polymer solution (in chlorinated solvents) and subsequent drying.
  • the dried mixture is pressed between Teflon foils while melting to form films.
  • the drugs used can be both hydrophilic and lipophilic.
  • Gentamicin serves as the hydrophilic model substance and lipophilic enoxacin. Active substance contents of up to 20% by weight can be achieved.
  • the active ingredient loading of the polymer networks takes place by swelling in a 100-fold excess (V / m) of active ingredient. fabric solution over a defined period of time. In general, the swelling time is 24 hours (however, the absorption of the active substance is reached after about 1.5 hours).
  • the swelling time is 24 hours (however, the absorption of the active substance is reached after about 1.5 hours).
  • saturated solutions of enoxacin in chloroform or ethyl acetate of Nitrofu ⁇ rantoin in dioxane and of ethacridine lactate in a solvent mixture of equal masses ⁇ proportions of chloroform and ethyl acetate and 2-propanol assumed.
  • the swollen materials are then removed from the solution.
  • the polymer networks are dried at 60 ° C in a vacuum (1 mbar).
  • Tab. 1 shows the networks loaded with swelling as a function of the saturated active substance solution used.
  • Tab. 1 Examples of drug loading in polymer networks by swelling in a saturated drug solution.
  • N-LG (18) -10 ethacridine lactate chloroform / 2-propanol (1: 1 w / w)
  • N-CG network of caprolactone-co-glycolide segments
  • AB-CG-10 AB network of caprolactone-co-glycolide segments, copolymer n-butyl acrylate
  • TOH-5 copolyester urethane network made from oligo [( ⁇ -hydroxycaproat] -co-glycolate] tetraol and diisocyanate
  • N-LG (18) -10 copolyester urethane network made from oligo [(rac-lactate) -co-glycolate] tetraol and diisocyanate
  • Table 2 shows an example of the active substance content of some networks - loaded by the swelling process - determined by various methods.
  • ⁇ W s is the active ingredient content in the matrix based on the total mass, Q the degree of swelling in the active ingredient solution, k v the distribution coefficient and ⁇ the solubility parameter of the active ingredients. ⁇ ws (1) ⁇ ws (2) ⁇ ws (3) Q k v ⁇
  • a 10% (w / v) solution of the prepolymers (dimethacrylates) is prepared in a solvent mixture of equal proportions by weight of dichloromethane and 2-propanol.
  • a proportion between 0.2% by mass and 6.6% by mass of ethacridine lactate (based on the total mass of the active substance-containing matrix) is added.
  • This solution is concentrated at 50 ° C. and then dried at 70 ° C. in a vacuum (1 mbar) for about 2 hours. outgoing The crosslinking of this two-component mixture is carried out as described below.
  • the macrodimethacrylates are photochemically crosslinked between two glass plates using a Heraeus Noble Light Excimer laboratory system (308 nm).
  • the glass mold is located at a distance of 7.5 cm on an adjustable heating plate at 70 ° C ⁇ 2 ° C below the UV tubes. The heat transfer from the heating plate to the glass plate is guaranteed by a metal block.
  • the irradiation time of the samples is 30 min for the networks N-CG and 60 min for the AB networks AB-CG.
  • Tab. 3 Name, composition and swelling behavior of the networks by means of in situ incorporation of ethacridine lactate.
  • Q is the degree of swelling in CHCI 3 and G is the gel content
  • the hydrolysis experiments are carried out on planar test specimens with an area of 10 mm x 15 mm and a thickness of about 0.2 mm (poly (ester urethane) networks) or 0.5 mm (photochemically cross-linked polymers) in 15 mL centrifuge tubes made of polypropylene. Before the experiment, the test specimens are washed three times with hexane fraction and dried in vacuo (1 mbar). The mass (m in ,) of each sample is then determined. A phosphate-buffered aqueous solution of Na 2 HPO 4 (0.1 mol ⁇ L- 1 ) and KH 2 PO 4 (0.063 mol ⁇ L -1 ) with pH 7.0 serves as the degradation medium.
  • the capacity of the buffer solution with a volume of 15 mL is sufficient to buffer 85 mmol acid.
  • 0.25 gDL "1 sodium azide is added to the buffer solution.
  • the hydrolysis experiment is carried out without changing the breakdown medium and regularly checking the pH in a temperature-controlled shaking water bath at 37 ° C or 70 ° C 60 rotations per minute, the temperature is controlled to within ⁇ 0.1 K.
  • the number of separately dismantled samples in a row corresponds to the number of specified measurement times.
  • the sample is taken from the hydrolysis medium at the respectively defined point in time. After dabbing with cellulose, its mass (m h ) is determined. The sample is then dried at 30 ° C in a vacuum (1 mbar) and weighed again (m ht ). The mass ratio ⁇ re ⁇ and the water absorption H in mass.% During hydrolytic degradation are determined on the basis of these measured variables.
  • the active substance release from polymer networks is determined using planar test specimens with a size of 1 cm ⁇ 1 cm and a thickness of approximately 0.2 mm (poly (ester urethane) networks) or 0.5 mm (photochemically cross-linked polymers).
  • the test specimens are flushed with 4 mL of the release medium from all sides in closable 15 L polypropylene centrifuge tubes.
  • a phosphate-buffered aqueous solution of Na 2 HPO 4 (0.1 mol ⁇ L "1 ) and KH 2 PO 4 (0.063 mol ⁇ L " 1 ) with pH 7.0 serves as the release medium.
  • the release experiment is carried out in a temperature-controlled shaking water bath at 37 ° C. with 60 rotations per minute.
  • the temperature is gel to ⁇ 0.1 K exactly Gere ⁇ .
  • Supernatants by complete replacement of the release medium in certain Zeitab ⁇ allowing an active ingredient concentration of 10% of the saturation concentration is not exceeded in the release medium (sink conditions).
  • the Ver ⁇ is seeking terminated if all the drug is released.
  • the preparation of the release profile ⁇ takes place by the determination of the active agent released by UV-Vis spectrometry.
  • the resulting release profiles represent the arithmetic mean of the parallel determination of the release of three samples of a material. If the release experiment is ended before the active substance is completely released from the matrix, a determination of the content of the remaining active substance in the polymer network is necessary.
  • the matrix is removed from the release medium, blotted with cellulose and dried at 35 ° C.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffreisetzungssysteme, die Form-Gedächtnis-Materialien einsetzen.

Description

Wirkstofffreisetzungssysteme auf Basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen Polymeren mit Formgedächtniseffekt
Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstofffreisetzungssysteme auf Basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen Polymeren mit Formgedächtniseffekt, Verfahren zur Herstellung der Wirkstofffreisetzungssysteme und Polymere mit Formgedächtniseffekt, die zur Herstellung der Wirkstofffreisetzungssysteme geeignet sind.
Stand der Technik
Wirkstofffreisetzungssysteme, die eine kontrollierte Freisetzung eingeschlossene Wirkstoffe erst am gewünschten Ziel aus ermöglichen, sind seit langem Gegenstand der Forschung. Da die herkömmliche Gabe von Wirkstoffen mit kurzzeitig hohen und anschließend kontinuierlich abfallenden Konzentrationen des Wirkstoffs verbunden ist, treten häufig toxische Wirkstoffkonzentrationen in Kombination mit unerwünschten Wirkungen und unwirksame Konzentrationen ohne die angestrebte Wirkung auf. Dies führte zur Entwicklung von zahlreichen polymeren Freisetzungssystemen, die eine Möglichkeit darstellen, die Sicherheit und Effektivität einer Wirkstoffgabe durch kontrollierte Freisetzung über einen definierten Zeitraum zu erhöhen.
Derartige, teilweise auf dem Markt erhältliche Systeme zeigen allerdings verschiedene Nachteile. Biostabile Implantate müssen beispielsweise nach der Arzneistofffreisetzung durch eine zweite Operation wieder entfernt werden. Bekannte abbaubare Polymersysteme neigen andererseits zu unerwünschten Veränderungen der mechanischen Festigkeit während der Freisetzung, da teilweise schon bei einem sehr geringen Abbaugrad die mechanischen Eigenschaften sehr stark zurückgehen.
Konventionelle Wirkstoffreisetzungssysteme zeigen zusätzlich den Nachteil, dass sperrige Implantate nur mit relativ großem Aufwand implantiert werden können, was insbesondere auch bei Implantaten der Fall ist, die gleichzeitig als Wirkstoffreisetzungssystem agieren sollen. Hier wären Implantate von Vorteil, die eine weniger aufwendige Einführung in den Körper ermöglichen, mit oder ohne zusätzliche Beeinflussung der Wirkstoffreisetzung.
ERZATZBLATT (REGEL 26) Aufgabe der Erfindung
Daher hat es sich die vorliegende Erfindung zur Aufgabe gestellt, Wirkstofffreisetzungssysteme anzugeben, die die oben geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest teilweise überwinden. Dabei soll mindestens eine der folgenden beiden Ziele erreicht werden:
1. Eine Steuerung der Wirkstoffreisetzung (Release) ist on-demand möglich
2. Sperrige Implantate können minimalinvasiv eingeführt werden
Die Wirkstofffreisetzungssysteme der vorliegenden Erfindung sollen bevorzugt den eingeschlossenen Wirkstoff je nach Bedarf gleichmäßig über einen bestimmten Zeitraum oder kontrolliert nach Aussetzung gegenüber einem äußeren Reiz freisetzen.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Systems sind in den Unteransprüchen angegeben. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstofffreisetzungssystemen zur Verfügung, sowie polymere Materialien, geeignet zum Einsatz in den Wirkstofffreisetzungssystemen.
Kurze Beschreibung der Figuren
Figur 1 zeigt den Einfluß der Wirkstoffbeladung auf die Schmelztemperatur eines Multiblock- copolymers aus Paradioxanon- und Caprolactonsegmenten.
Figur 2 zeigt den Einfluß der Wirkstoffbeladung auf die thermischen Eigenschaften von Ca- prolacton-co-glycolid-Netzwerken unterschiedlicher Segmentlängen. Figur 3 zeigt das Abbauverhalten amorpher, wirkstoffhaltiger Netzwerke. Figur 4 zeigt die Wirkstofffreisetzung aus amorphen Netzwerken. Figur 5 zeigt die Wirkstofffreisetzung aus kristallinen Netzwerken. Figur 6 veranschaulicht die Methode des Dip-Coatings zur Modifizierung von Wirkstofffrei- Setzungssystemen.
Figur 7 verdeutlicht den Aufbau von Layer-Systemen.
Figur 8 zeigt die Modifizierung des Release von Gentamicin (G5) durch Dip Coating. Figur 9 zeigt die Modifizierung des Release von Gentamicin (G5) durch Herstellung von Lay¬ er-Systemen.
Figur 10 zeigt unterschiedliche schematische Darstellungen erfindungsgemäßer Wirkstifffrei- setzungssysteme
Die Beladung des Multiblockcopolymers basierend auf Paradioxanon- und Caprolactonein- heiten mit Arzneistoffen unterschiedlicher Polarität und unterschiedlicher Konzentration zeigt keinen signifikanten Einfluss auf die Lage des Schmelzpunkts des Schaltsegmentes, d.h. die Temperatur des SM-Überganges wird nicht wesentlich verändert (Figur 1). Die Beladung der Polyurethan-Netzwerke basierend auf Lactid-co-Glycolidsegmenten mit Arzneistoffen unterschiedlicher Polarität in einer Konzentration von 1 wt.% zeigt ebenfalls keinen Einfluss auf die Glasübergangstemperatur, d.h. die Lage des SM-Übergangs bleibt unverändert. Ein ähnliches Ergebnis wurde für Caprolacton-co-glycolid-Netzwerke unterschiedlicher Segmentlängen gefunden, die mit Ethacridinlactat beladen wurden (Figur 2).
Wirkstofffreisetzung
Figur 3 verdeutlicht, dass der Massenverlust der Netzwerke ab einer Abbauzeit von ca. 50 Tagen einsetzt. Für die Freisetzung von Wirkstoffen bedeutet dies, dass innerhalb der ersten 50 Tage mit einer diffusionskontrollierten Freisetzung zu rechnen ist, danach geht die Wirkstofffreisetzung mit dem Abbau der Matrix einher.
Die Wirkstofffreisetzung aus der amorphen Matrix N-LG(18)-10 verläuft für Nitrofurantoin und Enoxacin stufenförmig, was für lactat- und glycolathaltige Copolymermatrices typisch ist (Figur 4). Der hydrophilere Wirkstoff Ethacridinlactat wird im Vergleich zu Nitrofurantoin und Enoxacin beschleunigt freigesetzt Zu Beginn der Freisetzung wird häufig ein burst-Effekt beobachtet, wobei an der Oberfläche haftender Wirkstoff an das Medium abgegeben wird. Das zweite Intervall ist geprägt durch die diffusionskontrollierte Freisetzung der Substanz aus dem Inneren der Matrix an die Oberfläche. Mit fortschreitender Freisetzung wird der restliche Anteil des Wirkstoffs unter rapider Polymererosion freigesetzt (vgl. Figur 3). Dieser Effekt wird in der Literatur auch als dose dumping bezeichnet. Die Wirkstofffreisetzung kann durch Dip-Coating (Figur 6) oder durch die Herstellung von Layer-Systemeπ (Figur 7) optimiert werden
Im Falle des Paradioxanon/ Caprolacton Multiblockcopolymers erfolgt ein Burstrelease am Anfang, ein Plateau wird innerhalb von 2 Tagen erreicht Eine Modifizierung erfolgt mit Hilfe von Dip Coating mit demselben Polymer bzw mit der Herstellung von Layer-Systemen, wobei ein wirkstoffhaltiger Film von beiden Seiten mit reinem Polymer abgedeckt wird Hierdurch wird der anfängliche Burst vermieden und im Falle der Layer-Systeme eine lineare Freisetzung über mehrere Wochen erzielt (Figur 8 und 9)
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das oben genannte Ziel der Steuerung der Wirkstoffreisetzung on-demand kann erreicht werden, wenn eine Änderung des Diffusionsverhaltens bei Anwendung eines externen Stimulus erreicht wird Derartige Wirkstoffreisetzungssyteme lassen sich erfindungsgemaß wie folgt darstellen (siehe auch Figur 10)
1 Der Wirkstoff ist in einem Depot vorgesehen, das mit einer Membran verschlossen ist Entweder die Membran oder das Depot (oder beide) umfassen ein SMP Material Der Wirkstoff liegt verteilt, d h gelost oder anders eingekapselt, in einer Matrix aus SMP Material vor Diese kann optional m mit einer Beschichtung umgeben sein oder verhindert als solche das Austreten des Wirkstoffs Unterschiedliche Wirkstoffe sind in verschiedenen Depots oder unterschiedlichen Bereichen der Matrix oder unterschiedlichen Matrixsystemen vorgesehen Die jeweiligen Depots können durch unterschiedliche Membranen verschlossen sein
ie Freisetzung kann durch die folgenden Optionen erreicht werden
Bei Systemen, die den Wirkstoff in einem Depot (das bevorzugt nicht aus einem SMP Material besteht) enthalten, verschlossen durch eine Membran aus einem SMP Material, kann die Freisetzung dadurch erfolgen, dass der SM Effekt ausgelost wird, wodurch sich der Zustand der Membran ändert, von undurchlässig für den Wirkstoff zu durchlassig (entweder durch eine Zerstörung der Membran oder durch eine Änderung der Durchlässigkeit durch Veränderung der Porenstruktur oder der Kristallinität; asymmetrische Membranen sind eine weitere Option). Bei Systemen, die mehrere Depots umfassen, mit unterschiedlichen Wirkstoffen, kann ebenfalls der EM Effekt für die Freisetzung genutzt werden. Sind die unterschiedlichen Depots durch Membranen aus verschiedenen SMP Materialien verschlossen, die nicht durch den gleichen Stimulus beeinflußt werden, so kann durch eine derartige Ausgestaltung eine zeitlich abgestufte Freisetzung erreicht werden.
2. Alternativ kann bei den Depotsystemen der Träger (d.h. das Depotmaterial) aus einem SMP Material bestehen bzw. ein solches enthalten. Wird dann der SM Effekt ausgelöst, so führt die damit verbundene Formänderung dazu, dass die Membranen, die die Depots verschießen, zerstört werden, was die Freisetzung ermöglicht.
3. Bei Matrixsystemen kann durch das Auslösen den SM Effekts das Freisetzungsverhalten verändert werden, z.B. durch Veränderung der Kristallinität, der Porenstruktur oder Ähnliches.
4. Bei allen oben genannten Systemen kann allerdings das Freisetzungsverhalten auch durch den Abbau des SMP Materials gesteuert werden.
Bei allen Systemen, die SMP Materialien umfassen, können bei diesen der SM Effekt durch einen geeigneten Stimulus ausgelöst werden, wie Temperatur, Licht (Strahlung) oder eine Kombination davon. Wie oben bereits ausgeführt, können die Wirkstoffreisetzungssysteme unterschiedliche SMP Materialien umfassen, die durch unterschiedliche Stimuli beeinflußt werden können.
Wird der SM Effekt nicht für die Steuerung der Wirkstoffreisetzung benötigt, so kann er zur Herstellung von Implantaten dienen, die minimalinvasiv eingeführt werden können. Dabei wird das Wirkstoffreisetzungssystem mit Wirkstoff beladen und in eine Form gebracht, die eine minimalinvasive Implantation ermöglicht, wobei dieses Form im Hinblick auf das SMP Material der temporären Form entspricht. Nach Impantation wird der SM Effekt ausgelöst (s.o.) und das Implantat wird in die permanente Form (im Hinblick auf die SM Eigenschaften) gebracht, die in diesen Fällen üblicherweise sperriger ist als die temporäre Form. Der in der vorliegenden Anmeldung eingesetzte Begriff Wirkstoff, wird in einem breiten Sinn verwendet. Dieser Begriff soll sowohl chemische als auch biologische Substanzen oder Gemische umfassen, die im weitesten Sinne als Wirkstoff aufgefasst werden können. Insbesondere mit umfasst sind Substanzen oder Gemische mit medizinischer Wirkung, als Medikament, aber auch als Diagnostikum oder als Kontrastmittel. Weiterhin sollen auch kosmetisch wirksame Substanzen und Gemische mit umfasst sein, ebenso wie Hilfsstoffe, wie künstliche Tränen oder Ähnliches. Der oder die in der vorliegenden Erfindung einsezubaren Wirkstoffe können niedermolekular oder hochmolekular (z.B. Proteine) sein.
Der Ausdruck Wirkstoffreisetzungssystem, so wie er in der vorliegenden Anmeldung eingesetzt wird, umfasst die zwei bereits oben geschilderten grundlegende Typen an Systemen.
Der erste Grundtyp umfasst eine Matrix, in der der Wirkstoff, der freigesetzt werden soll, verteilt vorliegt. Solche System werden insbesondere als Implantate zur Freisetzung von Medikamenten über einen verlängerten Zeitraum eingesetzt. Hierbei hat es sich erfϊndungsgemäß gezeigt, dass Beladungen von 1 bis 25 Gew.-% Wirkstoff möglich sind, ohne dass ein nachteiliger Effekt auf die Form-Gedächtnis-Eigenschaften ausgeübt wird.
Der zweite Grundtyp ist von seinem Aufbau etwas komplexer und umfasst ein Depot an Wirkstoff und zusätzlich eine Konstruktion, die die Freisetzung regelt, beispielsweise eine Membran, die das Depot an Wirkstoff umgibt, oder ein osmotisches Pumpsystem (siehe insbesondere: K.Heilmann, „Therapeutische Systeme", Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1882; sowie WO 99/62576).
Die erfindungsgemäßen Freisetzungssysteme können in einer Vielzahl von Indikationsbereichen eingesetzt werden, insbesondere aber zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen (Krankheiten, Allergien, postoperative Beschwerden), die eine langanhaltende Wirkstofffreisetzung erfordern, um Schmerzen zu mildern, um Geweberegeneration zu unterstützen, um Infektionsschutz zu bieten oder um Infektionen zu bekämpfen. Neben den im folgenden beschriebenen wesentlichen Bestandteilen der Wirkstofffreisetzungssysteme können diese weitere Komponenten aufweisen, wie Beschichtungen, Additive usw., die beispielsweise die Bioverträglichkeit (Gewebeverträglichkeit) einstellen oder andere Eigenschaften, wie Röntgenkontrast usw.
Die vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass die Formgedächtnispolymere (im folgenden auch SMP (shape memory polymer)) als wesentliche Komponente mit umfasst sind, d.h. entweder als wesentlicher Bestandteil der Matrix (beim ersten Grundtyp) oder als wesentlicher Bestandteil der Membran oder der osmotischen Pumpe (im zweiten Grundtyp). Der Einsatz von SMP Materialien ermöglicht hierbei, dass der Formgedächtniseffekt die Wirkstofffreisetzung verbessert, wie im folgenden gezeigt werden wird.
Überraschender Weise hat es sich gezeigt, dass bestimmte bioabbaubare oder biokompatible Polymere mit Formgedächtniseigenschaften als Matrixmaterialien für
Wirkstofffreisetzungssysteme sowie als Bestandteil der anderen Wirkstoffreisetzungssysteme geeignet sind. Die erfindungsgemäß einsetzbaren polymeren Materialien lassen sich grob in zwei Klassen unterteilen, zum einen thermoplastische Polymere und andererseits Thermoset- Polymere.
Prinzipiell sind dabei alle SMP Materialien einsetzbar, die z.B. in den beiden Internationalen Patentanmeldungen WO 99/42528 und WO 99/42147 offenbart sind. Die Offenbarungen dieser beiden Anmeldungen sind in dieser Beziehung hier durch Verweis mit umfasst. Derartige Materialien können in der Form von thermoplastischen Materialien oder in der Form von Netzwerken vorliegen. Diese Form-Gedächtnis-Polymere, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, können eine oder auch zwei Formen im Gedächtnis haben und umfassen dabei mindestens ein Hartsegment und mindestens ein Weichsegment. Die Struktur der Polymere ist nicht beschränkt und geeignete Beispiele umfassen lineare Polymere, Pfropfpolymere, Dendrimere, verzweigte Polymere, sternförmige Polymere (für thermoplastische Materialien) und semi-interpenetrierende Netzwerke, interpenetrierende Netzwerke, gemischte interpenetrierende Netzwerke und Netzwerke (Thermoset-Materialien).
Diese Strukturen umfassen üblicherweise Segmente abgeleitet von Caprolacton, Paradioxanon, Lactid, Glycolid oder Ethylen- oder Propylenoxidoligomeren. Im Fall der thermoplastischen Materialien kann dabei die Verknüpfung der einzelnen Segmente (Oligomere/Makromonomere) in Diolform durch ein Diisocyanat erfolgen, beispielsweise TMDI. Die Netzwerkstrukturen können in der Form von Segmenten mit Acrylatendgruppen vernetzt werden, ggf. unter Zusatz niedermolekularer Acrylate. Werden sternförmige Makromonomere eingesetzt, d.h. Makromonomere mit mehr als zwei Enden, so kann die Vernetzung auch über OH-Endgruppen erfolgen, z.B. unter Einsatz von Diisicyanaten, wie TMDI.
Bevorzugte Materialien für die erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme sind allerdings wir folgt:
Die thermoplastischen Polymere, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, können als Blockcopolymere beschrieben werden, umfassend jeweils mindestens ein Hartsegment und mindestens ein Weichsegment, wobei das Hartsegment Einheiten umfasst, abgeleitet von Paradioxanon, und wobei das Weichsegment Einheiten umfasst, abgeleitet von Caprolacton und/oder Lactid und Glycolid. Die jeweiligen Segmente werden bevorzugt über Urethanbindungen miteinander verknüpft. Die einzelnen Segmente weisen bevorzugt ein Zahlenmittel des Molgewichts von 1000 bis 10000 g/mol auf, insbesondere bevorzugt von 3000 bis 8000 g/mol. Die Verknüpfung erfolgt bevorzugt über Urethanbindungen, erhalten durch Reaktion geeignet funktionalisierter Segmente mit TMDI. Das Molgewicht der enstehenden thermoplastischen Polymere ist nicht kritisch und liegt im üblichen Bereich für derartige SMP-Materialien.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Thermoset-Materialien sind Netzwerke, die semi-kristallin oder amorph sein können. Die bevorzugten, erfindungsgemäß einsetzbaren Netzwerke sind Polyurethannetzwerke, die durch die Vernetzung von geeignet funktionalisierten Makromonomeren erhalten werden können und diese umfassen bevorzugt Segmente aus Caprolacton, Glykolid, Lactid und/oder Dioxanon.
Die semikristallinen Thermoset-Materialien umfassen bevorzugt eine Komponente, abgeleitet von einem Makromonomer aus Caprolacton und Glycolid. Die amorphen Netzwerke umfassen Komponenten, abgeleitet von Makromonomeren aus Lactid und Glycolid, Capolacton und Lactid oder Lactid und Dioxanon. Die Netzwerkstrukturen können darüber hinaus gegebenenfalls noch weitere optionale Netzwerkbestandteile aufweisen, wobei diese zusätzlichen Bestandteile vorzugsweise ausgewählt sind unter Acrylaten und Methacrylaten, insbesondere bevorzugt Butylacrylat.
Auch hier beträgt das bevorzugte Zahlenmittel des Molgewichts für die Segmente von 1000 bis 10000 g/mol, insbesondere 3000 bis 10000 g/mol. Liegen mehrere Monomereinheiten in den Segmenten vor, z.B. Lactid- und Glykolid-Einheiten oder Caprolacton- und Glykolid- Einheiten, so ist deren jeweiliger Anteil nicht beschränkt. Bevorzugt liegt in solchen Fällen jedoch Glykolid in einem Anteil von mehr als 0 bis zu 30 Mol% vor, bevorzugt in einem Anteil von 10 bis 20 Mol%.
Wird bei der Vernetzung noch ein Acrylatmonomer zugesetzt, so liegt dieses bevorzugt in einem Anteil von bis zu 60 Gew.-% vor, insbesondere 25 bis 55 Gew.-%.
Die oben genannten Materialien ermöglichen üblicherweise eine Auslösung des Form- Gedächtnis-Effekts durch einen Temperaturstimulus, aber die SMP-Materialien können auch so ausgestaltet werden, dass sie durch einen anderen Stimulus gesteuert werden können, wie Magnetfelder, Ultraschall, Licht, Elektrizität oder andere Stimuli.
Die oben genannten polymeren Materialien eignen sich insbesondere als Matrixmaterialien für Wirkstofffreisetzungssysteme. Die bevorzugten Matrixmaterialien sind bioabbaubar, so dass insbesondere bei einer Wirkstofffreisetzung im Körper eine zweite Operation zur Entfernung der Matrix nach erfolgter Wirkstofffreigabe nicht notwendig ist. Weiterhin zeigen die erfindungsgemäß einzusetzenden Matrixmaterialien ein Abbauverhalten, das nicht mit einer drastischen Abnahme der mechanischen Eigenschaften der Matrixmaterialien verbunden ist. Weiterhin sind die erfindungsgemäß eingesetzten Matrixmaterialien Polymere, die Formgedächtniseigenschaften aufweisen.
Der Ausdruck "Polymere mit Formgedächtniseigenschaften", der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, benennt Materialien, die von der vorgegebenen permanten Gestalt in eine temporäre Form überführt werden können (durch geeignete Formungsverfahren) und nach Anlegen eines externen Stimulus wieder in die permanente Form übergehen. Die Deformation und Fixierung der temporären Form wird Programmierung genannt. Der Übergang von der temporären in die permanente Gestalt wird als Rückstellung bezeichnet. Die Initiierung der Rückstellung erfolgt bei den in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Matrixmaterialien üblicherweise durch thermische Stimulation.
Die Formgedächtniseigenschaften der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Matrixmaterialien ermöglicht zum einen, dass bei zu implantierenden Wirkstofffreisetzungssystemen eine temporäre Form fixiert werden kann, die minimalinvasive Eingriffe ermöglicht. Nach Applikation am gewünschten Zielort kann durch geeignete Stimulierung, üblicherweise Temperaturerhöhung auf Grund der Körpertemperatur, ein Formgedächtniseffekt aufgelöst werden. Dieser Formgedächtniseffekt kann dann dazu genutzt werden, dass der im Wirkstofffreisetzungssystem eingeschlossene Wirkstoff freigesetzt wird. Dabei lassen sich verschiedene Aufgestaltungen einstellen.
Zum einen kann durch den Formgedächtniseffekt eine Veränderung der Phasenstruktur, der Porenstruktur, der Oberflächenstruktur oder der Kristallinität erreicht werden, was dann eine langsame und gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht. Derartige Matrixsysteme können aber optionale zusätzliche Schichten aufweisen, so kann beispielsweise die mit Wirkstoff beladene Matrix von einer Schicht eines nicht-SMP-Materials umgeben sein (core- shell-system). Dieses zusätzliche Material kann z.B. eine sicherere Einführung des Wirkstofffreistzungssytems ermöglichen, z.b. durch entsprechende Oberflächenausgestaltung. Diese Beschichtungsschicht kann bioabbaubar ausgestaltet sein, so dass nach Applikation am gewünschten Wirkort die Beschichtung zersetzt wird und die gewünschte Feisetzung durch das SMP-Material ermöglicht wird. Alternativ kann die zusätzliche Beschichtung selbst Wirkstoffe enthalten, die vor den Wirkstoffen freigesetzt werden, die in der SMP-Matrix eingelagert sind. So ist auch eine Kombinationstherapie mit zeitlich abgestimmter Reihenfolge der Freisetzung möglich. Eine weitere Möglichkeit des Einsatzes einer zusätzlichen Beschichtung ist dann ratsam, wenn das SMP-Material eine sehr schnelle Freisetzung nach Auslösung des Formgedächtniseffekts und eine schon merkliche Freisetzung vorher zeigt. Die zusätzliche Beschichtung verhindert somit eine nicht erwünschte Wirkstofffreisetzung vor dem Auslösen des Formgedächtniseffekts. Dieser kann dann gezielt ausgelöst werden, wobei Ausgestaltungen denkbar sind, bei denen durch den Form-Gedächtnis-Effekt die äußere Beschichtung zerstört und dann eine sehr schnelle, gewünschte Freisetzung erfolgt.
Weiterhin kann bei Matrixsystemen die Freisetzung durch Diffusion (Kristallinität der Matrix), durch Abbaureaktionen (Zersetzung der Matrix setzt den Wirkstoff frei) oder eine Kombination davon gesteuert werden. Beispielsweise kann eine Matrix mehrere unterschiedliche Domänen aufweisen, von denen mindestens eine eine gezielte Änderung des Diffusionskoeffizienten, der Tm oder Tg zeigt, so dass derart eine Kontrolle der Freisetzung möglich wird. Eine weitere Option der Steuerung der Freisetzungsrate aus einer mit Wirkstoff beladenen Matrix ist die geeignete Auswahl der Verträglichkeit von Wirkstoff und Matrixmaterial (SMP Material). Eine gute Verträglichkeit führt per se zu einer langsameren Verträglichkeit, verglichen mit einem System, bei der eine geringere Verträglichkeit zwischen Wirkstoff und Matrixmaterial gegeben ist. So führt beispielsweise die Erhöhung des hydrophoben (oder auch amorphen Anteils) Anteils in einem Netzwerk zu einer geringeren Freisetzungsrate von hydrophoben Wirkstoffen. Eine derartige Erhöhung des hydrophoben Anteils eines Netzwerks (oder auch eines thermoplastischen Materials) kann insbesondere durch die Einführung von Butylacrylatsegmenten erfolgen. Insbesondere bei Wirkstofffreisetzungssytemen mit Wirkstoffen wie Ethacridinlactat hat die Erhöhung des Anteils an Glykolat in der Matrix, was die Kristallinität verringert, einen beschleunigenden Effekt auf die Wirkstoffreisetzung. Durch geeignete Einstellung der jeweiligen Anteile kann also eine gewünschte Wirkstofffreisetzung gezielt eingestellt werden.
Derartige Matrixsysteme können in vielen Ausgestaltungen vorliegen, die vereinfacht als 3D-, 2D- oder 1 D-Systeme bezeichnet werden können, wie Kügelchen oder kastenartige oder zylindrische Implantate (3D), Filme oder Folien, ungestreckt oder verstreckt (2D), oder Fäden und Filamente (1D). Derartige Matrixsysteme könne darüber hinaus zu interessanten, komplexen Systemen zusammengesetzt werden, so können beispielsweise Matrixfilme mit anderen, nicht mit Wirkstoff beladenen Filmen zu mehrlagigen Laminaten zusammen gesetzt werden, um dadurch eine weitere Kontrolle der Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen. Derartige Laminatsysteme umfassen bevorzugt n Filme aus mit Wirkstoff beladenem SMP-Material und immer alternierend damit vorgesehene (n + 1) Filme aus einem nicht mit Wirkstoff beladenem Film, der aus SMP-Material oder einem nicht SMP-Material bestehen kann. Dieses Prinzip ist auch bei anderen Matrixsystemen vom 1D oder 3D Typ möglich. So kann beispielsweise ein mit Wirkstoff beladenes 3D oder 1D System mit einer zusätzlichen Beschichtung aus SMP- Material, ohne Wirkstoff, umgeben sein, z.B. um die Freisetzungsrate zu kontrollieren.
Die Einführung der Wirkstoffe in solche Matrixsystem kann auf unterschiedliche Arten erfolgen, in Abhängigkeit vom Wirkstoff und vom SMP-Material. Geeignete Verfahren umfassen (a) das gemeinsame Lösen von Wirkstoff und SMP-Material in einem Lösungsmittel und anschließende Trocknung (oder alternativ Ausfällung mit einem Nichtlösungsmittel für beide Stoffe), (b) die Vermischung von Wirkstoff und einem Vorläufermaterial für ein SMP- Material und anschließende Vernetzung des Vorläufermaterials (ggf. erfolgt die Vermischung in einem Lösungsmittel, das dann entfernt wird), oder (c) Quellen von Objekten aus SMP- Materialien in einer Lösung des Wirkstoffs. Weitere Möglichkeiten der Einbringung des Wirkstoffs in eine Matrix umfassen die Schmelzvermischung (z.B. in einem Extruder), die chemische Fixierung des Wirkstoffs an die Matrixmoleküle oder Ähnliches.
Andererseits ist es auch möglich, den Formgedächtniseffekt in Freisetzungssystemen des zweiten Grundtyps einzusetzen. Auch hierbei kann erreicht werden, dass ein eingeschlossener Wirkstoff über einen kurzen Zeitraum freigesetzt wird, was in manchen Anwendungsbereichen erwünscht ist. In diesem Fall kann das Matrixmaterial des Wirkstofffreisetzungssystems der vorliegenden Erfindung die Funktion einer Membran haben, die nach Initiierung des Formgedächtniseffekts vollständig durchlässig für den eingeschlossenen Wirkstoff wird, so dass eine schlagartige Freisetzung möglich ist. Derartige Wirkstofffreisetzungssysteme können entweder insgesomt aus einem SMP-Material bestehen, z.B. in der Form eines Hohlkörpers, der ein Depot an Wirkstoff einschließt, oder dieses System besteht aus einem Depotsystem für den Wirkstoff mit einer Öffnung, die durch das SMP-Material verschlossen ist.
Die erste Alternative bietet sich insbesondere für Einkapselungssysteme an, z.B. für topisch zu verwendende Wirkstoffe. Im Bereich der Kosmetik können so Wirkstoffe, wie Vitamine, Hautpflegemittel oder andere, ggf. oxidationsanfällige Stoffe eingekapselt werden, die dann bei Aufbringung auf die Haut, durch Wärmeeinwirkung einen Form-Gedächtnis-Effelt zeigen und die eingeschlossenen Wirkstoffe freisetzen. Andere Anwendungsbeispiele sind Reservoirs für Künstliche Tränen oder eingekapselte topisch zu verabreichende Medikamente.
Hierbei kann der Formgedächtniseffekt der erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme, insbesondere bei Wirkstofffreisetzungssystemen die topisch verabreicht werden, dazu dienen, den eingeschlossenen Wirkstoff kontrolliert freizusetzen. Beispiele derartiger Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme sind Trägerkapseln für Hautpflegemittel oder Trägerkapseln für Wirkstoffe, die intraaural, intranasal oder mukosal verabreicht werden. Dabei sind die Trägerkapseln, die die erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme darstellen, in üblichen Formulierungen für topisch zu verabreichende Wirkstoffe formuliert. Ein derartiges Beispiel ist eine Hautcreme, in der bestimmte pflegende Substanzen in erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssystemen eingeschlossen sind. Dies bietet den Vorteil, dass insbesondere bei Formulierungen, die über einen langen Zeitraum angewandt werden, eine Beeinträchtigung der Wirkstoffe, beispielsweise durch Luftsauerstoff vermieden oder zumindest stark verzögert werden kann. Nach der üblichen Verabreichung kann dann eine gezielte Wirkstofffreisetzung erfolgen, beispielsweise durch die Auflösung eines temperaturinduzierten Formgedächtniseffekts nach Verabreichung der Formulierung (beispielsweise Auftragen einer Hautcreme auf die Haut, wobei der Wirkstoff auf Grund eines thermischeninduzierten Formgedächtniseffekts freigesetzt wird, nachdem die erfindungsgemäßen Wirkstoffsysteme einige Zeit auf der Haut vorliegen und dort auf eine Temperatur in der Nähe der Körpertemperatur erwärmt wurden).
Die im erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssystem einzuschließenden Wirkstoffe können ausgewählt werden aus einer Vielzahl an Wirkstoffen. Dabei umfasst der Ausdruck Wirkstoff sowohl Arzneimittel als auch andere Wirkstoffe, wie Hautpflegemittel, künstliche Tränen, Geruchsstoffe, Substanzen die zur Diagnostik notwendig sind, wie Kontrastmittel oder radioaktive Labels, und ähnliches. Bevorzugte Wirkstoffe umfassen Hormone, Antibiotika, Enzyme, Antikrebsmittel, Peptide, Anesthetika, Psychopharmaka, Analgetika, Antiseptika, Antimykotika, Antihistaminika, Virustatika und Wachstumsfaktoren. Wirkstoffe, die bereits erfolgreich in Freisetzungssystemen mit SMP-Materialien eingesetzt wurden umfassen Ethacridinlactat, Enoxacin, Nitrofurantoin und Gentamicin.
Derartige Wirkstoffe lassen sich ohne große Probleme in die erfindungsgemäß verwendeten polymeren Materialien einschließen. Bei Wirkstofffreisetzungssystemen, bei denen das polymere Material als Matrix dient, können die Wirkstoffe übliche Verfahren eingebracht werden. Bei den thermoplastischen Materialien können die Wirkstoffe durch Dispersion der Wirkstoffe in einer Polymerlösung und anschließendes Trocknen eingeschlossen werden. Anschließend kann die getrocknete Mischung einem Programmierungsschritt unterworfen werden, um so die gewünschten Formgedächtniseigenschaften für die Wirkstofffreisetzung zu erzielen. Gegebenenfalls können anschließend weitere Verarbeitungsschritte erfolgen, beispielsweise Zerkleinerungsschritte oder Formulierungsschritte, wobei diese Schritte so ausgeführt werden müssen, dass eine unbeabsichtigte Initiierung des Formgedächtniseffekts vermieden wird. Die erfindungsgemäß einzusetzenden Thermoset-Materialien können mit Wirkstoffen entweder durch Quellung in einer Wirkstofflösung beladen werden oder durch ein Verfahren, bei dem die löslichen Vorläufermaterialien der Thermoset-Materialien zusammen mit dem Wirkstoff in einer Lösung vorliegen, wobei durch anschließendes Entfernen des Lösungsmittels und darauf folgende Vernetzung ein beladenes Thermoset-Material erhalten wird. Alternativ ist es auch möglich die Mischung aus Präpolymer und Wikstoff ohne Lösungsmittel herzustellen, so dass der Wirkstoff dann dispergiert in der polymerisierbaren Mischung vorliegt. Anschließen kann auch hier eine erwünschte Programmierung erfolgen, gefolgt wiederum von weiteren optionalen Verarbeitungsschritten.
Bei der Einbringung von Wirkstoff in ein Wirkstofffreisetzungssystem in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung können somit die folgenden prinzipiellen Fälle unterschieden werden:
1. Der Wirkstoff kann entweder niedermolekular oder hochmolekular sein.
2. Der Wirkstoff kann hydrophil (polar) oder hydrophob (unpolar) sein.
Für diese prinzipiellen Fälle lassen sich die folgenden, allgemeinen Regeln zur Wirkstoffbeladung aufstellen.
Niedermolekularer hydrophiler Wirkstoff (z.B. Ethacridinlactat)
Quellung von Netzwerken in einer geeigneten Wirkstofflösung (hydrophile Lösungsmittel, wie Propanol, Ethylacetat, um den Wirkstoff zu lösen) und anschließende Trocknung (Beladung typischer Weise von 0,1 bis ungefähr 2 Massen-%)
Vernetzung von Präpolymeren in der Gegenwart von Wirkstoff (alternativ gelöst in einem geeigneten Lösungsmittelsystem oder dispergiert in der polymerisierbaren Mischung). Eine derartige Einbringung ist für hydrophile Wirkstoffe gut geeignet, da anschließende Verarbeitungsschritte mit hydrophoben Lösungsmitteln die Wirkstoffbeladung nicht mehr beeinträchtigen (Beladung typischer Weise bis zu 6 Massen-%). Niedermolekularer hydrophober Wirkstoff (z.B. Enoxacin, Nitrofurantoin)
Quellung von Netzwerken in einer geeigneten Wirkstofflösung (eher hydrophobere Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, aber auch Ethylacetat, um den Wirkstoff zu lösen) und anschließende Trocknung (Beladung typischer Weise von 0,1 bis ungefähr 2 Massen-%)
Vernetzung von Präpolymeren in der Gegenwart von Wirkstoff (alternativ gelöst in einem geeigneten Lösungsmittelsystem oder dispergiert in der polymerisierbaren Mischung) (Beladung typischer Weise bis zu 6 Massen-%).
Hochmolekularer Wirkstoff
Auch hochmolekulare Wirkstoffe, wie Proteine, können in die erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme eingearbeitet werden. Allerdings ergibt sich dabei häufig das Problem, dass hochmolekulare Wirkstoffe zum Einen durch Quellverfahren nur in nicht ausreichenden Mengen in die Netzwerke eingebracht werden können und zum Anderen die übliche Verarbeitung von thermoplastischen Systemen zu mechanischen oder thermischen Beanspruchungen führen, die für derartige hochmolekulare Wirkstoffe nachteilig sind. Daher werden derartige Wirkstoffe bevorzugt erst durch Einkapselung, beispielsweise in PEG- Mikropartikel, oder durch Wechselwirkung mit einem Polyelektrolyt geschützt/stabilisiert, bevor eine Einbringung in eine Matrix erfolgt. Diese Einbringung erfolgt dann bevorzugt durch Netzwerkherstellung in der Gegenwart des Wirkstoffs durch Vernetzung von Präpolymeren oder durch traditionelle Verarbeitung für thermoplastische Materalien, wie Extrusion.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die anspruchsvollen Materialien, die in der vorliegenden Erfindung als Matrixmaterialien für die Wirkstofffreisetzungssysteme eingesetzt werden, in ihren thermischen und mechanischen Eigenschaften durch die Beladung mit Wirkstoffen praktisch nicht beeinflusst werden. So verändert sich beispielsweise die Schalttemperatur (Auslösungstemperatur für den Formgedächtniseffekt) bei beladenen Wirkstofffreisetzungssystemen im Vergleich mit den unbeladenen
Wirkstofffreisetzungssystemen nicht oder nur unwesentlich. Auch die mechanischen Eigenschaften, wie E-Modul, werden durch die Beladung mit Wirkstoffen nicht oder nur geringfügig beeinflusst. Daher können die erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme trotz der Beladung mit Wirkstoff den Formgedächtniseffekt zur Wirkstofffreisetzung zeigen. Allerdings findet bei einigen Systemen eine leichte Veränderung z.B. von Tg oder Tm, was ggf. auf „Weichmachereffekte" durch niedermolekulare Wirkstoffe zurück zu führen ist oder auf die (teilweise) Unterdrückung der Kristallisation. Derartige Effekte treten allerdings in einem merklichen Umfang lediglich bei Homonetzwerken auf, z.B. Netzwerken auf Basis von Caprolacton und insbesondere wenn die Beladung durch Netzwerkherstellung in der Gegenwart von dispergiertem Wirkstoff bei geringen Segmentlängen der Präpolymere erfolgt. Bei AB-Netzwerken werden derartige Effekte eher nicht beobachtet, so dass durch Veränderung der Netzwerkarchitektur eine Veränderung der thermischen Eigenschaften unterdrückt werden kann.
Insgesamt ergibt sich so ein interessantes und vielseitiges System, das je nach Anwendungsgebiet an die speziellen Anforderungen angepasst werden kann.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass die oben als Matrixmaterialien beschriebenen Polymere mit Formgedächtniseigenschaften ein Wirkstoffdepot umhüllen, also selbst nicht den eingeschlossenen Wirkstoff enthalten (oder nur in einem sehr geringen Anteil). Derartige Einkapselungssysteme sind insbesondere dann von Vorteil, wenn die Verträglichkeit zwischen Wirkstoff und Polymer mit Formgedächtniseigenschaften gering ist. Derartige Einkapselungssysteme können in üblicher Art und Weise hergestellt werden. Dadurch, dass diese Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme die erfindungsgemäß eingesetzten Polymere mit Formgedächtniseigenschaften lediglich als Umhüllungsmaterial verwendet, kann durch die geeignete Auswahl dieses Materials das Freisetzungsverhalten gezielt gesteuert werden. Zum einen ist es möglich, ein Material auszuwählen, das nach Auslösung des Formgedächtniseffekts vollständig durchlässig für den eingeschlossenen Wirkstoff ist, so dass hier eine sehr schnelle Wirkstofffreisetzung erreicht wird. Alternativ kann ein Material ausgewählt werden, das nach Auslösung des Formgedächtniseffekts nur einen sehr langsamen Austritt des Wirkstoffs ermöglicht, so dass in dieser Ausführungsform eine lang andauernde und kontrollierte Wirkstofffreisetzung erhalten werden kann.
Selbstverständlich ist es bei den erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssystemen auch möglich, den Formgedächtniseffekt nicht für die Wirkstofffreisetzung einzusetzen, sondern lediglich für die Platzierung von Implantaten durch minimalinvasive Eingriffe. Dadurch, dass die bevorzugten, erfindungsgemäß eingesetzten Polymere bioabbaubar sind, wird eine vergleichsweise gleichmäßige Wirkstofffreisetzung, insbesondere bei matrixartigen Wirkstofffreisetzungssystemen durch den langsamen Abbau im biologischen System erhalten. Da die erfmdungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme ein Abbauverhalten zeigen, das nicht von nachteiligen Effekten wie dem burst-Effekt begleitet ist, ermöglicht eine derartige Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme auch ohne Ausnützung des Formgedächtniseffekts eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung.
Durch die universelle Ersetzbarkeit der SMP Materialien und durch die oben geschilderten Variationsmöglichkeiten erstreckten sich bevorzugte Anwendungsgebiete der erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme über einen weiten Bereich.
So können die Wirkstoffreisetzungssysteme Bestandteil von Implantaten sein. Dies ist entweder durch eine (teilweise) Beschichtung der Implantate möglich oder dadurch, dass die Implantatae selbst ein geeignetes SMP Material zur Wirkstofffreisetzung umfassen. Beispile solcher Systeme sind Stents, Gelenkprothesen, Gefäßprothesen, Nahtmaterialien, chirurgische Hilfsmittel, wie Klammern, Katheter, Nadeln von Spritzen und vieles mehr. Insbesondere Stents, Nahtmaterial oder Gefäßstützen können selbst das SMP Material umfassen, während die anderen Beispiele bevorzugt eine (teilweise) Beschichtung aufweisen. Durch eine derartige Ausgestaltung ist es möglich, dass die Implantate bzw. die anderen Gegenstände zusätzlich zu ihrer eigentlichen Funktion noch als Wirkstoffreisetzungssystem dienen. Dies bietet große Vorteile, da beispielsweise notwendige Wirkstoffe direkt über das Implantat bzw. den Gegenstand zur Verfügung gestellt werden. Prothesen können Beschichtungen aufweisen, die Wirkstoffe freisetzen, benötigt um Abstoßungsreaktionen oder Entzündungen zu verhindern. Nahtmaterialien können ebenfalls entzündungshemmende Wirkstoffe freisetzen, während Stents mit Wirkstoffen ausgestattet sein können, die z.B. Blutgerinnung verhindern oder Besiedelung der Stents mit Zellen.
Eine weitere Alternative ist es die erfindungsgemäßen Wirkstoffreisetzungssysteme in Partikelform einzusetzen, beispielsweise in der Form von Mikro- oder Nanopartikeln (Matrixsystem) oder in der Form von Mikro- oder Nanokapseln. Derartige Partikel sind in einer Vielzahl von Anwendungsbereichen hilfreich, von denen im folgenden einige geschildert werden. Mikropartikel könne insbesondere auch für Anwendungen im Auge verwendet werden, entweder als Wirkstoffträger allein oder mit einer zusätzlichen Funktion. So können solche Mikropartikel dazu dienen den Tränenkanal temporär zu schließen, was für einige Therapien erforderlich ist. Dort wird dann auch der Wirkstoff freigesetzt. Der Tränenkanal wird dann nach einer gewünschten Zeitdauer wieder frei. Mikropartikel können weiter als Wirkstoffträger oder zur Okklusionstherapie in der Blutbahn Anwendung finden.
Erfindungsgemäße Partikel können weiterhin in Aerosolen eingesetzt werden, zur pulmonalen Wirkstofffreisetzung.
Schließlich können Partikel auch im Bereich Tissue Engineering eingesetzt werden, um on- demand bioaktive Substanzen aus der das Gewebe tragenden Struktur freizusetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstofffreisetzungssysteme können aber auch in transdermalen Anwendungen eingesetzt werden, wie Pflastern. Durch den SM Effekt kann bei solchen Systemen der Diffusionskoeffizient gezielt verändert werden, um eine transdermale Wirkstoffverabreichung zu steuern, beispielsweise durch Erhöhung der Freisetzung des Wirkstoffs.
Es sind auch orale Verabreichungsformen darstellbar, bei denen sich die Wirkstofffreisetzung gezielt im Magen oder Darm steuern lässt. Alternativ kann bei solchen Systemen das vorstehend beschriebene Prinzip der Wirkstoffpumpe zum Einsatz kommen.
Im folgenden werden bevorzugte, erfindungsgemäß einzusetzenden Polymere näher beschrieben.
Netzwerke
Kovalente Polymernetzwerke aus Oligo(ε-hydroxycaproat)dimethacrylaten und Butylacrylat sind Formgedächtnispolymere, die sich in vitro als hydrolytisch abbaubar und zellkompatibel erwiesen haben. Durch eine geeignete Wahl der molekularen Parameter des Polymersystems können die Eigenschaften, wie die Schmelztemperatur, die Kristallinität, das hydrolytische Abbauverhalten und die Hydrophilie des Materials, eingestellt werden. Die Polymernetzwerke werden photochemisch nach Endgruppenfunktionalisierung der zugrunde liegenden Makro- diole zu präpolymeren Dimethacrylaten dargestellt. Zur Steuerung der Abbaugeschwindigkeit werden leicht hydrolysierbare Esterbindungen in die Makrodimethacrylate eingebaut. Zu die¬ sem Zweck wird ε-Caprolacton mit Diglycolid copolymerisiert. Das Comonomerverhältnis der Makrodimethacrylate wird in der Form variiert, so dass eine Kristallisation von Glycolatse- quenzen ausgeschlossen werden kann und somit die Schmelztemperatur und die Kristallinität ausschließlich durch die Oligo(ε-hydroxycaproat)segmente geprägt wird. Die Synthese der Cooligo(ester)diole basierend auf ε-Caprolacton und Diglycolid erfolgt initiiert durch Ethy- lenglycol und katalysiert durch Dibutylzinn(IV)oxid in Schmelze mittels ringöffnender Polymeri¬ sation (Gl. [1]).
Figure imgf000020_0001
(C^SnO 130 °C; 8 h
Figure imgf000020_0002
x+2y = m+n
Unter Einsatz des Umesterungskatalysators Dιbutylzinn(IV)oxid wird bei einer Copolymerisati- onsdauer von 8 h eine zufällige Verteilung der Wiederholungseinheiten im Cooligomeren erzielt. Die Endgruppenfunktionalisierung der Oligo[(ε-hydroxycaproat)-co-glycolat]diole basiert auf einer stöchiometrischen Umsetzung der terminalen Hydroxygruppe mit Methacryloylchlorid unter Zusatz von Triethylamin als Base (Gl. [2]).
Wv\ 01igo[(ε-hydroxycaproat)-co-glycolat]scgmente
Figure imgf000021_0001
Die Präpolymere werden photoinitiiert ohne Zusatz eines Photoinitiators in der Schmelze bei 70 °C vernetzt. Bei der Darstellung der AB-Netzwerke wird Butylacrylat als Como- nomer mittels Oligo[(ε-hydroxycaproat)-co-glycolat]dimethacrylaten vernetzt. Mit Hilfe der 13C-NMR-Spektroskopie an gequollenen AB-Netzwerken konnte nachgewiesen werden, dass der Gehalt an Butylacrylat im Netzwerk durch dessen Anteil im Reaktionsansatz kontrolliert eingestellt werden kann. Bei der Betrachtung der Netzwerkarchitektur muss zwischen den Netzwerken aus Makrodimethacrylaten und den AB-Netzwerken, die sich aus Makrodimethacrylaten und comonomerem Butylacrylat zusammensetzen, unterschieden werden.
Die Vernetzungsstellen der Netzwerke werden durch reagierende Methacrylatendgruppen der Präpolymere gebildet. Diese werden als multifunktionelle Vernetzungsstelle bezeichnet, da die Länge der dabei entstehenden Oligo(methacrylat)sequenzen in Relation zu der Segmentlänge der Cooligoester sehr viel kürzer ist. Aufgrund des Überschusses an Butylacrylat gegenüber den Oligo(ester)einheiten in den AB-Netzwerken entstehen durch die Reaktion der Di- methacrylatendgruppen mit Butylacrylat neben multifunktionellen überwiegend trifunktionelle Vernetzungsstellen.
Die Schmelztemperatur Tm eines Systems bestimmt die Schalttemperatur Ttrar,s, bei deren Überschreiten der Formgedächtniseffekt ausgelöst und die permanente Form rückgestellt wird. Im Gegensatz zu thermoplastischen Materialien wird in Polymernetzwerken die permanente Form nahezu vollständig wiedererlangt, da viskoelastische Effekte, die zu einer irreversiblen Deformation führen, durch die kovalente Vernetzung unterbunden werden.
Durch Einführung von Glycolid als Comonomereinheit der Präpolymere bis zu einem Anteil von 30 mol-% kann die Schmelztemperatur und dementsprechend Ttrans des Netzwerks zwischen 20 °C und 57 °C eingestellt werden. Die Polymerisation der Makrodimethacrylate in Gegenwart von Butylacrylat führt zu einer Senkung der Kristallinität der Materialien, die ausschließlich durch die kristallinen Bereiche der Oligo(ε-hydroxycaproat)segmente bestimmt wird. Durch das Comonomerverhältnis kann der Elastizitätsmodul der Netzwerke zwischen 0,4 MPa und 64 MPa eingestellt werden.
Amorphe Copoly(esterurethan)netzwerke aus Oligo[(rac-lactat)-co-glycolat]tetrolen und Di- isocyanat bieten ebenfalls die Vorzüge einer hydrolytisch degradierbaren Polymermatrix, die über Formgedächtniseigenschaften verfügt. Copolymere bzw. Cooligomere aus rac-Dilactid und Diglycolid ermöglichen durch Variation des Comonomerverhältnisses, die Eigenschaften hinsichtlich der Glasübergangstemperatur und der Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaus einzustellen. Die Synthese der Polymernetzwerke erfolgt mittels Polyaddition tetra- funktioneller, hydroxytelechelischer Cooligo(ester) mit einem aliphatischen Diisocyanat.
Die tetrafunktionellen Cooligomere aus rac-Dilactid und Diglycolid werden mittels ringöffnender Polymerisation in der Schmelze dargestellt. Die Initiierung erfolgt durch Pentaerythrit in Gegenwart von Dibutylzinn(IV)oxid (Gl. [3]).
Figure imgf000023_0001
2(x+y) = m+n+p+q
Da bei der Copolymerisation von L,L-Dilactid und Diglycolid nachgewiesen wurde, dass Dibu- tylzinn(IV)oxid als Ümesterungskatalysator fungiert, wird bei der Darstellung der Makrotetrole eine zufällige Verteilung der Wiederholungseinheiten erwartet. Die Darstellung der Copo- ly(esterurethan)netzwerke erfolgt durch Kupplung der tetrafunktionellen Telechele mit TMDI, gemäß Gl. [4].
Figure imgf000024_0001
70 °C, 3 d
Figure imgf000024_0002
R bzw. Wv\ ssiinndd ddiiee < Oligo [ (jrac- lactat) - co-glyco- lat] segmente .
Um eine quantitative Kupplung der sternförmigen Hydroxytelechele zu gewährleisten und Nebenreaktionen wie Di- und Trimerisierung der Diisocyanate oder Allophanatbildung zu verhindern, muss TMDI in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Die erwartete Netzwerkarchitektur ist in Abb 1 skizziert.
Figure imgf000024_0003
Abb. 1 : Schematische Darstellung der Netzwerkarchitektur. /vv Oligo[(rac-lactat)-cσ-glycolat]segmente Tetrafunktionelle Vemetzungsstelle Drurethaneinheit Durch die Verwendung tetrafunktioneller Präpolymere unter der Voraussetzung einer niedri¬ gen Polydispersität wird ein nahezu regelmäßiges Polymernetzwerk mit definierten Vernet¬ zungsstellen erwartet. Daher werden Netzwerke, die auf diesem Syntheseweg erhalten wer¬ den, als Modellnetzwerke bezeichnet. Lediglich die intramolekulare Kupplung zweier Ket¬ tenenden innerhalb eines Oligomers oder nicht reagierte Kettenenden {dangling chains) durch nicht quantitativen Umsatz können Ursache für mögliche Fehlstellen sein.
Durch die oben genannten Initiatoren, wie Ethylenglycol, Pentaerythrit oder aber auch 1 ,1 ,1 - Tris(hydroxymethyl)ethan ist eine Erzeugung von mehrfunktionellen Makromonomeren möglich, d.h. lineare, dreiarmige oder vierarmige hydroxytlechelische Makromonomere.
Weitere Netzwerke, die sich auf ähnliche Weise herstellen lassen umfassen Copolyestersegmente auf Basis von Lactid und Caprolacton oder Lactid und Dioxanon, die wie oben beschrieben hergestellt werden können. Der Dioxanongehalt bz. Caprolactongehalt beträgt dabei vorzugsweise 5 bis 70 Mol% bzw. 3 bis 45 Mol%, insbesondere 10 bis 50 Mol% bzw. 10 bis 30 Mol%. Das Zahlenmittel der Segmente (Makromonomere) ist wie oben definiert. Auch hier können wieder Acrylatmonomere mit einpolymerisiert werden.
Ein weiteres erfindungsgemäß einsetzbares System ist ein Copolyester auf Basis eines Oligopropylenglycols, mit einem Zahlenmitter des Molgewichts von 1000 bis 6000 g/mol, mit Einheiten auf Grundlage von Glykolid und Lactid, so dass das Makromonomer ein Zahlenmittel des Molgewichts von ungefähr 2000 bis 15000 g/mol aufweist.
Weitere bevorzugte, im Rahmen der vorliegendenErfindung einsetzbare Netzwerke sind interpenetrierende Netzwerke.
Bevorzugte interpenetrierende Polymernetzwerke sind solche, die neben Domänen der Schaltsegmente aus Oligo[(rac-lactat)-co-glykolat] eine bei Raumtemperatur kautschukelastische Phase aus vernetzten Poly(acrylat)en aufweisen. Die Netzwerke auf Basis von Po- ly(acrylat) werden durch radikalische Polymerisation niedermolekularer Acrylate erhalten, denen als Vernetzer ein Dimethacrylat zugegeben wird. Die Monomere werden durch Quellung der Netzwerke aus Olιgo[(rac-lactat)-co-glykolat]tetrolen und einem Dnsocyanat in einer Losung des Dimethacrylats und der flussigen Acrylate aufgenommen Die eingequollenen Acry- late können anschließend photochemisch polymeπsiert werden Vorteilhaft bei dieser Darstellungstechnik ist, dass definierte, bereits charakterisierte Netzwerke mit Olιgo[(rac-lactat)- co-glykolat]segmenten eingesetzt werden Mögliche Änderungen der thermischen oder mechanischen Eigenschaften können daher direkt auf die Bildung des Poly(acrylat)netzwerks zurückgeführt werden Bei der Herstellung von sequenziellen IPNs durch Aufnahme von niedermolekularen Monomeren in das bereits gebildete Netzwerk können Monomere mitfunktio- nellen Gruppen, wie z B Hydroxyfunktionen, eingesetzt werden
Diese Polymersysteme basieren auf Netzwerken, die durch Kupplung von Olιgo[(rac-lactat)- co-glykolat]tetrolen, mit einem Gehalt von Glykolat wie oben definiert, bei einer zahlenmittleren Molmasse wie oben definiert, mit TMDI gebildet werden Als Poly(acrylat)komponente sind Poly(ethylacrylat), Poly(butylacrylat) und Poly(hexylacrylat) bevorzugt, die aufgrund der niedrigen Glasubergangstemperaturen zum Aufbau einer kautschukelastischen Phase geeignet sind So weist Poly(ethylacrylat) einen Wert für Tg von -24 °C auf Bei Poly(butylacrylat) und Poly(hexylacrylat) liegen die Glasubergangstemperaturen bei -55 °C bzw -57 °C Eine Hydrophiherung der Materialien kann durch Verwendung von (2-Hydroxyethyl)acrylat als Monomer realisiert werden Poly(hydroxyethylacrylat) weist in trockenem Zustand eine Glasuber- gangstemperatur von 35 °C bis 58 °C auf Als Vernetzer bei der radika schen Polymerisation kann ein Olιgo(propylenglykol)dιmethacrylat (M-PPG-560) mit einer zahlenmittleren Molmasse nach Herstellerangaben von 560 g mol"1 eingesetzt werden Die Hydrophilie der Materialien hat eine hohe Relevanz für potenzielle Anwendungen biodegradierbarer Formgedachtnispo- lymere im medizinischen Bereich Sie beeinflusst beispielsweise das Freisetzungsverhalten von Wirkstoffen aus Polymermatπces oder die Interaktion von Zellen zur Implantatoberflache Bei Verwendung von (2-Hydroxyethyl)acrylat wird daher eine Steuerung der Hydrophilie und der Wasseraufnahme des IPNs durch den Gehalt des Poly(acrylat)s im Netzwerksystem angestrebt
Der Anteil an Acrylat in den mterpenetπerenden Netzwerken hegt bevorzugt im Bereich von 10 bis 80 Gew -%, basierend auf der Gesamtzusammensetzung, starker bevorzugt im Bereich on 15 bis 75 Gew -% und insbesondere im Bereich von 20 bis 60 Gew -% ie folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung naher Beispiele
Thermoplastische Materialien mit Polyestersegmenten aus Caprolacton wurden mit den Wirk¬ stoffen Gentamicin bzw. in Enoxacin beladen, mit Wirkstoffmengen von 1 bis 20 Gew.-%. An¬ schließend wurde der Schmelzpunkt der Caprolactonsegmente bestimmt. Im Vergleich mit einem nicht mit Wirkstoff beladenen Matrixpolymer (Beladung erfolgte durch Lösungsvermischung und anschließendes Trocknen) wurde lediglich eine unbeachtliche Veränderung des Schmelzpunktes gefunden.
Die oben hergestellten Probenkörper wurden weiter im Hinblick auf mechanische Eigen¬ schaften untersucht. Dabei wurde insbesondere der E-Modul bestimmt. Der E-Modul, so wur¬ de dabei gefunden, steigt bei den beladenen Materialien gegenüber dem unbeladenen Material leicht an.
Weiterhin wurden Polyestermethacrylat-Netzwerke mit Polyestersegmenten aus Caprolacton und Glykolid mit Nitrofurantoin, Enoxacin und Ethacridinlactat beladen (1 bis 2 Gew.-%) (Quellverfahren) und der E-Modul wurde bestimmt. Im Vergleich mit den unbeladenen Mate¬ rialien zeigt sich, dass eine Beladung mit Wirkstoffen den E-Modul nicht wesentlich verändert.
Weiterhin wurden Freisetzungsversuche mit bioabbaubaren Matrixpolymeren durchgeführt. Dabei wurden die oben genannten Polyestermethacrylat-Netzwerke mit 5 % Gentamicin bzw. Enoxazin beladen. Probenkörper mit einer Größe von 1 x 2 cm2 wurden aufgeschnitten und in ein Freisetzungsmedium gegeben (4 ml Phosphatpuffer, pH 7). Die Filmstücke wurden dabei in Zentrifugenröhrchen so gestellt, dass sie von der Pufferlösung von allen Seiten umspült werden. Die Zentrifugenröhrchen wurden im Schüttelwasserbad bei 37° C aufbewahrt und in bestimmten Zeitabständen wurde das Freisetzungsmedium komplett ausgetauscht, um die freigesetzte Menge an Wirkstoff zu bestimmen.
Diese Versuche wurden mit Netzwerken auf Basis von Paradioxanon und Polylactid-co- glykolid durchgeführt. Es ergab sich eine im wesentlichen lineare Freisetzungsrate der Wir- kungstoffe, ohne Auftreten unerwünschter Burst- Effekte. Dieser Versuch wurde auch mit dem Wirkstoff Gentamicin mit einem Thermoplast-Material auf Grundlage von Paradioxanon und Caprolacton durchgeführt. Hier zeigte sich, dass am Anfang ein sehr schneller Freisetzungseffekt (Burst-Effekt) erfolgte, wonach ein Plateau innerhalb von 2 Tagen erreicht wurde.
Dieses Freisetzungssystem wurde durch Eintauchbeschichtung mit dem Matrixpolymer modifiziert. Weiterhin wurde ein Laminatsystem hergestellt, umfassend einen wirkstoffhaltigen Film, der auf beiden Seiten mit einem Polymer abgedeckt wurde.
Diese Wirkstofffreisetzungssysteme zeigen ein anderes Freisetzungsverhalten. Hier erfolgt die Freisetzung, wie bereits oben für die Systeme auf Basis von Paradioxanon und Polylactid-co- glykolid beschrieben, im wesentlichen linear, über mehrere Wochen.
Die oben geschilderten Laminatsysteme können eine wirkstoffhaltige Filmschicht umfassen oder mehrere wirkstoffhaltige Filmschichten, jeweils umgeben von Filmen aus reinem Polymer.
Freisetzungsversuche wurden auch mit Netzwerken auf Grundlage von Polylactid-co-glykolid (Zahlenmittel des Molgewichtes der Segmente ungefähr 10.000, 15 Gew.-% Glykolidanteil) durchgeführt, die Ethacridinlactat enthielten. Auch hier ergab sich eine im wesentlichen lineare Freisetzung, die am Anfang etwas schneller ablief.
Beladung der thermoplastischen Materialien
Die Beladung erfolgt mittels Dispersion der Arzneistoffe in der Polymerlösung (in chlorierten Lösemitteln) und anschließendes Trocknen. Die getrocknete Mischung wird zwischen Teflonfolien unter Aufschmelzen zu Filmen gepresst.
Die verwendeten Arzneistoffe können sowohl hydrophil als auch lipophil sein. Als hydrophile Modellsubstanz dient Gentamicin, als lipophile Enoxacin. Es lassen sich Wirkstoffgehalte von bis zu 20 gew% erzielen.
Beladung von Netzwerken durch Quellung
Die Wirkstoffbeladung der Polymernetzwerke (die in Form von dünnen filmen vorliegen, Gewicht ca. 60 mg) erfolgt durch Quellung in einem 100-fachen Überschuss (V/m) an Wirk- stofflösung über einen definierten Zeitraum. Im Allgemeinen beträgt die Quellungsdauer 24 h (eine Sättigung der Wirkstoffaufnahme wird jedoch schon nach etwa 1 ,5 h erreicht). Dabei wird von gesättigten Lösungen von Enoxacin in Chloroform bzw. in Ethylacetat, von Nitrofu¬ rantoin in Dioxan und von Ethacridinlactat in einem Lösungsmittelgemisch gleicher Massen¬ anteile an Chloroform bzw. Ethylacetat und 2-Propanol ausgegangen. Anschließend werden die gequollenen Materialien aus der Lösung genommen. Die Polymernetzwerke werden bei 60 °C im Vakuum (1 mbar) getrocknet. In Tab. 1 sind die durch Quellung wirkstoffbeladenen Netzwerke in Abhängigkeit von der verwendeten gesättigten Wirkstofflösung aufgeführt.
Tab 1 : Beispiele zur Wirkstoffbeladung von Polymernetzwerken durch Quellung in einer gesättigten Wirkstofflösung.
Beispiel Netzwerk Gesättigte Wirkstofflösung
1 N-CG(14)-3 Enoxacin-Ethylacetat
2 N-CG(14)-3 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
3 N-CG(14)-5 Enoxacin-Ethylacetat
4 N-CG(14)-5 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1:1 w/w)
5 N-CG(14)-7 Enoxacin-Ethylacetat
6 N-CG(14)-7 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
7 N-CG(14)-10 Enoxacin-Ethylacetat
8 N-CG(14)-10 Enoxacin-Chloroform
9 N-CG(14)-10 Nitrofurantoin-Dioxan
10 N-CG(14)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Proρanol (1 :1 w/w)
11 N-CG(14)-10 Ethacridinlactat-Chloroform/2-Proρanol (1 :1 w/w)
12 N-CG(0)-10 Enoxacin-Ethylacetat
13 N-CG(0)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
14 N-CG(12)-10 Enoxacin-Ethylacetat
15 N-CG(12)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
16 N-CG(21)-10 Enoxacin-Ethylacetat
17 N-CG(21)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1:1 w/w)
18 N-CG(30)-10 Enoxacin-Ethylacetat
19 N-CG(30)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
20 AB-CG(0)-10 Enoxacin-Ethylacetat
21 AB-CG(0)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
22 AB-CG(12)-10 Enoxacin-Ethylacetat
23 AB-CG(12)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1:1 w/w)
24 AB-CG(14)-10 Enoxacin-Ethylacetat
25 AB-CG(14)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1:1 w/w)
26 AB-CG(21)-10 Enoxacin-Ethylacetat
27 AB-CG(21)-10 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)^
28 N-CG(14)TOH-5 Enoxacin-Ethylacetat
29 N-CG(14)TOH-5 Ethacridinlactat-Ethylacetat/2-Propanol (1 :1 w/w)
30 N-LG(18)-10 Enoxacin-Chloroform
31 N-LG(18)-10 Nitrofurantoin-Dioxan
32 N-LG(18)-10 Ethacridinlactat-Chloroform/2-Propanol (1 :1 w/w) N-CG = Netzwerk aus Caprolacton-co-glycolid Segmenten
AB-CG-10 = AB Netzwerk aus Caprolacton-co-glycolid Segmenten, Copolymer n-Butylacrylat
N-CG(14)TOH-5 = Copolyesterurethannetzwerk aus Oligo[(ε-hydroxycaproat]-co-glycolat]tetraol und Dii- socyanat
N-LG(18)-10 = Copolyesterurethannetzwerk aus Oligo[(rac-lactat)-co-glycolat]tetraol und Diisocyanat
Die Zahlen in Klammern geben den den molaren Anteil an Glycolat an, bezogen auf das eingesetzte Ma- kromonomer, die anderen Zahlen benennen Mn für die eingesetzten Makromonomere, jeweils in 1000 g/mol
(5 = 5000 g/mol)
Tabelle 2 zeigt exemplarisch den Wirkstoffgehalt einiger Netzwerke - beladen durch das Quellverfahren - bestimmt durch verschiedene Methoden.
Tab. 2: Wirkstoffgehalt von Netzwerken. μWs ist der Wirkstoffanteil in der Matrix bezogen auf die Gesamtmasse, Q der Quellungsgrad in der Wirkstofflösung, kv der Verteilungskoeffizient und δ der Löslichkeitsparameter der Wirkstoffe. μws (1) μws (2) μws (3) Q kv δ
Netzwerk / Wirkstoff
Mass.-% Mass.-% Mass.-% Vol.-% - MPa1'2
N-CG(14)-10 / Enoxacin* 0,72 930 ± 60 0,33 29,1
N-CG(14)-10 /
1 ,65 2,2 2,7 910 ± 80 0,63 31 ,7 Nitrofurantoin N-CG(14)-10 / Ethacri0,60 dinlactat 0,5 1 ,6 530 ± 10 0,47 28,6
N-LG(18) / Enoxacin 2,56 740 ± 20 2,35 28,08
N-LG(18) / Nitrofurantoin 1,40 790 ± 10 0,50 31 ,73
N-LG(18) / Ethacridin1 ,49 390 ± 10 1 ,43 27,62 lactat
(1) UV/VIS-spektroskopische Gehaltsbestimmung nach der Methanolyse des Netzwerks
(2) Gehaltsbestimmung durch Massenzunahme des Netzwerks nach Beladung
(3) Gehaltsbestimmung berechnet aus der Konzentrationsabnahme des Wirkstoffs in der Lösung
Beladung von Netzwerken in situ und Vernetzung
Zunächst wird eine 10%ige (m/V) Lösung der Präpolymere (Dimethacrylate) in einem Lösungsmittelgemisch gleicher Massenanteile an Dichlormethan und 2-Propanol angefertigt. Ein Anteil zwischen 0,2 Mass.-% und 6,6 Mass.-% Ethacridinlactat (bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Matrix) wird zugefügt. Diese Lösung wird bei 50 °C eingeengt und anschließend bei 70 °C etwa 2 h im Vakuum (1 mbar) getrocknet. Ausgehend von dieser Zweikomponenten-Mischung wird die Vernetzung, wie folgt beschrieben, durchgeführt.
Die photochemische Vernetzung der Makrodimethacrylate erfolgt zwischen zwei Glasplatten unter Einsatz eines Heraeus Noble Light Excimer Laborsystems (308 nm). Die Glasform befindet sich in einem Abstand von 7,5 cm auf einer regelbaren Heizplatte bei 70 °C ± 2 °C unterhalb der UV-Röhren. Die Wärmeübertragung von der Heizplatte zu der Glasplatte wird durch einen Metallblock gewährleistet. Die Bestrahlungsdauer der Proben beträgt 30 min für die Netzwerke N-CG und 60 min für die AB-Netzwerke AB-CG.
Tab. 3: Bezeichnung, Zusammensetzung und Quellverhalten der Netzwerke mittels in situ- Inkorporierung von Ethacridinlactat. Molarer Glycolatanteil χG und zahlenmittlere Molmasse Mn der verwendeten Makrodiethacrylate nach 1H-NMR-Spektroskopie; Massenanteil des Wirkstoffs μ s bezogen auf die Gesamtmasse. Q ist der Quellungsgrad in CHCI3 und G der Gelgehalt
XG Mπ μws Q G mol-% g mol"1 Mass.-% Vol.-% Mass.-%
N-CG(14)-3-Etha(1)Dsp 13 3500 1 ,0 610 ± 10 71
N-CG(14)-5-Etha(1)Dsp 14 4900 1 ,0 640 ± 40 92
N-CG(14)-10-
14 Etha(0,2)Dsp 12800 0,2 900 ± 10 84
N-CG(14)-10-
14 12800 Etha(1)Dsp 1 ,0 980 ± 20 85
N-CG(14)-10-
14 Etha(2)Dsp 12800 2,0 1020 ± 110 62
N-CG(14)-10-
14 12800 3,9 980 ± 40 75 Etha(4)Dsp
N-CG(14)-10-
14 12800 4,8 1040 ± 20 71 Etha(5)Dsp
N-CG(14)-10-
14 12800 5,7 1080 ± 150 53 Etha(6)Dsp
N-CG(0)-10-Etha(1)Dsp 0 10800 1 ,0 850 ± 50 93
N-CG(21)-10-
21 13500 Etha(1)Dsp 1 ,0 1040 ± 20 67
Hydrolytische Abbauexperimente
Die Hydrolyseexperimente werden an planaren Probekörpem mit einer Fläche von 10 mm x 15 mm und einer Dicke von etwa 0,2 mm (Poly(esterurethan)netzwerke) bzw. 0,5 mm (photochemisch vernetzte Polymere) in 15 mL Zentrifugengefäßen aus Polypropylen durchgeführt. Die Probekörper werden vor dem Experiment jeweils dreimal mit Hexan- Fraktion gewaschen und im Vakuum (1 mbar) getrocknet. Anschließend wird die Masse (min,) jeder Probe bestimmt. Als Abbaumedium dient eine phosphatgepufferte wässrige Lösung aus Na2HPO4 (0,1 molμL-1) und KH2PO4 (0,063 molμL-1) mit pH 7,0. Die Kapazität der Pufferlösung eines Volumens von 15 mL reicht aus, um 85 mmol Säure abzupuffern. Um das Wachstum von Mikroorganismen während des Abbaus zu vermeiden, wird der Pufferlösung 0,25 gDL"1 Natriumazid zugesetzt. Das Hydrolyseexperiment wird ohne Austausch des Abbaumediums unter regelmäßiger Kontrolle des pH-Werts in einem temperierbaren Schüttelwasserbad bei 37 °C oder 70 °C mit 60 Rotationen pro Minute durchgeführt. Die Temperatur wird dabei auf ± 0,1 K genau geregelt.
Die Anzahl der separat abgebauten Proben einer Reihe entspricht der Zahl der festgesetzten Messzeitpunkte. Zu dem jeweilig definierten Zeitpunkt wird die Probe dem Hydrolysemedium entnommen. Nach dem Abtupfen mit Zellstoff wird ihre Masse (mh) bestimmt. Anschließend wird die Probe bei 30 °C im Vakuum (1 mbar) getrocknet und wiederum gewogen (mht). Anhand dieser Messgrößen wird das Massenverhältnis μreι und die Wasseraufnahme H in Mass.- % während des hydrolytischen Abbaus bestimmt.
(D μrel m„ nu Itt :
(2) H m„
Freisetzungsexperimente der wirkstoffhaltigen Polymernetzwerke
Die Bestimmung der Wirkstofffreisetzung aus Polymernetzwerken erfolgt anhand von planaren Probekörpern einer Größe von 1 cm x 1 cm mit einer Dicke von etwa 0,2 mm (Poly- (esterurethan)netzwerke) bzw. 0,5 mm (photochemisch vernetzte Polymere). Die Probekörper werden in verschließbaren 15 L Polypropylen-Zentrifugenröhrchen von allen Seiten von 4 mL des Freisetzungsmediums umspült. Als Freisetzungsmedium dient eine phosphatgepufferte wässrige Lösung aus Na2HPO4 (0,1 molμL"1) und KH2PO4 (0,063 molμL"1) mit pH 7,0. Das Freisetzungsexperiment wird in einem temperierbaren Schüttelwasserbad bei 37 °C mit 60 Rotationen pro Minute durchgeführt. Die Temperatur wird dabei auf ± 0,1 K genau gere¬ gelt. Durch den vollständigen Austausch des Freisetzungsmediums in bestimmten Zeitab¬ ständen wird ermöglicht, dass eine Wirkstoffkonzentration von 10% der Sättigungskonzentration im Freisetzungsmedium nicht überschritten wird (sink Bedingungen). Der Ver¬ such ist beendet, wenn der gesamte Wirkstoff freigesetzt ist. Die Erstellung des Freisetzungs¬ profils erfolgt durch die Bestimmung des freigesetzten Wirkstoffs mittels UV-Vis- Spektrometrie. Die resultierenden Freisetzungsprofile repräsentieren das arithmetische Mittel aus der parallelen Bestimmung der Freisetzung von jeweils drei Proben eines Materials. Falls das Freisetzungsexperiment beendet wird, bevor der Wirkstoff vollständig aus der Matrix freigesetzt ist, ist eine Gehaltsbestimmung des verbleibenden Wirkstoffs in dem Polymernetzwerk erforderlich. Die Matrix wird dem Freisetzungsmedium entnommen, mit Zellstoff abgetupft und bei 35 °C im Vakuum (1 mbar) getrocknet. Unter Zugabe von 5 mL Chloroform werden die Netzwerke gequollen und mit Hilfe eines Glasstabs mechanisch zerstört. Unter Zugabe von 5 mL Chloroform werden die gequollenen, enoxacinhaltigen Fragmente extrahiert. Bei ethacridinlactathaltigen Netzwerken erfolgt die Extraktion unter Zugabe von 5 mL 2-Propanol. Nach 2 h wird über eine Glasfritte P4 filtriert und die Wirkstoffkonzentration des Filtrat photometrisch bestimmt. Der in der Matrix verbliebene Wirkstoffanteil wird zu dem im Freisetzungsexperiment additiv ermittelten Anteil addiert.

Claims

Patentansprüche
1. Wirkstofffreisetzungssystem, umfassend ein Form-Gedächtnis-Material (SMP-Material) und mindestens einen Wirkstoff.
2. Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 1 , wobei das SMP-Material eine oder mehrere Formen im Gedächtnis hat.
3. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das SMP- Material biostabil oder bioabbaubar ist.
4. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Form- Gedächtnis-Effekt zur Veränderung der Wirkstofffreisetzungsrate eingesetzt wird.
5. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Form- Gedächtnis-Effekt zur minimalinvasiven Implantierung eines Wirkstofffreisetzungssystems eingesetzt wird.
6. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Form- Gedächtnis-Effekt durch eine Temperaturveränderung, Licht oder eine Kombination davon ausgelöst wird.
7. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Wirkstofffreisetzungssystem ein Matrixsystem ist, wobei der mindestens eine Wirkstoff in der Matrix verteilt vorliegt.
8. Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 7, wobei das Wirkstofffreisetzungssystem eine Veränderung der Wirkstofffreisetzungsrate nach Auslösen des Form-Gedächtnis-Effekts zeigt.
9. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei das SMP-Material Einheiten umfasst, abgeleitet von Caprolacton, Lactid, Glykolid und Dioxanon.
10. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Wirkstofffrei¬ setzungssystem eine Beschichtung aufweist, zur Modifikation des Freisetzungsverhaltens und/oder der Gewebeverträglichkeit.
11. Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 7, wobei das Wirkstofffreisetzungssystem in Laminatform vorliegt, umfassend mindestens einen mit Wirkstoff beladenen Film aus ei¬ nem SMP-Material, wobei dieser Film auf beiden Oberflächen mit einem an Wirkstoff freien Film laminiert ist.
12. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Wirkstofffrei¬ setzungssystem ein Reservoir an Wirkstoff umfasst und eine Beschichtung und/oder Membran aus einem SMP-Material.
13. Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 12, wobei das SMP-Material nach Auslösen des Form-Gedächtnis-Effekts die Freisetzungsrate des Wirkstoffs reguliert.
14. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3, wobei das Wirkstofffreisetzungssystem ein Reservoir aus einem SMP-Material für den Wirkstoff um¬ fasst und eine Beschichtung und/oder Membran.
15. Wirkstofffreisetzungssystem nach Anspruch 14, wobei der Form-Gedächtnis-Effekt zu einer Formänderung des Reservoirs eingesetzt wird, wodurch die Beschichtung und/oder Membran ihre Durchlässigkeit für den Wirkstoff ändert.
16. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der hydrolytische Abbau des Form-Gedächtnis-Materials die Wirkstofffreisetzung reguliert.
17. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirk¬ stoff ein niedermolekularer oder hochmolekularer, hydrophiler oder hydrophober Wirkstoff ist.
18. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Wirk¬ stofffreisetzungssystem als Beschichtung auf einem Implantat vorgesehen ist.
19. Wirkstofffreisetzungssystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Wirkstofffreisetzungssystem in der Form von Nanopartikeln, Mikropartikeln, Filmen, Fäden, Zusammensetzungen für die transdermale Wirkstoffverabreichung oder Ähnlichem vorliegt.
20. Verfahren für die Herstellung eines Wirkstofffreisetzungssystems nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend das Lösen eines Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, einbringen eines Form-Gedächtnis-Netzwerks in die Lösung und Quellen des Netzwerks in der Gegenwart der Wirkstofflösung und Entfernen des gequollenen Netzwerks aus der Lösung.
21. Verfahren für die Herstellung eines Wirkstofffreisetzungssystems nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Vernetzung von Präpolymeren in der Gegenwart eines Wirkstoffs.
22. Verfahren nach Anspruch 21 , wobei der Wirkstoff in der zu vernetzenden Mischung gelöst oder dispergiert vorliegt.
23. Verwendung eines Wirkstofffreisetzungssystems nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung
PCT/EP2003/007515 2000-07-14 2003-07-10 Wirkstofffreisetzungssysteme auf basis von bioabbaubaren oder biokompatiblen polymeren mit formgedächtniseffekt WO2004006885A2 (de)

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