WO2004002948A1 - Amide compound and medicinal use thereof - Google Patents

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WO2004002948A1
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phenyl
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Youichiro Naito
Hiroyuki Ushio
Yukio Hoshino
Masahiko Kagoshima
Kouichi Oshita
Hirotoshi Kataoka
Kenji Chiba
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to interticin 4 (hereinafter, referred to as Th2 site), which is produced by a T cell sensitized with an exogenous antigen or an autoantigen, particularly a type 2 helper T cell (hereinafter abbreviated as a Th2 cell).
  • Th2 site interticin 4
  • the present invention relates to a novel amide derivative which has an action of selectively suppressing the production of IL-4) and is useful for prevention and treatment of allergy (4 diseases), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof as a medicament.
  • Antigen-specific helper T cells sensitized by exogenous or autoantigens produce a variety of biologically active cytokins that promote the proliferation and differentiation of effector ⁇ cells and ⁇ cells, Induces a specific immune response to the antigen.
  • Unsensitized helper ⁇ cells are usually sensitized with ⁇ and then transformed into type 0 helper ⁇ cells (ThO cells) capable of producing interleukin 2 (hereinafter, IL-2). It is known to differentiate into two types of helper T cells that produce different cytokins, namely, type 1 helper T cells (Thl cells) or type 2 helper T cells (Th2 cells).
  • Thl cells in addition to IL-2, produce cytokins such as interferon-gamma (hereafter, IFN- ⁇ ) and myocardial death gene (hereafter, TNF- ⁇ ). Promote epidemics.
  • Th2 cells produce cytokins such as IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13, and mainly promote humoral immunity, that is, antibody production.
  • the immune response is regulated by the balance between Th1 and Th2 cells, and IFN- ⁇ produced by Th1 cells promotes the differentiation of ThO cells into ⁇ h1 cells, and promotes the differentiation into Th2 cells.
  • Inhibit. IL-14 produced by Th2 cells promotes differentiation of Th0 cells into Th2 cells and inhibits differentiation into Th1 cells.
  • Th2 cells are used in allergic H disease and systemic autoimmune diseases. It has been reported that Th1 cells are predominant in ⁇ -specific autoimmune diseases.
  • IL-14 is immunoglobulin E (I It has effects such as class switch to gE) and induction of differentiation into Th 2 cells, and it has been suggested that it is deeply involved in allergic pathogenesis. In fact, it has been reported that IL-4 is high in the alveolar lavage fluid of asthmatics, and that the expression of IL-4 mRNA is enhanced in the rash of atopic dermatitis. It is considered that hyperactivity of Th2 cells plays an important role in the onset and progression of these diseases (Am. J. Respir. Cell Mo 1. Biol., Vol. 12. p p. 477-487, 1995, J. Immunol 1., Vol. 158, 3539-3544 and J. E. Med., Vol. 173, p. 775-778, 1991) 0
  • IL-4 gene-deficient mice are less susceptible to various allergies, they are deeply involved in the induction of Th-4 cells that produce IL-4. (Nature, Vol. 362, .245-247, 1993 and J. Exp. Med., Vol. 183, .195-201, 1996).
  • a drug that selectively suppresses IL-14 production from Th2 cells and suppresses the immune response involving Th2 cells in patients with allergic diseases is a useful antiallergic drug. It may be a drug.
  • steroids are widely available as therapeutic drugs for allergic diseases, and have shown high efficacy.
  • Steroids have potent anti-inflammatory effects and, in addition, have an inhibitory effect on lymphocyte proliferation, an inhibitory effect on the production of cytodynamics, and an inhibitory effect on the production of mediators such as leukotriene.
  • steroids are known to produce untoward side effects such as large Jii epithelium necrosis due to long-term use or large doses due to their wide-ranging effects.
  • the recently developed sublatast tosilate (IPD-1151T) has the effect of selectively inhibiting the production of IL-4 and IL-15 from Th2 cells, and has an effect on asthmatic diabetic dermatitis.
  • WO 00/475558 discloses a lymphocyte proliferation inhibitory effect, in particular, IL-2, IL-14, IL-7, IL-19, IL-13 or IL-1.
  • IL-2, IL-14, IL-7, IL-19, IL-13 or IL-1 Disclosed are compounds such as virazole-4-carboxamide derivatives which have 5-dependent inhibitory action on lymphocyte proliferation and are useful as preventive and remedy drugs for various visual diseases.
  • Th2 cytokines such as IL-4 from Th2 cells
  • Th1-Th2 Th2 cytokines
  • Compounds that selectively inhibit tocaine production can suppress the enhancement of Th2-cell-related immune responses in allergic patients and improve the bias of Th1-Th2 balance. It is expected that it can be a useful drug for the prevention and treatment of allergic diseases such as atopic H dermatitis, bronchial asthma, and allergic rhinitis, which require less use than drugs.
  • an object of the present invention is to provide a drug which selectively inhibits the production of IL-4, which is deeply involved in the pathogenesis and progression of allergic diseases, among cytokins produced from Th2 cells. It is to be.
  • the present invention focuses on IL-4, which is produced from Th2 cells sensitized with an antigen and also promotes the induction of differentiation into Th2 cells.
  • An object of the present invention is to provide a synthetic low-molecular compound having an action of selectively suppressing production.
  • the selective suppression of IL-4 production depends on the pathways involving NFAT, c-Maf, NIP45, GATA-3, and JunB, which are transcription factors that regulate IL-4 transcription. Restrain Is also included.
  • the present invention suppresses the proliferation and differentiation induction of Th2 cells through suppression of IL-14 production, and improves the bias of Th2 cells toward an immune response involving Th.
  • it also suppresses the production of Th2 site-like proteins such as IL-15, IL-16, and IL-13 produced from Th2 cells.
  • the purpose is also to provide the compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above situation, and found that an amide compound represented by the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively inhibits IL-4 production. And completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is halogen, alkyl, anoreoxy, nitro, amino which may have a substituent, hydroxy, aryl which may have a substituent, or phenyl which may have a substituent.
  • Reel alkyl, optionally substituted heteroaryl, unsubstituted heteroaryl, non-substituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted alkyl or substituted alkyl The cycloalkenyl which may have a group is shown.
  • Ring Q is benzene which may have a substituent, cyclohexane which may have a substituent, or pyridine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, or oxazole which may have a substituent. And a heteroaromatic ring selected from thiazole and imidazole.
  • R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyanolequinole, acyloxyalkyl, optionally substituted aminoamino, hydroxycarbonylalkyl or alkoxycarbonylalkyl.
  • Z represents CH or N.
  • R 3 represents halogen, cyano, nitro, amino, alkyl, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkenyl, anorekinyl or haloanoralkyl.
  • R represents hydrogen, halogen, cyano or nitro.
  • Aminoalkyl optionally having a substituent
  • Het is a saturated group containing one or two heteroatoms selected from an oxygen atom or a nitrogen atom in the ring which may have a substituent and which is powerful.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or an aminoalkyl which may have a substituent ⁇ or R 6 and R 7 may have a substituent together with the nitrogen atom to form a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in the ring.
  • a cyclic amine which may be contained is formed.
  • R 8 represents hydrogen, halogen, alkyl, ⁇ / recoxy, nitro, amino or hydroxy.
  • X represents ethylene-ketalized or propylene-ketalized methylene; n represents 0, 1 or 2 Shown.
  • Ring Q is the following formula
  • R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxyl or alkoxycarbonyl.
  • R 12 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarbonylalkyl, acyloxyalkyl And the other symbol is as described in the above [1].]
  • Z represents CH, R 4 represents hydrogen, and R 3 position in the formula (I) at which the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the phenyl group and the ring Q is bonded to the phenyl group. Based on the halogen, cyano, nitro or halo substituted at the 3-position of the phenyl group
  • R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxy or alkoxyl.
  • Z represents CH
  • R 2 represents hydrogen or alkyl
  • R 3 represents a force linking the phenyl group in formula (I) with ring Q.
  • R 4 is hydrogen;
  • the force R 5 is the position at which the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the 0.7 enyl group and the ring Q in the formula (I) is bonded to the phenyl group. Is substituted at the 4-position of the fuel group based on
  • R 11 represents hydrogen, halogen, alkynole, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, propyloxyl or alkoxy propylon.
  • Z represents CH
  • R 2 represents hydrogen or alkyl
  • R 3 represents a nitrogen atom of a carpamoyl group connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) to the phenyl group.
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a force connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) / the molybdenum atom of the levamoyl group is bonded to the phenyl group. Substitution at the 4-position of the phenyl group based on the position,
  • R 8a represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino or hydroxy.
  • Y represents CH 2 , CH-R 9 , or N—R 10.
  • m represents 0, 1 or 2.
  • R 9 represents hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, 4-piperidinyl or morpholino
  • R 10 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkynole, 4-piperidyl or 3,4,5,6-tetrahydro- 1H-pyran —Indicates 4 columns.
  • a pharmaceutical composition comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition according to the above [8] comprising the amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a selective inhibitor for the production of interleukin-4 from type 2 helper T cells comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An agent for preventing or treating allergic diseases comprising the amide compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for atopic dermatitis, asthma, or allergic rhinitis comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Steroids are prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasone, fuoremethasone, triamcino acetonide, alclomethasone, phnoreno cinosaunacetonide, beclomethasone, betamethasone, deprodone, halcinonide, halcinonide [14]
  • the medicament according to the above [14] which is selected from deflu, diflucortron, budesudo, difluperednate, diflorazone, clobetasol and fatty acid esters thereof.
  • Antiallergic agents include sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, revilinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, ozagrel, splatast, pranlukast, ketotifen, azelastine, oxatomid, mequitazin, terfesmezine And the medicament of the above-mentioned [14], which is selected from various antihistamines.
  • the substituent represented by each symbol in the present specification will be described in detail below.
  • Halogen in R 1 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • Alkyl in R 1 is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (hereinafter referred to as “C 4 alkyl”), specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like, preferably methyl.
  • Alkoxy in R 1 is a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (hereinafter referred to as C i- 4 alkoxy), specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
  • “Amino optionally having substituent (s)” for R 1 includes, as substituents, 0 to 4 phenylalkyl, 1 to 4 carbon atoms (formyl, acetyl, propionyl, etc .; hereinafter, referred to as C 4 acetyl) and Amino which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from benzoyl, specifically, amino, methylamino, dimethylamino, ethyl / reamino, jetinoleamino, formylamino, acetylamino, propioninoleamino, and benzoylamino. can give.
  • the “aryl” of the “aryl which may have a substituent” in R 1 specifically represents phenyl, naphthyl and the like.
  • the aryl is, as a substituent, halogen
  • Trialkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, etc.), C ⁇ alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), cyano, nitro, canolepoxy, C 1-4 straight or branched chain Alkylenedioxy (methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, 1,1-dimethyethylenedioxy, etc .; hereinafter referred to as alkylenedioxy) of a branched chain and haloalkynoles whose alkyl moiety is C-alkyl (methanolene at phenolic mouth, chloromethyl (Hereinafter referred to as halo C4 alkyl) such as trimethylol, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and the like.
  • substituents are halogen, alkyl, alkoxy, and haloalkyl.
  • Anorexylenedioxy and It is a two-door opening.
  • Specific examples of aryl having a substituent include 4-chloro phenol, 3-chloro phenol, 2-chloro phenol, 3,4 dicyclo phenol, and 4-fluoro.
  • arylalkyl of the “arylalkyl optionally having substituent (s)” for R 1 is a group in which 4 alkyls have been substituted by aryls (phenyl, naphthyl, etc.) (hereinafter referred to as arylalkyls). Examples thereof include furmethyl, 2-phenylenoethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropynole, and 4-phenylinoleptyl. Examples of the substituent of Ariru portion of the Ariru C 4 alkyl, the same groups as the substituents mentioned in ⁇ "optionally substituted Ari 7 re" and the like.
  • heteroaryl of the “optionally substituted heteroarylene” in 1 is a 5- or 6-membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the heteroaryl may have, as a substituent, 4- alkyl, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
  • Heteroarylalkyl optionally having substituent (s)” for R 1 is a C i-4 alkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a 6-membered heteroaryl-substituted group hereinafter referred to as "heteroaryl 4- alkyl"
  • the substituent of the heteroaryl part of the heteroaryl C 1 ⁇ alkyl is described in “Heteroaryl” Substituents similar to the substituents can be mentioned.
  • Cycloalkyl in “optionally having a substituent Shikuroarukinore” in R 3 is six cycloalkyl from 3 carbon atoms (hereinafter, C 3 6 will leave cycloalkyl), and for example Shikuropuropinore, Shikuropuchi / , Cyclopentinole, cyclohexyl and the like.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl substituent, wherein the same substituents mentioned in "also good I Ariru substituted” substituent group.
  • Cycloalkenyl of “cycloalkenyl optionally having substituent (s)” for R 1 is cycloalkenyl having 3 to 6 carbon atoms (hereinafter, referred to as C 3 _ 6 cycloa / recenyl). Nil, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclohexenyl and the like.
  • the heteroaromatic ring in the ring Q is pyridine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, thixazole, thiazonole, imidazo / re, and pyridine, furan and thiophene are preferred.
  • the heteroaromatic ring may have a substituent, and examples of such a substituent include halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarponylalkyl, asinoleoxyalkyl, Examples include hydroxyalkyl, carboxyl, and alkoxycarbonyl.
  • the “substituent” of the benzene, cyclohexane and heteroaromatic ring in the ring Q is a substituent defined separately from R 1 , which is also a substituent on the ring Q. Should. Therefore, both R 1 and the substituent of ring Q may be the same substituent. For example, there can be ⁇ where R 1 is halogen and the substituents on the ring Q are also halogens.
  • Alkyl in R 2 is alkyl and includes methyl, ethynole, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl and the like. Chill.
  • “Hydroxyalkyl” in R 2 is a group in which alkyl is substituted with water (hereinafter referred to as “hydroxyalkyl”), and examples thereof include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and 4-hydroxypropyl. And hydroxypuchinole.
  • Alkoxyalkyl in R 2 and 12 is a group in which the alkyl is substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (formyloxy, acetyloxy, propioninoloxy, petyryloxy, etc.) (hereinafter referred to as “C 4 alkoxyoxy”).
  • a C 4 intends alkyl and Rere), specifically, formyl O carboxymethyl, 2-formyl O key shell chill, ⁇ cetyl O carboxymethyl, 2- ⁇ cetyl O key shell chill, 3 over ⁇ cetyl O carboxymethyl prop , 4-acetyloxypuchil, propinol ninole, ximethinole, etc., and preferably 2-acetyloxyxetil.
  • aminoalkyl in “aminoalkyl optionally having substituent (s)” for R 2 is a group in which alkyl is substituted with amino (hereinafter referred to as amino C ⁇ 4 alkyl), and the amino is , C i-4 alkyl, mono- or di-substituted by C _ 4 substituent and the like Ru is selected Ashiru may record, be.
  • aminoalkyl which may have a substituent include, for example, aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl and the like.
  • “Hydroxycarbonylalkyl” in R 2 and R 12 is: A group in which 4- alkyl is substituted with hydroxycarbonyl (hereinafter referred to as hydroxycarbonylalkyl), for example, hydroxycanoleponylmethyl, 2-hydroxycanoleponylethyl, 3-hydroxycanoleponinolepropyl, 4-hydroxydrenocanoleponyl, and the like, with preference given to hydroxycarbonylmethyl and 3-hydroxycarbonylpropyl.
  • hydroxycarbonylalkyl for example, hydroxycanoleponylmethyl, 2-hydroxycanoleponylethyl, 3-hydroxycanoleponinolepropyl, 4-hydroxydrenocanoleponyl, and the like, with preference given to hydroxycarbonylmethyl and 3-hydroxycarbonylpropyl.
  • R 12 is, C i-4 alkyl, a group alkoxy portion is substituted with an alkoxycarbonyl alkoxy - a (hereinafter, alkoxy one carbonitrile as Le Ji 4 alkyl)
  • alkoxycarbonylmethyl methoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl, methoxycarbonylbutyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonyl And methoxycarbonylmethyl, and preferably ethoxycarbonylmethyl.
  • Halogen in R 3 represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
  • Alkyl in R 3, six 1 -C straight or branched chain alkyl Le - A (hereinafter, C]. 6 alkyl and refers), for example, methyl, Echiru, propyl Le, isopropyl, butyl, Isopuchiru, tertiary heptyl, pentyl, Isopenchi Le, neopentyl, etc. hexyl can be mentioned to, 1 to 3 carbon atoms straight or branched chain alkyl (hereinafter, referred to. 3 alkyl) are Preferred, especially methyl.
  • “Anorecoxy” in R 3 is a straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter referred to as “C- 6 alkoxy”), for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Tertiary butoxy, pentyloxy, isopenti / reoxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like. Among them, straight or branched alkoxy having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter referred to as alkoxy) ) Is preferred.
  • Arukeniru in R 3,. 2 to 4 carbon atoms or a straight-chain or branched Aruke sulfonyl (hereinafter, C 2 - 4 as alkenyl) A, for example Eteyuru, 1-propenyl Honoré, 1 Butyr, etc., and particularly preferred is ether.
  • Haloalkyl in R, a halo one 4 alkyl, for example Furuo port Mechinore, chloromethyl, Promo methyl, triflusulfuron Ruo Russia, 2- Funoreo port E Chi le, 2- Kuroromechinore, 2, 2, 2-triflate Oloethyl and the like, and particularly preferred is trifluoromethyl.
  • alkoxycarbonyl in R 3, alkoxycarbonyl alkoxy part is C 1 _ 4 Anorekokishi (hereinafter, C 3 - 4 alkoxy that one carbonyl) shall apply, for example methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, I isopropoxy Examples include carbonyl, butoxycarponyl, and tertiary butoxycarpoel.
  • Alkyl in R 3 is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Sulfonyl hereinafter, C 3 - of 4 alkynyl
  • Echiniru for example Echiniru, 1 Puropini Le, 1 one Petit - such as Le and the like, particularly Echeru is preferred.
  • Halogen in 4 represents fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and is preferably chlorine.
  • Alkynole in R 5 is alkyl, for example, methyl, ethyl, propizole, isopropyl, butyl, isobutynole, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl / re, hexyl, isohexyl, such as cyclohexyl Neo like et be, inter alia carbon number 4-6 straight-chain or branched alkyl (hereinafter, C 4 - that 6 Al kill) is preferred.
  • Haldroxyalkyl in R 5 is a hydroxyalkyl, in example embodiment, hydroxymethyl Honoré, 2-hydroxy E chill, 3-hydroxypropyl Honoré, such as 4-hydroxybutyl and the like.
  • Hydroxycarboxylic Poni Le alkyl in 5, a hydroxycarbonyl C i-4 alkyl, for example, hydroxycarboxylic Poni methyl, 2-hydroxycarboxylic Bo two / Reechinore, 3-hydroxycarbonyl-propyl, and 4-hydroxy local Poni Lube chill like Can be
  • aminoanoreki Le J of an amino Anore Keno also be substituted “in 5 is an Amino alkyl, the amino, C i-4 alkyl, selected from. ⁇ ⁇ sill and downy Nzoiru
  • the amino-4 alkyl which may have a substituent may be, for example, aminomethyl, 2-aminoethyl, dimethylaminomethyl, 2-ge. Examples thereof include tylaminomethyl, honoleminoleaminomethinole, acetylaminomethyl, 2-formylaminoethyl, 2-acetylaminoethyl, and benzoylaminomethyl.
  • the amino is di-substituted with the above substituent: ⁇ , the substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and an oxygen atom and a sulfur atom are present in the ring.
  • a cyclic amine which may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms may be formed. Examples of such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopirididine, substituted or unsubstituted piperazine, optionally substituted Homopyrazine, morpholine and thiol And morpholine.
  • aminoalkyl which may have a substituent of this ⁇ include, specifically, piperidinomethyl, 2-piberidinoethyl, morpholinomethyl, 2-monorefolinetinole, chiomo / refolinomethyl, piperazinomethyl, (4-morpholinomethyl) Piperidine-11-methyl) and the like.
  • Alkoxy in R 5 is: 6 Alkoxy, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexoxy, isohexynoleoxy, neohexyl such as talent carboxymethyl and the like, mosquito ⁇ but C 4 - 6 ⁇ alkoxy are preferred.
  • Haloalkoxy for R 5 is: 4 halogen alkoxy (fluorine, chlorine, bromine, iodine) is obtained by substituting (hereinafter, referred to as halo alkoxy) shall apply, for example Furuorometokishi, chloromethoxy, 2-Furuoroetokin, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe butoxy, etc. And preferably 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • aryloxy for R 5 includes, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like, with phenyloxy being preferred.
  • “Cycloalkyloxy” for R 5 is C 3 _ 6 cycloalkyloxy, for example, cyclopentyloxy, cyclohexyl / reoxy, etc., preferably cyclohexyloxy.
  • “Hydroxyalkoxy” in R 5 is, C 3 one 6 alkoxy is substitution with a hydroxy group (hereinafter, hydroxy C 3 - 6 that alkoxy) A, such as 3-hydroxycarboxylic propoxy, 1- Mechinore 1- Examples include hydroxyethoxy, 4-hydroxybutoxy, 5-hydroxypentynoleoxy, 6-hydroxyhexynoleoxy, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropoxy and the like.
  • “Hydroxycarbonyl alkoxy” in R 5 is (: 4 alkoxy hydrate Rokishikarubo - substituted group Le (hereinafter, a hydroxycarboxylic Poni Le C i_ 4 an alkoxy), for example, hydroxycarbonyl methoxy, 2-hydroxycarboxylic Poni Le Etokishi, 3-hydroxycarbonylpropoxy and 4-hydroxycanoleponylptoxy.
  • the “aminoalkoxy” of the “aminoalkoxy optionally having substituent (s)” for R 5 is: 6 is a group in which an alkoxy is substituted with an amino (hereinafter, referred to as an amino or an alkoxy). It may be mono- or di-substituted by a group selected from alkyl, acryl and benzyl.
  • the amino is di-substituted with the above substituent, and the substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and an oxygen atom or a sulfur atom may be present in the ring. It may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms, and may form a cyclic amine.
  • cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopirididine, optionally substituted piperazine, and optionally substituted Homopyrazine, morpholine and morpholine.
  • amino alkoxy which may have a substituent as described above include aminomethoxy, aminoethoxy, aminopropoxy, methylaminomethoxy, dimethylaminomethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, formylaminomethoxy, Acetinole aminomethoxy, propioninole aminomethoxy, benzoinoleamino methoxy, morpholinomethoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2,2-dimethyl-13-morpholinopropoxy, 4-morpholinoboxy, 5-morpholino Pentyloxy, 6-morpholinohexyloxy, thiomorpholinomethoxy, 2-thiomorpholinoethoxy, 3-thiomorpholinopropoxy, 2,2-dimethyl-13-thiomorpholinopropoxy, 4-thiomorpholinopoxy 5-thiomorpholinopentinoleoxy, 6-thiomorpholinohexyloxy, piperidinomethoxy, 2-piberidinoethoxy, 3-
  • “Hydroxyalkylthio” in R 5 is hydroxyalkylthio, specifically, hydroxymethylthio, 2-hydroxyethylthio, 3-hydroxypropylthio, 4-hydroxybutylthio, 5-hydroxypentyl And 6-hydroxyhexylthio.
  • “Hydroxycarbonylalkylthio” in R 5 is hydroxycarbonylalkylthio, specifically, hydroxycarbonylmethylthio, 2-hydroxycarbonylethylthio, 3-hydroxycarbonylpropino! ⁇ O, 4-hydroxycarbonylbutyltylthio Is raised.
  • aminoalkylthio of “aminoalkylthio optionally having substituent (s)” for R 5 is a group in which —6alkylthio is substituted by amino (hereinafter referred to as aminoCi-ealkylthio), amino, C 3 _ 4 alkyl. With a substituent selected from Preparative 4 Ashiru Contact Yopi Benzoiru it may be mono- or di-substituted.
  • the substituent in which the amino is replaced with the above substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and may have an oxygen atom, a sulfur atom and a sulfur atom in the ring.
  • a cyclic amine which may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms may be formed.
  • Such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, piperidine optionally having gm ⁇ , homopiridine, piperazine optionally having a substituent, homopidine optionally having a substituent Razine, morpholine and thiomorpholine.
  • amino alkylthio which may have a substituent as described above include aminomethinorethio, 2-aminoethylthio, 3-aminopropinorethio, 4-aminobutylthio, and dimethylamino.
  • Methylthio acetylaminomethylthio, 2-dimethylaminoethylthio, 3-dimethylaminopropylthio, 4-dimethylaminobutylthio, formylaminomethylthio, 2-formylaminoethylthio, acetinoleamino Methylthio, 2-acetylaminoethylthio, benzoinoleaminome Tylthio, 2-benzoylaminoethylthio, morpholinomethylthio, 2-morpholinoethylthio, 3-morpholinopropylthio, 4-morpholinoptylthio, 5-morpholinopentylthio, 6-morpholinohexylthio, thiomorpholinomethylthio, 2 —Thiomorpholinoethylthio, 3-thiomorpholinopropylthio, 4-thiomorpholinoptylthio, 5-thiomorpholinopentylthi
  • the “force connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) / the position where the nitrogen atom of the levamoyl group is bonded to the phenyl group” in R 3 and R 5 means, for example, the following position (a): In R 3 , the “position 3 of the phenyl group” based on the position (a) means the following position (b). Moreover, the:. ⁇ , In R 5, and the position (a) as a reference "4-position of the phenyl group", that means the position of the following (c).
  • Alkyl j in R 6 and R 7 is alkyl. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopti / re, and tertiary butyl, and preferably ethyl.
  • Hydroxyalkyl in R 6 and R 7, hydroxy ⁇ - a 4 alkyl, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl E chill, 3-hydroxy-flop port pills, and 4-hydroxybutyrate Honoré the like, preferably Is 2-hydroxyethyl.
  • “Aminoalkyl” in R 6 and R 7 is a group in which Ci- 4 alkyl is substituted by amino, and the amino is mono- or di-substituted by a group selected from alkyl, acyl and benzoyl. Is also good. Specific examples of such an amino C4 alkyl include aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl, formylaminomethyl, 2-honoleminoleaminoethyl, acetinoleaminomethylino, 2 —Acetylaminoethyl, benzoy7-reaminomethyl and the like.
  • R 6 and R 7 may be combined with a difficult nitrogen atom to form a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
  • a cyclic amine which may contain two or more.
  • Such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopyridine, optionally substituted piperazine, and substituted And cyclic amines selected from homopiperazine, morpholine and thiomorpholine.
  • Examples of the cat in the above-mentioned "optionally substituted piperidine” include: hydroxy; carboxy; Ci- 4 alkoxy-monocarbonyl; and hydroxy. 4 alkyl Le; alkoxy C i-4 alkoxy (methoxymethoxy, ethoxymethoxy, Provo alkoxy methoxy, butoxymethoxy, 2 'methoxyethoxy, 3-Metokishipu port epoxy, 4-methoxy script alkoxy, etc.); carboxy C 4 alkyl one Karuponiru Oxy (carboxymethylcarbonyloxy, 2-carboxyethylcarboyl Carboxymethyl, etc.); C 3 - 4 Ashinoreokishi; Benzoiruokishi; phenyl; Ji ⁇ alkylene Njiokishi (Mechirenjiokishi, etc.
  • piperidine which may have a substituent examples include piberidine-11-yl, 4-hydroxypiperidine-11-inole, 4-hydroxypropyloxyperidine-11-yl, 4-methoxycarbonylpiperidine-11-yl, 4-ethoxycarboxy-rubiperidine-1-1-yl, 4-((2-carboxyethyl) carbonyloxy) piperidine-1-1-yl, 4-benzoinoleoxy Piperidine 11-yl, 4-piperidino-piperidine 11-yl, 4-morpholinopiperidine 11-yl, 4-thiomorpholinopiperidine 11-yl, 4- (N-oxidemorpholino ) Pyridine-11-yl, 4,4-Ethylenedioxypiperidine-1-1-yl, 4-oxopiperidine-1-1-yl, 4-aminopiperidine-1-inole, 4-Dimethi A "Aminopiperidine 1 1 4— (N— (2-hydroxyethyno
  • Substituents of the "pin may have a substituent Bae Rajin" described above, ⁇ _ 4 Al kills; carboxy alkyl (carboxymethyl, etc. Karubokishechiru); hydroxyalkyl; C 3 - 4 alkoxy alkyl; hydroxy ⁇ alkoxy d _ 4 alkyl (hydroxy methoxymethyl, etc.
  • pidazine which may have a substituent include piperazin-1-inole, 4-methinolebiperazine-11-inole, and 4-ethinorebiperazine-11-ii.
  • C DOO 4 ⁇ alkyl may have a hydroxyalkyl, specifically Homopiperaji on as a substituent, 4 one (hydroxymethyl Honoré ) Homopiperazine-11-yl, 4- (2-hydroxyethyl) homopiperazine-11-yl, 4-methinole homopiperazine-11-yl and the like.
  • the "saturated ring" of the “saturated heterocyclic ring which may have a substituent and contains one or two heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom in the ring,” is 5 or It is a 6-membered heterocyclic ring, and its substituents include alkyl, arylalkyl and the like.
  • Such a saturated heterocyclic ring include piperidine-1-4-inole, 1-methinolepiperidine-1-4-inole, 1-ethylpiperidine-4-inole, 1-benzylpiperidine-1-4-yl 1,3-pyrrolidine-1,3-yl, 1-methinolepyrrolidine-1,3-yl, 1-ethylpyrrolidine-13-yl, 1_benzinolepyrrolidine-1,3-yl, 3,4,5,6- Tetrahydro-1H-pyran-1-yl and 2,3,4,5-tetrahydrofuran-3-yl.
  • R 8, R 8 a, R 9, R 1 (), R ", alkyl of R 1 2 is, C - a 4 alkyl, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit / Les, Isopuchiru, tertiary Butyl, preferably methyl.
  • X represents an ethylene ketalized or propylene ketalized methylene, preferably an ethylene ketalized methylene.
  • Halogen in R 8 , R 8a , and R 11 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • R 8, R 8 a "Anorekokishi" in R 1 1, a Anorekokishi, methemoglobin carboxymethyl, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, tertiary butoxy and the like.
  • “Hydroxyalkyl” in R 9 and R 12 is hydroxyalkyl, for example, hydroxymethinole, 2-hydroxyethynole, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, and the like. It is methyl.
  • alkoxyl alkoxyl in R 11 is an alkoxyl alkoxyl, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxyl alkoxyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate, or acetate, propionate, succinate, Contains salts with organic acids such as maleate, fumarate, benzoate, citrate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, or contains a carboxyl group ⁇ ⁇ Is a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an aluminum salt or a magnesium salt; a salt with an amine such as triethylamine; or a salt with a di-amino acid such as lysine.
  • the compounds of the present invention also include hydrates (such as monohydrate, 1Z dihydrate, tri-tetrahydrate, and tetrahydrate), and hydrates. Further, the compound of the present invention includes an N-year
  • the compound of the present invention has a geometric isomer ⁇ 8 ⁇ Is also a mixture of those ⁇ -f. Further, in the present invention, when one or more asymmetric centers are present in the molecule, various optical isomers are present therefrom.
  • the present invention includes optical isomers, racemates, diastereoisomers, and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • Method 1 The compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • the condensation reaction between compound (VI) and compound (VI I) can be carried out by the following methods (1), (2) and (3).
  • Compound (VI) is converted to an acid halide by a conventional method using a halogenating agent for thionino chloride, and then ⁇ (triethylamine, pyridine) in an appropriate salt (e.g., dichloromethane, dichloroethane, chlorophoronelem). , Sodium methoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium heptaoxide, sodium acetate, etc.) and condensate with compound (VI I) at a reflux temperature of 20 ° C to Nada for 30 minutes to 12 hours. ) Is obtained.
  • the above donkey may also serve as a nada, and in that case, a solvent may not be used (for example, when the base is triethynoleamine, pyridine or the like).
  • Compound (I) can be produced by condensation with I). Is usually 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours. The use of the condensing agent can be carried out under 1-hydroxybenztriazole or the like, if necessary.
  • the compound (VI) is converted into a mixture of 7 compounds.
  • M triethylamine, pyridine, sodium methoxide, sodium methoxide, water
  • isopropyl alcohol butanol / butane, ethylene glycol / etre, tetrahydrofuran, tonolene, nitrobenzene or a mixture thereof (From sodium oxide, potassium hydroxide, etc.) for 1 to 24 hours at room temperature
  • Compound (I) can be obtained by condensation with (VI I).
  • Method 3 The compound of the present invention is subjected to a condensation reaction commonly used in the field of synthetic organic chemistry with a ⁇ ⁇ carboxylic acid compound, an acid halide compound or an acid anhydride compound having water fiber. The corresponding ester compound can be produced.
  • the compound of the present invention has a carboxylic acid group: ⁇ , an alcohol compound or a phenol compound and an ester compound corresponding to a condensate S commonly used in the field of organic synthetic chemistry can be produced. it can.
  • the compound of the present invention has an ester group: ⁇ , an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a donkey (sodium hydroxide, hydroxylating power, etc.) and a corresponding carboxylic acid compound by carohydrate water by a conventional method. Can be manufactured.
  • the compound of the present invention can be N-alkylated or N-acylated by an ordinary method using an alkyl halide or an acyl halide in the presence of ⁇ having an amino group (such as triethylamine or pyridine).
  • Method 4 Compound I ⁇ wherein R 2 is hydrogen (VII) (VI 1 - 1 ) may be prepared by the following way. .
  • the compound (X) is subjected to a reduction method usually used in the field of synthetic organic chemistry [for example, in an appropriate (water, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol or a mixture thereof ⁇ ) iron powder Treatment with dilute hydrochloric acid or a catalytic amount of ammonium chloride as a catalyst, or a parasite reduction method in which hydrogenation is performed in the presence of a catalyst such as Eckel, palladium, or platinum, a method using iron chloride and hydrazine, or liquid ammonia. , (Birch) reduction method using an alkali metal such as sodium or lithium] to obtain compound (VI1-1) power S.
  • the reaction is usually from room temperature to reflux in the sea, and the time is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Method 5 The compound (V I I-1) can also be produced by the following method.
  • the compound (XII) is converted to a suitable compound (water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, tonolene, xylene, preferably benzene) using the Schmidt reaction.
  • a suitable compound water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, tonolene, xylene, preferably benzene
  • R 5 is ⁇ / rekoxy, / peranorekoxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hydroxya / rekoxy, hydroxycanolepo 2 7 ureanorekoxy, optionally substituted amino alkoxy, alkylthio, hydroxy alkylthio, hydroxycarboxylic Poni Le alkyl thio substituents to have optionally may ⁇ be amino alkyl thio or a group N (6) (R 7), compound (X- 1) is to be produced by the following method Can be.
  • Y is alkoxy, haloalkoxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hydroxyalkoxy, hydroxycarbonylalkoxy, optionally substituted aminoalkoxy, alkylthio, hydroxyalkylthio, hydroxycarbonylalkylthio, substituent Represents an aminoalkylthio or a group N (R 6 ) (R 7 ) which may have the other symbols as defined above.)
  • the compound (XIII) is mixed with or without an appropriate solvent (eg, formaldehyde, acetonitrile, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethinoleate / dimethylmethonolemamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof). Under a base (sodium heptaoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, petit / relithium, etc.) at a temperature of 120 ° C. to 100 ° C. After reacting for 1 to 24 hours, compound (X-1) is obtained.
  • Method 7 Compound (XV II) can be produced by the following method c
  • Method 8 Compound (XIX) can be produced by the following method.
  • Compound (XIX) can be obtained by allowing compound (IX) in a solution (such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide) at room temperature to 60 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a solution such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide
  • R ′′ is an aryl which may have a substituent or a heteroaryl which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • the compound (VII) is condensed with a halogen-substituted benzene or a compound having a heteroaromatic ring having a 7-reponic acid (XX) by the method of Method 1 to obtain an amide (XXI).
  • the obtained amide compound (XXI) is prepared by reacting an aryl boran or a heteroaryl borane [R "-B (OH) 3 , R 1 'with the same meaning as described above in the presence of a palladium insect medium such as tetrakistriphenylphosphine z radium.
  • Suitable solvents such as ice, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.), sodium carbonate or carbonated water, etc.
  • the compound (1,) can be obtained by the Suzuki coupling method in which the mixture is treated at room temperature for 1 hour for 24 hours at room temperature with the use of ⁇ ; or the obtained amide (XXI ) With tetrakistriphenylphosphine paradigm, etc.
  • alkyl tin such as, suitable ⁇ (water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary Butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.
  • the instant compounds can be converted, if necessary, to pharmaceutically acceptable salts.
  • the compound of the present invention is dissolved in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Treatment with an inorganic acid such as nitric acid, or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, citric acid, malic acid, methanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, etc. can do.
  • an appropriate solvent water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an acid hydroochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phospho
  • the compound of the present invention containing a carboxyl group can be converted into a corresponding metal salt by treating with sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium heptaoxide, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, sodium alcoholate and the like.
  • the corresponding amino acid salt can be obtained by treating with a suitable amino acid such as triethylamine or a diamino acid such as lysine.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a crystalline anhydride, treated with water, water-containing »or other to obtain 7j hydrate (monohydrate, 1 / 2zK hydrate, 3 ⁇ 4 water). Japanese) or Japanese.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted to an N-oxide compound by treating the compound with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, metaclo ii ⁇ benzoic acid in a conventional manner. Monkey
  • the thus-obtained compound of the present invention or a salt thereof, and a hydrate or a Nadaoxide N-oxide compound thereof can be obtained by a method in the field of synthetic chemistry such as recrystallization and column chromatography. Can be isolated and purified. Also, the obtained product is a racemic form, for example, by a fractional crystallization method using a photoacid or a salt with; ⁇ 3 ⁇ 4, or by passing through a column packed with a photocarrier. Thereby, it can be divided into a desired light emitting substance. Alternatively, the photoreceptor can be produced by using a photoreactive compound as the raw material in the above-mentioned method.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an action of selectively suppressing IL-4 production from Th2 cells activated by an antigen or the like, it is possible to improve the immunity involved in Th2 cells. It is effective as a selective inhibitor of response as a preventive or therapeutic agent for various allergic diseases.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease caused by abnormal proliferation or hyperfunction of Th2 cells, for example, systemic erythematosus, nephrotic syndrome lupus, Hashimoto's thyroid, It can be used to prevent sclerosis, m rn dysfunction, nephrotic syndrome, steroid-dependent and steroid-resistant nephrosis, allergy's inflammation, and glomerulonephritis.
  • inflammatory, proliferative and hyperproliferative skin diseases, and immune-mediated diseases on the skin such as psoriasis, psoriatic arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), dermatitis, and even eczema dermatitis , Seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, 7 effervescence ⁇ epidermolysis bullosa, urticaria, vascular edema, vasculitis, erythema, dermatitis, acne, round hair loss It can also be used for the treatment of diseases, eosinophilic fasciitis and atherosclerosis.
  • the compounds of the present invention may be used for respiratory diseases such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis, see interstitial pneumonia and reversible obstruction airway diseases such as bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma and dusty asthma
  • respiratory diseases such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis, see interstitial pneumonia and reversible obstruction airway diseases
  • bronchial asthma pediatric asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma and dusty asthma
  • the present invention is applicable to the treatment of symptoms such as asthma including chronic or refractory asthma (eg, asthma and airway hypersensitivity), bronchitis and the like.
  • the compounds of the invention may also be of use in the treatment of liver damage associated with ischemia.
  • the compound of the present invention may be used for a specific eye disease such as allergic keratitis, keratoconjunctivitis, keratitis, spring catarrh, uveitis associated with Behcet's disease, herpes keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, It is also effective against corneal vitiligo, pemphigus peso, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, and severe intraocular inflammation.
  • a specific eye disease such as allergic keratitis, keratoconjunctivitis, keratitis, spring catarrh, uveitis associated with Behcet's disease, herpes keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, It is also effective against corneal vitiligo, pemphigus peso, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, and
  • Kidney diseases such as maternal toxicity syndrome and urinary nephropathy; neuropathy selected from polymyositis, Guillain-Paray syndrome, Meniere's disease and root disease; hyperthyroidism and Passeow's disease Endocrine disorders such as; sarcoidosis, pulmonary «disease and ⁇ Skin diseases such as dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic sensitivity and cutaneous T-cell lymphoma; Cardiovascular diseases such as scleroderma, collagen disease such as Pellner's granulomas and siedaren syndrome; steatosis; eosinophilic fasciitis; periodontal disease; nephrotic syndrome; hemolytic uremic syndrome; and muscular dystrophy It can also be used in the treatment or prevention of The compounds of the present invention are characterized
  • the gastrointestinal tract is also suitable for the prevention or treatment of migraine, rhinitis and eczema, which exhibit directly related symptoms.
  • the compound of the present invention has an immunogenic disease (for example, autoimmune depression, or a citrus juice) because it has a liver regeneration activity and / or an activity of promoting hepatocyte hypertrophy and hyperplasia. Used in the treatment of chronic autoimmune cirrhosis including cholangitis, chronic autoimmune 'fighting disease', B type virus' 14f inflammation, non-A type Z non ⁇ inflammation and liver disease such as cirrhosis it can.
  • the present invention also provides Shy-Drager syndrome, pustular psoriasis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, endocrine ophthalmopathy, progressive systemic sclerosis, mixed ⁇ yarn!
  • ⁇ Disease Aorticitis Syndrome, Zegener's Granulation I Heavy, Active Activity '[»Inflammation, Evans Syndrome, Pollen, Hypoparathyroidism, Addison's Disease (Autoimmune Adrenalitis), Autoimmune Testicleitis, Autoimmunity Ovarian inflammation, cold hemocytosis, seizure-associated cold hemoglobinuria, anemia, adult T-cell leukemia, autoimmune atrophic gastritis, lupus hepatitis, tubulointerstitial nephritis, membranous nephritis, It can be used for the prevention or treatment of amyotrophic lateral sclerosis, rheumatic fever, post-myocardial infarction syndrome, and gross inflammation.
  • the present promiscuous compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain other immunosuppressants (such as tactile limus hydrate, ascomycin, FTY720), steroids (prednisolone, methylprednisozoe). Mouth, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasone, flumethasone, triamcinolone acetonide, alclomethasone, fluocino acetonide, beclomethasone, betamethasone, deprodone, ⁇ resinide, amshinonide, fluocidonide, diflucordone difludonide , Diflorazone, clobetazonole or their fatty acid esters), antiallergic agents (sodium cromoglycate, tranilast, amlexano) Can be used in combination with e.g. .
  • immunosuppressants such as tactile limus hydrate, ascomycin, FTY720
  • steroids prednisolone, methylpre
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a novel mechanism of action for selectively suppressing IL-4 production from Th2 cells. This is a different mechanism of action than existing immunosuppressants, steroids or antiallergic drugs used to treat various allergic or autoimmune diseases. Therefore, by using the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a concomitant drug in combination with such an existing drug, the dose of the existing drug can be reduced from the conventional dose. Even in such cases, excellent pharmacological effects can be exhibited. As a result, it is possible to provide a medicament having fewer side effects and excellent pharmacological effects as compared with conventional medicament.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicine ⁇ , a pharmaceutically acceptable carrier of the compound of the present invention (excipients, binders, disintegrating pastes, odor correctors, lactating agents, Diluents, solubilizing agents, etc.) and medically difficult compounds or preparations (tablets, pills, capsules, granules, dusts, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, etc.) It can be administered orally or parenterally in the form of a night mist, m, drops, eye drops, eye ointments, suppositories, ointments or lotions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated according to a usual method.
  • Preparations such as sterile aqueous or oily preparations or suspensions, are prepared in a manner known in the art using suitable solvents, dispersants, wetting or suspending agents. can do.
  • the orchid preparation is a sterile injectable solution or suspension obtained by dissolving or suspending the compound of the present invention in a parenterally administrable diluent or solvent (eg, water).
  • parenterally administrable diluent or solvent eg, water.
  • parenteral administration in the present specification means a method of administration including subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, internal administration, instillation, ophthalmic administration, and the like.
  • acceptable vehicles or solvents that can be used in the above preparations include water, Ringer's solution, and the like.
  • aseptic non-volatile oil can also be used.
  • This non-volatile oil examples include natural, synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural, synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides.
  • the preparation for viewing may be used in combination with an appropriate suspending agent, a nonionic surfactant, a melting agent and the like, if necessary.
  • Suppositories for aggressive administration include compounds of the present invention and suitable nonirritating excipients (eg, cocoa putters and polyethylene glycols) which are solid at room temperature but liquid at intestinal tract and rectal. It can be manufactured by mixing it with a substance that releases drugs.
  • suitable nonirritating excipients eg, cocoa putters and polyethylene glycols
  • Solid dosage forms for oral administration include powders, granules, tablets, pills, capsules and the like.
  • the active ingredient according to the present invention may be used in combination with at least one additive (eg, sucrose, lactose, cellulose, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, Mix with chitosans, pectins, gum tragacanth, gum arabic, gelatins, collagens, casein, anorepmin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • the medicinal compositions of the present invention having these dosage forms may generally contain additional carotenoids.
  • Further adjuvants include, for example, inert diluents; lubricants such as magnesium stearate. Preservatives such as parabens and sorbins; antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and cysteine; disintegrants; binders; thickeners; buffers; sweeteners; Agents and the like.
  • inert diluents such as magnesium stearate.
  • Preservatives such as parabens and sorbins
  • antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and cysteine
  • disintegrants binders; thickeners; buffers; sweeteners; Agents and the like.
  • tablets and pills may further be provided with an enteric coating.
  • Liquid dosage forms for oral administration include emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and night-time preparations. These may contain inert diluents commonly used in the art, such as water.
  • the compound of the present invention is used as an ophthalmic solution: ⁇ is used in the form of an aqueous solution or water, particularly preferably in the form of sterile water intense night.
  • Various additives such as a buffering agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, a preservative, an agent, a chelating agent, a ⁇ adjuster, and a fragrance may be appropriately added to the ophthalmic solution.
  • the compound of the present invention is used as an ointment.
  • An ointment can be obtained by mixing a soluble base, a suspending base and the like, and appropriately mixing a dissolution / increase promoter.
  • the compound of the present invention is used as a lotion by dispersing or partially dissolving the compound of the present invention in a liquid medium, and appropriately mixing an emulsifier, a dissolution absorption promoter, a thickening agent and a stabilizing agent. Can be obtained.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with an existing drug such as an immunosuppressant, a steroid or an antiallergic drug. (Concomitant drug), an excellent therapeutic effect can be expected.
  • “combination” in the above concomitant drug means ( ⁇ ) the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ( ⁇ ) an immunosuppressant, a steroid or an antiallergic drug. It means that it is used in combination with one agent, and the form of use is not particularly limited.
  • compositions in which both preparations are mixed and used as a single composition after being made into separate preparations using excipients, etc., or both preparations are not mixed, Or a combination of two types of preparations (with a time difference so that the period of use of both preparations partially overlaps).
  • the combination preparation include, for example, a set, a kit, a pack, and the like in which both preparations are packaged in one container.
  • the administration route of the concomitant drug of the present invention may be either oral administration or parenteral administration, similarly to the administration route already described for the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention.
  • the administration route is determined in consideration of the disease site to be treated as ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the contained preparations may be administered to the same subject at the same time or different times, simultaneously, separately or partially simultaneously.
  • the concomitant drug of the present invention may have any of the dosage forms already described for the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention.
  • the dosage form may be an administration route, an administration fiber, or the like. It is decided in consideration of.
  • each preparation contained in the combination preparation may have the same dosage form or may have different dosage forms.
  • the dosage depends on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, release, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Or other factors.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and the daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of the compound, the administration route, and the like. Different, but parenterally, for example, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or urn, about
  • OmgZ persons Z days preferably 0.01 to 5 OmgZ persons Z days, and orally about 0.01 to 100 Omg / person Z days, preferably 0.01 to 50 It is preferred that the OmgZ person be administered Z days.
  • Diisopropylethynoleamine (22 mL) was added to 2-dimethyl-5-nitropyridine (10 g) and 4-hydroxypiperidine (7.7 g) in dimethylformamide (5 OmL). The mixture was stirred at C for 2 hours. After cooling the reaction mixture with ice, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration. A suspension of the obtained solid, methanol (20 OmL), hydrazine 'monohydrate (7.2 g), anhydrous ferrous chloride (0.2 g) and carbonaceous carbon (2 g) The mixture was stirred at ° C for 2 hours. After the reaction, the suspension was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to remove the solvent.
  • the shelf layer was cooled with ice, and the ⁇ of the strong night was set to 10 with a 10% carbon dioxide rich water, and then the aqueous layer was separated.
  • the 7_ layer was washed with ethyl acetate, cooled again, and then the pH of the aqueous layer was adjusted to 2 with 4N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. Recrystallization from acetone water gave pale yellow crystals.
  • Phosphorous oxychloride (6.2 mL) was added to a solution of N- (4'-monoclonal phenacyl) oxamic acid ethyl ester (3.6 g) in benzene (20 mL), and the mixture was heated for 5 hours. Distilled off. The residue was extracted with ether, and the organic layer was washed with water and a saturated diet, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was removed by concentration, the residue was recrystallized from ether / hexane to obtain pale red crystals.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (8.8 mL) was added dropwise to ice-cooled dimethyl 5-hydroxyisophthalate (10 g) in pyridine (10 OmL) intense night, and the mixture was stirred for 1 hour. The residue was extracted with ethyl acetate. Wash the column with water, saturated food 3 ⁇ 4 ⁇ , dry over magnesium sulfate, and then concentrate to a light brown oil
  • the organic layer was washed with water and a saturated diet; dried with magnesium sulfate, dried over magnesium sulfate, dried, and then subjected to silica gel column chromatography (formaldehyde methanol). Yellow crystals were obtained (0.18 g).
  • White crystals were obtained by performing the same operation as in Difficult Example 1 using 5-amino-2- (2,2-dimethinole 3-hydroxypropoxy) benzonitrinole and 4-odobenzoic acid.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed using 5-amino-2- (2,2-dimethinole-1-hydroxypropoxy) benzonitrinole and 3-odobenzoic acid to obtain pale yellow crystals.
  • Example 7 The same operation as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 7 and 4-chlorophenolic acid to obtain pale yellow crystals.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-inole) benzonitrile and 5- (4-chloropheninole) furan-2-force olevonic acid. As a result, pale yellow crystals were obtained.
  • Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-yl) pyridine and 5- (4-chloroporous furan) furan-2-carboxylic acid obtained in Primitive Example 1. By performing the same operation as in above, pale yellow crystals were obtained.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 5-amino-2- (4-bromo-7-refolinopyridine-1-yl) benzobutryl and 5- (4-chlorophenyl) furan-2-canoleponic acid. As a result, pale yellow crystals were obtained.
  • Example 13 5- (4-chlorophenyl) -N- [3-cyano-14- [4- (3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyran-1-inole) pidazine-1 1- ⁇ ] ⁇ 2 / ⁇ ] 1-furan 2-force ⁇ / poxamide
  • Fiber Example 18 5— (4, 1-mouth) Xipiperidine-1 1-yl) fueni / re] thiophene 1-carboxamide
  • Example 20 4- (4-chlorophenol) 1 N— [3-cyano 4-1 (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] thiazole 1-2-ca ⁇ boxamide
  • Example 23 3- (4-chloroporous phenyl) -1-5-[[3-cyano-14- (4-hydric xypiperidine-1-11yl) phenyl] aminocarbyl ⁇ benzoic acid
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 24 and 4-chlorophenylphenolic acid.
  • the obtained crude product was converted into hydrochloride by adding 4N dioxane hydrochloride and purified by crystallization from N-methyl-12-pyrrolidone / ether / water to obtain pale yellow crystals.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 26 and 4-monophenylenoboronic acid to obtain a pale yellow amorphus.
  • a white crystal was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-inole) benzonitrile and 4- (11-pyromouth) benzoic acid.
  • 30 g of the compound of the present invention, 328.8 g of lactose and 82.2 g of crystal cell mouth are mixed.
  • the mixture is compression-molded using a roller compactor to obtain flakes.
  • a hammer mill pulverize the flakes and crushed material, and crush the flakes to 20 mesh Sieve using a sieve.
  • To the sieved product were added 4.5 g of light anhydrous silicic acid and 4.5 g of magnesium stearate, and mixed.
  • the mixture is tableted using a 7.5 mm diameter die and punch to obtain 3000 tablets weighing 150 mg per tablet.
  • Mouse spleen ⁇ cells are cultured under the compound of the present invention, and IL-4 and I produced in the culture supernatant when activated by the addition of colonnavalin A (Con A) as a mitogen.
  • colonnavalin A Con A
  • Spleens were aseptically removed from 6-12 week old male BALBZc mice and tweezers were used in RPMI 1640 medium (Sigma mane: fc) supplemented with 10% heat-inactivated fetal serum (FCS). After removing erythrocytes by deflocculation and hypotonic treatment, a single cell suspension night of spleen cells was prepared by three times with RPMI 1640 medium. The FCS used was previously heat-inactivated at 56 ° C for 30 minutes, and RPMI 1640 medium contained 'iOmmolZL's 2- [4- (2-hid-mouth).
  • IL-14 and IFN- ⁇ in the culture supernatant were quantified by the following method.
  • 1 ⁇ g ZniL of rat anti-mouse IL-4 monoclonal antibody (farmindiene ⁇ ) or rat anti-mouse IFN- ⁇ Mouth-Nanore antibody (Pharmingenne: fc3 ⁇ 4) was added at 50 LZ well, and the whole was allowed to stand at 4 ° C.
  • Block Ace Dainippon Shikikai Kai; fc
  • the concentration of IL-4 or IFN- ⁇ in each culture supernatant was quantified from the standard curve using the standard curve.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined by non-linear regression based on the * ®S curve.As a result, the compound of the present invention showed a decrease in IL-4 production from 0.0001 to 0.01 / imo.
  • the inhibitory effect on IFN- y production was as weak as 1Z10 to 1/1000 of the inhibitory effect on IL-14 production. — It was found to show a selective inhibitory effect on the production of 4.
  • mice were immunized intraperitoneally twice at two-week intervals. One week later, mice were challenged with 10 ⁇ g of egg white anolebumin subcutaneously in the auricle of mice, resulting in biphasic ear edema with bimodal edema 1 and 24 hours after challenge. Triggered.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suspended or dissolved in 0.5% hydrated xypropylmethylcellulose to give an oral probe at a dose of 0.01 to 100 mg / kg body weight.
  • the thickness of the pinna of the mouse was measured using a dial gauge and used as an index of ear edema.
  • the group administered with the vehicle alone was used as a control and compared with the Dunnett method. When the value was less than 0.05, it was judged to be significant.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof was subjected to repeated oral administrations of 0.1 to 10 Omg / kg body weight in an immediate phase 1 hour after the challenge and a delayed phase 24 hours after the challenge. It was suggested that the induction of edema in both phases was significantly and dose-dependently suppressed, as compared to the control group to which vehicle alone was administered, and that allergic Si3 ⁇ 4 associated with Th 2 cells was suppressed.
  • the compound of Example 25 significantly inhibited the induction of both edemas by repeated oral administration of 3 mg / kg body weight.
  • the compound of the present invention 10 Omg / kg, was repeatedly orally administered to male SD rats and male BALBZc mice for 14 days, and no deaths were found.
  • the compound of the present invention selectively inhibits the production of IL-14 from Th2 cells sensitized with an antigen, and thus is useful for preventing or preventing allergic H3 ⁇ 4 disease.
  • the compounds of the present invention are also useful as preventive or therapeutic agents for various autoimmune diseases.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by using an existing immunosuppressant, By preparing a drug in combination with a drug such as a loid drug or an antiallergic drug, an excellent pharmacological effect can be exerted even when the dose of the existing drug is reduced from the conventional dose. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a medicament having less side effects than the conventional medicament and having an excellent pharmacological effect.

Abstract

An amide compound represented by the general formula (I): (I) [wherein R1 represents halogeno, alkyl, alkoxy, etc.; ring Q represents an optionally substituted benzene or heterocyclic aromatic ring, etc.; R2 represents hydrogen, alkyl, etc.; Z represents CH or nitrogen; R3 represents halogeno, cyano, nitro, or amino; and R5 represents alkyl, a group represented by -N(R6)(R7) (wherein R6 and R7 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, etc. or R6 and R7 form a cyclic amine in cooperation with the adjacent nitrogen atom), etc.] or a pharmaceutically acceptable salt of the compound; and a medicine comprising the medicinal compound. The compound is highly effective in inhibiting interleukin-4 production in type-2 helper T cells and is useful as a preventive or remedy for allergic diseases.

Description

アミド化合物およびその医薬用途  Amide compounds and their pharmaceutical uses
技術分野  Technical field
本発明は、 外雜原あるいは自己抗原で感作された T細胞、 特に 2型ヘルパー T 細胞 （以下、 Th 2細胞と略す） が産生する Th 2サイト力インであるインター口 ィキン 4 (以下、 I L— 4) の産生を選択的に抑制する作用を有し、 アレルギー (4 疾患の予防および治療に有用な新規ァミド誘導体およびその薬学的に許容し得る 塩、 およびその医薬としての用途に関する。  The present invention relates to interticin 4 (hereinafter, referred to as Th2 site), which is produced by a T cell sensitized with an exogenous antigen or an autoantigen, particularly a type 2 helper T cell (hereinafter abbreviated as a Th2 cell). The present invention relates to a novel amide derivative which has an action of selectively suppressing the production of IL-4) and is useful for prevention and treatment of allergy (4 diseases), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a use thereof as a medicament.
発明の背景  Background of the Invention
外 ¾ΐ原あるいは自己抗原によって感作された抗原特異的なヘルパー T細胞は、 エフェクター Τ細胞および Β細胞の^ ¾増殖および分化を促進する生理活性を有す る種々のサイト力インを産生し、 抗原に対する特異的な免疫応答を誘導する。 未感 作のヘルパー Τ細胞は、 通常挪で感作された後に、 インターロイキン 2 (以下、 I L-2) を産生する能力を有する 0型ヘルパー Τ細胞 （ThO細胞） に分ィ匕した 後、 産生するサイト力インを異にする 2種類のヘルパー T細胞、 すなわち、 1型へ ルパー T細胞 （Thl細胞） あるいは 2型ヘルパー T細胞 （Th2細胞） へと分化 することが知られている。 Th l細胞は、 I L— 2に加えて、 インターフェロン一 ガンマ （以下、 I FN— γ) 、 膾瘍壌死因子 （以下、 TNF-α) などのサイト力 インを産生し、 主として細胞' |¾¾疫を促進する。 一方、 Th2細胞は、 I L— 4、 I L— 5、 I L— 6、 I L— 10、 I L— 13などのサイト力インを産生し、 主と して液性免疫、 すなわち抗体産生を促進する。 免疫応答は Th 1細胞と Th2細胞 のパランスの上に調節され、 Th 1細胞の産生する I FN— γは、 ThO細胞の Τ h 1細胞への分化を促進し、 Th 2細胞への分化を阻害する。 また、 Th2細胞の 産生する I L一 4は、 T h 0細胞の T h 2細胞への分化を促進し、 T h 1細胞への 分化を阻害する。 近年、 T h 1細胞と T h 2細胞のパランスの赚によりさまざま な免疫性疾患力発症することが明らかになつてきており、 ァレルギ H«患や全身 的自己免疫疾患においては Th 2細胞が、 Ιβ特異的自己免疫疾患においては Th 1細胞が優位な状態であることが報告されている。  Antigen-specific helper T cells sensitized by exogenous or autoantigens produce a variety of biologically active cytokins that promote the proliferation and differentiation of effector Τ cells and Β cells, Induces a specific immune response to the antigen. Unsensitized helper Τ cells are usually sensitized with 挪 and then transformed into type 0 helper Τ cells (ThO cells) capable of producing interleukin 2 (hereinafter, IL-2). It is known to differentiate into two types of helper T cells that produce different cytokins, namely, type 1 helper T cells (Thl cells) or type 2 helper T cells (Th2 cells). Thl cells, in addition to IL-2, produce cytokins such as interferon-gamma (hereafter, IFN-γ) and myocardial death gene (hereafter, TNF-α). Promote epidemics. On the other hand, Th2 cells produce cytokins such as IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 and IL-13, and mainly promote humoral immunity, that is, antibody production. The immune response is regulated by the balance between Th1 and Th2 cells, and IFN-γ produced by Th1 cells promotes the differentiation of ThO cells into Τh1 cells, and promotes the differentiation into Th2 cells. Inhibit. IL-14 produced by Th2 cells promotes differentiation of Th0 cells into Th2 cells and inhibits differentiation into Th1 cells. In recent years, it has been clarified that various immune diseases develop due to the balance between Th1 cells and Th2 cells.Th2 cells are used in allergic H disease and systemic autoimmune diseases. It has been reported that Th1 cells are predominant in Ιβ-specific autoimmune diseases.
Th 2細胞の産生するサイト力インの中で、 I L一 4はィムノグロブリン E (I gE) へのクラススィッチおよび Th 2細胞への分化誘導などの作用を有し、 特に アレルギーの病態形成に深く関与していることが示唆されている。 実際に、 喘息患 者の肺胞洗浄液中で I L— 4が高値を示すことや、 アトピー性皮膚炎患者の皮疹部 で I L— 4の mRNAの発現が亢進していることが多数報告されており、 Th2細 胞の機能亢進がこれらの疾患の発症および進行に重要な役割を果たしていると考え られる （Am. J. Re s p i r. Ce l l Mo 1. B i o l. ， Vo l. 1 2, p p. 477-487, 1995, J. I mmun o 1. , Vo l. 15 8, . 3539— 3544および J. E . Me d. ， Vo l. 173, p p. 775-778, 1991) 0 Among the cytokins produced by Th2 cells, IL-14 is immunoglobulin E (I It has effects such as class switch to gE) and induction of differentiation into Th 2 cells, and it has been suggested that it is deeply involved in allergic pathogenesis. In fact, it has been reported that IL-4 is high in the alveolar lavage fluid of asthmatics, and that the expression of IL-4 mRNA is enhanced in the rash of atopic dermatitis. It is considered that hyperactivity of Th2 cells plays an important role in the onset and progression of these diseases (Am. J. Respir. Cell Mo 1. Biol., Vol. 12. p p. 477-487, 1995, J. Immunol 1., Vol. 158, 3539-3544 and J. E. Med., Vol. 173, p. 775-778, 1991) 0
また、 I L— 4遺伝子の欠損マウスにおいては、 種々のアレルギー' が起こ りにくくなることから、 動物モデルにおいても、 I L— 4を産生する Th 2細胞 力 アレルギー ¾S応の誘導に深く関与していることが示唆されている （Na tu r e， Vo l. 362， . 245— 247， 1993および J. Exp. Me d. , Vo l. 183, . 195— 201， 1996) 。 以上のような知見か ら、 アレルギー性疾患の患者において、 Th 2細胞からの I L一 4産生を選択的に 抑制し、 T h 2細胞が関与する免疫応答を抑制する薬剤は有用な抗ァレルギ一薬と なり得ると考えられる。  In addition, since IL-4 gene-deficient mice are less susceptible to various allergies, they are deeply involved in the induction of Th-4 cells that produce IL-4. (Nature, Vol. 362, .245-247, 1993 and J. Exp. Med., Vol. 183, .195-201, 1996). Based on the above findings, a drug that selectively suppresses IL-14 production from Th2 cells and suppresses the immune response involving Th2 cells in patients with allergic diseases is a useful antiallergic drug. It may be a drug.
現在、 アレルギー性疾患の治療薬としては、 ステロイド剤が幅広く棚され、 高 い有効性を示している。 ステロイド剤は強力な抗炎症作用を有するほか、 それに加 えて、 リンパ球増殖抑制作用、 サイト力インの産生抑制作用、 ロイコトリェン等の メディエーターの産生抑制作用等を有している。 しかし、 ステロイド剤はその作用 が広範に渡るために、長期連用あるいは大量投与によつて大 Jii 骨頭壊死等の藤 な副作用を発現することが知られており、 このような副作用の軽減がステロイド療 法における となっている。 最近開発されたトシル酸スブラタスト （I PD— 1 151 T) は、 T h 2細胞からの I L— 4および I L一 5の産生を選択的に抑制す る作用を有し、 喘息ゃァトピー性皮膚炎に対して有効であるという臨床 責が報告 されている （臨床医薬， Vo l. 8， No. 7, 1992) 。 しかし、 I PD— 1 151Tの I L— 4および I L一 5の産 «1制作用は強力ではなく、 力っ高濃度で のみ作用を示すことから、 より強力な作用を有する薬剤の開発が期待されている。 —方、 カルシニューリン経路を阻害することによって免疫抑制作用を発揮するタク ロリムスは、 T h 1細胞からの I L— 2および I F N— γ産生を抑制するばかりで なく、 T h 2細胞からの I L— 4産生をも強力に抑制し、 急性拒絶反応の抑制に加 えて、 ァトピー'! ¾¾膚炎などのァレルギー'|«患に対しても有効であることが明ら 力にされている。 しかし、 タクロリムスは神経毒性、 腎毒性などの副作用力 S発現す ることに加えて、 その作用が I L一 4産生に対して選択的ではなく、 I L— 2など のサイトカインの産生を幅広く抑制することから、 易感染性の問題を有している。 従って、 ステロイド剤あるいはタク口リムスなどと同等の強い抗アレルギー作用を 有し、 つ、 副作用の少ないアレルギー性疾患治療薬の登場が期待されているのが 現状である。 At present, steroids are widely available as therapeutic drugs for allergic diseases, and have shown high efficacy. Steroids have potent anti-inflammatory effects and, in addition, have an inhibitory effect on lymphocyte proliferation, an inhibitory effect on the production of cytodynamics, and an inhibitory effect on the production of mediators such as leukotriene. However, steroids are known to produce untoward side effects such as large Jii epithelium necrosis due to long-term use or large doses due to their wide-ranging effects. In the law. The recently developed sublatast tosilate (IPD-1151T) has the effect of selectively inhibiting the production of IL-4 and IL-15 from Th2 cells, and has an effect on asthmatic diabetic dermatitis. Clinical responsibilities have been reported to be effective against steroids (Clinical Medicine, Vol. 8, No. 7, 1992). However, the production of IL-4 and IL-15 of IPD-1151T is not powerful, and it is only effective at a high concentration. Therefore, the development of a drug with a stronger effect is expected. ing. On the other hand, tacrolimus, which exerts an immunosuppressive effect by inhibiting the calcineurin pathway, not only suppresses the production of IL-2 and IFN- γ from Th1 cells, but also suppresses the production of IL-4 from Th2 cells. It has been clarified that it strongly suppresses the production and is effective against Atopy '! Allergic diseases such as dermatitis || However, tacrolimus not only exerts side effects such as neurotoxicity and nephrotoxicity S, but also has an effect that is not selective for IL-14 production and broadly suppresses the production of cytokines such as IL-2. Therefore, it has a problem of susceptibility. Therefore, at present, there is an expectation for the emergence of therapeutic drugs for allergic diseases, which have the same strong antiallergic activity as steroids or Takuguchi limus, and have few side effects.
また、 国!^開 WO 0 0/4 7 5 5 8号公報にはリンパ球増殖抑制作用、 特に I L— 2、 I L一 4、 I L— 7、 I L一 9、 I L— 1 3または I L— 1 5依存 のリ ンパ球増殖抑制作用を有し、 各觀疫疾患の予防治療薬として有用なビラゾールー 4—カルボキサミド誘導体などの化合物が開示されている。  WO 00/475558 discloses a lymphocyte proliferation inhibitory effect, in particular, IL-2, IL-14, IL-7, IL-19, IL-13 or IL-1. Disclosed are compounds such as virazole-4-carboxamide derivatives which have 5-dependent inhibitory action on lymphocyte proliferation and are useful as preventive and remedy drugs for various visual diseases.
T h 2細胞からの I L— 4等の T h 2サイトカインの産生を強力に抑制し、 力つ T h 1細胞からの I L一 2、 I F N— γ産生抑制作用が弱レヽ、 すなわち T h 2サイ トカインの産生を選択的に抑制する化合物は、 ァレルギ一患者における T h 2細胞 関与の免疫応答の亢進を抑制し、 T h 1ノ T h 2パランスの偏向を改善することが 可能であり、 既存薬と比較して畐 乍用の少ないアトピ H¾¾膚炎、 気管支喘息、 ァ レルギ一性鼻炎などのアレルギー性疾患の予防および治療に有用な薬剤となりうる ことが期待される。  It strongly suppresses the production of Th2 cytokines such as IL-4 from Th2 cells, and weakly inhibits the production of IL-12 and IFN-γ from strong Th1 cells. Compounds that selectively inhibit tocaine production can suppress the enhancement of Th2-cell-related immune responses in allergic patients and improve the bias of Th1-Th2 balance. It is expected that it can be a useful drug for the prevention and treatment of allergic diseases such as atopic H dermatitis, bronchial asthma, and allergic rhinitis, which require less use than drugs.
従って、 本発明の目的は、 T h 2細胞から産生されるサイト力インの中で、 特に アレルギー性疾患の病態形成および進行に深く関与する I L— 4の産生を選択的に 抑制する薬物を提供することである。  Accordingly, an object of the present invention is to provide a drug which selectively inhibits the production of IL-4, which is deeply involved in the pathogenesis and progression of allergic diseases, among cytokins produced from Th2 cells. It is to be.
詳細には、 本発明は、 抗原で感作された T h 2細胞から産生され、 T h 2細胞へ の分化誘導をも促進する I L— 4に着目し、 T h 2細胞からの I L— 4産生を選択 的に抑制する作用を有する合成低分子化合物を供給することを目的とする。 ここ で、 I L— 4産生の選択的抑制は、 I L— 4の転写を調節する転写因子である NF AT、 c— Ma f、 N I P 4 5、 GAT A— 3、 J u n Bが関与する経路の抑制を も包含するものである。 Specifically, the present invention focuses on IL-4, which is produced from Th2 cells sensitized with an antigen and also promotes the induction of differentiation into Th2 cells. An object of the present invention is to provide a synthetic low-molecular compound having an action of selectively suppressing production. Here, the selective suppression of IL-4 production depends on the pathways involving NFAT, c-Maf, NIP45, GATA-3, and JunB, which are transcription factors that regulate IL-4 transcription. Restrain Is also included.
さらに、 本発明は、 I L一 4産生の抑制を介して T h 2細胞の分裂増殖および分 化誘導を抑制し、 T h 2細胞の関与する免疫応答への偏向を改善することから、 T h 2細胞からの I L一 4産生の抑制に加えて、 T h 2細胞から産生される I L一 5、 I L一 6、 I L—1 3等の T h 2サイト力インの産生をも抑制するィ匕合物を提 供することもまた目的とする。  Further, the present invention suppresses the proliferation and differentiation induction of Th2 cells through suppression of IL-14 production, and improves the bias of Th2 cells toward an immune response involving Th. In addition to suppressing the production of IL-14 from 2 cells, it also suppresses the production of Th2 site-like proteins such as IL-15, IL-16, and IL-13 produced from Th2 cells. The purpose is also to provide the compound.
本発明者らは上記の状況を鑑み鋭意検討を行った結果、 下記の一般式により表さ れるアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩が、 I L— 4の産生を選択的に抑 制することを見出し、 本発明を完成するに至った。  The present inventors have conducted intensive studies in view of the above situation, and found that an amide compound represented by the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively inhibits IL-4 production. And completed the present invention.
発明の開示  Disclosure of the invention
すなわち、 本発明は以下の通りである。  That is, the present invention is as follows.
[ 1 ] 一般式 [1] General formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1 はハロゲン、 アルキル、 ァノレコキシ、 ニトロ、 置換基を有していても よいァミノ、 ヒドロキシ、 置纏を有していてもよいァリール、 置換基を有してい てもよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいへテロアリール、 ®¾基を 有してレ、てもよいへテロアリ一ノレアルキノレ、 置換基を有してレ、てもよレヽシク口アル キルまたは置換基を有していてもよいシクロアルケニルを示す。 [In the formula, R 1 is halogen, alkyl, anoreoxy, nitro, amino which may have a substituent, hydroxy, aryl which may have a substituent, or phenyl which may have a substituent. Reel alkyl, optionally substituted heteroaryl, unsubstituted heteroaryl, non-substituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted alkyl or substituted alkyl The cycloalkenyl which may have a group is shown.
環 Qは、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいシクロ へキサン、 または置換基を有していてもよい、 ピリジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 チアゾールおよびイミダゾールから選ばれる 複素芳香環を示す。  Ring Q is benzene which may have a substituent, cyclohexane which may have a substituent, or pyridine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, or oxazole which may have a substituent. And a heteroaromatic ring selected from thiazole and imidazole.
R 2 は水素、 アルキル、 ヒドロキシァノレキノレ、 ァシルォキシアルキル、 を 有していてもよいァミノアルキル、 ヒドロキシカルボニルアルキルまたはアルコキ シカルボニルアルキルを示す。 Zは CHまたは Nを示す。 R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyanolequinole, acyloxyalkyl, optionally substituted aminoamino, hydroxycarbonylalkyl or alkoxycarbonylalkyl. Z represents CH or N.
R 3 はハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキ シ、 アルコキシカルボニル、 カルパモィル、 ァルケニル、 ァノレキニルまたはハロア ノレキルを示す。 R 3 represents halogen, cyano, nitro, amino, alkyl, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkenyl, anorekinyl or haloanoralkyl.
R は水素、 ハロゲン、 シァノまたはニトロを示す。  R represents hydrogen, halogen, cyano or nitro.
R 5 は、 R 5 is
アルキル、  Alkyl,
ヒドロキシアルキル、  Hydroxyalkyl,
ヒドロキシカルポニルアルキル、  Hydroxycarbonylalkyl,
置換基を有していてもよいアミノアルキル、  Aminoalkyl optionally having a substituent,
水酸基、  Hydroxyl group,
アルコキシ、  Alkoxy,
/ヽロアノレコキシ、  / ヽ Roanolekoxy,
ァリールォキシ、  Aryloxy,
シク口アルキルォキシ、  Alkoxy,
ヒドロキシァノレコキシ、  Hydroxyanolexy,
ヒドロキシカノレポニノレアノレコキシ、  Hydroxycanoleponinoleanoreoxy,
置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、  An aminoalkoxy optionally having a substituent,
メルカプト、  Mercapto,
アルキルチオ、  Alkylthio,
ヒドロキシァノレキルチォ、  Hydroxyanolecchio,
ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、  Hydroxycarbonylalkylthio,
置換基を有していてもよいアミノアルキルチオ、  Aminoalkylthio optionally having a substituent,
基：一 O— H e t (基中、 H e tは、 置換基を有していてもよく力つ環内に酸 素原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有する飽和複素環 を示す。 )  Group: O—Het (wherein, Het is a saturated group containing one or two heteroatoms selected from an oxygen atom or a nitrogen atom in the ring which may have a substituent and which is powerful.) Represents a heterocyclic ring.)
基：—N (-R 6 ) (R 7 ) Group: —N (-R 6 ) (R 7 )
(基中、 R 6 および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 ヒドロ キシアルキルまたは置換基を有していてもよいアミノアルキルを示す力 \ あるいは R6および R 7は、 瞧する窒素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよく 力つ環内に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成する。 ) (Wherein, R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or an aminoalkyl which may have a substituent \ or R 6 and R 7 may have a substituent together with the nitrogen atom to form a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in the ring. A cyclic amine which may be contained is formed. )
または、 式 Or the expression
(a)(a)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 8 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 ァ /レコキシ、 ニトロ、 ァミノまたはヒ ドロキシを示す。 Xはエチレンケタール化またはプロピレンケタール化されたメチ レンを示す。 nは 0、 1または 2を示す。 ) (Wherein, R 8 represents hydrogen, halogen, alkyl, α / recoxy, nitro, amino or hydroxy. X represents ethylene-ketalized or propylene-ketalized methylene; n represents 0, 1 or 2 Shown.)
により表される基を示す。 ] Represents a group represented by ]
により表されるアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 [ 2 ] 環 Qが下記式 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [2] Ring Q is the following formula
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
(式中、 R1 1は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒド 口キシ、 カルボキシルまたはアルコキシカルボニルを示す。 R1 2は水素、 アルキ ル、 アルコキシカルボニルアルキル、 ヒドロキシカルボニルアルキル、 ァシルォキ シアルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。 他の記号は上記 [ 1 ]記載の通りで ある。 ) により表されるベンゼン、 シクロへキサンまたは複素芳香環である、 上記 [ 1 ] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 [3] Zが CHを示し、 R4が水素を示し、 R3 力 式 （I) 中のフエ二ノレ基と 環 Qとを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置を基 準として、 当該フエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロ(In the formula, R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxyl or alkoxycarbonyl. R 12 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarbonylalkyl, acyloxyalkyl And the other symbol is as described in the above [1].] The amide compound according to the above [1], which is benzene, cyclohexane or a heteroaromatic ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt. [3] Z represents CH, R 4 represents hydrogen, and R 3 position in the formula (I) at which the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the phenyl group and the ring Q is bonded to the phenyl group. Based on the halogen, cyano, nitro or halo substituted at the 3-position of the phenyl group
、 アルキルを示し、 他の記号は上記 [1] 記載の通りである、 上記 [1 ] 記載のァ ド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 And the other symbols are as described in the above [1], or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [1].
[4] 環 Qが下記式 [4] ring Q is the following formula
Figure imgf000009_0001
(R11は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキ シ、 カルボキシノレまたはアルコキシ力ルポニルを示す。 )
Figure imgf000009_0001
(R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxy or alkoxyl.)
により表されるベンゼンまたは複素芳香環を示し、 Zは CHを示し、 R2 は水素ま たはアルキルを示し、 R3 は、 式 （I) 中のフエニル基と環 Qとを結ぶ力ルバモイ ル基の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置を基準として、 当該フエ二ノレ 基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロアルキルを示し、 R4 は 水素であり、 Z represents CH, R 2 represents hydrogen or alkyl, and R 3 represents a force linking the phenyl group in formula (I) with ring Q. A halogen, cyano, nitro or haloalkyl substituted at the 3-position of the phenyl group, based on the position at which the nitrogen atom of the group is bonded to the phenyl group; R 4 is hydrogen;
他の記号は上記 [1] 記載の通りである力 R5 は、 式 （I) 中の.7ェニル基と環 Qとを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フェニル基に結合してレヽる位置を基準 として、 当該フエュル基の 4位に置換する、 The other symbols are as described in the above [1]. The force R 5 is the position at which the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the 0.7 enyl group and the ring Q in the formula (I) is bonded to the phenyl group. Is substituted at the 4-position of the fuel group based on
上記 [1] 記載ののアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 The amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] 環 Qが下記式 [5] ring Q is the following formula
11 11  11 11
R R R 11 R 11  R R R 11 R 11
N 0 ヽ S, (式中、 R11 は水素、 ハロゲン、 アルキノレ、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒド ロキシ、 力ルポキシルまたはアルコキシ力ルポニルを示す。 ） N 0 ヽ S, (In the formula, R 11 represents hydrogen, halogen, alkynole, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, propyloxyl or alkoxy propylon.)
を示し、 Zは CHを示し、 R2 は水素またはアルキルを示し、 R3 は、 式 （I) 中 のフェニル基と環 Qとを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合し ている位置を基準として、 当該フエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 二 トロまたはハロアルキルを示し、 R4 は水素であり、 Z represents CH, R 2 represents hydrogen or alkyl, and R 3 represents a nitrogen atom of a carpamoyl group connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) to the phenyl group. Represents a halogen, cyano, nitro or haloalkyl substituted at the 3-position of the phenyl group based on the position, R 4 is hydrogen,
他の記号は上記 [1] 記載の通りであるが、 R5 は式 (I) 中のフエニル基と環 Q とを結ぶ力/レバモイル基の蜜素原子が当該フェニル基に結合してレヽる位置を基準と して、 当該フエニル基の 4位に置換する、 Other symbols are as described in the above [1], but R 5 is a force connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) / the molybdenum atom of the levamoyl group is bonded to the phenyl group. Substitution at the 4-position of the phenyl group based on the position,
上記 [ 1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 The amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[6] R5 の基：一 N (R6 ) (R7 ) において、 R6および R7が!^する窒 素原子と一緒になつて形成する環状ァミンが、 式 [6] The group of R 5 : In one N (R 6 ) (R 7 ), the cyclic amine formed by R 6 and R 7 together with the nitrogen atom is represented by the formula
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
(式中、 R8aは水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノまたは ヒドロキシを示す。 Yは CH2 、 CH-R9、 または N— R10を示す。 mは 0、 1または 2を示す。 ここで、 R9 はヒドロキシ、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 4—ピペリジニルまたはモルホリノを示し、 R10は水素、 アルキル、 ヒドロキシ アルキノレ、 4ーピペリジ-ルまたは 3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2H—ピラン —4一ィルを示す。 ) (Wherein, R 8a represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino or hydroxy. Y represents CH 2 , CH-R 9 , or N—R 10. m represents 0, 1 or 2. Wherein R 9 represents hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, 4-piperidinyl or morpholino, and R 10 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkynole, 4-piperidyl or 3,4,5,6-tetrahydro- 1H-pyran —Indicates 4 columns.)
により表される基である、 上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し 得る ¾o The amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable そ の o thereof, which is a group represented by
[7] (1) N— [3—シァノー 4一 （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] —4一ョードベンズアミ ド、 (2) 4— (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピ ペリジン一 1—ィル） フエニル] ベンズアミド、 [7] (1) N— [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine-1—yl) feninole] —4-hydroxybenzamide, (2) 4— (4-chlorophenol) -N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] benzamide,
(3) N— [3—シァノー 4一 （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエ二 ノレ] 一 3—ョードベンズァミド、  (3) N— [3-cyano 4-1 (4-hydroxypiperidine); 3--3-odobenzamide;
(4) 3— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4ーヒドロキシピ ペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] ベンズアミ ド、  (4) 3— (4—black mouth) 1— N— [3-cyano 1-4-1 (4-hydroxypiperidine 1—inole) feninole] benzamide,
(5) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピ ペリジン一 1—ィル） フエニル] フラン一 2—力ルポキサミド、  (5) 5— (4—Chlorophenyl) -N— [3-Cyan-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] furan-1-furopoxamide,
(6) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (2, 2—ジメチノレ —3—ヒドロキシプロポキシ） フエニル] フラン一 2—カルポキサミド、 (6) 5— (4-chloropheno) 1 N— [3-cyano 4- (2,2-dimethinole—3-hydroxypropoxy) phenyl] furan-1-carpoxamide,
(7) 5- (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [2- (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル） ピリジン一 5—ィル] フラン一 2—カルボキサミド、 (7) 5- (4-chlorophenol) -N- [2- (4-hydroxypiperidine-1-yl) pyridine-1-5-yl] furan-1-carboxamide,
(8) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 (4—モルホリノピ ペリジン一 1—ィル） フエニル] フラン一 2—カルポキサミド、  (8) 5— (4—Chlorophenone) 1 N— [3—Cyanol 41 (4—morpholinopiperidin-1-yl) phenyl] furan-1-carpoxamide,
(9) 5 - (4—クロ口フェ^ノレ） -N- [3—シァノー 4一 [4- (3， 4， (9) 5-(4—Black mouth) -N- [3—Cyanaw 4-1 [4- (3,4,
5， 6—テトラヒ ドロー 2H—ピラン一 4—ィノレ） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二 ル] フラン一 2—カルボキサミ ド、 5, 6-tetrahydro 2H-pyran 4-inole) piperazine 1-yl] phenyl] furan-12-carboxamide,
(10) 5- (4—クロ口フエ二ノレ） -N- (3—シァノー 4ーピペリジノフエ二 (10) 5- (4—black mouth feninole) -N- (3—cyano 4-piperidinophene)
7レ） フラン一 2—カルボキサミド、 7)) 1-furan 2-carboxamide,
(11) 5- (4一クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (1， 4—ジォキ サー 8—ァザスピロ [4, 5] デカ一 8—ィル） フエニル] フラン一 2—カルポキ サミド、  (11) 5- (4,4-Cross-Mouth) 1—N— [3-Cyan—4— (1,4-Dioxer 8—Azaspiro [4,5] Dec—8—yl) Phenyl] Fran 2—carboxamide,
(12) 5— （4—クロロー 2—二トロフエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4一 （4 ーヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] フラン一 2—力ルポキサミド、 (13) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシ ピペリジン一 1ーィ/レ） フエ二ノレ] チォフェン一 2—カノレポキサミド、  (12) 5— (4-Chloro-2-nitrophenole) -N- [3-cyano-141- (4-hydroxypiperidine-1-inole) pheninole] furan-1-dipropanolamide, (13) 5 — (4—Chloropheninole) 1 N— [3—Cyanone 4— (4-hydroxypiperidine 1 1 //) feninole] Thiophene 1 2—Canolepoxamide,
(14) N— [3—シァノ一4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエ二 ル] —5— (1—シクロへキセニル） チォフェン一 2—力/レポキサミ.ド、  (14) N— [3-cyano-1- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] —5 -— (1-cyclohexenyl) thiophene-1—force / repoxamide.
(15) 4— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4ーヒドロキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] チアゾールー 2—カルボキサミド、 (15) 4— (4—Frozen mouth) 1 N— [3—Syano 1-4-1 (4-hydroxy Pyridine] thiazole-2-carboxamide,
(16) 5- (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 （4—ヒドロキシ ピペリジン一 1—ィル） フエニル] ォキサゾールー 2—カルボキサミド、 (16) 5- (4-chlorophenol) 1 N— [3-Cyanol 4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] oxazole-2-carboxamide,
(17) 3- (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4ーヒドロキシ ピペリジン一 1一^ル） フエニル] 一 5—ェトキシカルボ- /レベンズアミド、(17) 3- (4-chlorophenyl) 1 N— [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine)) phenyl] -1-5-ethoxycarbo / levenzamide,
(18) 3— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 5— { [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキ シピペリジン一 1—ィル） フエニル] ァミノカルボエル） 安息香酸、 (18) 3— (4—Chlorophenone) 1 5— {[3-Cyano4-141 (4-hydroxycipiperidin-1-yl) phenyl] aminocarboel) Benzoic acid,
(19) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4一 （4—ヒ ドロキシ ピぺリジン一 1一ィノレ） フエ二ノレ] ニコチンアミ ド、  (19) 5— (4—black mouth feninole) -N— [3—cyano-4-41 (4-hydroxypyridin-1-inole) feninole] nicotinamide,
(20) 6— (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4— (4ーヒ ドロキシ ピぺリジン一 1—ィル） フエ-ル] ピリジン一 2—カルボキサミド、  (20) 6— (4—Chloropheninole) -N- [3-Cyan-4- (4-hydroxypyridin-1-yl) phenyl] pyridine-12-carboxamide,
(21) N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 ル] — 4—シク口へキシルベンズァミド、  (21) N— [3-cyano-1- (4-hydroxypiperidine-1-yl) phenyl] —4-cyclohexylbenzamide,
(22) N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 ル] -4- (1—ピロ口） ベンズアミド  (22) N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] -4- (1-pyromouth) benzamide
カ ら選ばれる上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 An amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of:
[8] 上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する 医薬組成物。 [8] A pharmaceutical composition comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[9] 上記 [ 1 ] 記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と医薬上許 容し得る担体とを含有する上記 [8] 記載の医薬組成物。 [9] The pharmaceutical composition according to the above [8], comprising the amide compound according to the above [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
[10] 上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有す る活 ィヒリンパ球からのサイトカイン産生抑制剤。 [10] An inhibitor of cytokine production from active human lymphocytes, comprising the amide compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [1].
[11] 上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有す る 2型ヘルパー T細胞からのィ'ンタ一ロイキン 4産生に対する選択的抑制剤。 [12] 上記 [1]記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有す るァレルギ一性疾患の予防または治療薬。 [11] A selective inhibitor for the production of interleukin-4 from type 2 helper T cells, comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [12] An agent for preventing or treating allergic diseases comprising the amide compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[13] 上記 [1] 記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有す るアトピー性皮膚炎、 喘息、 またはアレルギー性鼻炎の予防または治療薬。 [13] A prophylactic or therapeutic agent for atopic dermatitis, asthma, or allergic rhinitis, comprising the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[14] 上記 [1]記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と、 免疫 抑制剤、 ステロイド剤およ Ό¾ΐアレルギー薬から選択される薬剤とを組み合わせて なる医薬。 [14] A medicament obtained by combining the amide compound of the above-mentioned [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a drug selected from an immunosuppressant, a steroid and an allergic drug.
[15] 上記 [1]記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と、 免疫 抑制剤、 ステロイド剤およ Ό¾ΐアレルギー薬から選択される薬剤とを含 物の 形態を有する、 上記 [14] 記載の医薬。 [15] The above-mentioned [14], wherein the amide compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] and a drug selected from an immunosuppressant, a steroid and an allergic drug are contained. The medicament according to Claim.
[16] 免疫抑制剤がタク口リムス水和物、 ァスコマイシンおょぴ F Τ Υ 720 力 選択される上記 [14] 記載の医薬。 [16] The medicament of the above-mentioned [14], wherein the immunosuppressant is selected from the group consisting of tac-mouth limus hydrate and escomycin 720.
[17] ステロイド剤がプレドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメサゾ ン、 ヒドロコルチゾン、 ク口ベタゾン、 フノレメタゾン、 トリアムシノ口ンァセトニ ド、 アルクロメタゾン、 フノレオ口シノ口ンァセトニド、 ベクロメタゾン、 ベタメタ ゾン、 デプロドン、 ハルシノ二ド、 アムシノニド、 フルオシノ二ド、 ジフルコルト ロン、 ブデソュド、 ジフルペレドナート、 ジフロラゾン、 クロベタゾールおよぴそ れらの脂肪酸エステル類から選択される上記 [14] 記載の医薬。 [17] Steroids are prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasone, fuoremethasone, triamcino acetonide, alclomethasone, phnoreno cinosaunacetonide, beclomethasone, betamethasone, deprodone, halcinonide, halcinonide [14] The medicament according to the above [14], which is selected from deflu, diflucortron, budesudo, difluperednate, diflorazone, clobetasol and fatty acid esters thereof.
[18] 抗アレルギー剤がクロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキ サノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 タザノラスト、 ぺミロラスト、 ォザグレ ル、 スプラタスト、 プランルカスト、 ケトチフェン、 ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、 メキタジン、 テルフエナジン、 ェメダスチン、 ェピナスチン、 ァステミゾーノレ および各種抗ヒスタミン薬から選択される上記 [14] 記載の医薬。 本明細書における各記号で表される置換基について、 以下に詳細に説明する。[18] Antiallergic agents include sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, revilinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, ozagrel, splatast, pranlukast, ketotifen, azelastine, oxatomid, mequitazin, terfesmezine And the medicament of the above-mentioned [14], which is selected from various antihistamines. The substituent represented by each symbol in the present specification will be described in detail below.
R 1 における 「ハロゲン」 は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。 “Halogen” in R 1 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
R 1 における 「アルキル」 は、 炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (以下、 C — 4アルキルという） であって、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどがあげられ、 好ましく はメチルである。 “Alkyl” in R 1 is linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms (hereinafter referred to as “C 4 alkyl”), specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like, preferably methyl.
R 1 における 「アルコキシ」 は、 炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコ キシ （以下、 C i—4アルコキシという） であって、 具体的にはメトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシなどがあげられる。 “Alkoxy” in R 1 is a linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms (hereinafter referred to as C i- 4 alkoxy), specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
R1 における 「置換基を有していてもよいァミノ」 は、 置換基として 0ト4ァノレ キル、 炭素数 1から 4個のァシル （ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなど、 以下 Cト 4ァシルという） およびベンゾィルから選ばれる置換基によりモノまたはジ置 換されていてもよいァミノであって、 具体的にはァミノ、 メチルアミノ、 ジメチル ァミノ、 ェチ /レアミノ、 ジェチノレアミノ、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロ ピオニノレアミノ、 ベンゾィルァミノがあげられる。 “Amino optionally having substituent (s)” for R 1 includes, as substituents, 0 to 4 phenylalkyl, 1 to 4 carbon atoms (formyl, acetyl, propionyl, etc .; hereinafter, referred to as C 4 acetyl) and Amino which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from benzoyl, specifically, amino, methylamino, dimethylamino, ethyl / reamino, jetinoleamino, formylamino, acetylamino, propioninoleamino, and benzoylamino. can give.
R 1 における 「置換基を有していてもよいァリール」 の 「ァリール」 は、 具体的 にはフエニル、 ナフチルなどを示す。 当該ァリールは、 置換基として、 ハロゲンThe “aryl” of the “aryl which may have a substituent” in R 1 specifically represents phenyl, naphthyl and the like. The aryl is, as a substituent, halogen
(フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 。ト アルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレなど） 、 C ^アルコキシ (メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロポキシ、 ブトキシなど） 、 シァノ、 ニトロ、 カノレポキシ、 炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖のアルキレンジォキシ （メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ、 プロピレンジォキシ、 1， 1一ジメチ メチレンジォキシなど、 以下 アルキレンジォキシという) およびアルキル部が C アルキルであるハロアルキ ノレ (フノレオ口メチノレ、 クロロメチル、 トリフノレ才ロメチル、 2， 2， 2—トリフル ォロェチルなど、 以下ハロ C 4アルキルという） 力 ^選ばれる基を 1〜 3個有し ていてもよく、 好ましい置換基はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキ ル、 ァノレキレンジォキシおよび二ト口である。 置換基を有するァリールの具体例と しては、 4—クロ口フエ二ノレ、 3—クロ口フエ二ノレ、 2—クロ口フエ二 7レ、 3 , 4 ージクロ口フエ二ノレ、 4—フルオロフェニノレ、 2 , 4—ジフルオロフェニノレ、 3， 4ージフノレオロフェニノレ、 3—クロロー 4ーフノレオロフェニ 7レ、 4—ブロモフエ二 ル、 4一ョ一ドフエニル、 4—メチルフエニル、 4ーメトキシフエニル、 4一エト キシフエ二ノレ、 3， 4—ジメトキシフエ二ノレ、 3 , 4—ジエトキシフエ二ノレ、 4一 シァノフエ二ノレ、 4—カノレポキシフエ二 7レ、 4一トリフ/レオ口メチノレフェニノレ、 3 一トリフル才ロメチノレフェニル、 2—クロ口一 5—トリフノレ才ロメチノレフェニノレ、 4一二トロフエ二 7レ、 3 , 4—メチレンジォキシフエニル、 3 , 4—エチレンジォ キシフエニルなどがあげられる。 (Fluorine, chlorine, bromine, iodine),. Trialkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, etc.), C ^ alkoxy (methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), cyano, nitro, canolepoxy, C 1-4 straight or branched chain Alkylenedioxy (methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, 1,1-dimethyethylenedioxy, etc .; hereinafter referred to as alkylenedioxy) of a branched chain and haloalkynoles whose alkyl moiety is C-alkyl (methanolene at phenolic mouth, chloromethyl (Hereinafter referred to as halo C4 alkyl) such as trimethylol, methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and the like. It may have 1 to 3 groups selected, and preferred substituents are halogen, alkyl, alkoxy, and haloalkyl. , Anorexylenedioxy and It is a two-door opening. Specific examples of aryl having a substituent include 4-chloro phenol, 3-chloro phenol, 2-chloro phenol, 3,4 dicyclo phenol, and 4-fluoro. Pheninole, 2,4-difluoropheninole, 3, 4-dichlorophenol, 3-chloro-4-chlorophenol, 4-bromophenyl, 4-phenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl , 4-dimethoxyphenyl, 3, 4-diethoxyphenyl, 4-cyanophen, 4-canolepoxix, 7-, 4-trif / leo-methinolefeninole, 3-trimethylphenomelephenyl, 2 —Chloro 1-5—Trifnole, Romethinolefeninole, 412-Trophen 27, 3,4-Methylenedioxyphenyl, 3,4-Ethylenedioxyphenyl and the like.
R 1 における 「置換基を有していてもよいァリールアルキル」 の 「ァリールアル キル」 は、 じ 4アルキルがァリール （フエニル、 ナフチルなど） で置換された基 (以下、 ァリールじ アルキルという） であって、 例えばフエュルメチル、 2 - フエニノレエチノレ、 1一フエニルェチル、 3—フエニルプロピノレ、 4一フエ二ノレプチ ルなどがあげられる。 当該ァリール C 4アルキルのァリール部の置換基として は、 肅己 「置換基を有していてもよいァリー 7レ」 で述べた置換基と同様の 基が あげられる。The “arylalkyl” of the “arylalkyl optionally having substituent (s)” for R 1 is a group in which 4 alkyls have been substituted by aryls (phenyl, naphthyl, etc.) (hereinafter referred to as arylalkyls). Examples thereof include furmethyl, 2-phenylenoethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropynole, and 4-phenylinoleptyl. Examples of the substituent of Ariru portion of the Ariru C 4 alkyl, the same groups as the substituents mentioned in肅己"optionally substituted Ari 7 re" and the like.
1 における 「置換基を有していてもよいへテロアリーノレ」 の 「ヘテロァリー ル」 は、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2 個含有する 5または 6員環のへテロアリールであって、 当該へテロアリールは、 置 換基として 4アルキル、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などを有し ていてもよい。 このような置換基を有していてもよいへテロアリールとしては、 例 えばピリミジル、 4， 6—ジメチルピリミジル、 ピリダジニル、 6—クロロピリダ ジニル、 チェニル、 5—メチルチェニル、 5—クロ口チェニル、 ピリジルなどがあ げられる。 The "heteroaryl" of the "optionally substituted heteroarylene" in 1 is a 5- or 6-membered heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And the heteroaryl may have, as a substituent, 4- alkyl, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like. Examples of the heteroaryl which may have a substituent include, for example, pyrimidyl, 4,6-dimethylpyrimidyl, pyridazinyl, 6-chloropyridazinyl, phenyl, 5-methylphenyl, 5-methylphenyl, 5-chlorophenyl, pyridyl And so on.
R 1 における 「置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル」 は、 C i—4 アルキルが、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 2個含有する 5または 6員環のへテロアリールで置換された基 （以下、 ヘテロァ リールじ 4アルキルという） であって、 例えば 2—チェニルメチル、 2— ( 2— チェ二ノレ） ェチル、 3 - ( 2—チェニル） プロピル、 2—ピリジルメチル、 3—ピ リ.ジルメチル、 4—ピリジルメチルなどがあげられる。 当該へテロアリール C 1→ アルキルのへテロアリール部の置換基としては、 廳己 「ヘテロァリール」 で述べた 置換基と同様の置換基があげられる。 “Heteroarylalkyl optionally having substituent (s)” for R 1 is a C i-4 alkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. A 6-membered heteroaryl-substituted group (hereinafter referred to as "heteroaryl 4- alkyl"), for example, 2-phenylmethyl, 2- (2-cyclohexyl) ethyl, 3- (2-phenyl) propyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl and the like. The substituent of the heteroaryl part of the heteroaryl C 1 → alkyl is described in “Heteroaryl” Substituents similar to the substituents can be mentioned.
R 3 における 「置換基を有していてもよいシクロアルキノレ」 の 「シクロアルキ ル」 は、 炭素数 3から 6個のシクロアルキル （以下、 C 3 6シクロアルキルとい う） であり、 例えばシクロプロピノレ、 シクロプチ/レ、 シクロペンチノレ、 シクロへキ シルなどがあげられる。 当該 C 3_6シクロアルキルの置換基としては、 前記 「置換 基を有していてもよぃァリール」 で述べた置換基と同様の置換基があげられる。 "Cycloalkyl" in "optionally having a substituent Shikuroarukinore" in R 3 is six cycloalkyl from 3 carbon atoms (hereinafter, C 3 6 will leave cycloalkyl), and for example Shikuropuropinore, Shikuropuchi / , Cyclopentinole, cyclohexyl and the like. The Examples C 3 _ 6 cycloalkyl substituent, wherein the same substituents mentioned in "also good I Ariru substituted" substituent group.
R 1 における 「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」 の 「シクロアルケ ニル」 は、 炭素数 3から 6個のシクロアルケニル （以下、 C 3_6シクロア/レケニル という） であり、 例えばシクロプロぺニル、 シクロブテュル、 シクロペンテュル、 シクロへキセニルなどがあげられる。 当該 C 3_6シクロアルケエルの置換基として は、 前記 「置換基を有していてもよいァリール」 で述べた置換基と同様の^ ¾が あげられる。 “Cycloalkenyl” of “cycloalkenyl optionally having substituent (s)” for R 1 is cycloalkenyl having 3 to 6 carbon atoms (hereinafter, referred to as C 3 _ 6 cycloa / recenyl). Nil, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclohexenyl and the like. The Examples C 3 _ 6 cycloalkyl El substituents, the same ^ ¾ to the substituents mentioned in "optionally may be Ariru have a substituent" and the like.
環 Qにおける複素芳香環は、 ピリジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 チォ フェン、 才キサゾール、 チアゾーノレ、 イミダゾ一/レであり、 ピリジン、 フラン、 チ ォフェンが好ましい。 当該複素芳香環は、 置換基を有していてもよく、 このような 置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキ シ、 アルコキシカルボニルアルキル、 ヒ ドロキシカルポニルアルキル、 アシノレオキ シアルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルポキシル、 アルコキシカルポニルなどがあ げられる。  The heteroaromatic ring in the ring Q is pyridine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, thixazole, thiazonole, imidazo / re, and pyridine, furan and thiophene are preferred. The heteroaromatic ring may have a substituent, and examples of such a substituent include halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarponylalkyl, asinoleoxyalkyl, Examples include hydroxyalkyl, carboxyl, and alkoxycarbonyl.
環 Qにおける 「置換基を有していてもよいベンゼン」 および 「置換基を有してい てもよぃシクロへキサン」 は、 上記 「複素芳香環」 について述べた置猫と同様の 置換基を有していてもよい。  In ring Q, “optionally substituted benzene” and “optionally substituted cyclohexane” are the same substituents as those described above for the “heteroaromatic ring”. You may have.
ここで、 上記環 Qにおけるベンゼン、 シクロへキサンおょぴ複素芳香環の 「置換 基」 は、 同じく環 Q上の置換基である R 1とは別個に定義される置換基であること に留意すべきである。 従って、 R 1と環 Qの置換基とは共に同じ置換基であっても よい。 例えば、 R 1がハロゲンであり、 力、つ環 Qの置換基もハロゲンである^^が あり得る。 Here, it should be noted that the “substituent” of the benzene, cyclohexane and heteroaromatic ring in the ring Q is a substituent defined separately from R 1 , which is also a substituent on the ring Q. Should. Therefore, both R 1 and the substituent of ring Q may be the same substituent. For example, there can be ^^ where R 1 is halogen and the substituents on the ring Q are also halogens.
R 2 における 「アルキル」 は、 アルキルであって、 メチル、 ェチノレ、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチル， イソプチルなどがあげられ、 好ましくはメチノレ、 ェ チルである。 “Alkyl” in R 2 is alkyl and includes methyl, ethynole, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl and the like. Chill.
R 2 における 「ヒドロキシアルキル」 は、 アルキルが水^ ¾で置換された 基 （以下、 ヒドロキシじ アルキルという） であって、 例えば、 ヒドロキシメチ ル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4—ヒドロキシプチノレなど があげられる。 “Hydroxyalkyl” in R 2 is a group in which alkyl is substituted with water (hereinafter referred to as “hydroxyalkyl”), and examples thereof include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, and 4-hydroxypropyl. And hydroxypuchinole.
R2 、 1 2における 「ァシルォキシアルキル」 は、 アルキルが炭素数 1か ら 4個のァシルォキシ (ホルミルォキシ、 ァセチル才キシ、 プロピオニノレ才キシ、 プチリルォキシなど） で置換された基 （以下 C 4ァシルォキシ C 4アルキルと レヽう） であって、 具体的にはホルミルォキシメチル、 2—ホルミルォキシェチル、 ァセチルォキシメチル、 2ーァセチルォキシェチル、 3ーァセチルォキシプロピ ル、 4ーァセチルォキシプチル、 プロピ才ニノレ才キシメチノレなどがあげられ、 好ま しくは 2—ァセチルォキシェチルである。 “Asiloxyalkyl” in R 2 and 12 is a group in which the alkyl is substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (formyloxy, acetyloxy, propioninoloxy, petyryloxy, etc.) (hereinafter referred to as “C 4 alkoxyoxy”). a C 4 intends alkyl and Rere), specifically, formyl O carboxymethyl, 2-formyl O key shell chill, § cetyl O carboxymethyl, 2-§ cetyl O key shell chill, 3 over § cetyl O carboxymethyl prop , 4-acetyloxypuchil, propinol ninole, ximethinole, etc., and preferably 2-acetyloxyxetil.
R 2 における 「置換基を有していてもよいアミノアルキル」 の 「アミノアルキ 'ル」 は、 アルキルがァミノで置換された基 （以下、 ァミノ C ^ 4アルキルと いう） であって、 当該ァミノは、 C i— 4アルキル、 C _ 4ァシルなどから選択され る置換基でモノまたはジ置換されてレ、てもよい。 置換基を有していてもよいアミノ アルキルとしては、 例えば、 アミノメチル、 アミノエチル、 ジメチルァミノ メチル、 ジェチルァミノメチルなどがあげられる。 “Aminoalkyl” in “aminoalkyl optionally having substituent (s)” for R 2 is a group in which alkyl is substituted with amino (hereinafter referred to as amino C ^ 4 alkyl), and the amino is , C i-4 alkyl, mono- or di-substituted by C _ 4 substituent and the like Ru is selected Ashiru may record, be. Examples of the aminoalkyl which may have a substituent include, for example, aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl and the like.
R2、 R1 2における 「ヒドロキシカルボニルアルキル」 は、 。ト 4アルキルがヒ ドロキシカルボニルで置換された基 （以下、 ヒドロキシカルポニル アルキル とレヽう） であって、 例えば、 ヒドロキシカノレポニルメチル、 2—ヒドロキシカノレポ ニルェチル、 3—ヒドロキシカノレポ二ノレプロピル、 4ーヒ.ドロキシカノレポ二ノレプチ ルなどがあげられ、 好ましくはヒドロキシカルボニルメチル、 3—ヒドロキシカル ボニルプロピルである。 “Hydroxycarbonylalkyl” in R 2 and R 12 is: A group in which 4- alkyl is substituted with hydroxycarbonyl (hereinafter referred to as hydroxycarbonylalkyl), for example, hydroxycanoleponylmethyl, 2-hydroxycanoleponylethyl, 3-hydroxycanoleponinolepropyl, 4-hydroxydrenocanoleponyl, and the like, with preference given to hydroxycarbonylmethyl and 3-hydroxycarbonylpropyl.
R2、 R12における 「アルコキシカルボニルアルキル」 は、 C i— 4アルキルが、 アルコキシ部が アルコキシであるアルコキシカルボニルで置換された基 （以 下、 アルコキシ一カルボ-ルじ 4アルキルという） であって、 例えば、 メ トキシカルポニルメチル、 メトキシカルボニルェチル、 メトキシカルボニルプロピ ル、 メトキシカルポニルブチル、 エトキシカルポニルメチル、 プロポキシカルボ二 ルメチル、 イソプロポキシカルボニルメチル、 ブトキシカルボュルメチルなどがあ げられ、 好ましくはエトキシカルボニルメチルである。 "Alkoxycarbonylalkyl" in R 2, R 12 is, C i-4 alkyl, a group alkoxy portion is substituted with an alkoxycarbonyl alkoxy - a (hereinafter, alkoxy one carbonitrile as Le Ji 4 alkyl) For example, methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl, methoxycarbonylbutyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonyl And methoxycarbonylmethyl, and preferably ethoxycarbonylmethyl.
R3 における 「ハロゲン」 は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示し、 好ましくは 塩素、 臭素である。 “Halogen” in R 3 represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
R 3 における 「アルキル」 は、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキ ル （以下、 C ]— 6アルキルと.いう） であって、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチル、 へキシルなどがあげられ、 炭素数 1〜3個の直鎖または分枝鎖 状のアルキル （以下、 。 3アルキルという） が好ましく、 特にメチルが好まし い。 "Alkyl" in R 3, six 1 -C straight or branched chain alkyl Le - A (hereinafter, C]. 6 alkyl and refers), for example, methyl, Echiru, propyl Le, isopropyl, butyl, Isopuchiru, tertiary heptyl, pentyl, Isopenchi Le, neopentyl, etc. hexyl can be mentioned to, 1 to 3 carbon atoms straight or branched chain alkyl (hereinafter, referred to. 3 alkyl) are Preferred, especially methyl.
R3 における 「ァノレコキシ」 は、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアル コキシ （以下、 C — 6アルコキシという） であって、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチ ル才キシ、 ィソペンチ/レオキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシなどがあげ られ、 なかでも炭素数 1〜3個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ （以下、 アルコキシという) が好ましい。 “Anorecoxy” in R 3 is a straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter referred to as “C- 6 alkoxy”), for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. Tertiary butoxy, pentyloxy, isopenti / reoxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like. Among them, straight or branched alkoxy having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter referred to as alkoxy) ) Is preferred.
R3 における 「ァルケニル」 は、 炭素数 2〜 4個の直鎖または分枝鎖状のァルケ ニル (以下、 C 2— 4アルケニルという) であって、 例えばェテュル、 1—プロぺニ ノレ、 1ーブテュルなどがあげられ、 特にェテエルが好ましい。 "Arukeniru" in R 3,. 2 to 4 carbon atoms or a straight-chain or branched Aruke sulfonyl (hereinafter, C 2 - 4 as alkenyl) A, for example Eteyuru, 1-propenyl Honoré, 1 Butyr, etc., and particularly preferred is ether.
R における 「ハロアルキル」 は、 ハロ 一 4アルキルであって、 例えばフルォ 口メチノレ、 クロロメチル、 プロモメチル、 トリフルォロメチル、 2―フノレオ口ェチ ル、 2—クロロメチノレ、 2， 2 , 2—トリフルォロェチルなどがあげられ、 特にト リフルォロメチルが好ましい。 "Haloalkyl" in R, a halo one 4 alkyl, for example Furuo port Mechinore, chloromethyl, Promo methyl, triflusulfuron Ruo Russia, 2- Funoreo port E Chi le, 2- Kuroromechinore, 2, 2, 2-triflate Oloethyl and the like, and particularly preferred is trifluoromethyl.
R 3 における 「アルコキシカルボニル」 は、 アルコキシ部が C 1 _4ァノレコキシで あるアルコキシカルボニル （以下、 C 3—4アルコキシ一カルボニルという） であつ て、 例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ィ ソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 第 3級ブトキシカルポエルなどが あげられる。 "Alkoxycarbonyl" in R 3, alkoxycarbonyl alkoxy part is C 1 _ 4 Anorekokishi (hereinafter, C 3 - 4 alkoxy that one carbonyl) shall apply, for example methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, I isopropoxy Examples include carbonyl, butoxycarponyl, and tertiary butoxycarpoel.
R3 における 「アルキ -ル」 は、 炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキ ニル （以下、 C 3—4アルキニルという） であって、 例えばェチニル、 1—プロピニ ル、 1一プチ-ルなどがあげられ、 特にェチェルが好ましい。“Alkyl” in R 3 is a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Sulfonyl (hereinafter, C 3 - of 4 alkynyl) a, for example Echiniru, 1 Puropini Le, 1 one Petit - such as Le and the like, particularly Echeru is preferred.
4 における 「ハロゲン」 は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示し、 好ましくは 塩素である。'  “Halogen” in 4 represents fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and is preferably chlorine. '
R 5 における 「アルキノレ」 は、 アルキルであって、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピゾレ、 イソプロピル、 プチル、 イソブチノレ、 第 3級プチル、 ペンチル、 ィ ソペンチル、 ネオペンチ/レ、 へキシル、 イソへキシル、 ネオへキシルなどがあげら れ、 なかでも炭素数 4〜 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキル （以下、 C4— 6アル キルという） が好ましい。 “Alkynole” in R 5 is alkyl, for example, methyl, ethyl, propizole, isopropyl, butyl, isobutynole, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl / re, hexyl, isohexyl, such as cyclohexyl Neo like et be, inter alia carbon number 4-6 straight-chain or branched alkyl (hereinafter, C 4 - that 6 Al kill) is preferred.
R 5 における 「ヒドロキシアルキル」 はヒドロキシ アルキルであって、 例 えば、 ヒドロキシメチノレ、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピノレ、 4— ヒドロキシブチルなどがあげられる。"Hydroxyalkyl" in R 5 is a hydroxyalkyl, in example embodiment, hydroxymethyl Honoré, 2-hydroxy E chill, 3-hydroxypropyl Honoré, such as 4-hydroxybutyl and the like.
5 における 「ヒドロキシカルポニルアルキル」 は、 ヒドロキシカルボニル C i— 4アルキルであって、 例えば、 ヒドロキシカルポニルメチル、 2—ヒドロキシカル ボ二/レエチノレ、 3—ヒドロキシカルボニルプロピル、 4ーヒドロキシカルポニルブ チルなどがあげられる。"Hydroxycarboxylic Poni Le alkyl" in 5, a hydroxycarbonyl C i-4 alkyl, for example, hydroxycarboxylic Poni methyl, 2-hydroxycarboxylic Bo two / Reechinore, 3-hydroxycarbonyl-propyl, and 4-hydroxy local Poni Lube chill like Can be
5 における 「置換基を有していてもよいアミノアノレキノレ」 の 「アミノアノレキ ル J は、 ァミノ アルキルであって、 当該アミノは、 C i— 4アルキル、 。^ ァ シルおよびべンゾィルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されてレヽてもよい。 置換基を有していてもよいアミノ —4アルキルとしては、 具体的には、 アミノメ チル、 2—アミノエチル、 ジメチルアミノメチル、 2—ジェチルアミノメチル、 ホ ノレミノレアミノメチノレ、 ァセチルアミノメチル、 2—ホルミルアミノエチル、 2—ァ セチルアミノエチル、 ベンゾィルァミノメチルなどがあげられる。 "Aminoanoreki Le J of" an amino Anore Keno also be substituted "in 5 is an Amino alkyl, the amino, C i-4 alkyl, selected from. ^ § sill and downy Nzoiru The amino-4 alkyl which may have a substituent may be, for example, aminomethyl, 2-aminoethyl, dimethylaminomethyl, 2-ge. Examples thereof include tylaminomethyl, honoleminoleaminomethinole, acetylaminomethyl, 2-formylaminoethyl, 2-acetylaminoethyl, and benzoylaminomethyl.
また、 当該ァミノが上記置換基でジ置換される：^、 当該置換基は、 当該アミノ の窒素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよく力 環内に酸素原子、 硫黄 原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい環 状アミンを开成してもよい。 このような環状ァミンとしては、 例えばピロリジン、 置換基を有していてもよいピぺリジン、 ホモピぺリジン、 置換基を有して 、てもよ ぃピペラジン、 置換基を有していてもよいホモピぺラジン、 モルホリンおよぴチォ モルホリンなどがあげられる。 この:^の置換基を有していてもよいアミノアルキ ルとしては、 具体的には、 ピペリジノメチル、 2—ピベリジノエチル、 モルホリノ メチル、 2—モノレホリノェチノレ、 チォモ /レホリノメチル、 ピペラジノメチル、 ( 4 —モルホリノピペリジン一 1—ィル） メチルなどがあげられる。 Further, the amino is di-substituted with the above substituent: ^, the substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and an oxygen atom and a sulfur atom are present in the ring. A cyclic amine which may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms may be formed. Examples of such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopirididine, substituted or unsubstituted piperazine, optionally substituted Homopyrazine, morpholine and thiol And morpholine. Examples of the aminoalkyl which may have a substituent of this ^ include, specifically, piperidinomethyl, 2-piberidinoethyl, morpholinomethyl, 2-monorefolinetinole, chiomo / refolinomethyl, piperazinomethyl, (4-morpholinomethyl) Piperidine-11-methyl) and the like.
R 5 における 「アルコキシ」 は、 。 6アルコキシであり、 例えばメ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 ィソブトキシ、 第 3級ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキ シ、 イソへキシノレオキシ、 ネオへキシル才キシなどがあげられ、 なカゝでも C 4—6ァ ルコキシが好ましい。 “Alkoxy” in R 5 is: 6 Alkoxy, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexoxy, isohexynoleoxy, neohexyl such as talent carboxymethyl and the like, mosquitoゝbut C 4 - 6 § alkoxy are preferred.
R 5 における 「ハロアルコキシ」 は、 。 4アルコキシにハロゲン （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） が置換したもの （以下、 ハロ アルコキシという） であつ て、 例えばフルォロメトキシ、 クロロメトキシ、 2—フルォロエトキン、 2， 2， 2—トリフルォロェトキシなどがあげられ、 好ましくは 2， 2 , 2—トリフルォロ エトキシである。 “Haloalkoxy” for R 5 is: 4 halogen alkoxy (fluorine, chlorine, bromine, iodine) is obtained by substituting (hereinafter, referred to as halo alkoxy) shall apply, for example Furuorometokishi, chloromethoxy, 2-Furuoroetokin, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe butoxy, etc. And preferably 2,2,2-trifluoroethoxy.
R 5 における 「ァリールォキシ」 には、 例えばフエニルォキシ、 ナフチルォキシ などがあげられ、 フエニルォキシが好ましい。 The “aryloxy” for R 5 includes, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like, with phenyloxy being preferred.
R 5 における 「シクロアルキルォキシ」 は、 C 3_6シクロアルキルォキシであつ て、 例えばシクロペンチルォキシ、 シクロへキシ /レオキシなどがあげられ、 シクロ へキシルォキシが好ましい。 “Cycloalkyloxy” for R 5 is C 3 _ 6 cycloalkyloxy, for example, cyclopentyloxy, cyclohexyl / reoxy, etc., preferably cyclohexyloxy.
R 5 における 「ヒドロキシアルコキシ」 は、 C 3一 6アルコキシがヒドロキシで置 換された基 （以下、 ヒドロキシ C 3—6アルコキシという) であって、 例えば 3—ヒ ドロキシプロポキシ、 1—メチノレー 1—ヒドロキシェトキシ、 4ーヒドロキシプト キシ、 5—ヒドロキシペンチノレォキシ、 6—ヒドロキシへキシノレォキシ、 2 , 2— ジメチルー 3—ヒドロキシプロポキシなどがあげられる。 "Hydroxyalkoxy" in R 5 is, C 3 one 6 alkoxy is substitution with a hydroxy group (hereinafter, hydroxy C 3 - 6 that alkoxy) A, such as 3-hydroxycarboxylic propoxy, 1- Mechinore 1- Examples include hydroxyethoxy, 4-hydroxybutoxy, 5-hydroxypentynoleoxy, 6-hydroxyhexynoleoxy, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropoxy and the like.
R 5 における 「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」 は、 （： 4アルコキシがヒド ロキシカルボ-ルで置換された基 （以下、 ヒドロキシカルポニル C i_ 4アルコキ シ） であって、 例えばヒドロキシカルボニルメトキシ、 2—ヒドロキシカルポニル ェトキシ、 3—ヒドロキシカルボニルプロポキシ、 4—ヒドロキシカノレポニルプト キシがあげられる。 R 5 における 「置換基を有していてもよいアミノアルコキシ」 の 「アミノアルコ キシ」 は、 。 6アルコキシがァミノで置換された基 （以下、 アミノ。 アルコ キシという） であり、 当該アミノは、 。ユ アルキル、 ァシルおよびべンゾ ィルから選ばれる基でモノまたはジ置換されていてもよい。 "Hydroxycarbonyl alkoxy" in R 5 is (: 4 alkoxy hydrate Rokishikarubo - substituted group Le (hereinafter, a hydroxycarboxylic Poni Le C i_ 4 an alkoxy), for example, hydroxycarbonyl methoxy, 2-hydroxycarboxylic Poni Le Etokishi, 3-hydroxycarbonylpropoxy and 4-hydroxycanoleponylptoxy. The “aminoalkoxy” of the “aminoalkoxy optionally having substituent (s)” for R 5 is: 6 is a group in which an alkoxy is substituted with an amino (hereinafter, referred to as an amino or an alkoxy). It may be mono- or di-substituted by a group selected from alkyl, acryl and benzyl.
また、 当該ァミノが上記置換基でジ置換される^^、 当該置換基は、 当該アミノ の窒素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよく力 環内に酸素原子、 硫黄 原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもょレ、環 状ァミンを形成してもよい。 このような環状ァミンとしては、 例えば、 ピロリジ ン、 置換基を有してもよいピぺリジン、 ホモピぺリジン、 置換基を有していてもよ ぃピペラジン、 置換基を有していてもよいホモピぺラジン、 モルホリンおょぴチォ モルホリンなどがあげられる。  Further, the amino is di-substituted with the above substituent, and the substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and an oxygen atom or a sulfur atom may be present in the ring. It may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms, and may form a cyclic amine. Examples of such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopirididine, optionally substituted piperazine, and optionally substituted Homopyrazine, morpholine and morpholine.
上記のような、 置換基を有していてもよいアミノ アルコキシとしては、 具 体的には、 アミノメトキシ、 アミノエトキシ、 ァミノプロボキシ、 メチルアミノメ トキシ、 ジメチルアミノメトキシ、 2—ジメチルァミノエトキシ、 ホルミルァミノ メトキシ、 ァセチノレアミノメトキシ、 プロピオニノレアミノメトキシ、 ベンゾイノレア ミノメトキシ、 モルホリノメトキシ、 2—モルホリノエトキシ、 3—モルホリノプ ロポキシ、 2 , 2—ジメチル一 3—モルホリノプロボキシ、 4—モルホリノブトキ シ、 5—モルホリノペンチルォキシ、 6—モルホリノへキシルォキシ、 チォモルホ リノメトキシ、 2ーチオモルホリノエトキシ、 3ーチオモルホリノプロポキシ、 2， 2—ジメチル一 3—チオモルホリノプロボキシ、 4ーチオモルホリノプトキ シ、 5—チオモルホリノペンチノレオキシ、 6—チオモルホリノへキシルォキシ、 ピ ペリジノメトキシ、 2—ピベリジノエトキシ、 3—ピペリジノプロボキシ、 2， 2 —ジメチルー 3—ピペリジノプロボキシ、 4—ピベリジノブトキシ、 5—ピベリジ ノペンチルォキシ、 6—ピペリジノへキシルォキシ、 ピペラジノメトキシ、 2—ピ ペラジノエトキシ、 3—ピペラジノプロボキシ、 2， 2—ジメチル一 3—ピペラジ ノプロボキシ、 4—ピペラジノブトキシ、 5—ピペラジノペンチルォキシ、 6—ピ ペラジノへキシ /レオキシ、 2—ピロリジノエトキシ、 3—ピロリジノプロポキシな どがあげられる。 なかでも、 2—ジメチノレアミノエトキシ、 4—モルホリノプトキ シ、 3—モルホリノプロポキシ、 2—モルホリノエトキシ、 モルホリノメトキシ、 2， 2—ジメチル一 3—モルホリノプロポキシが好ましレヽ。 Specific examples of the amino alkoxy which may have a substituent as described above include aminomethoxy, aminoethoxy, aminopropoxy, methylaminomethoxy, dimethylaminomethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, formylaminomethoxy, Acetinole aminomethoxy, propioninole aminomethoxy, benzoinoleamino methoxy, morpholinomethoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2,2-dimethyl-13-morpholinopropoxy, 4-morpholinoboxy, 5-morpholino Pentyloxy, 6-morpholinohexyloxy, thiomorpholinomethoxy, 2-thiomorpholinoethoxy, 3-thiomorpholinopropoxy, 2,2-dimethyl-13-thiomorpholinopropoxy, 4-thiomorpholinopoxy 5-thiomorpholinopentinoleoxy, 6-thiomorpholinohexyloxy, piperidinomethoxy, 2-piberidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2,2-dimethyl-3-piperidinopropoxy, 4- Piberdinoboxy, 5-Piperidinopentyloxy, 6-Piperidinohexyloxy, Piperazinomethoxy, 2-Piperazinoethoxy, 3-Piperazinopropoxy, 2,2-Dimethyl-1-Piperazinopropoxy, 4-Piperazino Examples include butoxy, 5-piperazinopentyloxy, 6-piperazinohexyl / reoxy, 2-pyrrolidinoethoxy, and 3-pyrrolidinopropoxy. Among them, 2-dimethinoleaminoethoxy, 4-morpholinopoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-morpholinoethoxy, morpholinomethoxy, 2,2-Dimethyl-1-morpholinopropoxy is preferred.
R 5 における 「アルキルチォ」 は、 C 3 _6アルキルチオであって、 C — 6アルキ ルチオとしては、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 n—プチルチ ォ、 ペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオなどがあげられる。 "Arukiruchio" in R 5, a C 3 _ 6 alkylthio, C - As the 6 alkyl thio, for example methylthio, Echiruchio, propylthio, n- Puchiruchi O, pentylthio, neopentylthio, etc. cyclohexylthio and the like to.
R 5 における 「ヒド pキシアルキルチオ」 は、 ヒドロキシ アルキルチオで あって、 具体的には、 ヒドロキシメチルチオ、 2—ヒドロキシェチルチオ、 3—ヒ ドロキシプロピルチオ、 4ーヒドロキシプチルチオ、 5—ヒドロキシペンチルチ ォ、 6—ヒドロキシへキシルチオがあげられる。 “Hydroxyalkylthio” in R 5 is hydroxyalkylthio, specifically, hydroxymethylthio, 2-hydroxyethylthio, 3-hydroxypropylthio, 4-hydroxybutylthio, 5-hydroxypentyl And 6-hydroxyhexylthio.
R 5 における 「ヒドロキシカルポニルアルキルチオ」 は、 ヒドロキシカルボニル アルキルチオであって、 具体的には、 ヒドロキシカルポ二ルメチルチオ、 2 一ヒドロキシカルポ二ルェチルチオ、 3—ヒドロキシカルポニルプロピノ!^ォ、 4 ーヒドロキシカルポニルプチルチオがあげられる。 “Hydroxycarbonylalkylthio” in R 5 is hydroxycarbonylalkylthio, specifically, hydroxycarbonylmethylthio, 2-hydroxycarbonylethylthio, 3-hydroxycarbonylpropino! ^ O, 4-hydroxycarbonylbutyltylthio Is raised.
R 5 における 「置^ ¾を有していてもよいアミノアルキルチオ」 の 「ァミノアル キルチオ」 は、 — 6アルキルチオがァミノで置換された基 （以下、 ァミノ C i— e アルキルチオという) であって、 当該アミノは、 C 3 _4アルキル、 。ト4ァシルお ょぴベンゾィルから選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。 また、 当該ァミノが上記置換基で^換される 当該置換基は、 当該ァミノの窒素原 子と一緒になつて、 置換基を有していてもよく力 環内に酸素原子、 硫黄原子およ ぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミン を形成してもよい。 このような環状ァミンとしては、 例えば、 ピロリジン、 gm¾ を有してもよいピぺリジン、 ホモピぺリジン、 置換基を有していてもよいピペラジ ン、 置換基を有していてもよいホモピぺラジン、 モルホリンおょぴチオモルホリン などがあげられる。 “Aminoalkylthio” of “aminoalkylthio optionally having substituent (s)” for R 5 is a group in which —6alkylthio is substituted by amino (hereinafter referred to as aminoCi-ealkylthio), amino, C 3 _ 4 alkyl. With a substituent selected from Preparative 4 Ashiru Contact Yopi Benzoiru it may be mono- or di-substituted. In addition, the substituent in which the amino is replaced with the above substituent may have a substituent together with the nitrogen atom of the amino, and may have an oxygen atom, a sulfur atom and a sulfur atom in the ring.環状 A cyclic amine which may contain one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms may be formed. Such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, piperidine optionally having gm ぺ, homopiridine, piperazine optionally having a substituent, homopidine optionally having a substituent Razine, morpholine and thiomorpholine.
上記のような置換基を有していてもよいアミノ アルキルチオとしては、 具 体的には、 アミノメチノレチォ、 2—アミノエチルチオ、 3—ァミノプロピノレチォ、 4—ァミノプチルチオ、 ジメチルァミノメチルチオ、 ジェチルァミノメチノ ォ、 2 -ジメチルァミノェチルチオ、 3一ジメチルァミノプロピルチオ、 4一ジメチル ァミノプチルチオ、 ホルミルァミノメチルチオ、 2 -ホルミルァミノェチルチオ、 ァセチノレアミノメチルチオ、 2―ァセチルァミノェチルチオ、 ベンゾィノレアミノメ チルチオ、 2—ベンゾィルアミノエチルチオ、 モルホリノメチルチオ、 2—モルホ リノェチルチオ、 3—モルホリノプロピルチオ、 4—モルホリノプチルチオ、 5- モルホリノペンチルチオ、 6一モルホリノへキシルチオ、 チオモルホリノメチルチ ォ、 2—チオモルホリノエチルチオ、 3—チオモルホリノプロピルチオ、 4ーチォ モルホリノプチルチオ、 5—チオモルホリノペンチルチオ、 6—チオモルホリノへ キシルチオ、 ピベリジノメチルチオ、 2—ピベリジノエチルチオ、 3—ピペリジノ プロピノレチォ、 4—ピペリジノプチルチオ、 5—ピペリジノペンチルチオ、 6—ピ ペリジノへキシルチオ、 ピペラジノメチルチオ、 2—ピペラジノエチルチオ、 3— ピペラジノプロピルチォ、 4一ピペラジノブチルチオ、 5一ピペラジノペンチルチ ォ、 6—ピペラジノへキシノレチォ、 2—ピロリジノエチノレチォ、 3—ピロリジノプ ロピルチオがあげられる。 Specific examples of the amino alkylthio which may have a substituent as described above include aminomethinorethio, 2-aminoethylthio, 3-aminopropinorethio, 4-aminobutylthio, and dimethylamino. Methylthio, acetylaminomethylthio, 2-dimethylaminoethylthio, 3-dimethylaminopropylthio, 4-dimethylaminobutylthio, formylaminomethylthio, 2-formylaminoethylthio, acetinoleamino Methylthio, 2-acetylaminoethylthio, benzoinoleaminome Tylthio, 2-benzoylaminoethylthio, morpholinomethylthio, 2-morpholinoethylthio, 3-morpholinopropylthio, 4-morpholinoptylthio, 5-morpholinopentylthio, 6-morpholinohexylthio, thiomorpholinomethylthio, 2 —Thiomorpholinoethylthio, 3-thiomorpholinopropylthio, 4-thiomorpholinoptylthio, 5-thiomorpholinopentylthio, 6-thiomorpholinohexylthio, piberidinomethylthio, 2-piberidinoethylthio, 3-piperidinopropinorethio , 4-piperidinobutylthio, 5-piperidinopentylthio, 6-piperidinohexylthio, piperazinomethylthio, 2-piperazinoethylthio, 3-piperazinopropylthio, 4-piperazino Butylthio, 5-piperazino pentylthio, 6-piperazinohexinorethio, 2-pyrrolidinoethinorethio and 3-pyrrolidinopropylthio.
R3および R5における 「式 （I) 中のフエニル基と環 Qとを結ぶ力/レバモイル基 の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置」 は、 例えば下記の位置 (a) を 意味し、 この 、 R3において、 当該位置 (a) を基準とした 「当該フエ二ノレ基 の 3位」 は、 下記の位置 (b) を意味する。 また、.この:^、 R5において、 当該 位置 (a) を基準とした 「当該フエニル基の 4位」 は、 下記の位置 (c) を意味す る。 The “force connecting the phenyl group and the ring Q in the formula (I) / the position where the nitrogen atom of the levamoyl group is bonded to the phenyl group” in R 3 and R 5 means, for example, the following position (a): In R 3 , the “position 3 of the phenyl group” based on the position (a) means the following position (b). Moreover, the:. ^, In R 5, and the position (a) as a reference "4-position of the phenyl group", that means the position of the following (c).
Figure imgf000023_0001
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(Z=CH)  (Z = CH)
Figure imgf000023_0002
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(Z=CH) なお、 上記説明はあくまで例示であって、 カルパモイル基の窒素原子、 R3および R 5の置換位置をこれらの位置のみに限定するものではない。 (Z = CH) Note that the above description is merely an example, and the substitution positions of the nitrogen atom, R 3 and R 5 of the carpamoyl group are not limited to only these positions.
R 6 および R 7 における 「アルキル j は、 。 アルキルであって、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ/レ、 第 3級プチルなど があげられ、 好ましくはェチルである。 “Alkyl j in R 6 and R 7 is alkyl. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopti / re, and tertiary butyl, and preferably ethyl.
R 6 および R 7 における 「ヒドロキシアルキル」 は、 ヒドロキシ ^— 4アルキル であって、 例えば、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプ 口ピル、 4ーヒドロキシブチノレなどがあげられ、 好ましくは 2—ヒドロキシェチル である。 "Hydroxyalkyl" in R 6 and R 7, hydroxy ^ - a 4 alkyl, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl E chill, 3-hydroxy-flop port pills, and 4-hydroxybutyrate Honoré the like, preferably Is 2-hydroxyethyl.
R 6および R 7 における 「ァミノアルキル」 は、 C i— 4アルキルがァミノで置換 された基であって、 当該アミノは、 アルキル、 ァシルおよびべンゾィ ルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されていてもよい。 このようなァミノ C 4アルキルとしては、 具体的には、 アミノメチル、 アミノエチル、 ジメチルアミ ノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ホルミルアミノメチル、 2—ホノレミノレアミノエ チル、 ァセチノレアミノメチノレ、 2—ァセチルアミノエチル、 ベンゾィ 7レアミノメチ ルなどがあげられる。 “Aminoalkyl” in R 6 and R 7 is a group in which Ci- 4 alkyl is substituted by amino, and the amino is mono- or di-substituted by a group selected from alkyl, acyl and benzoyl. Is also good. Specific examples of such an amino C4 alkyl include aminomethyl, aminoethyl, dimethylaminomethyl, getylaminomethyl, formylaminomethyl, 2-honoleminoleaminoethyl, acetinoleaminomethylino, 2 —Acetylaminoethyl, benzoy7-reaminomethyl and the like.
あるいは、 R6 および R 7 は、 難する窒素原子と一緒になつて、 を有し ていてもよく力、つ環内に酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成してもよい。 このような環 状ァミンには、 例えば、 ピロリジン、 置換基を有してもよいピぺリジン、 ホモピぺ "リジン、 置換基を有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいホモピ ペラジン、 モルホリンおょぴチオモルホリンから選ばれる環状ァミンがあげられ る。 Alternatively, R 6 and R 7 may be combined with a difficult nitrogen atom to form a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Or may form a cyclic amine which may contain two or more. Such cyclic amines include, for example, pyrrolidine, optionally substituted piperidine, homopyridine, optionally substituted piperazine, and substituted And cyclic amines selected from homopiperazine, morpholine and thiomorpholine.
前述の 「置換基を有していてもよいピぺリジン」 における置猫としては、 ヒド ロキシ；カルポキシ； C i— 4アルコキシ一カルボニル； ヒドロキシ。 4アルキ ル； アルコキシ C i— 4アルコキシ （メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プロボキシメトキシ、 ブトキシメトキシ、 2— 'メトキシエトキシ、 3—メトキシプ 口ポキシ、 4—メトキシプトキシなど） ；カルボキシ C 4アルキル一カルポニル ォキシ （カルボキシメチルカルボニルォキシ、 2—カルボキシェチルカルボュルォ キシなど） ； C 3— 4アシノレオキシ；ベンゾィルォキシ；フエニル； じ丄 アルキレ ンジォキシ （メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） ；ォキソ； C i_4アルキ ル、 C 3—4アルコキシじ アルキル （メトキシメチル、 エトキシメチル、 2—メ トキシェチル、 2—エトキシェチルなど） またはヒドロキシ アルキルでモノ またはジ置換されていてもよいアミノ ；置換基 （ヒドロキシ、 。 アルコキシ、 ォキソなど） を有していてもよいピペリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 置換 基 — 4アルキル、 ァシルなど） を有していてもよいピぺラジンなどから 蘧ばれる環状ァミン （当雜状ァミンは N—ォキシドであってもよい） ；およびモ ルホリノメチルなどがあげられる。 Examples of the cat in the above-mentioned "optionally substituted piperidine" include: hydroxy; carboxy; Ci- 4 alkoxy-monocarbonyl; and hydroxy. 4 alkyl Le; alkoxy C i-4 alkoxy (methoxymethoxy, ethoxymethoxy, Provo alkoxy methoxy, butoxymethoxy, 2 'methoxyethoxy, 3-Metokishipu port epoxy, 4-methoxy script alkoxy, etc.); carboxy C 4 alkyl one Karuponiru Oxy (carboxymethylcarbonyloxy, 2-carboxyethylcarboyl Carboxymethyl, etc.); C 3 - 4 Ashinoreokishi; Benzoiruokishi; phenyl; Ji丄alkylene Njiokishi (Mechirenjiokishi, etc. Echirenjiokishi); Okiso; C i_ 4 alkyl Le, C 3 - 4 alkoxy Ji alkyl (methoxymethyl, ethoxymethyl, 2- main Amino which may be mono- or di-substituted with hydroxyalkyl; piperidine, morpholine, thiomorpholine, and the like which may have a substituent (hydroxy, alkoxy, oxo, etc.); Cyclic amines derived from piperazine and the like which may have 4 alkyl, acyl, and the like (the cyclic amine may be N-oxide); and morpholinomethyl.
上記 「置換基を有していてもよいピぺリジン」 としては、 具体的には、 ピベリジ ンー 1一ィル、 4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ、 4—力ルポキシピペリジン — 1一ィル、 4—メトキシカルボニルピペリジン一 1一ィル、 4—ェトキシカルボ 二ルビペリジン一 1—ィル、 4— ( ( 2—カルボキシェチル） カルボニルォキシ） ピペリジン一 1—ィル、 4—ベンゾィノレォキシピぺリジン一 1一ィル、 4—ピペリ ジノピペリジン一 1一ィル、 4—モルホリノピペリジン一 1一ィル、 4—チオモル ホリノピペリジン一 1一ィル、 4— (N—ォキシドモルホリノ） ピぺリジン一 1一 ィル、 4， 4—エチレンジォキシピペリジン一 1—ィル、 4ーォキソピペリジン一 1—ィル、 4ーァミノピペリジン一 1—ィノレ、 4—ジメチ A "ァミノピペリジン一 1 一ィノレ、 4— (N— ( 2—ヒドロキシェチノレ） ァミノ） ピペリジン一 1—ィル、 4 ― (N, N—ビス （ 2—ヒドロキシェチノレ） ァミノ） ピぺリジン一 1一ィル、 4 - (N— ( 2—ヒドロキシェチノレ） 一 N—メチノレアミノ） ピペリジン一 1—ィル、 4 一 （4ーメチルピペラジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル、 4— (N— (2 - ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ） ピペリジン一 1—ィノレ、 4一 （ピペラジン一 1 ル） ピぺリジン一 1—ィノレ、 4一 （4一 (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル) ピ ペリジン） 一 1ーィノレ、 4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル、 4— (N— (2—メ トキシェチノレ） ァミノ） ピぺリジン一 1—ィル、 4— (N— （2—メ トキシェチ ノレ） 一N—メチノレアミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ、 4— (N, N—ビス （2—メト キシェチル） ァミノ） ピぺリジン一 1一ィル、 4—メトキシメトキシピペリジン一 1—ィノレ、 4— ( 2—メトキシェチノレ） ォキシピペリジン一 1一ィル、 4一 （2— ヒ ドロキシェチノレ） ピぺリジン一 1—ィノレ、 4一 （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 fル） ピぺリジン一 1—ィル、 4— (4—モルホリノメチル） ピぺリジン一 1— ィル、 4— ( 4ーメトキシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジンー1一ィル、 4— ( 4ーォキソピペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—ィルなどがあげられる。 前述の 「置換基を有していてもよいピぺラジン」 における置換基は、 ^_4アル キル；カルボキシ アルキル （カルボキシメチル、 カルボキシェチルなど） ； ヒドロキシ アルキル； C 3— 4アルコキシ アルキル；ヒドロキシ ァ ルコキシ d _4アルキル （ヒドロキシメトキシメチル、 ヒドロキシエトキシェチル など） ；カルボキシ；じト 4アルコキシ一カルボニル； 4アルコキシ一力ルポ -ル C 4アルキル； Cト 4ァシル； C 4ァシルォキシ Cト4アルキル；置換基を 有していてもよいアミノ アルキル；カルボキシ C アルキル一カルボニル ォキシ （カルポキシメチルカルボニルォキシ、 （2—力ルポキシェチル） 力ルポ二 ルォキシなど） ；ヘテロァラルキル （C アルキルにピリジル、 チェニル、 フリ ルなどのへテロアリールが置換したもの） ；ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ 素） 、 C i_4アルキルおょぴ アルコキシから選ばれる置換基で置換された フエ二ノレ； 3 , 4， 5 , 6—テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4一-" fル； 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロー 2 H—チォピラン一 4—ィノレ； 5—メチノレイソキサゾ一ノレ 一 4ーィルカルボニル； 2—シァノー 3—ヒドロキシク口トノィルなどがあげられ る。 Examples of the above-mentioned "piperidine which may have a substituent" include piberidine-11-yl, 4-hydroxypiperidine-11-inole, 4-hydroxypropyloxyperidine-11-yl, 4-methoxycarbonylpiperidine-11-yl, 4-ethoxycarboxy-rubiperidine-1-1-yl, 4-((2-carboxyethyl) carbonyloxy) piperidine-1-1-yl, 4-benzoinoleoxy Piperidine 11-yl, 4-piperidino-piperidine 11-yl, 4-morpholinopiperidine 11-yl, 4-thiomorpholinopiperidine 11-yl, 4- (N-oxidemorpholino ) Pyridine-11-yl, 4,4-Ethylenedioxypiperidine-1-1-yl, 4-oxopiperidine-1-1-yl, 4-aminopiperidine-1-1-inole, 4-Dimethi A "Aminopiperidine 1 1 4— (N— (2-hydroxyethynole) amino) piperidine-1-yl, 4 -— (N, N—bis (2-hydroxyethynole) amino) piperidine-11,4 -(N— (2-hydroxyethynole) -1-N-methinoleamino) piperidine-1-yl, 4- (4-methylpiperazine-1-1-yl) piperidine-11-yl, 4 -— (N — (2-Hydroxyshetinole) amino—Piperidine 1-inole, 41 (piperazine 1 1) Piperidine 1 1-inole, 4 1 (4 1 (4-acetylbiperazine 1 1-yl) Piperidine) 1-1-inole, 4-phenylbiperidine 1-11, 4- (N— (2-methoxetinole) amino) Piperidine 1-yl, 4— (N— (2-methoxetie) Nore) 1-N-methinoleamino) piperidine 1-inole, 4— (N, N-bis (2-methoxhetyl) amino) Lysine-11-yl, 4-methoxymethoxypiperidine-11-inole, 4- (2-methoxyethynole) oxypiperidine-11-yl, 4- (2-) Hydroxishechinol) Peridin-1-inole, 4- (4-Hydroxypiperidine-1 fl) Piperidine-1-yl, 4- (4-morpholinomethyl) piperidine-1-yl , 4- (4-methoxypiperidine-11-yl) piperidine-11-yl, 4- (4-oxopiperidine-11-yl) piperidine-11-yl and the like. Substituents of the "pin may have a substituent Bae Rajin" described above, ^ _ 4 Al kills; carboxy alkyl (carboxymethyl, etc. Karubokishechiru); hydroxyalkyl; C 3 - 4 alkoxy alkyl; hydroxy § alkoxy d _ 4 alkyl (hydroxy methoxymethyl, etc. hydroxyethoxy E chill); carboxy; Ji DOO 4 alkoxy one carbonyl; 4 alkoxy Ichiriki Lupo - Le C 4 alkyl; C DOO 4 Ashiru; C 4 Ashiruokishi C DOO 4 alkyl Aminoalkyl optionally having substituent (s); carboxy C alkyl-carbonyloxy (such as carboxymethylcarbonyloxy, (2-diphenyloxy)) and heteroaralkyl (pyridyl, phenyl, phenyl, and phenyl). Substituted with a heteroaryl such as Androgenic (fluorine, chlorine, bromine, ® © iodine), C i_ 4 alkyl Contact Yopi phenylene substituted with a substituent selected from alkoxy Honoré; 3, 4, 5, 6 Tetorahi chondroitinase 2 H- pyran one 4-1- ";3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-14-inole;5-methylinoisoxazo-inole-14-ylcarbonyl; 2-cyano-3-hydroxyoctane It is possible.
上記 「置換基を有していてもよいピぺラジン」 としては、 具体的には、 ピペラジ ンー 1ーィノレ、 4—メチノレビペラジン一 1ーィノレ、 4—ェチノレビペラジン一 1—ィ ル、 4—ヒ ドロキシメチルピペラジン一 1—ィノレ、 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） ピペラジン一 1—ィノレ、 4— ( 3—ヒドロキシプロピル） ピペラジン一 1—ィル、 4— (第 3級ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル、 4— (エトキシカルボ ニルメチル） ピぺラジン一 1—ィル、 4— ( 2—エトキシカルポ-ルェチル） ピぺ ラジン一 1一ィル、 4— ( 3—エトキシカルボニルプ口ピル） ピぺラジン一 1ーィ ル、 4— (力ノレボキシメチ/レ） ピぺラジン一 1—ィル、 4— ( 2—力ルポキシェチ ル） ピぺラジン一 1—ィル、 4— ( 3—カルボキシプロピル） ピぺラジン一 1ーィ ル、 4一 ( ( 2—力ルポキシェチル） 力ルポ二ルォキシ） ピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 5—メチノレイソキサゾーノレ一 4—ィノレカノレポ二/レ） ピぺラジン一 1—ィノレ、 4— ( 2—シァノー 3—ヒドロキシクロトノィル） ピぺラジン一 1—ィノレ、 4— (ジメチルアミノメチ 7レ） ピぺラジン一 1—ィル、 4一 （2—ジメチルアミノエチ ル） ピペラジン一 1—ィノレ、 3 , 5—ジメチル一 4一エトキシカノレポ二/レメチルピ ペラジン一 1—ィノレ、 3， 5—ジメチル一 4一力ルポキシメチルピペラジン一 1一 ィル、 4— ( 3— ( 3—ピリジノレ） プロピル） ピぺラジン一 1一ィル、 4— (2— ( 2—ヒドロキシェトキシ） ェチノレ） ピペラジン一 1—ィノレ、 4— ( 2—ァセチノレ ォキシェチル) ピぺラジン一 1—ィル、 4— (3 , 4， 5 , 6—テトラヒドロー 2 H—ピランー4ーィノレ） ピぺラジン一 1—ィル、 4一 （3， 4， 5 , 6—テトラヒ ドロ一 2 H—チォピラン一 4—ィル） ピぺラジン一 1一ィル、 4 - (4一クロ口 フエ二ノレ) ピぺラジン一 1—ィル、 4— (4—フルオロフェニノレ） ピペラジン一 1 ーィノレ、 4— (4—メチルフエニル） ピぺラジン一 1ーィノレ、 4 - (4ーメトキシ フエ二ル') ピぺラジン一 1一ィル、 4—メトキシメチノレビペラジン一 1ーィノレ、 4 一 ( 2—メトキシェチル) ピペラジン一 1—ィル、 4— ( 3—メトキシプロピル) ピぺラジン一 1—ィルなどがあげられる。 Specific examples of the above-mentioned “pidazine which may have a substituent” include piperazin-1-inole, 4-methinolebiperazine-11-inole, and 4-ethinorebiperazine-11-ii. 4-Hydroxymethylpiperazine-1-inole, 4- (2-hydroxyxetinole) piperazine-1-inole, 4- (3-hydroxypropyl) piperazine-1-yl, 4- (tert-butoxy) Carbonyl) piperazine 1-yl, 4- (ethoxycarbonylmethyl) piperazine 1-yl, 4- (2-ethoxycarbo-propyl) piperazine 1-yl, 4— (3 —Ethoxycarbonyl pill) Pyrazine-1 1-yl, 4— (Norboxoxime / re) Pirazine 1-yl, 4-— (2-Pyroxyl) Pyrazine-1—yl , 4- (3-carboxypropyl) piperazine 1- Le, 4 i ((2-force Rupokishechiru) force Lupo two Ruokishi) piperidines Rajin one 1 one I le, 4- (5-Methynoleisoxazono-le 4-inolecanole-no-re / piperazine-1-inole, 4- (2-cyano3-hydroxycrotonyl) piperazine-1-inole, 4- (Dimethylaminomethyl 7) piperazine 1-yl, 4- (2-dimethylaminoethyl) piperazine 1-1-inole, 3,5-dimethyl-1 41-ethoxycanolepo 2 / remethylpiperazine 1- Inole, 3,5-Dimethyl-4,1-dioxypropyloxymethylpiperazine, 11-yl, 4- (3- (3- (pyridinole) propyl) piperazine, 11-yl, 4- (2- (2- (Hydroxyethoxy) ethinole) piperazine-1-inole, 4- (2-acetinoleoxyshethyl) piperazine-1-yl, 4- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-inole) pi ぺRazine-1-1-yl, 4-1-1 (3, 4, 5, 6-tetrahydro 2 H—Chopirane 4-yl) Piperazine 1-yl, 4- (4-chlorophene) Piperazine 1-yl, 4- (4-Fluorophenylinole) Piperazine 1 1-inole, 4- (4-methylphenyl) piperazine 1-inole, 4- (4-methoxyphenyl) -piperazine-11-yl, 4-methoxymethinolebiperazine-1-inole, 4-1-1 (2-Methoxyethyl) piperazine-11-yl, 4- (3-methoxypropyl) piperazine-11-yl and the like.
前述の 「置換基を有していてもよいホモピぺラジン」 は、 置換基として Cト 4ァ ルキル、 ヒドロキシ アルキルを有していてもよく、 具体的にはホモピペラジ ン、 4一 （ヒドロキシメチノレ） ホモピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ヒドロキシ ェチル） ホモピペラジン一 1一ィル、 4—メチノレホモピペラジン一 1—ィルなどが あげられる。 The aforementioned "optionally substituted Homopi Bae Rajin" is, C DOO 4 § alkyl may have a hydroxyalkyl, specifically Homopiperaji on as a substituent, 4 one (hydroxymethyl Honoré ) Homopiperazine-11-yl, 4- (2-hydroxyethyl) homopiperazine-11-yl, 4-methinole homopiperazine-11-yl and the like.
H e tにおける、 「置換基を有していてもよく力つ環内に酸素原子および窒素原 子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有する飽和複素環」 の 「飽和 環」 は、 5または 6員の複素環であり、 その置換基としては アルキル、 ァリール アルキルなどがあげられる。 このような飽和複素環としては、 具体的には、 ピペリジン一 4—ィノレ、 1ーメチノレピぺリジン一 4—ィノレ、 1—ェチルピペリジン —4—ィノレ、 1—べンジルピペリジン一 4—ィル、 ピロリジン一 3—ィル、 1—メ チノレピロリジン一 3—^ fル、 1一ェチルピロリジン一 3—ィル、 1 _ベンジノレピロ リジン一 3—ィル、 3， 4， 5 , 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロフラン一 3—ィルなどがあげられる。 R 8 、 R8 a、 R 9 、 R1 ()、 R"、 R1 2におけるアルキルは、 C — 4アルキルで あって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ/レ、 イソプチル、 第 3級 プチルなどがあげられ、 好ましくはメチルである。 In Het, the "saturated ring" of the "saturated heterocyclic ring which may have a substituent and contains one or two heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom in the ring," is 5 or It is a 6-membered heterocyclic ring, and its substituents include alkyl, arylalkyl and the like. Specific examples of such a saturated heterocyclic ring include piperidine-1-4-inole, 1-methinolepiperidine-1-4-inole, 1-ethylpiperidine-4-inole, 1-benzylpiperidine-1-4-yl 1,3-pyrrolidine-1,3-yl, 1-methinolepyrrolidine-1,3-yl, 1-ethylpyrrolidine-13-yl, 1_benzinolepyrrolidine-1,3-yl, 3,4,5,6- Tetrahydro-1H-pyran-1-yl and 2,3,4,5-tetrahydrofuran-3-yl. R 8, R 8 a, R 9, R 1 (), R ", alkyl of R 1 2 is, C - a 4 alkyl, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit / Les, Isopuchiru, tertiary Butyl, preferably methyl.
Xは、 エチレンケタ一ル化またはプロピレンケタール化されたメチレンを表し、 好ましくはエチレンケタールイ匕されたメチレンである。  X represents an ethylene ketalized or propylene ketalized methylene, preferably an ethylene ketalized methylene.
R 8 、 R8 a、 R1 1における 「ハロゲン」 は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示 す。 “Halogen” in R 8 , R 8a , and R 11 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
R 8 、 R8 a、 R1 1における 「ァノレコキシ」 は、 ァノレコキシであって、 メト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシなどが あげられる。 R 8, R 8 a, "Anorekokishi" in R 1 1, a Anorekokishi, methemoglobin carboxymethyl, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, tertiary butoxy and the like.
R 9 、 R1 2 における 「ヒドロキシアルキル」 は、 ヒドロキシ アルキルで あって、 例えば、 ヒドロキシメチノレ、 2—ヒドロキシェチノレ、 3—ヒドロキシプロ ピル、 4—ヒドロキシプチルなどがあげられ、 好ましくはヒドロキシメチルであ る。 “Hydroxyalkyl” in R 9 and R 12 is hydroxyalkyl, for example, hydroxymethinole, 2-hydroxyethynole, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, and the like. It is methyl.
R1 1 における 「アルコキシ力ルポニル」 は、 アルコキシ一力ルポエルで あって、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソ プロポキシ力ルポ二ル、 プトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどがあ げられる。 The “alkoxyl alkoxyl” in R 11 is an alkoxyl alkoxyl, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxyl alkoxyl, butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl and the like.
本発明化合物の医薬上許容される塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩などの無機酸との塩、 または酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩などの有機酸との 塩、 あるいはカルボキシル基を含む ^^は、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシゥ ム塩、 アルミニウム塩、 マグネシウム塩などの金属塩、 トリェチルァミンなどのァ ミンとの塩またはリジンなどの二:^ ¾性アミノ酸との塩があげられる。 また、 本発 明化合物は水和物 （1水和物、 1 Z 2水和物、 3ノ 4水和物、 1 4水和物な ど） 、 謹和物なども包含される。 さらに、 本発明化合物は N—才キシド化合物も 包含される。  Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate, or acetate, propionate, succinate, Contains salts with organic acids such as maleate, fumarate, benzoate, citrate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, or contains a carboxyl group ^ ^ Is a metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an aluminum salt or a magnesium salt; a salt with an amine such as triethylamine; or a salt with a di-amino acid such as lysine. The compounds of the present invention also include hydrates (such as monohydrate, 1Z dihydrate, tri-tetrahydrate, and tetrahydrate), and hydrates. Further, the compound of the present invention includes an N-year-old oxide compound.
本発明化合物に幾何異性体が存在する^ 8\ 本発明はシス体、 トランス体さらに はそれらの混合物をも包^ -fるものである。 さらに、 本発明にその分子内に 1個ま たはそれ以上の不斉中心が存在する場合、 それらより各種の光学異性体が存在す る。 本発明は光学異性体、 ラセミ体さらにはジァステレオ異性体、 およびそれらの 混合物をも包含するものである。 The compound of the present invention has a geometric isomer ^ 8 \ Is also a mixture of those ^ -f. Further, in the present invention, when one or more asymmetric centers are present in the molecule, various optical isomers are present therefrom. The present invention includes optical isomers, racemates, diastereoisomers, and mixtures thereof.
本発明化合物は以下の方法により製造することができる。 The compound of the present invention can be produced by the following method.
方法 1 ：本発明の化合物 (I) は以下の方法により製造することができる。 Method 1: The compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
化合物 (VI) と化合物 (VI I) との縮合反応は、 以下の方法 （1) 、 (2) 、 (3) により行うことができる。  The condensation reaction between compound (VI) and compound (VI I) can be carried out by the following methods (1), (2) and (3).
(1) 化合物 (VI) を塩化チォニノ のハロゲン化剤を用レヽて常法により酸ハ ライドに変換した後、 適当な « (ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレ ムなど） 中、 ¾ (トリエチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 水酸化ナトリウム、 7酸化カリウム、 酢酸ナトリウムなど） の存 在下、 一 20°Cから灘の還流 で化合物 (VI I) と 30分から 12時間縮合 させることにより化合物 (I) が得られる。 なお、 本反応では上記驢が灘を兼 ねていてもよく、 その場合は溶媒を用いなくてもよい （例えば、 塩基がトリェチノレ ァミン、 ピリジンなどである場合） 。  (1) Compound (VI) is converted to an acid halide by a conventional method using a halogenating agent for thionino chloride, and then 中 (triethylamine, pyridine) in an appropriate salt (e.g., dichloromethane, dichloroethane, chlorophoronelem). , Sodium methoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium heptaoxide, sodium acetate, etc.) and condensate with compound (VI I) at a reflux temperature of 20 ° C to Nada for 30 minutes to 12 hours. ) Is obtained. In this reaction, the above donkey may also serve as a nada, and in that case, a solvent may not be used (for example, when the base is triethynoleamine, pyridine or the like).
(2) 化合物 (VI) を必要に応じて適当な灘 （ジメチルホルムアミド、 ジメ チノレスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノー ルなど） 中、 縮合剤 （ 1、 3ージシク口へキシルカルポジィミド、 1—ェチル一 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カノレポジィミド、 カノレボュノレジィミダゾーノレな ど） の雜下で化合物 (VI I) と縮合させる力、 あるいは適当な雄 （ジメチル ホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど） 中、 シァノリン酸ジェチノ！ ^のリン酸 エステ/レぉよび塩基 （トリェチ /レアミン、 ピリジンなど） の存在下で化合物 (VI(2) Compound (VI) is added to a suitable Nada (dimethylformamide, dimethinoresulfoxide, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, etc.) as necessary, and a condensing agent (1,3-dihexylcarboximide) , 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) canolepodimide, canolevounoresimidazonore And the ability to condense with compound (VI I) under appropriate conditions, or in a suitable male (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.) in a jetino cyanophosphate! ^ In the presence of phosphoric acid esters / bases and bases (triet / reamine, pyridine, etc.)
I) と縮合させることにより化合物 (I) を製造することができる。 は通 常 0 °Cから 100 °Cであり、 反応時間は通常 30分から 24時間である。 なお、 縮 合剤を用いる は、 必要に応じて 1ーヒドロキシベンズトリアゾールなどの 下で行うこともできる。 Compound (I) can be produced by condensation with I). Is usually 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours. The use of the condensing agent can be carried out under 1-hydroxybenztriazole or the like, if necessary.
(3) 化合物 (VI) を低級ァノレコーノレ （メタノーノレ、 エタノールなど） または 炭酸エステル （クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど） などとの混合 7物 に変換した後、 適当な謹 （メタノーノレ、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノー/レ、 エチレングリコー/レ、 テトラヒドロフラン、 トノレェン、 ニトロべンゼ ンあるいはこれらの混合灘など） 中または無灘で、 m (トリェチルアミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキシド、 ナ小リウムェ.トキシド、 水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウムなど） の 下、 室温から の 流 ½で 1から 24時間、  (3) After converting the compound (VI) into a mixture of lower alcohol compounds (such as methanol and ethanol) or carbonates (such as methyl methyl carbonate and ethyl ethyl carbonate), the compound (VI) is converted into a mixture of 7 compounds. M (triethylamine, pyridine, sodium methoxide, sodium methoxide, water) in or without isopropyl alcohol, butanol / butane, ethylene glycol / etre, tetrahydrofuran, tonolene, nitrobenzene or a mixture thereof (From sodium oxide, potassium hydroxide, etc.) for 1 to 24 hours at room temperature
(VI I) と縮合させることにより、 化合物 (I) を得ることができる。  Compound (I) can be obtained by condensation with (VI I).
なお、 本方法では、 ィ匕合物 （VI I) の R 2 が水素である場合、 有機合成化学の 分野にぉレヽて通常用いられるァミノ保護基、 例えば第 3級プトキシカルボ二ル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル¾ を使用し て化合物 (VI I) のアミノ基を予め保護した後、 上記^;を行うこともできる。 方法 2 ：化合物 (I) において、 R2 がアルキルまたはヒドロキシカルボニルアル キルである化合物 (1-1) は以下の方法により製造することができる。 In the present method, when R 2 of the compound (VI I) is hydrogen, an amino protecting group usually used in the field of organic synthetic chemistry, for example, a tertiary butoxycarbonyl group, 91 After the amino group of compound (VII) has been protected in advance using a fluorenylmethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, the above-mentioned ^; can also be carried out. Method 2: Compound (1-1) wherein R 2 is alkyl or hydroxycarbonylalkyl in compound (I) can be produced by the following method.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(vm) (1-1)  (vm) (1-1)
(式中、 W aはアルキルまだはヒドロキシカルボニルアルキルを示し、 Ha 1は塩 率、臭素、 ヨウ素などのハロゲンを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） ィ匕合物 (V I I I ) を適当な (ジメチノレホノレムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 へキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチ /レ エーテル、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 第 3級ブチルアル コールなど） 中、 驢 （7素ィヒナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミンなど） 下、 化合物 ( I ) と一 2 0°Cから 1 0 0°Cで 3 0分 から 2 4時間反応させることにより、 ィ匕合物 （1— 1 ) を得ることができる。 方法 3 ：本発明の化合物が水纖を有する^ \ カルボン酸化合物、 酸ハラィドィ匕 合物または酸無水物化合物と有機合成化学の分野にぉレ、て通常用レヽられる縮合 ®¾ に付すことにより対応するエステル化合物を製造することができる。 (Where Wa is an alkyl or hydroxycarbonylalkyl, and Ha 1 is a salt And halogens such as bromine and iodine, and other symbols are as defined above. ) The compound (VIII) is converted to an appropriate compound (dimethinolephonoremamide, dimethyl sulfoxide, benzene, tonolene, xylene, hexane, tetrahydrofuran, jeti / leether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tertiary butyl alcohol). Cole, etc. Medium, ass (7-sodium sodium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) By reacting at 00 ° C. for 30 minutes to 24 hours, the compound (1-1) can be obtained. Method 3: The compound of the present invention is subjected to a condensation reaction commonly used in the field of synthetic organic chemistry with a ^ \ carboxylic acid compound, an acid halide compound or an acid anhydride compound having water fiber. The corresponding ester compound can be produced.
また、 本発明化合物がカルボン酸基を有する：^、 アルコール化合物またはフエ ノール化合物と有機合成化学の分野にぉ 、て通常用いられる縮合 ®Sに - ことに より対応するエステル化合物を製造することができる。  Further, the compound of the present invention has a carboxylic acid group: ^, an alcohol compound or a phenol compound and an ester compound corresponding to a condensate S commonly used in the field of organic synthetic chemistry can be produced. it can.
さらに、 本発明化合物がエステル基を有する:^、 酸 （塩酸、 硫酸など） または 驢 （水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなど） と常法によりカロ水^^することに よって対応するカルボン酸化合物を製造することができる。  Further, the compound of the present invention has an ester group: ^, an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a donkey (sodium hydroxide, hydroxylating power, etc.) and a corresponding carboxylic acid compound by carohydrate water by a conventional method. Can be manufactured.
また、 本発明化合物が、 アミノ基を有する^、 (トリェチルァミン、 ピリ ジンなど） 存在下でアルキルハラィドまたはァシルハライドを用いて常法により N 一アルキル化または N—ァシル化することができる。  In addition, the compound of the present invention can be N-alkylated or N-acylated by an ordinary method using an alkyl halide or an acyl halide in the presence of ^ having an amino group (such as triethylamine or pyridine).
方法 4：化合物 （V I I ) の R 2 が水素であるィ匕合物 （V I 1 - 1 ) は、 以下の方 法により製造することができる。 . Method 4: Compound I匕合wherein R 2 is hydrogen (VII) (VI 1 - 1 ) may be prepared by the following way. .
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(X) (vn-i) (式中、 各記号は前記と同義である。 ） (X) (vn-i) (In the formula, each symbol is as defined above.)
ィ匕合物 （X) を、 有機合成化学の分野において通常用いられる還元法 [例えば、 適当な (水、 メタノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 プタノール、 エチレン グリコールまたはそれらの混合^^など） 中、 鉄粉を触媒として希塩酸あるいは触 媒量の塩化アンモニゥムと処理する方法、 あるいはエッケル、 パラジウム、 白金等 の触媒の 下、 水素添¾!を行う翻虫還元法、 塩化鉄とヒドラジンを用いる方法、 液体アンモニア中、 ナトリウムやリチウム等のアルカリ金属を用いたパーチ (B i r c h) 還元法等] で還元することによって、 化合物 (V I 1 - 1 ) 力 S得られる。 反応 は通常室温から灘の還流 であり、 時間は通常 1力 ら 2 4時間で める。  The compound (X) is subjected to a reduction method usually used in the field of synthetic organic chemistry [for example, in an appropriate (water, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol or a mixture thereof ^^) iron powder Treatment with dilute hydrochloric acid or a catalytic amount of ammonium chloride as a catalyst, or a parasite reduction method in which hydrogenation is performed in the presence of a catalyst such as Eckel, palladium, or platinum, a method using iron chloride and hydrazine, or liquid ammonia. , (Birch) reduction method using an alkali metal such as sodium or lithium] to obtain compound (VI1-1) power S. The reaction is usually from room temperature to reflux in the sea, and the time is usually from 1 hour to 24 hours.
方法 5 ：また、 ィ匕合物 (V I I - 1 ) は以下の方法により製造することもできる。 Method 5: The compound (V I I-1) can also be produced by the following method.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
(ΧΠ) (vn-i) (ΧΠ) (vn-i)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
化合物 (X I I ) をシユミット （S c h m i d t ) 反応を利用して、 適当な » (水、 メタノール、 エタノーノレ、 プロパノール、 ブタノール、 第 3級ブチルアル コール、 エチレングリコール、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 好ましくはべンゼ ン） 中、 アジ化ナトリウムおよび強酸 （硫酸、 トリフルォロ酢酸など） 下で、 室温から溶媒の還流温度で 1から 2 4時間処理するカゝ、 または適当な溶媒 （メタ ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 第 3級ブタノール、 好ましくは第 3級プタノール） 中、 トリェチルァミンおょぴジフエニルホスホニル アジド存在下で、 室温から灘の 流献で 1から 2 4時間^;させた後、 酸 （塩 酸、 硫酸など） にて処理することにより、 化合物 (V I 1 - 1 ) が得られる。 方法 6 ：化合物 (X) において、 R5 がァ /レコキシ、 /ヽロアノレコキシ、 ァリールォ キシ、 シクロアルキルォキシ、 ヒドロキシァ /レコキシ、 ヒ ドロキシカノレポ二 7レアノレ コキシ、 置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、 アルキルチオ、 ヒドロキシ アルキルチオ、 ヒドロキシカルポニルアルキルチオ、 置換基を有していてもよいァ ミノアルキルチオまたは基 N ( 6 ) (R 7 ) である化合物 （X— 1 ) は、 以下の 方法により製造することができる。 The compound (XII) is converted to a suitable compound (water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, tonolene, xylene, preferably benzene) using the Schmidt reaction. ) Medium or sodium azide and strong acid (sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent for 1 to 24 hours, or a suitable solvent (methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, In tertiary butanol, preferably tertiary butanol, in the presence of triethylamine diphenylphosphonyl azide, from room temperature to Nada donation for 1 to 24 hours ^; then acid (hydrochloric acid, Compound (VI1-1) can be obtained by treating with sulfuric acid. Method 6: In compound (X), R 5 is α / rekoxy, / peranorekoxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hydroxya / rekoxy, hydroxycanolepo 2 7 ureanorekoxy, optionally substituted amino alkoxy, alkylthio, hydroxy alkylthio, hydroxycarboxylic Poni Le alkyl thio substituents to have optionally may § be amino alkyl thio or a group N (6) (R 7), compound (X- 1) is to be produced by the following method Can be.
Figure imgf000033_0001
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(Χΐπ) (X-l)  (Χΐπ) (X-l)
(式中、 Y はアルコキシ、 ハロアルコキシ、 ァリールォキシ、 シク口アルキルォ キシ、 ヒドロキシアルコキシ、 ヒドロキシカルボニルアルコキシ、 置^ ¾を有して いてもよいアミノアルコキシ、 アルキルチオ、 ヒドロキシアルキルチオ、 ヒドロキ シカルポニルアルキルチオ、 置換基を有していてもよいァミノアルキルチオまたは 基 N (R 6 ) ( R 7 ) を示し、 他の記号は前記と同義である。 ） (In the formula, Y is alkoxy, haloalkoxy, aryloxy, cycloalkyloxy, hydroxyalkoxy, hydroxycarbonylalkoxy, optionally substituted aminoalkoxy, alkylthio, hydroxyalkylthio, hydroxycarbonylalkylthio, substituent Represents an aminoalkylthio or a group N (R 6 ) (R 7 ) which may have the other symbols as defined above.)
ィ匕合物 (X I I I ) を適当な溶媒 （クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 水、 メタ ノーノレ、 エタノーノレ、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテ /レ、 ジメチレホノレムァ ミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合 «など） 中または無 で、 塩 基 （7酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水素化ナ トリゥム、 プチ/レリチウムなど） の 下、 ィ匕合物 （X I V) と一 2 0°Cから 1 0 0 °Cで 1から 2 4時間反応させることにより、 化合物 （X— 1 ) が得られる。 方法 7 ：化合物 (XV I I) は、 以下の方法により製造することができる c The compound (XIII) is mixed with or without an appropriate solvent (eg, formaldehyde, acetonitrile, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethinoleate / dimethylmethonolemamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof). Under a base (sodium heptaoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, petit / relithium, etc.) at a temperature of 120 ° C. to 100 ° C. After reacting for 1 to 24 hours, compound (X-1) is obtained. Method 7: Compound (XV II) can be produced by the following method c
GG
Figure imgf000034_0001
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(XVI) (XVII)  (XVI) (XVII)
(式中、 Gはニトロまたはカルボキシを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） 化合物 (XV I) を適当な灘 （水、 メタノー 7レ、 エタノール、 プロパノール、 エチレングリコール、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミドまたはその混 合謹など） 中、 シァノ化剤 （シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 シアンィ匕 第" Hiなど） と室温から 100°Cで 1から 24時間反応させることにより、 ィ匕^; (In the formula, G represents nitro or carboxy, and other symbols are as defined above.) Compound (XVI) is converted to a suitable Nada (water, methanol 7, ethanol, propanol, ethylene glycol, dimethyl sulfoxide, dimethyl) Formamide or a mixture thereof in formamide) is reacted with a cyanating agent (sodium cyanide, potassium cyanide, Cyanide No. "Hi", etc.) at room temperature to 100 ° C for 1 to 24 hours to obtain a lyne;
(XV I I) を得ることができる。 (XV I I) can be obtained.
方法 8 ：化合物 (X I X) は、 以下の方法により製造することができる。 Method 8: Compound (XIX) can be produced by the following method.
Figure imgf000034_0002
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(xvm) (xrx)  (xvm) (xrx)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
化合物 (XV I I I) を酢酸ナトリウムの存在下、 無溶媒あるいは適当な Compound (XVI I I) in the presence of sodium acetate without solvent or
(テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムァミド、 ジメチルスル ホキシドなど） 中、 化合物 (IX) と室温から 60°Cで 1から 24時間 させる ことにより、 化合物 （XIX) を得ることができる。 Compound (XIX) can be obtained by allowing compound (IX) in a solution (such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide) at room temperature to 60 ° C. for 1 to 24 hours.
また、 ィ匕合物 (XVI I I) のァミノ基を、 ァミノ基の保護基として通常用いら れる第 3級ブトキシカルボニル基などで常法により保護した後、 金属ナトリゥム、 水素ィ匕ナトリウムあるいはナトリウムアミドなどの存在下、 化合物 (IX) と sji させ、 次いで常法によりアミノ基を脱保護することによつても、 化合物 (XIX) を得ることができる。 方法 9 ：化合物 (I) の R1が置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を 有していてもよいへテロアリールであるィ匕合物 （ ) は、 以下の方法によって製 造することができる。 Further, after protecting the amino group of the compound (XVI II) with a tertiary butoxycarbonyl group usually used as a protecting group for the amino group by a conventional method, metal sodium, sodium hydrogenamide or sodium amide is used. Compound (XIX) can also be obtained by subjecting compound (IX) to sji in the presence of, and then deprotecting the amino group by a conventional method. Method 9: The compound (I) wherein R 1 of the compound (I) is an aryl which may have a substituent or a heteroaryl which may have a substituent is prepared by the following method. be able to.
Figure imgf000035_0001
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(XXI)  (XXI)
Pd(0) catalyst  Pd (0) catalyst
R1'-B(OH)3orR1'-Sn(Me)3 R 1 '-B (OH) 3 or R 1 ' -Sn (Me) 3
Figure imgf000035_0002
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(Γ)  (Γ)
(式中、 R" は置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していても よいへテロアリールであり、 他の各記号は前記と同義である。 ） (Wherein, R ″ is an aryl which may have a substituent or a heteroaryl which may have a substituent, and other symbols are as defined above.)
ハロゲン置換したベンゼンあるいは複素芳香環を有する力 7レポン酸 （XX) と化 合物 （VI I) を方法 1の手法により縮合させアミド体 （XXI) を得る。 得られ たアミド体 （XXI) をテトラキストリフエニルホスフィン z ラジウム等のパラジ ゥム虫媒存在下、 ァリールボランまたはへテロアリールボラン [R" -B(OH) 3、 R1' は前記と同義である] を用い、 適当な溶媒 冰、 メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール、 プタノール、 第 3級プチルアルコール、 エチレングリコール、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミドなど） 中、 炭酸ナトリウム または炭酸力リゥム水観夜等の;^を用い、 室温から «の還流? ½で 1力ら 24 時間処理するスズキカップリング法にて処理することにより化合物 （1， ) 力得ら れる。 または、 得られたアミド体 （XXI) をテトラキストリフエ-ルホスフィン パラジゥム等のパラジゥム触^ ½下、 ァリールトリメチルスズぁるレ、はへテ口ァ リーノレトリメチノレスズ [R I， _ S n (M e ) 3、 R " は前記と同義である] 等の アルキルスズを用い、 適当な謹 （水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコール、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 ジメチルホルムアミドなど） 中、 室温から の 流 で 1から 2 4時間処理するスティルカップリング法にて処理することによつても、 ィ匕合物 ( 1， ） が得られる。 The compound (VII) is condensed with a halogen-substituted benzene or a compound having a heteroaromatic ring having a 7-reponic acid (XX) by the method of Method 1 to obtain an amide (XXI). The obtained amide compound (XXI) is prepared by reacting an aryl boran or a heteroaryl borane [R "-B (OH) 3 , R 1 'with the same meaning as described above in the presence of a palladium insect medium such as tetrakistriphenylphosphine z radium. ], Suitable solvents such as ice, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.), sodium carbonate or carbonated water, etc. The compound (1,) can be obtained by the Suzuki coupling method in which the mixture is treated at room temperature for 1 hour for 24 hours at room temperature with the use of ^; or the obtained amide (XXI ) With tetrakistriphenylphosphine paradigm, etc. Rino Leto Increment Chino less's [RI, _ S n (M e) 3, R " has the same meaning as defined above] with alkyl tin such as, suitable謹(water, methanol, ethanol, propanol, butanol, tertiary Butyl alcohol, ethylene glycol, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.) in a stream from room temperature for 1 to 24 hours by the Stille coupling method. 1,) are obtained.
本幾明化合物は、 必要に応じて医薬上許容し得る塩に変換することができる。 例 えば、 本発明化合物を、 適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロピルアルコール、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等） 中、 酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無機酸、 または酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 安息香酸、 クェン酸、 リンゴ 酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機酸） と処理することにより酸 付加塩とすることができる。 特に、 本発明化合物がカルボキシル基を含む ¾ ^は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 7酸化カルシウム、 水酸化アルミニウム、 水 酸化マグネシウム、 ナトリウムアルコラート等と処理することにより対応する金属 塩とすることができ、 また、 必要に応じて適当な »中、 トリェチルァミン等のァ ミン、 あるいはリジン等の二;^ 14ァミノ酸と処理することにより対応するアミノ 酸塩とすることができる。  The instant compounds can be converted, if necessary, to pharmaceutically acceptable salts. For example, the compound of the present invention is dissolved in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Treatment with an inorganic acid such as nitric acid, or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, citric acid, malic acid, methanesnoleic acid, benzenesulfonic acid, etc. can do. In particular, the compound of the present invention containing a carboxyl group can be converted into a corresponding metal salt by treating with sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium heptaoxide, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, sodium alcoholate and the like. Alternatively, if necessary, the corresponding amino acid salt can be obtained by treating with a suitable amino acid such as triethylamine or a diamino acid such as lysine.
また、 本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩が結晶無水物である 、 水、 含水 »またはその他の と処理することにより、 7j和物 （1水和物、 1 / 2zK和物、 3Ζ4水和物など） または 和物とすることができる。 さらに、 本発 明化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 過酸化水素、 メタクロ口 ii^息香酸な どの酸化剤と常法で処理することにより、 N—ォキシド化合物に変換することもで さる。  In addition, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a crystalline anhydride, treated with water, water-containing »or other to obtain 7j hydrate (monohydrate, 1 / 2zK hydrate, 3Ζ4 water). Japanese) or Japanese. Further, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted to an N-oxide compound by treating the compound with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, metaclo ii ^ benzoic acid in a conventional manner. Monkey
このようにして得られる本発明化合物またはその塩、 ならびにその水和物または 灘和物おょぴ N—ォキシド化合物は、 再結晶法、 カラムクロマトグラフィー法な どの、 機合成化学の分野における の方法により単離精製することができる。 また、 得られた生成物がラセミ体である 例えば光^性な酸または;^ ¾との 塩による分別結晶法により、 もしくは光 な担体を充填したカラムを通すこと により、 所望の光^ ¾性体に分割することができる。 あるいは、 光^性体は、 上 述した方法において、 原料化^!として光雜性化合物を用いることによつても製 造することができる。 The thus-obtained compound of the present invention or a salt thereof, and a hydrate or a Nadaoxide N-oxide compound thereof can be obtained by a method in the field of synthetic chemistry such as recrystallization and column chromatography. Can be isolated and purified. Also, the obtained product is a racemic form, for example, by a fractional crystallization method using a photoacid or a salt with; ^ ¾, or by passing through a column packed with a photocarrier. Thereby, it can be divided into a desired light emitting substance. Alternatively, the photoreceptor can be produced by using a photoreactive compound as the raw material in the above-mentioned method.
本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 抗原などで活性化された T h 2 細胞からの I L— 4産生を選択的に抑制する作用を有することから， T h 2細胞の 関与する免疫応答の選択的抑制薬として各種アレルギー性疾患の予防薬または治療 薬として有効である。 さらに詳細には、 本発明化合物またはその医薬上許容し得る 塩は、 T h 2細胞の異常増殖あるいは機能亢進に起因する疾患、 例えば、 全身性ェ リテマトーデス、 ネフローゼ症候群狼瘡、 橋本甲状廳重、 性硬化症、 m rn 力症、 ネフローゼ症候群、 ステロイド依存性およぴステロイド抵抗性ネフローゼ， アレルギー'翻穩炎、 ならびに糸球体腎炎等の治療おょぴ予防に使用できる。 ま た、 炎症性、 増殖性および超増殖性皮膚疾患、 ならびに免疫媒介疾患の皮膚におけ る発症、 例えば乾癬、 乾 関節炎、 ァトピー性湿疹 （ァトピー性皮膚炎） 、 膚炎、 さらには湿疹皮膚炎、 脂漏' 膚炎、 偏平苔癬、 天疱瘡、 7泡性^疱 瘡、 表皮水泡症、 じんま疹、 脈管浮腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好 «増加症、 ざ瘡、 円形脱毛症、 好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも使用できる。  Since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an action of selectively suppressing IL-4 production from Th2 cells activated by an antigen or the like, it is possible to improve the immunity involved in Th2 cells. It is effective as a selective inhibitor of response as a preventive or therapeutic agent for various allergic diseases. More specifically, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disease caused by abnormal proliferation or hyperfunction of Th2 cells, for example, systemic erythematosus, nephrotic syndrome lupus, Hashimoto's thyroid, It can be used to prevent sclerosis, m rn dysfunction, nephrotic syndrome, steroid-dependent and steroid-resistant nephrosis, allergy's inflammation, and glomerulonephritis. Also, the onset of inflammatory, proliferative and hyperproliferative skin diseases, and immune-mediated diseases on the skin, such as psoriasis, psoriatic arthritis, atopic eczema (atopic dermatitis), dermatitis, and even eczema dermatitis , Seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, 7 effervescence ^ epidermolysis bullosa, urticaria, vascular edema, vasculitis, erythema, dermatitis, acne, round hair loss It can also be used for the treatment of diseases, eosinophilic fasciitis and atherosclerosis.
本発明化合物は呼吸器疾患、 例えばサルコィドーシス、 肺線維症、 觀 [4間質性 肺炎ならびに可逆的閉塞 気道疾患、 例えば気管支喘息、 小児喘息、 アレルギ 喘息、 内因性喘息、 外因性喘息および塵埃性喘息、 特に慢性もしくは難治性喘息 (例えば麟 喘息および気道過敏） 、 気管支炎等を含む喘息のような症状の治療 にも適用可能である。 本発明化合物はまた、 虚血に関連した肝障害の治療にも棚 できる。 さらに、 本発明化合物は、 特定の眼疾患、 例えばアレルギ 膜炎、 角 結膜炎、 角膜炎、 春季カタル、 ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、 ヘルぺス性 角膜炎、 円錐角膜、 角膜上皮変性症、 角膜白斑、 B艮天疱瘡、 モーレン潰瘍、 強膜 炎、 グレイブス眼病、 重症眼内炎症等にも有効である。  The compounds of the present invention may be used for respiratory diseases such as sarcoidosis, pulmonary fibrosis, see interstitial pneumonia and reversible obstruction airway diseases such as bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma and dusty asthma In particular, the present invention is applicable to the treatment of symptoms such as asthma including chronic or refractory asthma (eg, asthma and airway hypersensitivity), bronchitis and the like. The compounds of the invention may also be of use in the treatment of liver damage associated with ischemia. Further, the compound of the present invention may be used for a specific eye disease such as allergic keratitis, keratoconjunctivitis, keratitis, spring catarrh, uveitis associated with Behcet's disease, herpes keratitis, keratoconus, corneal epithelial degeneration, It is also effective against corneal vitiligo, pemphigus peso, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, and severe intraocular inflammation.
本発明化合物は間質性腎炎、 グッドパスチヤ一症候群、 溶血'！1嫁毒性症候群およ ^尿病性ネフ口パシーのような腎疾患；多 ¾4筋炎、 ギランパレー症候群、 メニ エール病およ 経根症から選択される神経病；甲状腺機能亢進症およびパセドウ 氏病のような内 泌疾患；サルコィドーシス、 肺 «症および ^性間質性肺炎の ような呼吸器疾患；皮膚筋炎、 尋常性白斑、 尋常性魚鱗癬、 光アレルギー性敏感症 および皮膚 T細胞リンパ腫のような皮膚病；動脈硬化、 大動脈炎、 結節性錢動脈 炎おょぴ心筋症のような循環器疾患；強皮症、 ぺグネル肉芽腫おょぴシエーダレン 症候群のような膠原病；脂肪症；好酸 筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶 血性尿毒性症候群；ならびに筋ジストロフィーの治療または予防でも使用できる。 本発明化合物は腸の炎^/アレルギー、 例えばセリアツク病、 劃暴炎、 u . 胃腸炎、 肥満細胞症、 クローン病およぴ潰癀性大腸炎ならびに食品に関連したァレ ルギー性疾患であって、 胃腸管には直接関係のなレヽ症状を示すもの、 例えば偏頭 痛、 鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。 さらに、 肝臓再生活性およ び/または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有すること力ゝら、 本発明化 合物は免疫原性疾患 （例えば、 自己免疫俯炎、 原誦旦汁性肝硬変おょ爾匕性 胆管炎を含む慢性自己免疫'闘干疾患） 、 B型ウィルス' 14f炎、 非 A型 Z非 Β»炎 および肝硬変のような肝疾患の治療おょぴ予防に使用できる。 The compound of the present invention is useful for interstitial nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolysis! 1 Kidney diseases such as maternal toxicity syndrome and urinary nephropathy; neuropathy selected from polymyositis, Guillain-Paray syndrome, Meniere's disease and root disease; hyperthyroidism and Passeow's disease Endocrine disorders such as; sarcoidosis, pulmonary «disease and ^ Skin diseases such as dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, photoallergic sensitivity and cutaneous T-cell lymphoma; Cardiovascular diseases such as scleroderma, collagen disease such as Pellner's granulomas and siedaren syndrome; steatosis; eosinophilic fasciitis; periodontal disease; nephrotic syndrome; hemolytic uremic syndrome; and muscular dystrophy It can also be used in the treatment or prevention of The compounds of the present invention are characterized by intestinal inflammation / allergies, such as celiac disease, terrible inflammation, u. Gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, and food-related allergies. Thus, the gastrointestinal tract is also suitable for the prevention or treatment of migraine, rhinitis and eczema, which exhibit directly related symptoms. Furthermore, the compound of the present invention has an immunogenic disease (for example, autoimmune depression, or a citrus juice) because it has a liver regeneration activity and / or an activity of promoting hepatocyte hypertrophy and hyperplasia. Used in the treatment of chronic autoimmune cirrhosis including cholangitis, chronic autoimmune 'fighting disease', B type virus' 14f inflammation, non-A type Z nonΒinflammation and liver disease such as cirrhosis it can.
本発明ィ匕合物は、 また、 シャイ · ドレーガー症候群、 膿疱性乾癬、 ベーチェット 病、 全身 エリテマトーデス、 内分泌性眼障害、 進行性全身性硬化症、 混合 ^合 糸！^病、 大動脈炎症候群、 ゥェゲナー肉芽 I重、 活動性慢' [»炎、 エバンス症候群、 花粉症、 副甲状腺機能低下症、 アジソン病 （自己免疫性副腎炎） 、 自己免疫 性睾丸炎、 自己免疫性卵巣炎、 寒冷血球難素症、 発作隨冷血色素尿症、 離貧 血、 成人性 T細胞白血病、 自己免疫性萎縮性胃炎、 ルポィド肝炎、 尿細管間質'性腎 炎、 膜性腎炎、 筋萎縮性側索硬化症、 リゥマチ熱、 心筋梗塞後症候群、 交細艮炎 の予防または治療に使用することができる。  The present invention also provides Shy-Drager syndrome, pustular psoriasis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, endocrine ophthalmopathy, progressive systemic sclerosis, mixed ^ yarn! ^ Disease, Aorticitis Syndrome, Zegener's Granulation I Heavy, Active Activity '[»Inflammation, Evans Syndrome, Pollen, Hypoparathyroidism, Addison's Disease (Autoimmune Adrenalitis), Autoimmune Testicleitis, Autoimmunity Ovarian inflammation, cold hemocytosis, seizure-associated cold hemoglobinuria, anemia, adult T-cell leukemia, autoimmune atrophic gastritis, lupus hepatitis, tubulointerstitial nephritis, membranous nephritis, It can be used for the prevention or treatment of amyotrophic lateral sclerosis, rheumatic fever, post-myocardial infarction syndrome, and gross inflammation.
本突明ィ匕合物またはその医薬上許容し得る塩は、 場合によっては他の免疫抑制剤 (タク口リムス水和物、 ァスコマイシン、 F TY 7 2 0など） 、 ステロイド剤 （プ レドニゾロン、 メチルプレドニゾ口ン、 デキサメサゾン、 ヒドロコルチゾン、 クロ ベタゾン、 フルメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 アルクロメタゾン、 フル ォ シノ口ンァセトニド、 ベクロメタゾン、 ベタメタゾン、 デプロドン、 ζνレシ ニド、 アムシノニド、 フルオシノニド、 ジフルコルトロン、 プデソ -ド、 ジフルべ レドナート、 ジフロラゾン、 クロベタゾーノレまたはそれらの脂肪酸エステル類な ど） 、 抗アレルギー剤 （クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキサノ クス、 レビリナスト、 イブジラスト、 タザノラスト、 ぺミロラスト、 ォザグレノレ、 スプラタスト、 プランノレカスト、 ケトチフェン、 ァゼラスチン、 ォキサトミド、 メ キタジン、 テルフエナジン、 ェメダスチン、 ェピナスチン、 ァステミゾールまたは 各種抗ヒスタミンなど） などと一緒に使用することができる。 In some cases, the present promiscuous compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may contain other immunosuppressants (such as tactile limus hydrate, ascomycin, FTY720), steroids (prednisolone, methylprednisozoe). Mouth, dexamethasone, hydrocortisone, clobetasone, flumethasone, triamcinolone acetonide, alclomethasone, fluocino acetonide, beclomethasone, betamethasone, deprodone, ζνresinide, amshinonide, fluocidonide, diflucordone difludonide , Diflorazone, clobetazonole or their fatty acid esters), antiallergic agents (sodium cromoglycate, tranilast, amlexano) Can be used in combination with e.g. .
前述のように、 本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 T h 2細胞から の I L— 4産生を選択的に抑制する新規作用機序を有する。 これは、 各種ァレノレ ギー性疾患あるいは自己免疫疾患の治療に使用される既存の免疫抑制剤、 ステロイ ド剤または抗アレルギー剤などの薬剤とは異なる作用機序である。 従って、 本発明 ィ匕合物またはその医薬上許容し得る塩を、 これらのような既存の薬剤と組み合わせ てなる併用医薬として用いることにより、 当該既存の薬剤の投与量を従来の投与量 より少なくした においても、 優れた薬理効果を発揮することができる。 その結 果、 従来の医薬に比べてより副作用が少なく、 力 優れた薬理効果を有する医薬を 提供することができる。  As described above, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a novel mechanism of action for selectively suppressing IL-4 production from Th2 cells. This is a different mechanism of action than existing immunosuppressants, steroids or antiallergic drugs used to treat various allergic or autoimmune diseases. Therefore, by using the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a concomitant drug in combination with such an existing drug, the dose of the existing drug can be reduced from the conventional dose. Even in such cases, excellent pharmacological effects can be exhibited. As a result, it is possible to provide a medicament having fewer side effects and excellent pharmacological effects as compared with conventional medicament.
本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩を医薬として用いる^^、 本発明 化合物を医薬上許容し得る担体 （賦形剤、 結合剤、 崩赫 矯糊、 矯臭剤、 乳ィ匕 剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られる医難且成物あるいは製剤 （錠 剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散在、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシ ル剤、 懸濁剤、 激夜剤、 m, 点滴用剤、 点眼剤、 眼軟膏剤、 坐剤、 軟膏剤ある いはローション剤など） の形態で経口的または非経口的に投与することができる。 本発明の医薬組成物は、 通常の方法にしたがって製剤化することができる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicine ^^, a pharmaceutically acceptable carrier of the compound of the present invention (excipients, binders, disintegrating pastes, odor correctors, lactating agents, Diluents, solubilizing agents, etc.) and medically difficult compounds or preparations (tablets, pills, capsules, granules, dusts, syrups, emulsions, elixirs, suspensions, etc.) It can be administered orally or parenterally in the form of a night mist, m, drops, eye drops, eye ointments, suppositories, ointments or lotions. The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated according to a usual method.
'謝用調剤、 例えば無菌酣用の水性または油性の赚または懸濁液は、 適当な 溶剤、 分散化剤、 湿化剤または懸濁化剤を用いて、 当該分野で知られた方法で調製 することができる。 例えば、 この蘭用調剤は、 本発明化合物を、 非経口投与する ことのできる希釈剤あるいは溶剤 （例えば、 水） 中に溶解または懸濁させて得た無 菌注射用の溶液または懸濁液であり得る。 ここで、 本明細書における 「非経口投 与」 は、 皮下謝、 静脈内謝、 筋肉内謝、 内謝、 点滴法あるいは点眼法 などを含む投与方法を意味する。 上記 ¾ 用調剤に使用することのできるべーヒク ルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等 液などが あげられ、 さらに、 無菌の不揮 性油を用いることもできる。 この不揮 油とし ては、 例えば、 天然、 合成または半合成の脂肪性油または脂肪酸、 ならびに天然、 合成または半合成のモノ、 ジまたはトリグリセリド類があげられる。 さらに、 この 觀用調剤は、 必要により適当な懸濁化剤、 非イオン性界面活性剤、 溶角議剤な どを併用してもよい。 Preparations, such as sterile aqueous or oily preparations or suspensions, are prepared in a manner known in the art using suitable solvents, dispersants, wetting or suspending agents. can do. For example, the orchid preparation is a sterile injectable solution or suspension obtained by dissolving or suspending the compound of the present invention in a parenterally administrable diluent or solvent (eg, water). possible. Here, "parenteral administration" in the present specification means a method of administration including subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, internal administration, instillation, ophthalmic administration, and the like. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used in the above preparations include water, Ringer's solution, and the like. In addition, aseptic non-volatile oil can also be used. This non-volatile oil Examples include natural, synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural, synthetic or semi-synthetic mono-, di- or triglycerides. Further, the preparation for viewing may be used in combination with an appropriate suspending agent, a nonionic surfactant, a melting agent and the like, if necessary.
劃暴投与用の坐剤は、 本発明化合物と適当な非刺激性の補形剤 （例えば、 ココア パターやポリエチレングリコール類といった、 常温では固体であるが、 腸管内の温 度では液体で、 直腸内で薩し、 薬物を放出する物質） などと混合して製造するこ とができる。  Suppositories for aggressive administration include compounds of the present invention and suitable nonirritating excipients (eg, cocoa putters and polyethylene glycols) which are solid at room temperature but liquid at intestinal tract and rectal. It can be manufactured by mixing it with a substance that releases drugs.
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤 などがあげられる。 これらの剤型においては、 活性成分としての本発明化^を、 少なくとも 1つの添加物 （例えば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース、 マンニトール、 マ ルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キト サン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲ ン類、 カゼイン、 ァノレプミン、 合成または半合成のポリマー類あるいはグリセリド 類） と混合する。 これらの剤形を有する本発明の医難且成物は、 通常、 さらなる添 カロ物を含んでいてもよく、 さらなる勸 tl物には、 例えば、 不活性希釈剤；マグネシ ゥムステアレートなどの滑沢剤；パラベン類、 ソルビン類などの保存剤；ァスコル ビン酸、 α—トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤；崩解剤；結合剤；増粘 剤；緩衝剤；甘味付与剤；フレーパー付与剤；およびパーフューム剤などがあげら れる。 上記剤形のうち、 錠剤おょぴピル剤は、 さらにェンテリックコーティングを 施されていてもよい。 Solid dosage forms for oral administration include powders, granules, tablets, pills, capsules and the like. In these dosage forms, the active ingredient according to the present invention may be used in combination with at least one additive (eg, sucrose, lactose, cellulose, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, Mix with chitosans, pectins, gum tragacanth, gum arabic, gelatins, collagens, casein, anorepmin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. The medicinal compositions of the present invention having these dosage forms may generally contain additional carotenoids. Further adjuvants include, for example, inert diluents; lubricants such as magnesium stearate. Preservatives such as parabens and sorbins; antioxidants such as ascorbic acid, α -tocopherol and cysteine; disintegrants; binders; thickeners; buffers; sweeteners; Agents and the like. Of the above dosage forms, tablets and pills may further be provided with an enteric coating.
経口投与用の液剤の剤形としては、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤、 激夜剤などがあげられる。 これらは、 当該分野において通常用いられ る不活性希釈剤 （例えば水など） を含んでいてもよい。  Liquid dosage forms for oral administration include emulsions, syrups, elixirs, suspensions, and night-time preparations. These may contain inert diluents commonly used in the art, such as water.
本発明化合物を点眼剤とする：^は、 水性液剤または水赚の剤形が用いられ、 特に無菌水激夜の剤形が好ましい。 この点眼用液剤には、 緩衝剤、 等張化剤、 溶解 補助剤、 保存剤、 剤、 キレート剤、 ρ Η調整剤、 芳香剤のような各種添加剤を 適宜添加してもよい。  The compound of the present invention is used as an ophthalmic solution: ^ is used in the form of an aqueous solution or water, particularly preferably in the form of sterile water intense night. Various additives such as a buffering agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, a preservative, an agent, a chelating agent, a ρΗ adjuster, and a fragrance may be appropriately added to the ophthalmic solution.
本発明化合物を軟膏剤とする は、 本発明化合物に油脂' &^、 乳剤' 14WJ、 7溶性基剤、 懸濁性基剤などを配合し、 溶解 · Ρ及収促進剤を適宜配合することに よって軟膏剤を得ることができる。 The compound of the present invention is used as an ointment. 7 An ointment can be obtained by mixing a soluble base, a suspending base and the like, and appropriately mixing a dissolution / increase promoter.
本発明化合物をローション剤とする ^は、 本発明化合物を液体媒体に分散また は一部溶解させ、 乳化剤、 溶解 .吸収促進剤、 粘稠化剤および安定化剤を適宜配合 することによってローション剤を得ることができる。  The compound of the present invention is used as a lotion by dispersing or partially dissolving the compound of the present invention in a liquid medium, and appropriately mixing an emulsifier, a dissolution absorption promoter, a thickening agent and a stabilizing agent. Can be obtained.
また、 一般式 ( I ) により表される本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩 は、 既に述べた通り、 免疫抑制剤、 ステロイド剤あるいは抗アレルギー剤等の既存 の薬剤とを組み合わせてなる医薬 （併用医薬） とすることにより、 優れた治療上の 効果を期待することができる。  Further, as described above, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with an existing drug such as an immunosuppressant, a steroid or an antiallergic drug. (Concomitant drug), an excellent therapeutic effect can be expected.
ここで、 上記併用医薬における 「併用」 は、 （Α) 本発明一般式 ( I ) により表 される化合物またはその医薬上許容し得る塩と （Β) 免疫抑制剤、 ステロイド剤ま たは抗ァレルギ一剤とを組み合わせて使用することを意味し、 その使用形態は特に Ρ艮定されない。 例えば、 (Α) と （Β) とを医薬上許容さ鳩る希釈剤、 賦形剤等 を用いて単一の組成物とするか、 または （Α) と （Β) とを当該希釈剤、 賦形剤等 を用いてそれぞれ別個の製剤とした上で両製剤を混合して単一の組成物として用い る形態 （組成物） 、 あるいは、 両製剤を混^:ず、 同時に、 別々に、 または一部同 時に （両製剤を用いる期間が一部重複するように時間差を設けて） 用いる形態 m み合わせ製剤） 等が挙げられる。 組み合わせ製剤の具体例としては、 例えば、 両製 剤が 1つの容器に梱包されたセット、 キット、 パック等が挙げられる。  Here, “combination” in the above concomitant drug means (Α) the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (Β) an immunosuppressant, a steroid or an antiallergic drug. It means that it is used in combination with one agent, and the form of use is not particularly limited. For example, (Α) and (Β) may be combined into a single composition using pharmaceutically acceptable diluents, excipients, or the like, or (Α) and (Β) may be combined with the diluent, A form (composition) in which both preparations are mixed and used as a single composition after being made into separate preparations using excipients, etc., or both preparations are not mixed, Or a combination of two types of preparations (with a time difference so that the period of use of both preparations partially overlaps). Specific examples of the combination preparation include, for example, a set, a kit, a pack, and the like in which both preparations are packaged in one container.
本発明の併用医薬の投与経路は、 本発明化合物を含む医穀且成物について既に述 ベた投与経路と同様に、 経口投与または非経口投与のいずれであってもよく、 具体 的には、 投与経路は、 ¾ ^とする疾患の部位などを考慮して決められる。 また、 組 み合わせ製剤の場合は、 含まれる各製剤は、 同時に、 別々に、 または一部同時に、 同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与されてもよい。  The administration route of the concomitant drug of the present invention may be either oral administration or parenteral administration, similarly to the administration route already described for the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention. The administration route is determined in consideration of the disease site to be treated as と す る ^. In the case of a combination preparation, the contained preparations may be administered to the same subject at the same time or different times, simultaneously, separately or partially simultaneously.
また、 本発明の併用医薬は、 本発明化合物を含む医雞成物について既に述べた いずれの剤形を有していてもよく、 具体的には、 剤形は、 投与経路、 投与纖など を考慮して決められる。 組み合わせ製剤の は、 組み合わせ製剤に含まれる各製 剤は、 同じ剤形を有していてもよいし、 別々の剤形を有していてもよい。  In addition, the concomitant drug of the present invention may have any of the dosage forms already described for the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention. Specifically, the dosage form may be an administration route, an administration fiber, or the like. It is decided in consideration of. In the combination preparation, each preparation contained in the combination preparation may have the same dosage form or may have different dosage forms.
本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩を、 医薬または併用医薬として用 いる場合、 その投与量は、 年齢、 体重、 一般的な健康状態、 性別、 食事、 投与時 間、 投与方法、 離 、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病 状の程度に応じ、 あるいは、 その他の要因を考慮して決められる。 Use of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament or a concomitant medicament If so, the dosage depends on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, release, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Or other factors.
本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 低毒性で安全に使用することが でき、 その 1日の投与量は、 患者の状態や体重、 ィ匕合物の種類、 投与経路などに よって異なるが、 例えば非経口的には、 皮下、 静脈内、 筋肉内または urn内に、 約 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be safely used with low toxicity, and the daily dose depends on the condition and weight of the patient, the type of the compound, the administration route, and the like. Different, but parenterally, for example, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, or urn, about
0. 01から 10 OmgZ人 Z日、 好ましくは 0. 01から 5 OmgZ人 Z日投与 され、 また、 経口的には約 0. 01から 100 Omg /人 Z日、 好ましくは 0. 0 1から 50 OmgZ人 Z日投与されることが好ましい。 0.01 to 10 OmgZ persons Z days, preferably 0.01 to 5 OmgZ persons Z days, and orally about 0.01 to 100 Omg / person Z days, preferably 0.01 to 50 It is preferred that the OmgZ person be administered Z days.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 本発明を原措成例、 実施例、 実験例により詳細に説明するが、本 明は これらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.
原ネ枪成例 1： 5—アミノー 2— （4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ピリジ ン
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Prototyping example 1: 5-amino-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) pyridin
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2—クロ口一 5—二トロピリジン （10 g) および 4—ヒドロキシピペリジン (7. 7 g ) のジメチルホルムアミド (5 OmL) 賺にジイソプロピルェチノレア ミン （22mL) を加え、 混合物を 110。Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を氷冷 後、 水を加え、 析出した固体をろ取した。 得られた固体、 メタノール （20 Om L) 、 ヒドラジン' 1水和物 (7. 2 g) 、 無水塩化第一鉄 (0. 2g) およ ¾ 性炭 (2g) の懸濁液を、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応後、 懸濁液をセライ トろ 過し、 ろ液を濃縮して溶媒を除去した。 残渣をクロ口ホルム /メタノール （4ノ 1) で抽出し、 抽出物を飽和食; feKで し、 硫酸マグネシウムで ¾ ^後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール） に付して、 赤 ^fe液 体を得た （2. 9 g) 。  Diisopropylethynoleamine (22 mL) was added to 2-dimethyl-5-nitropyridine (10 g) and 4-hydroxypiperidine (7.7 g) in dimethylformamide (5 OmL). The mixture was stirred at C for 2 hours. After cooling the reaction mixture with ice, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration. A suspension of the obtained solid, methanol (20 OmL), hydrazine 'monohydrate (7.2 g), anhydrous ferrous chloride (0.2 g) and carbonaceous carbon (2 g) The mixture was stirred at ° C for 2 hours. After the reaction, the suspension was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to remove the solvent. The residue was extracted with chloroform / methanol (4/1), and the extract was subjected to a saturated diet; washed with feK, マ グ ネ シ ウ ム ^ with magnesium sulfate, and then subjected to silica gel column chromatography (cloform formnomethanol). A red ^ fe liquid was obtained (2.9 g).
!H-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.3 - 1.4 (2H, m), 1.7— 1.8 (2H, m), 2.75 - 2.85 (2H， m), 3.55一 3.65 (1H， m), 3.7— 3.8 (2H， m), 4.50 (2H， s)， 4.61 (1H， d, J = 4.4 Hz) , 6.61 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.57 (1H, d， J = 3.0 Hz). ! H-NMR (400 MHz, DMSO— d 6 ): 1.3-1.4 (2H, m), 1.7—1.8 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.55-1-1.65 (1H, m), 3.7—3.8 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz).
原料合成例 2： 5— (1—シクロへキセ -ル） チォフェン一 2—カルボン酸 Raw material synthesis example 2: 5- (1-cyclohexyl) thiophene-2-carboxylic acid
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
a) 1一 （ 1—シクロへキセニノレ） チォフェン a) 1- (1-cyclohexeninole) Thiophene
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
氷冷したチォフェン （20 g) のテトラヒドロフラン （200mL) 溜夜中に、 1. 6規定 N—ブチルリチウム Zへキサン嶽夜 (182mL) を滴下した。 反 液 を 0でで 0. 5時間撹拌し一 30。Cに冷却後、 シクロへキサノン （28 g) を滴下 し、 一 30°C〜一 15 で 1時間撹拌した。 反応液を 4規定塩^赚中に加え、 棚層をエーテル （0. 5 L) で抽出し、 エーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して、 淡褐色液体 （48 g) を得た。 この液体 (26 g) 中に 30%硫酸水溶液 (15 OmL) を加え室温で 0. 5時間撹拌した 後、 炭酸カリウムで激夜を中和し、 エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食；^ 7 で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 淡褐色液体 （22 g) を得た。 5H- MR (400 MHz, DMSO- d6): 1.5 - 1.6 (2H, ), 1.65 - 1.7 (2H, m)， 2.1 - 2.2 (2H， m)， 2.3 - 2.4 (2H, m)， 6.05一 6.15 (1H, m), 6.95 - 7.05 (2H, m), 7.15 - 7.35 (1H, m). 1.6N N-butyllithium Z Hexane-dake night (182 mL) was added dropwise to ice-cooled thiophene (20 g) in tetrahydrofuran (200 mL). The solution was stirred at 0 for 0.5 hour and then 1-30. After cooling to C, cyclohexanone (28 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at 130 ° C. to 115 for 1 hour. Add the reaction solution to 4N salt, extract the shelf layer with ether (0.5 L), wash the ether layer with water and brine, dry over magnesium sulfate, and concentrate to give a light brown color. A liquid (48 g) was obtained. A 30% aqueous solution of sulfuric acid (15 OmL) was added to the liquid (26 g), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The organic layer was washed with water, saturated diet; ^ 7, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give a pale brown liquid (22 g). 5 H- MR (400 MHz, DMSO- d 6): 1.5 - 1.6 (2H,), 1.65 - 1.7 (2H, m), 2.1 - 2.2 (2H, m), 2.3 - 2.4 (2H, m), 6.05 One 6.15 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (1H, m).
b) 5— (1—シクロへキセ-ル） チォフェン一 2—力ルボン酸 b) 5- (1-cyclohexyl) thiophene 2-dicarboxylic acid
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0003
氷冷した 1— (1ーシクロへキセニノレ） チォフェン （15 g) のテトラヒドロフ ラン （20 OmL) 溶液に、 1. 6規定 N—ブチルリチウム/へキサン溶液 （73 m L ) を滴下し、 0 で 15分間 »し、 次レヽで一 60 °Cに冷却した。 次レ、で、 混 合物にドライアイス （15 g程度） を加え、 同温度で 1時間撹拌した。 夜を 1 規定塩 激夜中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を氷冷し、 10%炭酸力 リゥム水激夜で激夜の ρΗを 10とし、 次いで水層を分離した。 7_層を酢酸ェチル で錄し、 再び冷却し、 次いで 4規定塩酸で水層の pHを 2に調整し、 析出した固 体をろ取した。 アセトン 水より再結晶を行い、 淡黄色結晶を得た。 A 1.6 N N-butyllithium / hexane solution (73 g) was added to a solution of 1- (1-cyclohexeninole) thiophene (15 g) in ice-cooled tetrahydrofuran (20 OmL). ml) was added dropwise, the temperature was reduced to 0 for 15 minutes, and then cooled to 160 ° C in the next step. Next, dry ice (about 15 g) was added to the mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The night was opened at 1N salt intense night and extracted with ethyl acetate. The shelf layer was cooled with ice, and the ρΗ of the strong night was set to 10 with a 10% carbon dioxide rich water, and then the aqueous layer was separated. The 7_ layer was washed with ethyl acetate, cooled again, and then the pH of the aqueous layer was adjusted to 2 with 4N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. Recrystallization from acetone water gave pale yellow crystals.
-腿 (400 MHz, DMSO- d6): 1.5— 1.6 (2H, m), 1.65一 1.75 (2H, m)， 2· 1 - 2.2 (2Η， m), 2.3 - 2. (2Η, m), 6.3— 6.4 (1H, m), 7.09 (1H， d， J = 3.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.9 Hz)， 12.95 (1H, brs). -Thigh (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.5-1.6 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.1-2.2 (2Η, m), 2.3-2. (2Η, m) , 6.3—6.4 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.9 Hz), 12.95 (1H, brs).
原^^成例 3 ： 4一 （4一クロ口フエ二ノレ） チアゾール一2—力ルボン酸 ナトリ ゥム塩
Figure imgf000044_0001
a ) 4— (4—クロ口フエ二ノレ） チアゾーノレ一 2—カレポン酸 ェチノレエステノレ
Figure imgf000044_0002
原 ^^ Example 3: 4-1 (41-cloth feninole) Thiazole-12-potassium sodium salt
Figure imgf000044_0001
a) 4— (4—Feninole) Thiazonole 1—Echinoreestenole
Figure imgf000044_0002
4一クロ口フエナシルプロミド （2. 4 g) およぴェチルチオォキサメート (1. 35 g) のエタノール激夜を、 2時間還流した。 灘を留去し、 残渣を酢酸 ェチルで抽出後、 有欄を水、 飽和食;^ |で¾ ^し、 次いで硫酸マグネシウムで乾 燥した。 有機層を濃縮して灘を除去し、 残渣を酢酸ェチル zジイソプロピルエー テル/へキサンより再結晶して、 淡黄色固体を得た （1. 25 g) 。 4 One-mouth phenacyl bromide (2.4 g) and ethylthioxamate (1.35 g) were refluxed with ethanol for 2 hours. After the Nada was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, and the column was dried with water, saturated diet; ^ |, and then dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated to remove Nada, and the residue was recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether / hexane to obtain a pale yellow solid (1.25 g).
^-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.36 (3H， t, J = 6.9 Hz)， 4.42 (2H， q, J = 6.9^ -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, q, J = 6.9)
Hz), 7.56 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d， J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s). b) 4— (4—クロ口フエエル） チアゾ一ルー 2—カルボン酸 ナトリウム塩
Figure imgf000045_0001
Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1H, s). b) 4— (4—close-mouthed fuel) thiazo-l-u-2-carboxylic acid sodium salt
Figure imgf000045_0001
4— (4—クロ口フエ二ノレ） チアゾーノレ一 2—力ノレボン酸 ェチノレエステノレ (1. 25 g) 、 10規定水酸化ナトリウム水溶液 (lmL) およびエタノー/レ (2 OmL) の賺を 2時間加熱還流し、 反応混合物にジィソプロピルエーテルを 加え、 析出した固体をろ取した （1. 27 g) 。 4— (4—Chloro-Feninole) Thiazonole 2-Echinoleestenolate (1.25 g), 10N aqueous sodium hydroxide (lmL) and ethanol / le (2 OmL) The mixture was heated under reflux for 2 hours, diisopropyl ether was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration (1.27 g).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 7.48 (2H， d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.06 (1H， s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, s).
原 成例 4 ： 5- (4—クロ口フエニル） ォキサゾール一 2—力ルボン酸ェチル エステノレPrimitive Example 4: 5- (4-chlorophenyl) oxazole-2-ethylether ethyl ester
Figure imgf000045_0002
a ) 2—アミノー 4' —クロロアセトフエノン塩酸塩
Figure imgf000045_0002
a) 2-amino-4'-chloroacetophenone hydrochloride
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0003
2—ブロモ一4， 一クロロアセトフエノン （12. 7g) 、 フタルイミドカリウ ム （10. 1 g) のジメチルホルムアミド （5 OmL) 渐夜を室温で 3時間 し た。 7 を加え、 析出した固体をろ取し、 水洗した。 得られた固体に、 酢酸 （100 mL) および塩酸 (10 OmL) をカ卩え、 15時間加熱 流を行った。 ί^Ρ後、溶 媒を濃縮により除去し、 析出した固体をろ取し、 クロ口ホルムで洗浄することに よって淡黄色固体を得た （5. O g) 。 2-Bromo-1,4-chloroacetophenone (12.7 g) and phthalimido potassium (10.1 g) in dimethylformamide (5 OmL) were allowed to stand overnight at room temperature for 3 hours. 7 was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. Acetic acid (100 mL) and hydrochloric acid (10 OmL) were added to the obtained solid, followed by heating and flowing for 15 hours. After ί ^ Ρ, the solvent was removed by concentration, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform to obtain a pale yellow solid (5. O g).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): 4.59 (2H， s)， 7.68 (2H, d， J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.52 (2H, s). b) N— (4' —クロ口フエナシル） ォキサミン酸ェチルエステル 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 4.59 (2H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.52 (2H, s ). b) N- (4'-cloguchi phenacyl) oxamic acid ethyl ester
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2—アミノー 4' —クロロアセトフエノン塩酸塩 (5. 0 g) およびェチルクロ 口ォキソアセテート （3. 3 g) のベンゼン （50mL) 懸濁液を、 15時間カロ熱 還流した後、 溶媒を留去し、 残渣を水 Zアセトンより再結晶して、 淡黄色固体を得 た。 A suspension of 2-amino-4'-chloroacetophenone hydrochloride (5.0 g) and ethyl chloro oxoacetate (3.3 g) in benzene (50 mL) was calo-heated under reflux for 15 hours. The residue was recrystallized from water-Z acetone to give a pale yellow solid.
XH-NMR (400 MHz, DMS0 - d6): 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.28 (2H， q, J = 6.8 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, t, J = 5.8 Hz). X H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.28 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.14 (1H, t, J = 5.8 Hz).
c) 5— (4—クロ口フエ-ル） ォキサゾール一 2—力ルボン酸ェチルエステノレ c) 5— (4—Port mouth) Oxazole-1—Ethyl estenolate
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N- (4' 一クロ口フエナシル） ォキサミン酸ェチルエステル （3. 6 g) のべ ンゼン （20mL) 溶液に、 ォキシ塩化リン （6. 2mL) を加え、 混合物を 5時 間加熱翳流し、 灘を留去した。 残渣をエーテル抽出し、 有機層を水、 飽和食 ^Ζ で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮により除去した後、 残渣を エーテル/へキサンより再結晶して、 淡赤色結晶を得た。 Phosphorous oxychloride (6.2 mL) was added to a solution of N- (4'-monoclonal phenacyl) oxamic acid ethyl ester (3.6 g) in benzene (20 mL), and the mixture was heated for 5 hours. Distilled off. The residue was extracted with ether, and the organic layer was washed with water and a saturated diet, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was removed by concentration, the residue was recrystallized from ether / hexane to obtain pale red crystals.
^-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d， J = 8.7 Hz), 8.04 (1H， s). 原料合成例 5 ： 5— (4—クロ口フエニル） 一 3—エトキシカルボニル安息香酸 ^ -NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, s). Raw Material Synthesis Example 5: 5- (4-chlorophenyl) -1-3-ethoxycarbonylbenzoic acid
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a) ジメチ /レ 5— (4—クロ口フエ二ノレ）イソフタレート
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a) Dimethi / le 5— (4-black feninole) isophthalate
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氷冷したジメチル 5—ヒドロキシイソフタレート （10g) のピリジン （10 OmL) 激夜に、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 (8. 8mL) を滴下し、 1時間撹拌した後、 灘を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有欄を水、 飽 和食 ¾τ で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 次いで濃縮して、 淡褐色オイル
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Trifluoromethanesulfonic anhydride (8.8 mL) was added dropwise to ice-cooled dimethyl 5-hydroxyisophthalate (10 g) in pyridine (10 OmL) intense night, and the mixture was stirred for 1 hour. The residue was extracted with ethyl acetate. Wash the column with water, saturated food ¾τ, dry over magnesium sulfate, and then concentrate to a light brown oil
(15 g) を得た。 得られたオイル （5 g) のトルエン （3 OmL) 渐夜に、 4一 クロ口フエニノレポロン酸 （3. 0 g) のエタノーノレ激夜 (1 OmL) 、 2 酸ナ トリウム水溶液 (18mL) を加えた後、 反応系内の空気を窒素置換した。 次い で、 この混合物にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (1. 7 g) をカロ えて 3時間加熱還流を行った後、 zおよび酢酸ェチルを加え抽出した。 «層を水 および飽和食 で »し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 この有機層を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/へキサン） に付し淡黄色固 体を得た （3. 7 g) 。 (15 g) was obtained. Toluene (3 OmL) of the obtained oil (5 g) was added overnight, and ethanol (4 g) of pheninolepolonic acid (3.0 g) was added to ethanol (1 OmL), and an aqueous solution of sodium diacid (18 mL) was added. Thereafter, the air in the reaction system was replaced with nitrogen. Next, tetrakistriphenylphosphine palladium (1.7 g) was added to the mixture, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, and extracted with z and ethyl acetate. «Layer layer with water and saturated diet» and dried over magnesium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was subjected to silica gel column chromatography (form / hexane) to obtain a pale yellow solid (3.7 g).
腿 (400 MHz, DMS0-d6 )： 3.93 (6H, s)， 7.57 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.46 (1H, t, J = 1.4 Hz). b) 5— (4—クロ口フエ-ル） 一 3—エトキシカノレポ-ノレ安息香酸 Thigh (400 MHz, DMS0-d 6 ): 3.93 (6H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.46 (1H, t, J = 1.4 Hz). b) 5— (4—cloth mouth) 1—3-ethoxycanolepo-norebenzoic acid
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ジメチノレ 5- (4一クロ口フエ二ノレ） イソフタレート （3. 1 g) のエタノー ル （3 QmL) およぴテトラヒドロフラン （15mL) の灘に、 7酸化ナトリウ ム （0. 41 g) の水 （ImL) 賺を加えた。 この混合物を室温で 15時間爵 したのち、 エーテルを加え析出固体をろ取し、 ろ取した固体に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 を飽和食;^で »し、 次いで硫酸マグネシウムで 乾燥した。 この有機層を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム /メタノール） に付し白色固体を得た （2. 4 g) 。  Dimethinole 5- (4-chloropheninole) isophthalate (3.1 g) in ethanol (3 QmL) and tetrahydrofuran (15 mL) in water, sodium 7 oxide (0.41 g) in water (ImL) Added a note. After the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, ether was added, the precipitated solid was collected by filtration, 1N hydrochloric acid was added to the collected solid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Was eaten with a saturated diet; ^ and then dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated and subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain a white solid (2.4 g).
^- MR (400 MHz, DMS0 - d6): 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d， J = 1.4 Hz), 8.39 (1H， d, J = 1.4 Hz), 8.47 (1H, s)， 13.50 (1H, brs). ^-MR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7 , 79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.47 (1H, s), 13.50 (1H, brs) .
実施例 1 ： N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ ニル" 1 一 4—ョードべンズァミ ド Example 1: N— [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl ”1-4—odobenzamide
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WOO 0/47558号公報に記載の 5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリ ジン— 1一ィル) ベンゾニトリノレ (5 g) および 4一ョード安息香酸 (6. 3 g) に、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (HOBT： 3. 7 g) 、 1—ェ チルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 (WSC I ： 5. 3 g) およぴジメチルホルムアミド （l O OmL) を加え、 室温にて 2日間撹 拌した。 ^液に水 （200mL) を加え、 析出固体をろ取し、 得られた固体をァ セトン/ /水より再結晶して、 淡褐色結晶を得た （9. 3 g) 。 ^-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ : 1.4— 1.6 (2H, m), 1.8— 1.9 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.6— 3.7 (1H, m〉, 4.76 (1H, d， J = 3.9 Hz), 7.19 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 - 7.9 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d， J = 2.0 Hz), 10. 1 (1H， s). 融点： 176— 180°C. The 5-amino-2- (4-hydroxypiperidin-11-yl) benzonitrinole (5 g) and 4-monobenzoic acid (6.3 g) described in WOO / 47558 were added to 1-hydroxybenzoic acid. Triazole monohydrate (HOBT: 3.7 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC I: 5.3 g) and dimethylformamide (l O OmL) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. ^ Water (200 mL) was added to the solution, and the precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was recrystallized from acetone // water to obtain light brown crystals (9.3 g). ^ -NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.4-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6—3.7 (1H, m>, 4.76 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.9 (1H , m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.1 (1H, s). Melting point: 176—180 ° C.
実施例 2： 4— （4一クロ口フエ二ゾレ） -N- [3—シァノー 4— (4ーヒドロキ シピペリジン一 1一ィル） フエ二ノレ Ί ベンズアミ ド Example 2: 4- (4-chlorophenazole) -N- [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine) 11-benzamide
実施例 1
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Example 1
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ィル） フエ二ノレ] —4—ョードベンズアミ ド （0. 5 g) 、 4一クロ口フエニノレボ ロン酸 （0. 27 g) 、 2M炭酸ナトリウム水磁 （1. 5mL) およびジメチノレ ホルムアミド （10mL) を混合し、 反応系内の空気を窒素置換した。 次いで、 こ の混合物にテトラキストリフエ二/レホスフィンパラジウム （0. 66 g) を力！]え、 混合物を 80°Cで 15時間撹抨した。 反応混合物に水および酢酸ェチルを加え抽出 した。 有機層を水および飽和食; ¾で赚し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、謹し た後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール） に付 し、 さらにアセトン Z水より再結晶を行い、 淡黄色結晶を得た (0. 18 g)。 ^-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ : 1.5 - 1.6 (2H， m), 1.8— 1.9 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m)， 3.3— 3.4 (2H, m)， 3.6— 3.7 (1H， m), 4.73 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, dd， J = 2.5, 9.2 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d， J = 2.5 Hz), 10.42 (1H, brs). ) Feninole] —4-bodobenzamide (0.5 g), 4-monoclofenenolevolonic acid (0.27 g), 2M sodium carbonate aqueous magnet (1.5 mL) and dimethinole formamide (10 mL) After mixing, the air in the reaction system was replaced with nitrogen. Then add tetrakistripheni / lephosphine palladium (0.66 g) to the mixture! The mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture for extraction. The organic layer was washed with water and a saturated diet; dried with magnesium sulfate, dried over magnesium sulfate, dried, and then subjected to silica gel column chromatography (formaldehyde methanol). Yellow crystals were obtained (0.18 g). ^ -NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6—3.7 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.5, 9.2 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d , J = 2.5 Hz), 10.42 (1H, brs).
融点： 230-235°C. 実施例 3 ： N- [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン- -ィル） フェ ニル] 一 3—ョードベンズァミド Melting point: 230-235 ° C. Example 3: N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-yl) phenyl] -13-odobenzamide
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5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ベンゾニトリノレおよ ぴ 3—ョ一ド安息香酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより， ¾m色結 曰  By performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzonitrinole and ぴ 3-hydroxybenzoic acid,
曰曰を得た。 I got the saying.
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ : 1.5— 1.6 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m)， 2.85 一 2.95 (2H， m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.6 - 3.7 (1H， m)， 4.70-4.75 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.8— 8.0 (3H, m)， 8.05 - 8.1 (1H, m), 8.29 (1H, s), 10.42 (1H， s). 'H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 1.5-1.6 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m) , 3.6-3.7 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.8—8.0 (3H , m), 8.05-8.1 (1H, m), 8.29 (1H, s), 10.42 (1H, s).
融点： 178— 182°C. Melting point: 178-182 ° C.
実施例 4： 3— (4—クロ口フエ-ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキ シピペリジン一 1一ィル） フエニル] ベンズアミド Example 4: 3- (4-chlorophene) -N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] benzamide
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実施例 3で得られた化合物と 4—クロ口フエ二ルポ.口ン酸を用いて^ ¾例 2と同 様な操作を行うことにより， 白色結晶を得た。  White crystals were obtained by performing the same operation as in Example 2 using the compound obtained in Example 3 and 4-chlorophenol.
-腿 (400 MHz, DMSO - d6) δ ： 1.55 - 1.65 (2Η, m)， 1.85 - 1.95 (2H， m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m)， 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.74 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.22 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8， 7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9 - 8.0 (3H, m)， 8.11 (1H， d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, s), 10.45 (1H, s). -Thigh (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.55-1.65 (2Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6 -3.7 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9-8.0 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, s), 10.45 ( 1H, s).
融点： 125-127°C. 実施例 5 ： N- [3—シァノ一4一 （2， 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロポキ シ） フェ二ノレ"！ 一 4—ョードベンズァミ ド Melting point: 125-127 ° C. Example 5: N- [3-cyano-14- (2,2-dimethyl-13-hydroxypropoxy) feninole!
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5—ァミノ一 2— (2, 2—ジメチノレー 3—ヒドロキシプロポキシ） ベンゾニト リノレと 4—ョード安息香酸を用いて難例 1と同様な操作を行うことにより， 白色 結晶を得た。  White crystals were obtained by performing the same operation as in Difficult Example 1 using 5-amino-2- (2,2-dimethinole 3-hydroxypropoxy) benzonitrinole and 4-odobenzoic acid.
^H- MR (400 MHz, DMS0-d6 ) δ : 0.96 (6Η， s)， 3.31 (2Η， d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s)， 4.69 (1H, t， J = 5,4 Hz)， 7.26 (1H, d， J = 9.2 Hz), 7.74 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.9 — 8.0 (3H， m)， 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.41 (1H, s). 融点： 1 2 8— 1 3 0 °C. ^ H-MR (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ: 0.96 (6Η, s), 3.31 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.69 (1H, t, J = 5 , 4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9 — 8.0 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.41 (1H, s). Melting point: 1 2 8— 13 0 ° C.
実施例 6 ： 4— (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノー 4— (2, 2—ジメ チル一 3—ヒドロキシプロポキシ） フエニル] ベンズアミド Example 6: 4- (4-chlorophenol) -N- [3-cyano 4- (2,2-dimethyl-13-hydroxypropoxy) phenyl] benzamide
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実施例 5で得られた化合物と 4—クロ口フエニノレポ口ン酸を用いて^ g例 2と同 様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。
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By performing the same operation as in Example 2 using the compound obtained in Example 5 and 4-chloropheninolepoic acid, pale yellow crystals were obtained.
!H-腿 (400 MHz, DMS0-d6) δ : 0.97 (6Η, s), 3.3 - 3.35 (2H, m)， 3.86 (2H, s)， 4.65 - 4.75 (1H， m)， 7.28 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.9 — 8.0 (1H, m), 8.07 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.1 - 8.15 (1H, m)， 10. 3 (1H, s). ! H-thigh (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ: 0.97 (6Η, s), 3.3-3.35 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 7.28 (1H , D, J = 9.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9 — 8.0 (1H , m), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.1-8.15 (1H, m), 10.3 (1H, s).
融点： 1 8 5— 1 8 7°C. 実施例 7 : N— [3—シァノー 4— (2， 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロポキ シ） フェ二ノレ] 一 3—ョ一ドベンズァミ ド Melting point: 185-185 ° C. Example 7: N- [3-cyano 4- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropoxy) feninole] 1-3-benzamide
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5—アミノー 2— （2， 2—ジメチノレ一 3—ヒドロキシプロポキシ） ベンゾニト リノレと 3—ョード安息香酸を用いて^例 1と同様な操作を行うことにより， 淡黄 色結晶を得た。  The same procedure as in Example 1 was performed using 5-amino-2- (2,2-dimethinole-1-hydroxypropoxy) benzonitrinole and 3-odobenzoic acid to obtain pale yellow crystals.
〗11-腿 (400 MHz, DMS0-d6) δ 0.96 (6H， s)， 3.3 — 3.4 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.65 - 4.75 (1H， m), 7.2 - 7.4 (2H， m), 7.9 - 8.0 (3H， m), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz)， 8.30 (1H, s)， 10. 3 (1H, s). 〗 11-thigh (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ 0.96 (6H, s), 3.3 — 3.4 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.65-4.75 (1H, m), 7.2-7.4 ( 2H, m), 7.9-8.0 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.30 (1H, s), 10.3 (1H, s).
融点： 145— 1 4 7。C. Melting point: 145-1-4 7. C.
実施例 8 ： 3— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 （2， 2—ジメ チルー 3—ヒドロキシプロポキシ） フエニル] ベンズァミド Example 8: 3- (4-chloro-2-phenyl) 1 N- [3-cyano 41- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropoxy) phenyl] benzamide
Figure imgf000052_0002
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実施例 7で得られた化合物と 4—クロ口フエ二ルポロン酸を用いて 例 2と同 様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。  The same operation as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 7 and 4-chlorophenolic acid to obtain pale yellow crystals.
^- MR (400 fflz, DMS0-d6 ) δ : 0.97 (6Η, s)， 3.3 — 3.4 (2Η, m), 3.86 (2H， s), 4.65 — 4.75 (1H, m), 7.28 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.5 - 7.7 (3H, m)， 7.82 (2H， d, J = 7.4 Hz)， 7.9 - 8.0 (3H, m)， 8.11 (1H, s)， 8.23 (1H, s), 10.46 (1H， s). ^-MR (400 fflz, DMS0-d 6 ) δ: 0.97 (6Η, s), 3.3 — 3.4 (2Η, m), 3.86 (2H, s), 4.65 — 4.75 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.5-7.7 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.9-8.0 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, s) ), 10.46 (1H, s).
融点： 140— 142°C. 実施例 9 ： 5— （4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4— (4ーヒドロキ シピペリジン一 1—ィル） フエニル] フラン一 2—カルボキサミド Melting point: 140-142 ° C. Example 9: 5— (4-chlorophenol) -N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] furan-1-carboxamide
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5—ァミノ一 2— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィノレ） ベンゾニトリルと 5 ― (4—クロ口フエ二ノレ） フラン一 2—力ノレボン酸を用いて実施例 1と同様な操作 を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。  The same operation as in Example 1 was carried out using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-inole) benzonitrile and 5- (4-chloropheninole) furan-2-force olevonic acid. As a result, pale yellow crystals were obtained.
^- MR (400 fflz, DMS0-d6): 1.55 - 1.65 (2H， m), .1.85 - 1.95 (2H, m), 2.85 一 2.95 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.6 - 3.7 (1H， m), 4.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.2— 7.3 (2H, m)， 7.40 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.58 (2H, d， J = 8.3 Hz), 7.85― 7.95 (1H， m)， 8.01 (2H, d， J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, s), 10.31 (1H, s). ^-MR (400 fflz, DMS0-d 6 ): 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.2—7.3 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, s), 10.31 (1H, s).
融点： 139— 140。C. Melting point: 139-140. C.
魏例 10 ： 5- (4一クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4— (2, 2—ジ メチ^"一 3—ヒドロキシプロボキシ） フエ二ノレ] フラン一 2—カルポキサミ ド Example of Wei 10: 5- (4-one mouth) 2-N- [3-cyano 4- (2,2-dimethy ^ "-1-hydroxypropoxy) feninole] Furan-2-carpoxamide
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5—ァミノ一 2— （2, 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロポキシ） ベンゾニト リノレと 5— (4—クロ口フエ二ノレ） フラン一 2—カノレポン酸を用いて^ g例 1と同 様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。  Same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (2,2-dimethyl-13-hydroxypropoxy) benzonitrinole and 5- (4-chloropheninole) furan-2-canoleponic acid By performing the above, pale yellow crystals were obtained.
!H-NMR (400 fflz, DMS0-d6): 0.97 (6H， s)， 3.32 (2H, d, J = 5.4 Hz)， 3.86 (2H， s)， 4.70 (1H， t, J = 5.4 Hz), 7.25 (1H, d， J = 3.9 Hz), 7.29 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.40 (1H, d， J = 3.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.96 (1H, dd， J = 9.3, 2.9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 8.07 (1H, d， J = 2.9 Hz), 10.32 (1H, s). ! H-NMR (400 fflz, DMS0-d 6 ): 0.97 (6H, s), 3.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.86 (2H, s), 4.70 (1H, t, J = 5.4 Hz) ), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.9 Hz), 10.32 (1H, s).
融点： 155— 157°C. Melting point: 155-157 ° C.
実施例 11 ： 5— （4—クロ口フエニル） 一 N— [2- (4—ヒドロキシピベリジ ンー1一ィル） ピリジン一 5—ィル] フラン一 2—力ルポキサミド Example 11: 5- (4-chlorophenyl) -1-N- [2- (4-hydroxypiberidin-1-yl) pyridine-15-yl] furan-1-2-potoxolamide
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原 成例 1で得られた 5—ァミノ一 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィ ル） ピリジンと 5— （4—クロ口フエ-ル） フラン一 2—カルボン酸を用いて実施 例 1と同様な操作を行うことにより淡黄色結晶を得た。
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Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-yl) pyridine and 5- (4-chloroporous furan) furan-2-carboxylic acid obtained in Primitive Example 1. By performing the same operation as in above, pale yellow crystals were obtained.
-腿 (400 MHz, DMS0-d6 )： 1.3 - 1.4 (2H， m), 1.65 - 1.75 (2H， m), 3.0 - 3.1 (2H, m)， 3.65 - 3.75 (1H, m)， 3.95 - 4.05 (2H, m)， 4.69 (1H, s), 6.88- thigh (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.3 - 1.4 (2H, m), 1.65 - 1.75 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m), 3.95 - 4.05 (2H, m), 4.69 (1H, s), 6.88
(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.22 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.34 (1H， d， J = 3.4 Hz),(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.4 Hz),
7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz)， 7.83 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz) , 8.01 (2H, d, J =7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.01 (2H, d, J =
8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H， s). 8.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s).
融点： 187— 190。C. Melting point: 187-190. C.
魏例 12 ： 5— （4—クロ口フエニル） 一 N— [3—シァノー 4— (4—モルホ リノピぺリジン一 1ーィゾレ） フエ二ノレ] フラシ一 2—カノレポキサミド Example 12: 5— (4-chlorophenyl) 1 N— [3—Cyanol 4— (4—Morpholinopiridine 1—1 isole) Phenyl 2] Furashi 1—canolepoxamide
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5—アミノー 2— （4ーモ 7レホリノピぺリジン一 1—ィル） ベンゾュトリルと 5 一 ( 4一クロ口フエニル） フラン一 2—カノレポン酸を用 、て実施例 1と同様な操作 を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。  The same operation as in Example 1 was carried out using 5-amino-2- (4-bromo-7-refolinopyridine-1-yl) benzobutryl and 5- (4-chlorophenyl) furan-2-canoleponic acid. As a result, pale yellow crystals were obtained.
^- MR (400 MHz, DMS0-d6 )： 1.5— 1.6 (2H, m)， 1.85― 1.95 (2H， m), 2.25一 2,35 (1H, m), 2.45一 2.55 (4H, m),2.75 - 2.85 (2H, m), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.5 - 3.6 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.40 (1H， d， J = 3.9 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.85一 7.95 (1H， m), 8.00 (2H， d， J = 8.8 Hz)， 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.31 (1H, s). 融点： 214— 216°C. ^-MR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.5-1.6 (2H, m), 1.85- 1.95 (2H, m), 2.25-1 2,35 (1H, m), 2.45-1 2.55 (4H, m) , 2.75-2.85 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.58 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.31 (1H, s). Melting point: 214—216 ° C.
実施例 13： 5— (4—クロ口フエニル） -N- [3—シァノ一4一 [4— (3, 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィノレ） ピぺラジン一 1ーィ レ] フエ二/レ] フラン一 2—力^/ポキサミド Example 13: 5- (4-chlorophenyl) -N- [3-cyano-14- [4- (3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyran-1-inole) pidazine-1 1- レ] フ 2 / レ] 1-furan 2-force ^ / poxamide
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5—ァミノ一 2— [4— (3， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4— ィノレ） ピぺラジン一 1一ィル] ベンゾニトリルと 5— （4—クロ口フエ二ノレ） フラ ン一 2—力ルボン酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶 を得た。 5-Amino-2- (4- (3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyran-1-inole) piperazine-11-yl) benzonitrile and 5- (4-cyclopentene) The same operation as in Example 1 was performed using furan-2-carboxylic acid to obtain pale yellow crystals.
'H-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.35― 1.45 (2H， m)， 1.7— 1.8 (2H, m)， 2.4 - 2.5 (1H， m), 2.6— 2.7 (4H, m), 3.05一 3.15 (4H, m), 3.25 - 3.35 (2H, m)， 3.85一 3.95 (2H, m), 7.20 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d， J = 3.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H， dd， J = 8.8, 2.5 Hz), 8.00 (2H， d, J = 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.32 (1H, s). 'H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.35-1.45 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (1H, m), 2.6-2.7 (4H, m), 3.05-3.15 (4H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.41 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.32 (1H, s).
融点： 226— 227°C. Melting point: 226-227 ° C.
実施例 14： 5— （4—クロ口フエニル） 一 N— （3—シァノー 4—ピペリジノ フエ二ノレ） フラン一 2—力/レポキサミド Example 14: 5- (4-chlorophenyl) -N- (3-cyano 4-piperidino pheninole) furan-1 2-force / repoxamide
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5—ァミノ一 2—ピペリジノベンゾニトリルと 5— (4—クロ口フエ-ル） フラ ン一 2—力ルボン酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより、 淡黄色結晶 を得た。
Figure imgf000055_0002
By performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2-piperidinobenzonitrile and 5- (4-chlorophenol) furan-2-carboxylic acid, pale yellow crystals were obtained. Obtained.
^-NMR (400 MHz, DMS0 - d6) : 1.5 — 1.6 (2H， m), 1.65一 1.75 (4H, m), 3.05 - 3.10 (4H, m), 7.20 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.91 (1H， dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H， d, J = 2.5 Hz)， 10.31 (1H， s). 融点： 1 4 5— 1 4 7°C. ^ -NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.5 — 1.6 (2H, m), 1.65-1.75 (4H, m), 3.05-3.10 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz ), 7.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz) ), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.31 (1H, s). Melting point: 144-147 ° C.
実施例 1 5 ： 5— （4—クロロフエニスレ） -N- [3—シァノ一4— (1, 4—ジ ォキサ一 8—ァザスピロ [4， 5] デカー 8—^ Tル） フエ二ノレ] フラン一 2—力ノレ ボキサミド Example 15: 5- (4-chlorophenylene) -N- [3-cyano-4- (1,4-dioxane-8-azaspiro [4,5] deca 8— ^ Tl) feninole ] 1-Furan 2-boxamide
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5—ァミノ一 2— （1， 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4, 5] デカ一 8—ィ ル） ベンゾニトリノレと 5— （4一クロ口フエ二ノレ） フラン一 2—カルボン酸を用い て実施例 1と同様な操作を行うことにより、 淡黄色結晶を得た。 5-Amino-2- (1,4-dioxer 8-azaspiro [4,5] deca-8-yl) Benzonitrinole and 5- (4-chloropheninole) furan-2-carboxylic acid By performing the same operation as in Example 1, pale yellow crystals were obtained.
:H- MR (400 MHz, DMS0-d6): 1.75 - 1.85 ( H, m)， 3.15 - 3.25 (4H, m)， 3.93 (4H, s)， 7.2 — 7.3 (2H, m), 7.41 (1H， d, J = 3.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9 - 7.95 (1H, m), 8.00 (2H, d， J = 8.3 Hz), 8.08 (1H， d, J = 2.4 Hz), 10.32 (1H, s). : H-MR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.75-1.85 (H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 3.93 (4H, s), 7.2 — 7.3 (2H, m), 7.41 ( 1H, d, J = 3.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9-7.95 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.32 (1H, s).
融点： 1 8 7— 1 8 9。C. 実施例 16 ： 5— （4—クロ口一 2—二トロフ土ニノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 (4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] フラン一 2—カノレポキサミド Melting point: 187-18. C. Example 16: 5— (4-chloro-1--2-trophy earth) 1 N— [3-Cyanol 4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) pheninole] furan-2-canolepoxamide
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5—ァミノ一 2— （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ベンゾニトリルと 5 ― (4一クロ口一 2—ニトロフエ二ノレ） フラン一 2—力ルボン酸を用いて^例 1 と同様な操作を行うことにより、 淡黄色結晶を得た。  Same as Example 1 using 5-amino-1- (4-hydroxypiperidine-11-yl) benzonitrile and 5-(4-chloro-1--2-nitropheninole) furan-1--2-carboxylic acid By performing the operation, pale yellow crystals were obtained.
'H-NMR (400 MHz, DMS0 - d6): 1.5— 1.6 (2H, m), 1.8— 1.9 (2H, m)， 2.85 - 2.95 (2H, m)， 3.3— 3.4 (2H, m), 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.99 (1H， d, J = 4.4 Hz) , 7.19 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.45 (1H， d, J = 3.9 Hz), 7.8 - 8.05 (4H, m)， 8.22 (1H， d, J = 1.9 Hz), 10.32 (1H, s). 融点： 224 - 226 °C. 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.5--1.6 (2H, m), 1.8--1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3--3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, d , J = 3.9 Hz), 7.8-8.05 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.32 (1H, s). Melting point: 224-226 ° C.
実施例 17 ： 5—ブロモ一N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] チォフェン一 2—力/レポキサミド Example 17: 5-bromo-1-N- [3-cyano-141- (4-hydroxypiperidine-111-yl) phenyl] thiophene-2-force / repoxamide
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5—ァミノ一 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ベンゾニトリルと 5 —プロモチォフェン一 2—力ルボン酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことに より、 淡黄色結晶を得た。  By performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-yl) benzonitrile and 5-promothiophene-2-carboxylic acid, a pale yellow crystal was obtained. Got.
^-NMR (400 MHz, DMS0-d6 )： 1.5 - 1.6 (2H, m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m)， 3.3 - 3.4 (2H, m)， 3.6 - 3.7 (1H, m)， 4.73 (1H， brs), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.75― 7.85 (2H, m)， 8,00 (1H, d, J = 2.5 Hz)， 10.39 (1H, brs). , ^ -NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6 -3.7 (1H, m), 4.73 (1H, brs), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8, 00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.39 (1H, brs).
纖例 18 ： 5— （4一クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノー 4一 （4—ヒドロ キシピペリジン一 1—ィル） フエ二/レ] チォフェン一 2—カルボキサミド Fiber Example 18: 5— (4, 1-mouth) Xipiperidine-1 1-yl) fueni / re] thiophene 1-carboxamide
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実施例 17で得た 5—ブロモ一N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキシピペリ ジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] チォフェン一 2—カノレポキサミドと 4一クロ口フエ二 ルポ口ン酸を用いて実施例 2と同様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6)： 1.5— 1.6 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.85一 2.95 (2H, m)， 3.3 - 3.4 (2H， m)， 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 4. Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.8— 7.9 (1H, m), 7.99 (1H, d， J = 3.9 Hz), 8.0 - 8.1 (1H, m), 10.38 (1H, s). 5-Bromo-1-N- [3-cyano-141- (4-hydroxypiperidin-1-inole) pheninole] obtained in Example 17 Thiophene-1-canolepoxamide and 4-chlorophenolic acid By performing the same operation as in Example 2 using, pale yellow crystals were obtained. ^ -NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.5-1.6 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6 -3.7 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 4. Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d , J = 3.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.8-7.9 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.0-8.1 (1H, m), 10.38 (1H, s).
融点： 246— 249°C. Melting point: 246-249 ° C.
実施例 19 ： N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエ二ノレ] —5— (1—シクロへキセニノレ） チォフェン一 2—カノレポキサミド Example 19: N— [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) pheninole] —5 -— (1-cyclohexeninole) thiophene-12-canolepoxamide
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5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ベンゾニトリルと原 ^^成例 2で得られた 5- ( 1—シクロへキセエル） チオフェン一 2—力ノレボン酸 を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。  Example using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-yl) benzonitrile and the original ^^ 5- (1-cyclohexeyl) thiophene-1-force obtained in Example 2 By performing the same operation as in 1, light yellow crystals were obtained.
!H-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.5 - 1.6 (4H， m)， 1.65 - 1.7 (2H, m)， 1.8 - 1.9 (211, m), 2.1 - 2.2 (2¾ m)， 2.3 - 2.4 (2H， m)， 2.8 - 2.9 (2H， m)， 3.25 - 3.35 (2H， m), 3.6 - 3.7 (1H, m)， 4.72 (1H, d， J = 4.4 Hz), 6.25 - 6.35 (1H， m)， 7.12 (1H， d, J = 3.9 Hz), 7.17 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.8 - 7.9 (2H， m), 8.01 (1H， d, J = 2.5 Hz), 10.24 (1H, s). 融点： 180-182°C. ! H-NMR (400 MHz, DMSO— d 6 ): 1.5-1.6 (4H, m), 1.65-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (211, m), 2.1-2.2 (2¾ m), 2.3 -2.4 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.25-6.35 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 10.24 (1H, s). Melting point: 180-182 ° C.
実施例 20 : 4— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 （4—ヒドロ キシピペリジン一 1一ィル） フエニル] チアゾール一 2—カ^^ボキサミド Example 20: 4- (4-chlorophenol) 1 N— [3-cyano 4-1 (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] thiazole 1-2-ca ^^ boxamide
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5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ベンゾ-トリルと原 ^^成例 3で得られた 4— (4—クロロフ.ェニル） チアゾールー 2—力ルポン酸ナ トリウム塩を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより、 淡黄色結晶を得た。 JH- MR (400 MHz, DMSO— d6): 1.55 - 1.65 (2H， m)， 1.85― 1.95 (2H， m), 2.85 ― 2.95 (2H, m)， 3.3— 3.4 (2H， m)， 3.6 - 3.7 (1H, m)， 4.75 (1H， d, J = 3.9 Hz)， 7.23 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.59 (2H， d, J = 8.3 Hz) , 8.03 (1H， dd, J = 9.3， 2.9 Hz), 8.1 - 8.2 (3H, m), 8.57 (1H, s)， 10.77 (1H， s). Using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-1-yl) benzo-tolyl and the sodium salt of 4- (4-chlorophenyl) thiazole-2-pyruponic acid obtained in Example 3 By performing the same operation as in Example 1, pale yellow crystals were obtained. J H-MR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, dd , J = 9.3, 2.9 Hz), 8.1-8.2 (3H, m), 8.57 (1H, s), 10.77 (1H, s).
融点： 104— 107°C. Melting point: 104-107 ° C.
実施例 21 ： 5- (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4ーヒ ドロ キシピペリジン一 1一ィル） フエニル] ォキサゾールー 2—カルボキサミド Example 21: 5- (4-chlorophenyl) 1 N— [3-cyano-14- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] oxazole-2-carboxamide
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原 S 成例 4で得られた 5— （4一クロ口フエニル） ォキサゾール一2—カルボ ン酸ェチノレエステ 7レ （2. O g) 、 7酸ィ匕ナトリウム （0. 48 g) および 50% エタノール水溜夜を 1時間加熱還流した。 «を留去後、 残渣を 1規定塩酸で処理 し、 5— (4—クロ口フエニル） ォキサゾール—2—力ルボン酸の黄土色固体 (1. 5 g) を得た。 この固体を 60°Cで風乾しそのまま次の反応に用いた。 上記手法で得られた 5— （ 4—クロ口フエ二ノレ） ォキサゾ一/レー 2—力ルボン酸 の固体と 5—アミノー 2— （4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） ベンゾニトリ ルとを用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより黄色結晶を得た。 Raw S 5- (4-chlorophenyl) oxazole-l-ethynoleeste-2-carbonate obtained in Preparation Example 4 (2. Og), 7-sodium iodide (0.48 g) and 50% ethanol The pool was heated to reflux for 1 hour. After distilling off the residue, the residue was treated with 1N hydrochloric acid to obtain an ocher solid of 1.5- (4-chlorophenyl) oxazole-2-carboxylic acid (1.5 g). This solid was air-dried at 60 ° C. and used for the next reaction as it was. 5- (4-Cross-mouth feninole) oxazole / le 2-carboxylic acid obtained by the above method and 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-1-inole) benzonitrile And the same operation as in Example 1 was carried out to obtain yellow crystals.
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): 1.55 - 1.6 (2H, m)， 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H， m), 3.3 - 3.4 (2H， m), 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.73 (1H, d， J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, d， J = 8.8 Hz)， 7.62 (2H, d， J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.07 (1H, s)， 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.01 (1H, s). 'H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.55-1.6 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2H, d , J = 8.2 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.01 (1H, s).
融点： 193 - 195 °C. Melting point: 193-195 ° C.
魏例 22 ： 3— （4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノー 4一 （4—ヒドロ キシピぺリジン一 1一^ fル） フエニル] - 5ーェトキシカノレポニルベンズァミ ド Wei Example 22: 3— (4—black mouth feninole) -N- [3-cyano 4-1 (4-hydroxypiperidine 1 1 ^^ f) phenyl] -5-ethoxycanoleponyl benzami Do
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5—ァミノ一 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一^ fル） ベンゾニトリルと原 ^^成例 5で得られた 5— （4—クロ口フエニル） 一3—エトキシカルボニル安息 香酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより， 淡黄色結晶を得た。 JH-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.38 (3H, d， J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.65 (2H， m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H， m), 3.3 - 3.4 (2H, m)， 3.6 - 3.7 (1H, m), 4.35 - 4.45 (2H， m)， 4.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85一 7.95 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.46 (1H， s)， 8.49 (1H, s), 10.60 (1H, s). Using 5-amino-1 2- (4-hydroxypiperidine-1 1 ^^ f) benzonitrile and the original ^^ 5- (4-chlorophenyl) 13-ethoxycarbonylbenzoic acid obtained in Example 5 By performing the same operation as in Example 1, pale yellow crystals were obtained. J H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.49 (1H, s), 10.60 (1H, s).
実施例 23 ： 3— （4—クロ口フエ-ル） 一 5— { [3—シァノ一4— (4ーヒド 口キシピぺリジン一 1一ィル） フエュル] ァミノカルボ二ル}安息香酸 Example 23: 3- (4-chloroporous phenyl) -1-5-[[3-cyano-14- (4-hydric xypiperidine-1-11yl) phenyl] aminocarbyl} benzoic acid
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実施例 22で得られた 3— (4—クロ口フエニル） 一 N— [3—シァノ一4一 (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエニル] 一 5ーェトキシカルボニルべ ンズアミド （l g) のエタノール (5 OmL) 撤夜に 2規定水酸化ナトリウム水溶 液 （5mL) を加え、 室温で 3時間 した。 反応混合物から «を留去し、 1規 定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を飽和食；¾で»し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 を留去した。 残渣を Ν—メチノレピロリドン/水より再結晶 して、 褐色結晶を得た （0. 32 g) 。
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3- (4-chlorophenyl) -1-N- [3-cyano-14- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] -5-ethoxycarbonylbenzamide (lg) obtained in Example 22 A 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to the ethanol overnight (5 OmL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue was distilled off from the reaction mixture, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The shelf layer was saturated with food; dried with magnesium sulfate, dried over magnesium sulfate, and evaporated. The residue was recrystallized from Ν-methinolepyrrolidone / water to give brown crystals (0.32 g).
JH-NMR (400 MHz, DMS0-d6): 1.55一 1.65 (2H, m)， 1.85 - 1.95 (2H， m)， 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.3— 3.4 (2H, m)， 3.6— 3.7 (1H, m), 4.74 (1H, brs), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H， d, J = 8.8 Hz), 7.9 - 7.95 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.5 Hz)， 8.36 (1H， s), 8.44 (1H， s), 8.52 (1H, s), 10.62 (1H, s). J H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6--3.7 (1H, m), 4.74 (1H, brs), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz) ), 7.9-7.95 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.62 (1H, s) .
融点： 120-125°C Melting point: 120-125 ° C
実施例 24 ： 5—プロモ一 N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] ニコチンアミド
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Example 24: 5-Promo-N- [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-1-1-inole) pheninole] nicotinamide
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5—アミノー 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ベンゾニトリノレと 5 一ブロモニコチン酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより， 淡黄色固体 を定量的に得た。 By performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzonitrinole and 5-monobromonicotinic acid, a pale yellow solid was quantitatively obtained.
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d6)： 1.5 - 1.6 (2H， m)， 1.8 - 1.9 (2H, m)， 2.8— 2.9 (2H， m), 3.3 - 3.4 (2H， m), 3.6— 3.7 (1H, m),4.75 (1H， brs), 7.19 (1H, d， J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H， s)， 8.51 (1H， s), 8.89 (1H, s)， 9.04 (1H， s). ¾§S^!|25 ： 5— （4—クロ口フエ二 7レ） -N- [3—シァノー 4— (4—ヒドロ キシピペリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] ュコチンアミ ド塩酸塩 J H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6—3.7 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.51 (1H , S), 8.89 (1H, s), 9.04 (1H, s). ¾§S ^! | 25 ： 5— (4—Chlorophen 2) -N- [3-Cyanol 4— (4—Hydroxypiperidine-1-yl) Feninole]
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実施例 24で得られた化合物と 4一クロ口フエ二ルポ口ン酸を用いて実施例 2と 同様な手法により行った。 得られた粗生成物を、 4規定塩酸 Zジォキサンを加え塩 酸塩とし N—メチル一 2—ピロリドン/エーテル/水からの結晶化により精製し て、 淡黄色結晶を得た。  The same procedure as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 24 and 4-chlorophenylphenolic acid. The obtained crude product was converted into hydrochloride by adding 4N dioxane hydrochloride and purified by crystallization from N-methyl-12-pyrrolidone / ether / water to obtain pale yellow crystals.
^-NMR (400 MHz, DMSO— d6): 1.5— 1.6 (2H, m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.25— 3.35 (2H, m), 3.6— 3.7 (1H, m), 4.34 (1H, s)， 7.22 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.9 - 8.0 (3H, m)， 8.13 (1H， d， J = 2.4 Hz)， 8.73 (1H, s), 9.13 (1H， d, J = 1.9 Hz)， 9.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.83 (1H， s). ^ -NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.5- 1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.25- 3.35 (2H, m), 3.6 — 3.7 (1H, m), 4.34 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.9-8.0 (3H, m), 8.13 ( 1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.83 (1H, s).
融点： 195-200°C. Melting point: 195-200 ° C.
実施例 26 ： 6—ブロモー N— [3—シァノ一4一 （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエニル] ピリジン一 2—カルボキサミ ド Example 26: 6-bromo-N- [3-cyano-14- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] pyridine-12-carboxamide
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5—アミノー 2— （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） ベンゾニトリノレと 6 一プロモピリジン一 2—カルボン酸を用いて^例 1と同様な操作を行うことによ り、 淡黄色アモルファスを得た。 5-Amino-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzonitrinole and 6-bromopyridine-12-carboxylic acid were used to produce a pale yellow amorphous by performing the same operation as in Example 1. Obtained.
5H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): 1.55— 1.6 (2H, m)， 1.8— 1.9 (2H, m)， 2.85 - 2.95 (2H, m)， 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.6 - 3.7 (1H， m)， 4.73 (1H， d， J = 4.4 Hz), 7.20 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.9 - 8.35 (5¾ m), 10.59 (1H, s). 実施例 27 ： 6— （4—クロ口フエ-ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロ キシピペリジン一 1一ィル） フエュル] ピリジン一 2—カルボキサミド 5 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.55-1.6 (2H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.9-8.35 (5 m), 10.59 (1H, s). Example 27: 6- (4-chlorophene) 1 N— [3-cyano141- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] pyridine-1-2-carboxamide
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実施例 26で得られた化合物と 4一クロ口フエニノレボロン酸を用いて実施例 2と 同様な操作を行うことにより、 淡黄色ァモルファスを得た。
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The same operation as in Example 2 was carried out using the compound obtained in Example 26 and 4-monophenylenoboronic acid to obtain a pale yellow amorphus.
H-腿 (400 MHz, DMSO— d6): 1.55 - 1.65 (2H， m), 1.85 - 1.95 (2H, m)， 2.85 一 2.95 (2H, m), 3.3— 3.4 (2H， m), 3.6— 3,7 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.23 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz)， 8.05 - 8.35 (5H， m)， 8. 3 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.62 (1H， s). H-thigh (400 MHz, DMSO- d 6 ): 1.55-1.65 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6 — 3,7 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05-8.35 ( 5H, m), 8.3 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.62 (1H, s).
融点： 98-100。C. Melting point: 98-100. C.
実施例 28 ： N— [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 7レ Ί 一 4—シクロへキシノレべンズアミド Example 28: N- [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phen 2 7-Ί4-cyclohexynolebenzamide
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5—アミノー 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） ベンゾニトリルと 4 ーシク口へキシル安息香酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより、 白色 結晶を得た。  By performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzonitrile and 4-cyclohexylbenzoic acid, white crystals were obtained.
^- MR (400 MHz, DMSO— d6) 8 : 1.2— 1.85 (14H, m), 2.5— 2.6 (1H， m), 2.8 - 2.9 (2H， m), 3.25 - 3.35 (2H， m)， 3.6— 3.7 (1H, m), 4.72 (1H， d, J = 4.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.8 - 7.9 (3H, m), 8.09 (1H， d, J = 2.4 Hz), 10.26 (1H, s). ^-MR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 8: 1.2-1.85 (14H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.6-- 3.7 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.8-7.9 (3H , m), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.26 (1H, s).
融点： 218 - 220°C 実施例 29： N— [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 4— (1一ピロ口） ベンズアミド Melting point: 218-220 ° C Example 29: N- [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine-111) phenyl] -14- (1-pyromouth) benzamide
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5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） ベンゾニトリルと 4 一 （1一ピロ口） 安息香酸を用いて実施例 1と同様な操作を行うことにより、 白色 結晶を得た。  A white crystal was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 5-amino-2- (4-hydroxypiperidine-11-inole) benzonitrile and 4- (11-pyromouth) benzoic acid.
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ : 1.5— 1.6 (2H， m), 1.8— 1.9 (2H， m)， 2.85 - 2.9 (2H, m)， 3.3 - 3.4 (2H， m), 3.6 - 3.7 (1H, m)， 4.72 (1H， d, J = 3.9 Hz), 6.31 (2H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.3 Hz)， 7.52 (2H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.76 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.8 Hz), 8.11 (1H， d, J = 2.5 Hz), 10.35 (1H, s). J H-NMR (400 MHz, DMSO— d 6 ) δ: 1.5—1.6 (2H, m), 1.8—1.9 (2H, m), 2.85—2.9 (2H, m), 3.3—3.4 (2H, m) , 3.6-3.7 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.31 (2H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.52 ( 2H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.35 (1H, s).
融点： 236— 238 °C. 製剤処方例 1 本発明化合物 10. 0 Melting point: 236-238 ° C. Formulation example 1 Compound of the present invention 10.0
乳糖 109 6  Lactose 109 6
微結晶セルロース 27 4  Microcrystalline cellulose 27 4
軽質無水ケィ酸 1, 5  Light Keiic anhydride 1, 5
ステアリン酸マグネシウム 5  Magnesium stearate 5
150. 0 ( 1錠）  150. 0 (1 tablet)
本発明の化合物 30 g、 乳糖 328. 8 gおよ Ό¾結晶セル口—ス 82. 2 gを 混合する。 混合物をローラーコンパクタ一を用いて圧縮成形し、 フレーク概縮物 を得る。 ハンマーミルを用い、 フレーク ¾¾ϊ縮物を粉砕し、 、碎品を 20メッシュ 篩を用いて篩過する。 篩過品に軽質無水ケィ酸 4. 5 gおよぴステアリン酸マグネ シゥム 4. 5 gを加え、 混合した。 混合品を直径 7. 5mmの臼杵を用いて打錠 し、 一錠重量 150 m gの錠剤 3000錠を得る。 30 g of the compound of the present invention, 328.8 g of lactose and 82.2 g of crystal cell mouth are mixed. The mixture is compression-molded using a roller compactor to obtain flakes. Using a hammer mill, pulverize the flakes and crushed material, and crush the flakes to 20 mesh Sieve using a sieve. To the sieved product were added 4.5 g of light anhydrous silicic acid and 4.5 g of magnesium stearate, and mixed. The mixture is tableted using a 7.5 mm diameter die and punch to obtain 3000 tablets weighing 150 mg per tablet.
以下、 実験例により本発明の効果を詳述する。  Hereinafter, effects of the present invention will be described in detail with reference to experimental examples.
実験例 1 ：マイトーゲンあるいは抗原で刺激されたマウス T細胞からの I L一 4お よび I FN— γ産生に対する抑制作用 Experimental Example 1: Inhibitory effect on IL-14 and IFN-γ production from mouse T cells stimulated with mitogen or antigen
本発明の化合物の 下でマウス脾臓 Τ細胞を培養し、 マイトーゲンとして c ο nc anava l i n A (Con A) を添加して活性化した際に、 培養上清中 に産生される I L— 4および I FN— γを、 特異抗体を用いた酵素抗体法によって 定量することによって、 本発明のィ匕合物の I L一 4および I FN— γ産生に ¾ "る 作用を評価した。 以下にその実験方法を述べる。  Mouse spleen Τ cells are cultured under the compound of the present invention, and IL-4 and I produced in the culture supernatant when activated by the addition of colonnavalin A (Con A) as a mitogen. By quantifying FN-γ by an enzyme antibody method using a specific antibody, the effect of the conjugate of the present invention on the production of IL-14 and IFN-γ was evaluated. State.
6〜12週齢の雄性 BALBZcマウスから脾臓を無菌的に摘出し、 10%の熱 不活ィ匕ゥシ胎児血清 (FCS) を添加した R P M I 1640培地 （シグマネ： fc ) 中でピンセットを使用してほぐし、 低張処理によって赤血球を除去した後に、 RP Ml 1640培地で 3回 することによって、 脾細胞の単一細胞浮避夜を調製 した。 なお、 F C Sは、 あらかじめ 56 °Cで 30分間の熱不活化処理をしたものを 使用し、 RPMI 1640培地には，' i Ommo lZLの 2— [4— (2—ヒド 口キシェチル) — 1—ピぺラジュノレ] エタンス /レホン酸 (HE PES) 、 60 μ g /mLの硫酸カナマイシンおょぴ 10万単位/ mLのぺニシリン G力リゥムを添加 して使用した。 脾細胞を 2. 5 X 105 c個/ゥエルで 48穴プレートに励 Qし、 本発明の化合物を 0. 0001〜： 0 /imo 1/Lの各濃度で添加し、 10 gZ mLの Con A (タイプ IV、 シグマネ環） の存在下、 C02インキュベータを 使用して、 37。C、 5%C02 - 95 %空気の条件下で、 24時間培養した。 な お、 各ゥエルの最終容量は、 1. OmLとした。 培養終了後に、 培養上清を回収し て、 I L一 4および I FN— yの定量に使用した。 なお、 培養上清は、 定量に使用 するまでの期間、 一 20°Cで保存した。 Spleens were aseptically removed from 6-12 week old male BALBZc mice and tweezers were used in RPMI 1640 medium (Sigma mane: fc) supplemented with 10% heat-inactivated fetal serum (FCS). After removing erythrocytes by deflocculation and hypotonic treatment, a single cell suspension night of spleen cells was prepared by three times with RPMI 1640 medium. The FCS used was previously heat-inactivated at 56 ° C for 30 minutes, and RPMI 1640 medium contained 'iOmmolZL's 2- [4- (2-hid-mouth). [Peurajunole]] Etans / lephonic acid (HE PES), 60 μg / mL of kanamycin sulfate and 100,000 units / mL of penicillin G-force rim were used. The splenocytes are excited at 2.5 × 10 5 c / well in a 48-well plate, and the compound of the present invention is added at a concentration of 0.0001 to 0 / imo 1 / L. presence of a (type IV, Shigumane ring), using the C0 2 incubator 37. C, 5% C0 2 - under the condition of 95% air, and cultured for 24 hours. The final volume of each well was 1. OmL. After completion of the culture, the culture supernatant was collected and used for quantification of IL-14 and IFN-y. The culture supernatant was stored at 120 ° C until used for quantification.
培養上清中の I L一 4および I FN— γの定量を、 以下の方法で実施した。 96穴マイクロテストプレートに、 1 μ gZniLのラット抗マウス I L— 4モノ クローナル抗体 （ファーミンジエン^) またはラット抗マウス I FN— γモノク 口ーナノレ抗体 （ファーミンジェンネ: fc¾) を 50 LZゥエルで添加し、 4 °Cで一晚 静置した。 洗浄液で 3回 した後、 ブロックエース （大日本製赚式会ネ； fc) を 2 00 μ Lノウエルで添加し、 室温で 2時間静置することによってブロッキングを 行った。 洗浄液で 3回洗浄した後、 培養上清サンプルを 5 L/ゥエルで添加 し、 4。Cでー晚静置した。 洗浄液で 4回洗浄した後、 1 gZmLのビォチン標識 ラット抗マウス I L— 4モノクローナル抗体 （ファーミンジェンネ ±S¾ あるいはビ ォチン標識ラット抗マウス I FN— γモノクローナノレ抗体 （ファーミンジェン社 製） を 50 L/ゥエルで添加し、 室温で 1時間静置した。 i¾f液で 6回»した 後、 アビジン一ペルォキシダーゼを 50 μ LZゥエルで添加し、 室温で 40分間静 置し、 さらに 6回歸した後、 基質である Ο—フエ二レンジァミンおよび過酸化水 素を添加して発色させた。 1420マルチラベルカウンター （フアルマシア ·パイ. ォテクネ： h¾) を使用して、 各ゥエルの 49 O nmにおける吸光度を測定した。 標準 サンプルとしてリコンビナントマウス I L— 4 (ファーミンジェンネ ±$¾ またはリ コンビナントマウス I FN— y (ファーミンジェン社製） を使用して、標準曲線か ら各培養上清中の I L— 4あるいは I FN— γの濃度を定量した。 本発明の化^/ の I L— 4あるいは I FN— γ産生に対する抑制作用については、 用 *®S曲線を もとにした非線形回帰によって、 50%抑制濃度 (I C50) を求めた。 その結果、 本発明化合物は I L— 4産生に対して、 0. 0001から 0. 01 /imo l L の濃度範囲で強力な抑制作用を示した。 一方、 I FN— y産生に対する抑制作用 は、 I L一 4産生に対する抑制作用の 1Z10〜1/1000と弱く、 本発明の化 合物は I L— 4産生に対して選択的な抑制作用を示すことが見出された。 例えば、 実施例 2の化合物の I L一 4産 «制作用は I C50=0. 049 /imo l/LN I FN— γ産^]]制作用は I C50=0. 9 7 /zmo 1/Lであった。 また、 BALB ノ cマウス由来の脾臓 T細胞を、 卵白アルブミンを抗原として用いて活性化した際 に誘導される I L一 4産生、 およびマウス Th 2細胞株、 D 1 0. G4. 1細胞 を、 本細胞の特異抗原であるコンアルブミンで刺激した際に誘導される I L— 4産 生に対しても、 上述と同様の方法で評価した結果、 本発明の化合物は強力な抑制作 用を示すことが示唆された。 実験例 2 ：卵白アルプミン誘発マゥス二相性耳浮腫に対する作用 卵白アルブミン 1 0 g (シグマネ環） および 1 m gの水酸化アルミニウムゲル を含む生理食； ^7 0. 5m 1を 6〜7週齢の雄 BALBZcマウス （日本チヤ一 ルスリパー株式会社） の腹腔内に、 2週間間隔で 2回免疫した。 その 1週間後に、 卵白ァノレブミン 1 0 μ gをマウスの耳介部に皮下 ¾ してチャレンジすることに よって、 チャレンジの 1時間後および 24時間後に二峰性の浮腫を伴う二相性耳浮 腫を誘発させた。 本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 0. 5%ヒド 口キシプロピルメチルセル口ースに懸濁または溶解させて、 0. 0 1〜100mg /k g体重の用量で、 経口ゾンデを用いて、 初回免疫日から 3週間反復経口投与し た。 本モデルにおいて、 マウスの耳介の厚さを、 ダイアル式ゲージを使用して測定 し、 耳浮腫の指標とした。 IL-14 and IFN-γ in the culture supernatant were quantified by the following method. 1 μg ZniL of rat anti-mouse IL-4 monoclonal antibody (farmindiene ^) or rat anti-mouse IFN-γ Mouth-Nanore antibody (Pharmingenne: fc¾) was added at 50 LZ well, and the whole was allowed to stand at 4 ° C. After washing three times with the washing solution, blocking was performed by adding Block Ace (Dainippon Shikikai Kai; fc) with 200 μL Nowell and allowing to stand at room temperature for 2 hours. After washing three times with the washing solution, add the culture supernatant sample at 5 L / well. C left still. After washing four times with the washing solution, 1 gZmL of biotin-labeled rat anti-mouse IL-4 monoclonal antibody (Pharmingenne ± S¾ or biotin-labeled rat anti-mouse IFN-γ monoclonal antibody (Pharmingen) is used. Add 50 L / well and let stand for 1 hour at room temperature After incubating 6 times with i¾f solution, add avidin-peroxidase in 50 μL Zell and let stand at room temperature for 40 minutes and return 6 more times The color was developed by adding the substrates 基質 -phenylenediamine and hydrogen peroxide, and measuring the absorbance of each well at 49 O nm using a 1420 multilabel counter (Pharmacia Pi.otechne: h¾). Recombinant mouse IL-4 (Pharmingenne ± $ ¾ or recombinant mouse IFN-y (Pharmingen)) was used as a standard sample. The concentration of IL-4 or IFN-γ in each culture supernatant was quantified from the standard curve using the standard curve. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined by non-linear regression based on the * ®S curve.As a result, the compound of the present invention showed a decrease in IL-4 production from 0.0001 to 0.01 / imo. The inhibitory effect on IFN- y production was as weak as 1Z10 to 1/1000 of the inhibitory effect on IL-14 production. — It was found to show a selective inhibitory effect on the production of 4. For example, the IL-4 production of the compound of Example 2 は IC 50 = 0.049 / imol / L N I FN for production -.. gamma production ^]] for production were IC 50 = 0 9 7 / zmo 1 / L Further, the splenic T cells from BALB Bruno c mice, ovalbumin when activated using as antigen Guided IL-14 production and IL-4 production induced when mouse Th2 cell line, D10.G4.1 cells are stimulated with conalbumin, a specific antigen of this cell. As a result of evaluation by the same method as described above, it was suggested that the compound of the present invention exhibited a potent inhibitory effect. Experimental Example 2: Effect on ovalbumin-induced mouse biphasic ear edema A physiological diet containing 10 g ovalbumin (sigmane ring) and 1 mg aluminum hydroxide gel; ^ 70.5m1 for 6-7 week old male BALBZc mice (Nippon CHILLI Slipper Co., Ltd.) were immunized intraperitoneally twice at two-week intervals. One week later, mice were challenged with 10 μg of egg white anolebumin subcutaneously in the auricle of mice, resulting in biphasic ear edema with bimodal edema 1 and 24 hours after challenge. Triggered. The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suspended or dissolved in 0.5% hydrated xypropylmethylcellulose to give an oral probe at a dose of 0.01 to 100 mg / kg body weight. Was orally administered for 3 weeks from the day of the first immunization. In this model, the thickness of the pinna of the mouse was measured using a dial gauge and used as an index of ear edema.
耳介の厚さについては、 各群 （n = 5〜1 0) ごとに平均値およぴ標職差で表 し、 媒体のみを投与した群を対照として、 ダネット法で統 浙し、 P値が 0. 0 5以下の場合、 有意であると判定した。  The thickness of the pinna was expressed as the mean value and the difference in postscript for each group (n = 5 to 10). The group administered with the vehicle alone was used as a control and compared with the Dunnett method. When the value was less than 0.05, it was judged to be significant.
本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 上記インビポ試験において、 0. 1~1 0 Omg/k g体重の反復経口投与で、 チャレンジの 1時間後の即時相 および 24時間後の遅発相の双方の浮腫の誘導を、 媒体のみを投与した対照群に比 ベて、 有意力つ用量依存的に抑制し、 Th 2細胞が関与するアレルギー Si¾を抑制 することが示唆された。 例えば、 実施例 25の化合物は、 3 m g/k g体重の反復 経口投与により、 双方の浮腫の誘導を有意に抑制した。  In the above-mentioned in vivo test, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof was subjected to repeated oral administrations of 0.1 to 10 Omg / kg body weight in an immediate phase 1 hour after the challenge and a delayed phase 24 hours after the challenge. It was suggested that the induction of edema in both phases was significantly and dose-dependently suppressed, as compared to the control group to which vehicle alone was administered, and that allergic Si¾ associated with Th 2 cells was suppressed. For example, the compound of Example 25 significantly inhibited the induction of both edemas by repeated oral administration of 3 mg / kg body weight.
実験例 3 ：毒性試験 Experimental example 3: Toxicity test
本発明化合物 1 0 Omg/k gを雄性の SDラットおよび雄性の BALBZcマ ウスに 1 4日間反復経口投与したが、 死亡例はみられなかった。  The compound of the present invention, 10 Omg / kg, was repeatedly orally administered to male SD rats and male BALBZc mice for 14 days, and no deaths were found.
産業上の利用可能'性  Industrial applicability '
上記実験例から明らかなように、 本発明の化合物は、 抗原で感作された T h 2細 胞からの I L一 4産生を選択的に抑制する作用をすることから、 アレルギ H¾患 の予防または治翻として有用である。 また、 本発明の化合物は、 各種自己免疫性 疾患の予防または治療剤としても有用である。  As is clear from the above experimental examples, the compound of the present invention selectively inhibits the production of IL-14 from Th2 cells sensitized with an antigen, and thus is useful for preventing or preventing allergic H¾ disease. Useful as a translator. The compounds of the present invention are also useful as preventive or therapeutic agents for various autoimmune diseases.
また、 本発明化合物またはその医薬上許容し得る塩は、 既存の免疫抑制剤、 ステ ロイド剤、 抗アレルギー剤等の薬剤と組み合わせてなる医薬とすることにより、 当 該既存の薬剤の投与量を従来の投与量より少なくした場合においても、 優れた薬理 効果を発揮することができる。 従って、 本発明によれば、 従来の医薬に比べてより 副作用が少なく、 カゝっ優れた薬理効果を有する医薬を提供することができる。 Further, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by using an existing immunosuppressant, By preparing a drug in combination with a drug such as a loid drug or an antiallergic drug, an excellent pharmacological effect can be exerted even when the dose of the existing drug is reduced from the conventional dose. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a medicament having less side effects than the conventional medicament and having an excellent pharmacological effect.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 一般式 1. General formula
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[式中、 R 1 はハロゲン、 ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ニトロ、 置換基を有していても よいァミノ、 ヒドロキシ、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有してい てもよぃァリールアルキル、 置換基を有していてもよいへテロアリール、 置換基を 有していてもよいへテロアリーノレアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアル キルまたは置換基を有していてもよいシク口アルケニルを示す。 [In the formula, R 1 is halogen, anolequinole, anoreoxy, nitro, optionally substituted amino, hydroxy, optionally substituted aryl, or optionally substituted Reel alkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted cycloalkyl Shows good alkenyl in the mouth.
環 Qは、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいシクロ へキサン、 または置換基を有していてもよい、 ピリジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 チアゾールおよびイミダゾールから選ばれる 複素芳香環を示す。  Ring Q is benzene which may have a substituent, cyclohexane which may have a substituent, or pyridine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, or oxazole which may have a substituent. And a heteroaromatic ring selected from thiazole and imidazole.
R 2 は水素、 アルキル、 ヒドロキシァノレキノレ、 ァシルォキシァノレキル、 置^ ¾を 有していてもよいアミノアルキ /レ、 ヒドロキシカルボニルアルキルまたはアルコキ シカルボニルアルキルを示す。 R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyanolequinole, acyloxyanolealkyl, aminoalkyl / are optionally substituted, hydroxycarbonylalkyl or alkoxycarbonylalkyl.
Zは C Hまたは Nを示す。  Z represents CH or N.
R 3 はハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 カルポキ シ、 アルコキシカルボニル、 カルパモイル、 アルケニル、 アルキニルまたはハロア ノレキルを示す。 R 3 represents halogen, cyano, nitro, amino, alkyl, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkenyl, alkynyl or haloanoralkyl.
R 4 は水素、 ハロゲン、 シァノまたは二ト口を示す。 R 4 represents hydrogen, halogen, cyano or nitro.
R 5 は、 R 5 is
アルキル、  Alkyl,
ヒドロキシアルキル、  Hydroxyalkyl,
ヒドロキシカルボニルァノレキル、 置換基を有していてもよいアミノアルキル、 Hydroxycarbonyl anolekil, Aminoalkyl optionally having a substituent,
水酸基、  Hydroxyl group,
ァノレコキシ、  Anolecoxy,
/ヽロアノレコキシ、  / ヽ Roanolekoxy,
ァリールォキシ、  Aryloxy,
シクロアルキルォキシ、  Cycloalkyloxy,
ヒドロキシァノレコキシ、  Hydroxyanolexy,
ヒドロキシカルポニルアルコキシ、  Hydroxycarbonylalkoxy,
置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、  An aminoalkoxy optionally having a substituent,
メルカプト、  Mercapto,
アルキルチオ、  Alkylthio,
ヒドロキシアルキルチオ、  Hydroxyalkylthio,
ヒドロキシカルポニルアルキルチオ、  Hydroxycarbonylalkylthio,
置換基を有していてもよいアミノアルキルチオ、  Aminoalkylthio optionally having a substituent,
基：一 O— H e t (基中、 H e は、 置換基を有していてもよく力つ環内に酸 素原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有する飽和複素環 を示す。 )  Group: One O—Het (wherein, He is a saturated heterocyclic ring which may have a substituent and contains one or two heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom within the ring. Is shown.)
基：— N (R 6 ) (R 7 ) Group: — N (R 6 ) (R 7 )
(基中、 R 6および R 7 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 ヒドロ キシアルキルまたは置換基を有していてもよいアミノアルキルを示す力 \ あるいは R6および R7 は、 瞧する窒素原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよく 力つ環内に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成する。 ) (Wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or an aminoalkyl which may have a substituent \ or R 6 and R 7 are the nitrogen atom Together with to form a cyclic amine which may have a substituent and optionally contains 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in the ring. )
または、 式 Or the expression
(a)(a)
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
(式中、 R8は水素、 ハロゲン、 ァノレキノレ、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノまたはヒ ドロキシを示す。 Xはエチレンケタール化またはプロピレンケターノレ化されたメチ レンを示す。 nは 0、 1または 2を示す。 ) (Wherein R 8 is hydrogen, halogen, phenolic, alkoxy, nitro, amino or Shows droxy. X represents ethylene ketalized or propylene ketanolated methylene. n represents 0, 1 or 2. )
により表される基を示す。 ] Represents a group represented by ]
により表されるアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 2. 環 Qが下記式 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Ring Q is the following formula
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
R 11 11 11 R 11 11 11
R R R 11 11  R R R 11 11
R  R
C 1 Ί 1  C 1 Ί 1
R12 R 12
(式中、 R1 1 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒド 口キシ、 カルボキシルまたはアルコキシ力ルポニルを示す。 R1 2は水素、 アルキ ル、 アルコキシカルボニノレアノレキル、 ヒドロキシカルボニルアルキル、 ァシルォキ シアルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。 他の記号は請求項 1記載の通りであ る。 ） により表されるベンゼン、 シクロへキサンまたは複素芳香環である、 請求項 1記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 (Wherein, R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxyl, or alkoxyl. R 12 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylinoreoxyl, hydroxycarbonylalkyl The amide compound according to claim 1, which is a benzene, a cyclohexane or a heteroaromatic ring represented by: Above acceptable salts.
3. Zが CHを示し、 R4が水素を示し、 R3力 式 （I ) 中のフエニル基と環 Qとを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合してレヽる位置を基準 として、 当該フエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロア ルキルを示し、 他の記号は請求項 1記載の通りである、 請求項 1記載のァミド化合 物またはその医薬上許容し得る塩。 3. Z represents CH, R 4 represents hydrogen, and R 3 is based on the position at which the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the phenyl group and ring Q in formula (I) is bonded to the phenyl group. Represents a halogen, cyano, nitro or haloalkyl substituted at the 3-position of the phenyl group, and the other symbols are as defined in claim 1, wherein the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
4. 環 Qが下記式 4. Ring Q is
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
(R1 1は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒドロキ シ、 力ルポキシルまたはアルコキシ力ルポニルを示す。 ) (R 11 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, alkoxyl or alkoxy alkenyl.)
により表されるベンゼンまたは複素芳香環を示し、 Zは CHを示し、 R2は水素ま たはアルキルを示し、 R 3 は、 式 （I ) 中のフエニル基と環 Qとを結ぶカルパモイ ル基の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置を基準として、 当該フエニル 基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロアルキルを示し、 R4は 水素であり、 Z represents CH, R 2 represents hydrogen or alkyl, and R 3 represents a carpamoyl group connecting the phenyl group and ring Q in the formula (I). Represents a halogen, cyano, nitro or haloalkyl substituted at the 3-position of the phenyl group based on the position where the nitrogen atom of the phenyl group is bonded to the phenyl group; R 4 is hydrogen;
他の記号は請求項 1記載の通りであるが、 R5 は、 式 （I ) 中のフエニル基と環 Q とを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置を »と して、 当該フエ-ル基の 4位に置換する、 Other symbols are as defined in claim 1. R 5 represents a position where the nitrogen atom of the carpamoyl group connecting the phenyl group and ring Q in the formula (I) is bonded to the phenyl group. To be substituted at the 4-position of the fuel group,
請求項 1記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る ¾o 5 . 環 Qが下記式
Figure imgf000072_0002
The amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable ¾o5.
Figure imgf000072_0002
(式中、 R1 1 は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ヒド 口キシ、 カルボキシルまたはアルコキシカルボニルを示す。 ) (In the formula, R 11 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, carboxyl or alkoxycarbonyl.)
を示し、 Zは CHを示し、 R2は水素またはアルキルを示し、 R 3は、 式 （I ) 中 のフエニル基と潆 Qとを結ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合し ている位置を基準として、 当該フエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 二 トロまたはハロアルキルを示し、 R4 は水素であり、 Z represents CH, R 2 represents hydrogen or alkyl, R 3 represents a nitrogen atom of a carpamoyl group connecting the phenyl group and 潆 Q in the formula (I) to the phenyl group. Represents a halogen, cyano, nitro or haloalkyl substituted at the 3-position of the phenyl group based on the position, R 4 is hydrogen,
他の記号は請求項 1の通りであるが、 R5 は式 （I ) 中のフエ二ノレ基と環 Qとを結 ぶカルパモイル基の窒素原子が当該フエニル基に結合している位置を基準として、 当該フヱニル基の 4位に置換する、 Other symbols are as defined in claim 1, but R 5 connects the phenyl group in the formula (I) with the ring Q. Substituting the 4-position of the phenyl group based on the position at which the nitrogen atom of the carbamoyl group is bonded to the phenyl group;
請求項 1記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 6. R5 の基：一 N (R6 ) (R7 ) において、 R6および R7が瞧する窒素 原子と一緒になつて形成する環状ァミンが、 式 The amide compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. The group of R 5 : In N (R 6 ) (R 7 ), the cyclic amine formed together with the nitrogen atom represented by R 6 and R 7 is represented by the formula
一 n (b) One n (b)
(式中、 R8a は水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノまたは ヒドロキシを示す。 Yは CH2、 CH-R9、 または N— R10を示す。 mは 0、 1または 2を示す。 ここで、 R9 はヒドロキシ、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 4—ピペリジニルまたはモルホリノを示し、 R10は水素、 アルキル、 ヒドロキシ アルキル、 4—ピペリジニルまたは 3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン —4—ィルを示す。 ) (Wherein, R 8a represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, nitro, amino or hydroxy. Y represents CH 2 , CH-R 9 , or N—R 10. m represents 0, 1 or 2. Where R 9 represents hydroxy, alkyl, hydroxyalkyl, 4-piperidinyl or morpholino, and R 10 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, 4-piperidinyl or 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran — 4--shows.)
により表される基である、 請求項 1記載のアミド化合物またはその医 許容し得 る塩。 The amide compound according to claim 1, which is a group represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. (1) N- [3—シァノー 4一 （4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ ニル] — 4—ョードベンズァミド、 7. (1) N- [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] — 4--odobenzamide,
(2) 4— （4一クロ.口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピ ペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] ベンズアミド、  (2) 4— (4-chloro-mouth phenol) 1 N— [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine-1-inole) phenyl) benzamide,
(3) N— [3—シァノ一4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 ル] 一 3—ョードベンズァミド、  (3) N— [3-cyano-4- (4-hydroxypiperidine-1-yl) phenyl] -13-odobenzamide,
(4) 3— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 （4ーヒドロキシピ ペリジン一 1—ィノレ） フエ二ノレ] ベンズアミド、  (4) 3— (4—Chlorophenone) 1 N— [3-Cyanol 41 (4-hydroxypiperidine 1-1-inole) Phenyle] benzamide,
(5) 5— （4一クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシピ ペリジン一 1ーィノレ） フエニル] フラン一 2—カルポキサミド、 (5) 5— (4-chlorophenyole) -N- [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidine-1-inole) phenyl] furan-2-carpoxamide,
(6) 5— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノー 4一 （2, 2—ジメチノレ 一 3—ヒドロキシプロボキシ） フエ二ノレ] フラン一 2—カルボキサミド、(6) 5— (4-chlorophene) 1 N— [3-cyano 4-1 (2,2-dimethinole 1-3-hydroxypropoxy) pheninole] furan-1-carboxamide,
(7) 5- (4一クロ口フエ二ノレ） -N- [2— （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル） ピリジン一 5—ィル] フラン一 2—カルボキサミド、 (7) 5- (4-chlorophenol) -N- [2- (4-hydroxypiperidine-l-yl) pyridine-l- 5-yl] furan-l-carboxamide,
(8) 5- (4—クロロフヱ二ノレ） -N- [3—シァノー 4一 （4一モノレホリノピ ペリジン一 1—ィノレ） フエ二ノレ] フラン一 2—カノレポキサミ ド、  (8) 5- (4-chlorophenyl) -N- [3-cyano 4-1 (4-monorephorinopiperidine-1-1-inole) feninole] furan-12-canolepoxamide,
(9) 5— (4—クロ口フエニル） 一 N— [3—シァノー 4— [4— (3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィル] フエ二 ノレ] フラン一 2—カルボキサミド、  (9) 5- (4-chlorophenyl) -N- [3-Cyanol 4- [4- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-1 4-yl) piperazine-1 1- Le] fuénín] furan-1-carboxamide,
(10) 5— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— (3—シァノ一4—ピペリジノフエ二 ノレ） フラン一 2—カルボキサミ ド、  (10) 5— (4—black mouth) 1 N— (3—cyan 14—piperidinophene) furan 12—carboxamide,
(11) 5- (4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノ一4— (1， 4—ジォキ サ一8—ァザスピロ [4， 5] デカー 8—ィル） フエニル] フラン一 2—力ノレボキ サミド、  (11) 5- (4-Frozen mouth) -N- [3-Cyanone 4- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4,5] Deca 8-yl) Phenyl] Fran 2—Power Noreboxamide,
(12) 5- (4—クロロー 2—二トロフエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (4 —ヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） フエ二ノレ] フラン一 2—カルボキサミド、 (12) 5- (4-chloro-2-nitrophenone) 1 N— [3-cyano-4- (4—hydroxypiperidine-1-inole) pheninole] furan-1-carboxamide,
(13) 5- (4—クロ口フエ二/レ） 一 N— [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] チォフェン一 2—力ノレポキサミド、 (13) 5- (4-chlorophene / re) -N- [3-cyano 4- (4-hydroxypyridin-1-yl) pheninole] thiophene-1 2-potenolepoxamide,
(14) N— [3—シァノー 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエ二 ル] —5— （1—シクロへキセ二/レ） チォフェン一 2—カノレポキサミド、  (14) N— [3-Cyanol 4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] —5 -— (1-cyclohexenyl / le) thiophene-2-canolepoxamide,
(15) 4— （4—クロ口フエ二ノレ） -N- [3—シァノー 4一 （4ーヒ ドロキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] チアゾールー 2—カルボキサミド、  (15) 4 -— (4-chlorophenyl) -N- [3-cyano 41- (4-hydroxypiperidine) phenyl] thiazole-2-carboxamide,
(16) 5— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] ォキサゾール一2—カルボキサミド、  (16) 5— (4-chlorophenol) 1 N— [3-cyano141- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] oxazole-12-carboxamide,
(17) 3— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4一 （4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1一ィル） フエニル] 一 5—エトキシカルボュルベンズァミ ド、(17) 3— (4—Chlorohexyl) 1 N— [3-Cyano 4- (4-hydroxypiperidine-11-yl) phenyl] -1-5-ethoxycarburbenzamide ,
(18) 3- (4—クロ口フエ二ノレ） 一5— { [3—シァノ一4— (4ーヒドロキ シピぺリジン一 1—ィル） フェニル] ァミノカルボ二ル} 安息香酸、 (18) 3- (4-chloro-2-phenyl) 1-5 — {[3-cyano-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] aminocarbonyl} benzoic acid,
(19) 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [3—シァノ一4— (4ーヒドロキシ ピぺリジン一 1—ィ /レ） フエニル] ニコチンアミド、 (19) 5— (4—black mouth) 1 N— [3—cyan 1-4— (4-hydroxy Pyridine] nicotinamide,
( 2 0) 6 - (4一クロ口フエ二ノレ） -N- [ 3—シァノ一4— (4—ヒ ドロキシ ピペリジン一 1—ィノレ） フエ二ノレ] ピリジン一 2—力/レポキサミ ド、  (2 0) 6-(4-chloro-phenol) -N- [3-cyano 4- (4-hydroxy-piperidine-1 -inole) phenyl] Pyridine-12-force / repoxamide,
( 2 1 ) N— [ 3—シァノー 4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 ル] —4—シクロへキシノレベンズアミド、  (21) N— [3-cyano 4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] —4-cyclohexynolebenzamide,
( 2 2) N— [ 3—シァノ一4— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル） フエ- ル] —4一 （1一ピロ口） ベンズアミド (2 2) N- [3- Shiano one 4- (4-hydroxypiperidine one 1 one I le) Hue - le] - 4 one (1 one pyro port) benzamide
カゝら選ばれる請求項 1に記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩。 8. 請求項 1記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する医薬 組成物。 The amide compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: 8. A pharmaceutical composition comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9 . 請求項 1記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と医薬上許容し 得る担体とを含有する請求項 8記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
1 0. 請求項 1記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する活 性化リンパ球からのサイトカイン産生抑制剤。 10. An inhibitor of cytokine production from activated lymphocytes, comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 1 . 請求項 1に記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する 2型ヘルパー T細胞からのィンターロイキン 4産生に対する選択的抑制剤。 11. A selective inhibitor of interleukin-4 production from type 2 helper T cells, comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 2. 請求項 1に記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する ァレルギ一性疾患の予防または治療薬。 1 3. 請求項 1に記載のァミド化合物またはその医薬上許容し得る塩を含有する アトピー性皮膚炎、 喘息、 またはアレルギー性鼻炎の予防または治療薬。 1 2. A prophylactic or therapeutic agent for allergic diseases comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1 3. An agent for preventing or treating atopic dermatitis, asthma, or allergic rhinitis, comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 4. 請求項 1記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と、 免疫抑制 剤、 ステロイド剤およ Ό ^アレルギー薬から選択される薬剤とを組み合わせてなる 1 4. A combination of the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug selected from an immunosuppressant, a steroid, and an allergic drug.
1 5 . 請求項 1記載のアミド化合物またはその医薬上許容し得る塩と、免疫抑制 剤、 ステロイ ド剤およ ϋ¾ϊアレルギー薬から選択される薬剤とを含む繊物の形態 を有する、 請求項 1 4記載の医薬。 15. A fiber comprising the amide compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug selected from immunosuppressants, steroids and allergic drugs. 4. The medicament according to 4.
1 6. 免疫抑制剤がタク口リムス水和物、 ァスコマイシンおょぴ F Τ Υ 7 2 0か ら選択される請求項 1 4記載の医薬。 1 7 . ステロイド剤がプレドニゾロン、 メチノレプレドニゾロン、 デキサメサゾ ン、 ヒドロコノ ゾン、 クロベタゾン、 フノレメタゾン、 トリアムシノロンァセトニ ド、 アルクロメタゾン、 フルォロシノロンァセトニド、 ベクロメタゾン、 ベタメタ ゾン、 デプロ ドン、 ノ、ルシノニド、 アムシノ -ド、 フルオシノニド、 ジフルコルト ロン、 ブデゾ-ド、 ジフルペレドナート、 ジフロラゾン、 クロベタゾールおよぴそ れらの脂肪酸エステル類から選択される請求項 1 4記載の医薬。 1 16. The medicament according to claim 14, wherein the immunosuppressant is selected from Takuguchi limus hydrate and Ascomycin F720. 17. The steroids are prednisolone, methinoleprednisolone, dexamethasone, hydroconozone, clobetasone, fuoremethasone, triamcinolone acetonide, alclomethasone, fluorosinolone acetonide, beclomethasone, betamethasone, deprodone, nonol, nolnon, noldomino 15. The medicament according to claim 14, wherein the medicament is selected from -do, fluocinonide, diflucortolone, budezod, difluperedonate, diflorazone, clobetasol and fatty acid esters thereof.
1 8 . 抗ァレ ギー剤がクロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキサ ノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 タザノラスト、 ぺミロラスト、 ォザグレ ル、 スプラタスト、 プランルカスト、 ケトチフェン、 ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、 メキタジン、 テルフエナジン、 ェメダスチン、 ェピナスチン、 ァステミゾール およぴ各種抗ヒスタミン薬から選択される請求項 1 4記載の医薬。 18. Anti-allergy agents include sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, rebilinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast, ozagrel, suplatast, pranlukast, ketotifen, azelastine, oxaxamide, mequitazin, pimentia 15. The medicament according to claim 14, wherein the medicament is selected from the group consisting of astemizole and various antihistamines.
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