DE69936599T2 - Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf - Google Patents

Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf Download PDF

Info

Publication number
DE69936599T2
DE69936599T2 DE69936599T DE69936599T DE69936599T2 DE 69936599 T2 DE69936599 T2 DE 69936599T2 DE 69936599 T DE69936599 T DE 69936599T DE 69936599 T DE69936599 T DE 69936599T DE 69936599 T2 DE69936599 T2 DE 69936599T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cells
stent
implantable system
stimulation element
stimulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69936599T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69936599D1 (de
Inventor
Orhan Houghton SOYKAN
Maura G St. Paul Donovan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medtronic Inc
Original Assignee
Medtronic Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medtronic Inc filed Critical Medtronic Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69936599D1 publication Critical patent/DE69936599D1/de
Publication of DE69936599T2 publication Critical patent/DE69936599T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/88Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure the wire-like elements formed as helical or spiral coils
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
    • A61F2/04Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
    • A61F2/06Blood vessels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46Hydrolases (3)
    • A61K38/48Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4866Protein C (3.4.21.69)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46Hydrolases (3)
    • A61K38/48Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A61L27/3808Endothelial cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3839Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
    • A61L27/3843Connective tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/005Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/005Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08Materials for coatings
    • A61L31/10Macromolecular materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61NELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/36Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
    • A61N1/362Heart stimulators
    • A61N1/365Heart stimulators controlled by a physiological parameter, e.g. heart potential
    • A61N1/36514Heart stimulators controlled by a physiological parameter, e.g. heart potential controlled by a physiological quantity other than heart potential, e.g. blood pressure
    • A61N1/36542Heart stimulators controlled by a physiological parameter, e.g. heart potential controlled by a physiological quantity other than heart potential, e.g. blood pressure controlled by body motion, e.g. acceleration
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602Vertebrate cells
    • C12N5/069Vascular Endothelial cells
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0001Means for transferring electromagnetic energy to implants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/126Immunoprotecting barriers, e.g. jackets, diffusion chambers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/22Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A61L2300/254Enzymes, proenzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414Growth factors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/64Animal cells

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf implantierbare Systeme, einschließlich medizinischen Vorrichtungen (z. B. Stents, vaskuläre Transplantate, Stent-Transplantate), die als Träger für eurokaryotische Zellen (z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen) dienen. Solche Zellen können einen therapeutischen Wirkstoff (z. B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator) für die lokalisierte bzw. örtlich begrenzte Behandlung nach Bedarf von Zuständen wie etwa der koronaren Herzerkrankung (CAD) erzeugen und freisetzen. Die Zellen oder die Vorrichtung, die sie trägt, geben den therapeutischen Wirkstoff auf das Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) hin ab.
  • Die koronare Herzerkrankung (Coronary Artery Disease = CAD) betrifft in den USA jährlich 1,5 Millionen Menschen. Etwa 10% von diesen Patienten sterben innerhalb des ersten Jahres, während der Rest einen Herzinfarkt erleidet und verwandte Symptome wie etwa Arrythmien, CHF (chronic heart failure = chronische Herzinsuffizienz) und mechanische Komplikationen (z. B. Aneurysmen, Thrombusbildung, Herzbeutelentzündung) entwickelt. Im Verlauf der CAD verengt die Bildung von Plaques unter dem Endothelgewebe das Lumen der Koronararterie und vergrößert deren Widerstand gegen den Blutfluss und verringert dadurch die O2-Versorgung. Eine Schädigung des durch die Koronararterie versorgten Myokards (d. h. der mittleren und dicksten Schicht der Herzwand, die aus Herzmuskel besteht) beginnt innerhalb von 0,5–1,5 Stunden irreversibel zu werden und ist nach 6–12 Stunden abgeschlossen, was zu einem Zustand führt, der als Herzinfarkt bezeichnet wird. Wenn die durch eine Verengung des Koronararterienlumens bedingte Ischämie durch Verstärkung der Blutzirkulation zum Myokard verringert werden könnte, wäre die Hauptursache der meisten Herzerkrankungen beseitigt.
  • Heutige und vorgeschlagene Behandlungen der koronaren Herzerkrankung richten sich im Allgemeinen auf pharmakologische Lösungswege und die chirurgische Intervention. Beispielsweise ist die Angioplastie mit und ohne Stents eine wohlbekannte Technik zum Verringern der Stenose. Systemisch verabreichte Arzneimittel (z. B. Antikoagulanzien) werden ebenfalls allgemein verwendet, jedoch verdünnen solche Arzneimittel, wodurch sich ihre Wirksamkeit bis zu dem Zeitpunkt, an dem sie die ferne Stelle erreichen, schmälern kann.
  • Ferner kann eine systemische Verabreichung schädlich sein, da sie als Folge der hohen Dosierungen bei der Verabreichung, um eine während des Transports an die ferne Stelle eintretende Verdünnung zu erlauben, zu Komplikationen führen kann. Daher wird eine lokalisierte Zuführung von therapeutischen Wirkstoffen bevorzugt. Die lokale Abgabe ist insofern vorteilhaft, als die wirksame lokale Konzentration eines zugeführten Arzneimittels viel höher ist, als sie normalerweise bei der systemischen Verabreichung erreicht werden kann.
  • Als Träger für die Zuführung therapeutischer Wirkstoffe (d. h. Arzneimitteln) sind Stents verwendet worden. Intravaskuläre Stents werden im Allgemeinen dauerhaft in koronare oder periphere Gefäße implantiert. Stent-Gestaltungen umfassen jene der US-Pat. Nrn. 4.733.655 (Palmaz), 4.800.882 (Gianturco) oder 4.886.062 (Wiktor). Solche Gestaltungen umfassen sowohl Metall- als auch Polymer-Stents sowie sich selbst ausdehnende und durch Ballon ausdehnbare Stents. Stents werden auch zum Zuführen eines Medikaments (z. B. von Antiplatelet-Wirkstoffen, antikoagulierenden Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, antimetabolischen Wirkstoffen) zur Stelle des Kontakts mit dem Gefäßsystem verwendet, wie beispielsweise in dem US-Pat. Nr. 5.102.417 (Palmaz) und in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) und WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center) offenbart ist. Antikoagulierende Substanzen wie etwa Heparin und thrombolytische Wirkstoffe sind ebenfalls einem Stent einverleibt worden, wie beispielsweise in den US-Pat. Nrn. 5.419.760 (Narciso, Jr.) und 5.429.634 (Narciso, Jr.) offenbart ist. Stents sind auch verwendet worden, um zur Abgabe von Genen Viren an die Wand eines Lumens abzugeben, wie in der US-Pat.anmeld. lfd. Nr. 08/746.404, eingereicht am 8. Nov. 1996 (Donovan u. a.), offenbart ist.
  • Mit autologen, endothelialen Zellen besetzte Stents (Dichek u. a., Circulation, 80, 1347–1353 (1989)) sind als Verfahren zur stetigen Abgabe von rekombinantem Protein an die Gefäßwand offenbart. Die zum Behandeln des umgebenden Gefäßgewebes erforderliche Konzentration von sezerniertem bzw. sekretiertem Protein, das durch die endothelialen Zellen erzeugt wird, kann wesentlich höher als jene sein, die bei einer systemischen Zuführung toleriert würde. Um jedoch wirksam zu sein, ist es nicht nur erforderlich, eine hohe Dosis des Medikaments freizusetzen, sondern auch ein gesteuertes Freisetzen, z. B. unmittelbar nach einer Okklusion, zu erreichen. Somit wäre es wünschenswert, das Freisetzen von solchen zellulären Komponenten in das umgebende Gewebe dann, wenn es notwendig ist, (d. h. nach Bedarf) zu veranlassen. Die vorliegende Erfindung schafft ein solches System.
  • Viele der folgenden aufgelisteten Patente und Dokumente, die keine Patente sind, offenbaren Informationen, die auf die lokale Zuführung von therapeutischen Wirkstoffen unter Verwendung medizinischer Vorrichtungen wie etwa Stens bezogen sind. Andere sind beispielsweise auf Stent-Entwürfe und andere medizinische Vorrichtungen sowie auf genetisch bearbeitete Zellen gerichtet. Tabelle 1a. US-Patente
    Patent Nr. Erfinder
    3.523.807 Gerendas
    4.753.635 Sagen u. a.
    4.476.868 Thompson
    4.540.573 Neurath u. a.
    4.548.736 Muller u. a.
    4.556.063 Thompson u. a.
    4.733.655 Palmaz
    4.800.882 Gianturco
    4.821.723 Baker u. a.
    4.886.062 Wiktor
    4.944.659 Labbe u. a.
    5.102.417 Palmaz
    5.131.388 Pless
    5.144.949 Olson
    5.158.078 Bennett u. a.
    5.192.297 Hull
    5.199.428 Obel u. a.
    5.207.218 Carpentier u. a.
    5.312.453 Shelton u. a.
    5.314.430 Bardy
    5.330.507 Schwartz
    5.354.316 Keimel
    5.372.600 Beyer u. a.
    5.409.009 Olson
    5.429.634 Narciso, Jr.
    5.419.760 Narcisco, Jr.
    5.510.077 Dinh u. a.
    5.545.186 Olson u. a.
    5,674,722 Mulligan u. a.
    5.702.427 Ecker u. a.
    US-Pat.anmeld. 08/746.404, eingereicht am 8.11.96 Donovan u. a.
  • Tabelle 1b. Ausländische Patentdokumente
    Figure 00060001
  • Tabelle 1c.
  • Dokumente, die keine Patente sind
    • Bansal et al., "Calcium-Regulated Secretion of Tissue Plasminogen Activator and Parathyroid Hormone from Human Parathyroid Cells," J. Clin. Endocrin. Metab., 74, 266–271 (1992).
    • "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, 14(5) (1991).
    • Blaese et al., "T Lymphocyte-Directed Gene Therapy for ADA SLID: Initial Trial Results After 4 Years," Science 270, 475–480 (1995).
    • Bordignon et al., "Gene Therapy in Peripheral Blood Lymphocytes and Bone Marrow for ADA Immunodeficient Patients," Science, 270, 470–475 (1995).
    • Bouaziz et al., "Effect of constant and modulated electrical charges applied to the culture material on PGI2 and TXA2 secretion by endothelial cells," Biomaterials. 16, 727–734 (1995).
    • Bouaziz et al., "Vascular endothelial cell responses to different electrically charged poly(vinylidene fluoride) supports under static and oscillating flow conditions," Biomaterials. 18, 107–112 (1997).
    • Braunwald et al., "Unstable Angina: Diagnosis and Management," Clinical Practical Guidelines, No. 10, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Services, Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR Publication No. 94-0602, 27–92 (1994).
    • Bugiardini et al., "Relation of Severity of Symptoms to Transient Myocardial Ischemia and Prognosis in Unstable Angina," J. Am. Coll. Cardiol. 25, 597–604 (1995).
    • Chowdhury et al., "Long-Term Improvement of Hypercholesterolemia After ex Vivo Gene Therapy in LDLR-Deficient Rabbits," Science, 254, 1802–1804 (1991).
    • Dicheck et al., "Enhanced In Vivo Antithrombotic Effects of Endothelial Cells Expressing Recombinant Plasminogen Activators Transduced With Retroviral Vectors," Circulation, 93, 301–309 (1996).
    • Dicheck et al., "Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells," Circulation, 80, 1347–1353 (1989).
    • Dicheck et al., "Retroviral Vector-mediated Gene Transfer into Endothelial Cells," Mol. Biol. Med., 8, 257–266 (1991).
    • Dunn et al., "Seeding of Vascular Graphts With Genetically Modified Endothelial Cells," Circulation, 93, 1439–1446 (1996).
    • Ekterae et al., "Retroviral vector-mediated transfer and expression of human tissue plasminogen activator gene in human endothelial and vascular smooth muscle cells," J. Vascular Surgery, 21, 953–962 (June 1995).
    • Fisher et al., "Isolation and Characterization of the Human Tissue-type Plasminogen Activator Structural Gene Including Its 5' Flanking Region," J. Biol. Chem., 260, 11223–11230 (1985).
    • Gillis et al., "Secretion of Prostacyclin, Tissue Plasminogen Activator and its Inhibitor by Cultured Adult Human Endothelial Cells Grown on Different Matrices," Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 11, 127–133 (1996).
    • Grossman et al., "Successful ex vivo gene therapy directed to liver in a patient with familial hypercholesterolaemia," Nature Genetics, 6, 335–341 (1994).
    • Innis et al. eds., "PCR Strategies", Academic Press, New York, New York (1995).
    • Kohn et al., "Engraphtment of gene-modified umbilical cord blood cells in neonates with adenosine deaminase deficiency," Nature Medicine, 1, 1017–1023 (1995).
    • Levin et al., "Protein Kinase C and the Stimulation of Tissue Plasminogen Activator Release from Human Endothelial Cells," J. Biol. Chem., 264, 16030–16036 (1989).
    • Lilly, "Acute Myocardial Infarction", Pathophysiology of Heart Disease, Lea & Febiger, Philadelphia, PA, Ch. 7, 113–129 (1993).
    • Nabel et al., "Recombinant Gene Expression in Vivo Within Endothelial Cells of the Arterial Wall," Science, 244, 1342–1344 (1989).
    • Nilius et al., "Activation of a Cl Current by Hypotonic Volume Increase in Human Endothelial Cells," J. Gen. Phys., 103 787–805 (1994).
    • Ryan et al., "ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction)," J. Am. Coll. Cardiol., 28, 1328–1428 (1996).
    • Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, New York (1989).
    • Santell et al., "Cyclic AMP Potentiates Phorbol Ester Stimulation of Tissue Plasminogen Activator Release and Inhibits Secretion of Plasminogen Activator Inhibitor-1 from Human Endothelial Cells," J. Biol. Chem., 263, 16802–16808 (1988).
    • Smela et al., "Controlled Folding of Micrometer-Size Structures," Science, 268, 1735–1738 (1995).
    • Van den Eijnden-Schrauwen et al., "Studies on the Acute Release of Tissue-Type Plasminogen Activator from Human Endothelial Cells In Vitro and in Rats In Vivo: Evidence for a Dynamic Storage Pool," Blood, 85, 3510–3517 (1995).
    • Williams et al., "Introduction of new genetic material into pluripotent haematopoietic stem cells of the mouse," Nature, 310, 476–480 (1984).
    • Yanagisawa et al., "The Human Preproendothelin-1 Gene: Possible Regulation by Endothelial Phosphoinositide Turnover Signaling," J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S13–S17 (1989).
  • Die vorliegende Erfindung schafft implantierbare Systeme ohne ein Sensorelement, d. h. Bereitstellen eines implantierbaren Systems mit:
    • a) einer Abgabevorrichtung mit einem Träger und eukaryotischen Zellen, die wenigstens ein therapeutisches Mittel bzw. einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen; und
    • b) einem Stimulationselement zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Mittels von der Abgabevorrichtung aufweist, wobei das Stimulationselement auf Nachfrage bzw. Wunsch von dem Patienten, in welchem es implantiert ist, aktiviert werden kann.
  • Bei derartigen Systemen aktiviert der Patient, in dem das System implantiert ist, das Stimulationselement, wenn er es wünscht (d.h. bei Bedarf). Typischerweise tritt dies auf, wenn der Patient eine Veränderung in einem physiologischen Zustand (z.B. eine Angina) erkennt und er mit dem elektrischen Stimulationselement kommuniziert, um die Abgabe des therapeutischen Mittels auszulösen. Vorzugsweise kann der Patient mit einem elektrischen Stimulationselement kommunizieren, um es mittels eines Hochfrequenz-, Infrarot- oder akustischen Pulses bzw. Impulses zu aktivieren.
  • Die Zellen sind geeignet, wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff (d. h. ein Medikament) zu erzeugen, der von der Abgabevorrichtung zur lokalisierten Behandlung nach Bedarf (d. h. dann, wenn es notwendig ist) von Zuständen wie beispielsweise einer koronaren Herzerkrankung oder eines zerebralen Gefäßverschlusses nach dem Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) freigesetzt wird. Die Zellen werden hier als "Medikament-eluierende" Zellen bezeichnet.
  • Die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung wird durch verschiedenartige Verfahren einschließlich der elektrischen Stimulation, die verwendet werden kann, um beispielsweise ein elektrisches Feld oder einen mechanischen Reiz zu erzeugen, stimuliert. Dies kann durch direkte Einwirkung auf die Zellen wie etwa durch Stimulieren der Zellmembran geschehen, um die darin enthaltenen zellulären Produkte freizusetzen. Alternativ kann dies erreicht werden, indem die zellulären Produkte aktiviert werden, so dass sie nach dem Freisetzen als therapeutische Wirkstoffe dienen. Dies kann auch durch Stimulieren eines mikroskopischen Einkapselungsmittels bzw. -behältnisses, das die Zellen enthält, wie etwa das Stimulieren einer synthetischen Membran des Behältnisses erreicht werden, um die Zellen und/oder deren zelluläre Produkte freizusetzen.
  • Somit ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein System für die Behandlung (einschließlich der Prävention) beispielsweise einer koronaren Herzerkrankung durch lokales Erzeugen und Abgeben eines therapeutischen Wirkstoffs wie etwa eines Antikoagulans zu schaffen. Von Bedeutung ist, dass die lokale Dosierung gesteuert und nach Bedarf vonstatten gehen kann, ohne sich um die systemischen Auswirkungen Sorgen machen zu müssen. Ferner kann die lokale Dosierung verordnet werden, bevor eine starke physiologische Schädigung für den Patienten eintritt.
  • Das implantierbare System weist vorzugsweise eine Abgabevorrichtung auf, die einen intraluminalen Stent, der eine Oberfläche, die die Lumenwand berührt, eine Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, eine erste Polymeranordnung, die wenigstens einen Abschnitt des Stents (vorzugsweise wenigstens einen Abschnitt der Oberfläche, die die Lumenwand berührt, sowie der Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist) bedeckt, und endotheliale Zellen, die mit der Bedeckung aus der ersten Polymeranordnung zusammenhängen, aufweist, wobei die endothelialen Zellen wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen. Ein hier offenbartes implantierbares System (das keine Ausgestaltung der Erfindung bildet) kann ein elektrisches Stimulationselement zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung und ein Erfassungselement zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft eines Patienten, in dem das System implantiert ist, und zur Kommunikation mit dem Stimulationselement, aufweisen, um die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung zu stimulieren.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines implantierbaren Systems für die lokale Zuführung eines therapeutischen Wirkstoffs ist ebenfalls offenbart (aber bildet keine Ausführungsform dieser Erfindung). Das Verfahren umfasst: Vorsehen einer Abgabevorrichtung, die einen Träger und diesem zugeordnete eurokaryotische Zellen, die wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen, aufweist; Vorsehen eines Stimulationselements zur Stimulierung der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung; Vorsehen eines Erfassungselements zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft eines Patienten, in dem das System implantiert ist; und Verbinden des Stimulationselements und des Erfassungselements, derart, dass sie miteinander kommunizieren, um die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung, falls diese in dem Körper eines Patienten implantiert ist, zu stimulieren, sobald das Erfassungselement ein im Voraus bestimmtes Niveau einer physiologischen Eigenschaft erfasst. Vorzugsweise umfasst der Schritt des Vorsehens einer Abgabevorrichtung: das Vorsehen eines Trägers; das Isolieren von eurokaryotischen Zellen von einem Patienten; das Kultivieren der eurokaryotischen Zellen; das Abgeben von Nukleinsäure eines gewünschten therapeutischen Wirkstoffs an die eurokaryotischen Zellen, um genetisch bearbeitete Zellen zu bilden; und das Kontaktieren des Trägers mit den genetisch bearbeiteten eurokaryotischen Zellen.
  • Mit Bezug auf die Zeichnung werden nun ausschließlich beispielhalber bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
  • 1 ist eine Darstellung eines Verfahrens zum Herstellen und Implantieren eines Medikament-beladenen Stents gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 2 ist eine Darstellung eines implantierbaren Systems gemäß der vorliegenden Erfindung, das die Verwendung eines HF-Signals zum Erzeugen eines elektrischen Stroms in einem gewickelten Stent umfasst. Die Nebenfigur 2A ist eine schematische Darstellung eines Schaltkreises in einem gewickelten Stent zum elektrischen Stimulieren der Zellen in Verbindung mit dem Stent.
  • 3 ist eine Seitenansicht eines bevorzugten Ballonkatheders mit Fibrin und Medikament-eluierenden Zellen enthaltendem Stent gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 4 zeigt ein Verfahren des Beladens eines Stents mit Medikament-eluierenden Zellen.
  • 5 zeigt einen implantierbaren Pulsgenerator, der mit einem dualen Messgrößenumformer-Baustein gekoppelt ist.
  • Die vorliegende Erfindung schafft implantierbare Systeme für die Behandlung (einschließlich der Prävention) einer Vielfalt von Erkrankungen wie etwa der koronaren Herzerkrankung, die sich als Stenose, Herzinfarkt, Aneurysma, Angina und/oder Atherosklerose oder zerebral-vaskuläre Okklusion manifestieren kann. Die implantierbaren Systeme der vorliegenden Erfindung umfassen eine Abgabevorrichtung, die einen Träger (z. B. Stents, vaskuläre Transplantate, Stent-Transplantate) und eurokaryotische Zellen (z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen), die optional in Einkapselungsmitteln bzw. -behältnissen eingeschlossen sein können, aufweist. Solche Zellen sind geeignet, einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe (z. B. Proteine und andere zelluläre Produkte), die eine präventive, therapeutische oder krankheitsbehandelnde Wirkung auf das umgebende Gewebe haben, zu erzeugen.
  • Die therapeutischen Wirkstoffe werden von der Abgabevorrichtung auf das Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) hin freigesetzt. Dies kann sich als Ergebnis des direkten Einwirkens des Reizes auf die Zellen, das bewirkt, dass sie die therapeutischen Wirkstoffe erzeugen, aktivieren und/oder freisetzen, ereignen. Alternativ kann dies als Ergebnis des Einwirkens des Reizes beispielsweise auf die optionalen Einkapselungsmittel innerhalb der Abgabevorrichtung eintreten. Von Bedeutung ist, dass die lokale Dosierung gesteuert und nach Bedarf vonstatten gehen kann, ohne sich um die systemischen Auswirkungen Sorgen machen zu müssen und bevor eine starke Schädigung beispielsweise des Herzmuskels eintritt.
  • In 1 werden in einer bevorzugten Ausführungsform von einem Patienten 10 endotheliale Zellen 12 gewonnen und in einer Zellkultur 14 angezüchtet. Während der Proliferation in der Zellkultur 14 werden sie mit einem genetisch bearbeiteten Retrovirus infiziert, der das Gen für das Medikament, das lokal abgegeben werden soll, in die Chromosomen der endothelialen Zellen einbaut. Ein zylindrischer, spulenförmiger Stent 18 wird aus einem leitfähigen Metall hergestellt und außer an seinen Enden mit einem isolierenden Werkstoff wie etwa einem organischen Polymer sowie mit genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen 19 überzogen. Der mit endothelialen Zellen überzogene Stent 18 wird in den Patienten 10 eingeführt. Im Allgemeinen wird der überzogene Stent in einer Kathederisierungsprozedur in die geeignete Koronararterie, je nach Pathophysiologie in die rechte oder in die linke Koronararterie, implantiert.
  • In 2 umfasst eine bevorzugte Ausgestaltung des implantierbaren Systems 20 der vorliegenden Erfindung neben dem überzogenen Stent 18 eine Stimulationsvorrichtung 22, die beispielsweise einen implantierbaren Pulsgenerator oder IPG umfasst, der zusammen mit einer isolierten Leitung 24, die gemäß einer üblichen Schrittmacherleitungsanordnungstechnik über die Subklavia, die Vena cava superior und die Trikuspidalklappe in den rechten Ventrikel führt, in den linken Pectoralis-major-Bereich, einer üblichen Schrittmachertransplantationsstelle, implantiert ist. Die Stimulationsvorrichtung 22 kann in einer zu der der vorliegenden Erfindung alternativen Ausgestaltung den Patienten (mittels eines Erfassungselements) überwachen und den Stent (mittels eines Stimulationselements) auslösen mit den bearbeiteten endothelialen Zellen, um das (die) zelluläre(n) Produkt(e) freizusetzen. Wie in dieser Ausführungsform gezeigt ist, befindet sich die Stimulationsvorrichtung typischerweise fern von der Abgabevorrichtung.
  • Vorzugsweise und in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann der Patient die Stimulationsvorrichtung steuern und unter Verwendung eines Patientenaktivators zum Kommunizieren mit dem Stimulationselement verursachen, dass der Stent den (die) therapeutischen Wirkstoff(e) auf das Erfassen einer physiologischen Veränderung (z.B. Angina) hin abgibt. Die Stimulationsvorrichtung der vorliegenden Erfindung benötigt kein Erfassungselement; vielmehr agiert der Patient als Sensor, um einen unerwünschten physiologischen Zustand oder eine Veränderung im physiologischen Zustand zu erkennen. Derartige Patientenaktivatoren können die Verwendung von Hochfrequenz-, Infrarot- oder akustischen Pulsen bzw. Impulsen beinhalten. Z.B. kann ein Patient auf das Erleiden einer Angina (d.h. Brustschmerz) hin eine tragbare bzw. handliche Vorrichtung über die Implantationsstelle des Stimulationselements (z.B. ein implantierbarer Pulsgenerator) halten, um mit diesem zu kommunizieren und diesen zu aktivieren, um die entfernten Endothelialzellen zu stimulieren.
  • Bei einer Vorrichtung, die zu der Vorrichtung gemäß der beanspruchten Erfindung alternativ ist, kann das Erfassungselement die Form eines Elektrokardiogramms (EKG) zum Überwachen der Veränderungen des Kreislaufsystems wie beispielsweise eines verringerten Blutflusses im Sinus coronarius haben. Eine plötzliche Veränderung im EKG ist gewöhnlich durch das Einsetzen einer Ischämie bedingt, die durch die Abnahme des Flusses infolge einer von der Ruptur einer instabilen Plaque (z. B. eines Blutgerinnsels) hervorgerufenen Okklusion, verursacht wird. Alternativ oder zusätzlich können weitere Sensoren wie beispielsweise Blutgassensoren verwendet werden, um Veränderungen des Kreislaufsystems eines Patienten zu erfassen. Sobald das Einsetzen einer Ischämie erfasst wird, stößt beispielsweise ein implantierbarer Pulsgenerator (IPG) die Abgabevorrichtung (vorzugsweise durch Stimulieren der endothelialen Zellen) an, um eines oder mehrere zelluläre Produkte (z. B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator oder t-PA) freizusetzen, um das Gerinnsel aufzulösen und zu verhindern, dass ein Infarkt stattfindet.
  • Wie in 2 gezeigt ist, wird dann, wenn es Zeit ist, die Koagulation in einer Koronararterie zu verringern (wie durch einen Patienten, der eine Angina erleidet, bestimmt), von der durch den Stent 18 gebildeten Spule ein Hochfrequenzsignal 26 gesendet. Da die Enden des Stents 18 nicht isoliert sind, wird eine durch das HF-Signal erzeugte elektromotorische Kraft (EMK) an die Medikament-eluierenden Zellen abgegeben. Auf dieses Ereignis hin können die Zellen, z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen, stimuliert werden, um ihre Speicher thrombolytischer Wirkstoffe wie etwa Gewebe-Plasminogen-Aktivator unverzüglich freizusetzen.
  • Die Anordnung von genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen in Fließrichtung vor der Koronararterie ermöglicht beispielsweise die Sekretion verschiedener therapeutischer Wirkstoffe (d. h. Medikamente) in das Lumen, wobei der Blutfluss diese durch das restliche Kreislaufsystem trägt. Obwohl dies eventuell mehr zu einer systemischen Abgabe führt, wird die Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffs als lokale Abgabe an der Stelle der Abgabevorrichtung ausgelöst. Das Freisetzen von Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) durch bearbeitete endotheliale Zellen in eine Koronararterie würde eine starke Dosis des lokal abzugebenden Medikaments ermöglichen und hierbei eine Verdünnung sowie eine mögliche Toxizität wie im Fall einer systemischen Verabreichung desselben Medikaments vermeiden. Idealerweise löst dieses System durch die lokalisierte Zuführung beispielsweise von hohen Mengen von t-PA in Fließrichtung vor der Stelle der Thrombusbildung zum Beispiel Blutgerinnsel auf, sobald sie solche bilden.
  • Medikament-eluierende Zellen
  • Zellen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen eine große Vielfalt von eukaryotischen Zellen, die therapeutische Wirkstoffe erzeugen oder genetisch bearbeitet werden können, um therapeutische Wirkstoffe zu erzeugen. Idealerweise sind solche Zellen auch dazu in der Lage, diese Wirkstoffe insbesondere nach Verabreichung eines Reizes wie etwa eines elektrischen Reizes, zu sezernieren bzw. abzusondern. Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Zellen umfassen typisch mesenchymale oder mesodermale Zellen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, endothelialer Zellen und Fibroblasten, ob sie nun allogen oder autolog, genetisch be arbeitet oder nicht bearbeitet sind. Mischungen aus diesen Zellen können ebenfalls verwendet werden. Endotheliale Zellen sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders geeignet, weil sie die Wände der Blutgefäße auskleiden. Sie sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung auch deshalb besonders geeignet, weil sie die Fähigkeit haben, vasodilatatorische, thrombolytische oder angiogene Faktoren, die die Erholung des ischämischen Myokards fördern können, zu sezernieren.
  • Endotheliale Zellen und Fibroblasten werden bevorzugt, weil es sich gezeigt hat, dass sie zur Verwendung beim Ex-vivo-Gentransfer geeignet sind. Der Ex-vivo-Gentransfer (hier auch als Ex-vivo-Gentherapie bezeichnet), ist ein Verfahren, bei dem unter Verwendung wohlbekannter Techniken Zellen aus dem Körper entnommen werden, üblicherweise in vitro durch Transduktion oder Transfektion von Nukleinsäure in die Zellen genetisch manipuliert werden und dann dem Körper zu therapeutischen Zwecken wieder zugeführt werden. Dies unterscheidet sich von der In-vivo-Gentherapie, bei der dem Patienten ein Gentransfer-Vektor, der zu einem genetischen Transfer in Zellen und Gewebe im unversehrten Patienten führt, verabreicht wird. Die Ex-vivo-Techniken sind Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt.
  • Die Ex-vivo-Gentherapie ist eine wirkungsvolle Vorgehensweise, weil die Zielzellen, die in dem Verfahren verwendet werden sollen, so manipuliert werden können, wie es nötig ist, um die Wirksamkeit des Gentransfers und damit den Wirksamkeitsgrad des gesamten Verfahrens zu optimieren. Die Ex-vivo-Vorgehensweise kann jedoch nur für jene Zelltypen, die leicht aus dem Körper entnommen, ex vivo kultiviert und dann dem Körper wieder zugeführt werden können, angewandt werden. Solche Zellen umfassen Blut- und Knochenmarkzellen, Leberhepatozyten, Hautfibroblasten, Muskelmyoblasten und vaskuläre endotheliale Zellen. Daher werden endotheliale Zellen und Fibroblasten, die wirkungsvoll in vitro durch retrovirale Vektoren infiziert und dann wieder zurück in den Wirt transplantiert werden können, um einen Gentransfer in vivo zu erreichen, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
  • Autologe Endothelzellen sind besonders wünschenswert. Es sind vaskuläre endotheliale Zellen aus einem Patienten entnommen und ex vivo mit einem retroviralen Vektor, der für die Expression von b-Galaktosidase als Reportergen ausgelegt worden ist, transduziert worden, wie in Nabel et al., Science, 244, 1342–1344 (1989) offenbart ist. Solche genetisch bearbeiteten Zellen können wieder in einen Patienten zurückgeführt werden. Beispielsweise zeigten Nabel u. a., dass endotheliale Zellen, die bearbeitet wurden, um b-Galaktosidase zu exprimieren, mit einem Ballonkatheter in eine verschlossene Gefäßstelle eingeführt werden konnten, wobei danach die Gegenwart von eingepflanzten endothelialen Zellen durch eine durch die b-Galaktosidase-Aktivität bedingte Färbung erkannt werden konnte.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden endotheliale Zellen von einem Patienten gewonnen und in Zellkultur gezüchtet. Während der Proliferation in der Zellkultur werden sie mit einem genetisch bearbeiteten Retrovirus infiziert, der das Gen für das Medikament, das lokal abgegeben werden soll, in die Chromosomen der endothelialen Zellen einbaut. Dies kann beispielsweise nach den Lehren des US-Pat. Nr. 5.674.722 (Mulligan u. a.) und nach Dichek et al., Mol. Biol. Med., 8, 257–266 (1991) erreicht werden. Für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit (CAD) umfassen die Kandidatengene beispielsweise das Gen, das den Wildtyp des Gewebe-Plasminogen-Aktivators codiert, und das Gen, das Protein C codiert. Die Isolation und Charakterisierung des strukturellen Gens für den humanen Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) ist in Fisher et al., J. Biol. Chem., 260, 11223–11230 (1985) offenbart.
  • Aktiviertes Protein C baut die Gerinnungsfaktoren ab, die für die Bildung von lebensbedrohlichen Blutgerinnseln in den Koronararterien verantwortlich sind. Jedoch benötigt Protein C für seine Aktivierung die Gegenwart von Ca2+ (Calciumion), die in den Zellen durch Ionenkanäle, die ihrerseits unter Kontrolle der Spannungen an der Zellmembran sind, gesteuert wird. Daher kann die elektrische Stimulation der Zellen Protein C aktivieren. Beispielsweise können endotheliale Zellen depolarisiert werden, wobei sich die Ionenkonzentrationen in den Zellen ändern. Obwohl sich die Erfinder zu keiner Theorie verpflichten möchten, wird angenommen, dass die Veränderung der Ionenkonzentration wie etwa der Calcium- Ionenkonzentration die Sekretion von bestimmten Zellprodukten wie t-PA auslösen kann.
  • Alternativ können die Calciumionen Protein C, das die Kaskade zum Abbau der Gerinnungsfaktoren starten und die Bildung von Gerinnseln verhindern kann, aktivieren. Es gibt eine breite Vielfalt von Verfahren, die angewandt werden können, um Nukleinsäure an die eukaryotischen Zellen abzugeben, wenn sie modifiziert werden sollen, um einen gewünschten Wirkstoff zu sezernieren. Diese sind einem Fachmann wohlbekannt. Die gewünschte Nukleinsäure kann in ein geeignetes Abgabevehikel wie beispielsweise ein Expressionsplasmid, Kosmid, YAC-Vektor und dergleichen eingesetzt werden. Es gibt eine Anzahl von Viren, lebend oder inaktiv, einschließlich rekombinanter Viren, die ebenfalls verwendet werden können. Ein Retrovirus kann genetisch modifiziert werden, um verschiedenartige Gene abzugeben. Ein Adenovirus ist in einer Vielzahl von Versuchen verwendet worden, um Nukleinsäure, die zum Steuern und Exprimieren von Protein in einer Zelle fähig ist, abzugeben. Diese umfassen die Superoxid-Dismutase, den Gewebe-Plasminogen-Aktivator und Interleukin-10, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Exemplarische Nukleinsäure, die als Nukleinsäure zur Aufnahme in die Zelle fungiert, umfasst, ist jedoch darauf nicht begrenzt, Nukleinsäure, die ein Protein, ein Polypeptid oder ein Peptid funktionsfähig codiert, um einen therapeutischen Effekt an eine Zelle abzugeben. Die Nukleinsäure kann ein gesamtes Gen oder einen Abschnitt eines Gens umfassen. Exemplarische Gene umfassen die Stickstoffoxid-Synthase (ein Protein, das bekanntlich Blutgefäße entspannt und die Gerinnselbildung verhindert) und die Prostaglandin-H-Synthase (zum Wiederherstellen eines endogenen Inhibitors der Plättchenaggregation und Vasokonstriktion nach einer Verletzung des Endothels).
  • Es gibt eine Vielzahl von Krankheiten, die mit den Systemen und Vorrichtungen dieser Erfindung behandelt werden können. Beispiele dieser Krankheiten umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, die Schädigung, die mit einem Herzinfarkt oder Aneurysmen verbunden ist (wobei auf den Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder den Transforming Growth Factor b bzw. die Protease abgezielt wird), Arteriosklerose (wobei auf das High-Density-Lipoprotein abgezielt wird) und Zustände erhöhter Blutgerinnbarkeit (wobei auf den Gewebe-Plasminogen-Aktivator abgezielt wird).
  • Die Gensequenz der Nukleinsäure, die durch den Virus abgegeben wird, einschließlich der Nukleinsäure, die Proteine, Polypeptide oder Peptide codiert, ist über verschiedene Quellen einschließlich GenBank (Los Alamos National Laboratories, Los Alamos, New Mexico), EMBL databases (Heidelberg, Deutschland), des Biotechnologiezentrums der Universität von Wisconsin (Madison, Wisconsin), erschienener Zeitschriften und Patentveröffentlichungen erhältlich. Alle diese Quellen sind Resourcen, die gewöhnlichen Fachleuten ohne weiteres zugänglich sind. Die Gensequenz kann aus Zellen, die das Nukleinsäurefragment (im Allgemeinen DNA) enthalten, gewonnen werden, wenn die Gensequenz bekannt ist. Die Nukleinsäure kann entweder durch Restriktionsendonuklease-Verdau und Isolation eines Genfragments oder durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gewonnen werden, wobei Oligonukleotide als Primer verwendet werden, um entweder cDNA-Kopien der mRNA von Zellen, die das betreffende Gen exprimieren, zu vervielfältigen oder um cDNA-Kopien eines Gens von Genexpressions-Bibliotheken, die kommerziell erhältlich sind, zu vervielfältigen. Oligonukleotide oder kürzere DNA-Fragmente können durch bekannte Techniken der Nukleinsäuresynthese und von kommerziellen Lieferanten kundenspezifischer Oligonukleotide wie Amitof Biotech Inc. (Boston, MA) und dergleichen erstellt werden. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass eine Vielzahl von kommerziellen Bausätzen (Kits) erhältlich ist, um cDNA aus mRNA zu gewinnen (einschließlich Stratagene, La Jolla, CA und Invitrogen, San Diego, CA, jedoch nicht auf diese begrenzt). In ähnlicher Weise gibt es eine Vielzahl von kommerziellen Genexpressions-Bibiotheken, die Fachleuten auf dem Gebiet zur Verfügung stehen, einschließlich der Bibliotheken, die von Stratagene und dergleichen erhältlich sind. Allgemeine Verfahren für das Klonen, die Polymerase-Kettenreaktion und die Vektoranordnung sind aus Sambrook u. a., Hrsg., (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York) und Innis u. a. Hrsg. (PCR Strategies, 1995, Academic Press, New York, New York) zu entnehmen. Abhängig von der maximalen Genomgröße, die ein bestimmtes virales Genom aufnehmen kann oder die einem Viruspartikel zugeordnet werden kann, kann der Virus, der die Nukleinsäure an die Zelle abgibt, Nukleinsäure umfassen, die ein oder mehrere Proteine, Polypeptide oder Peptide codiert.
  • Oligonukleotide können durch den Virus abgegeben werden, indem sie unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, in den Virus eingebaut oder mit der äußeren Oberfläche des Virus verbunden werden.
  • Therapeutische Wirkstoffe (d. h. Medikamente), die von eukaryotischen Zellen, insbesondere von genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen, hergestellt, gespeichert und sezerniert werden können, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, antikoagulierende Wirkstoffe, Antiplatelet-Wirkstoffe, antifibrinolytische Wirkstoffe, angiogenese Faktoren etc. Spezifische Beispiele umfassen aktiviertes Protein C, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Prostacyclin und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Solche Zellen werden hier als "Medikament-eluierende" Zellen bezeichnet.
  • Die Medikament-eluierenden Zellen können direkt auf den Träger der Abgabevorrichtung aufgetragen oder in den Träger, etwa in einer Polymerschicht (d. h. einer Folie) oder einem Überzug auf einem Stent, eingebaut sein. Sie können auch in einem mikroskopischen Einkapselungsmittel bzw. -behältnis, das stimuliert werden kann, um die Zellen und/oder deren zelluläre Produkte freizusetzen, eingeschlossen sein. Das mikroskopische Behältnis kann auf den Träger aufgetragen oder in den Träger, etwa in einer Polymerschicht oder einem Überzug auf einem Stent, eingebaut sein. Die Zellen können durch eine externe Stimulationsvorrichtung veranlasst werden, ihre zellulären Produkte (einschließlich eines oder mehrerer therapeutischer Wirkstoffe) herzustellen, zu aktivieren und/oder freizusetzen. Dies kann beispielsweise als Folge der Zerstörung der Zellmembran auftreten. Alternativ können die Zellen ihrer Natur nach stetig geringe Mengen eines oder mehrerer therapeutischer Wirkstoffe freisetzen. Diese Zellen werden vorzugsweise in einem Einkapselungsmittel, das dann durch eine externe Stimulationsvorrichtung veranlasst wird, den therapeutischen Wirkstoff freizusetzen, angeordnet.
  • Abgabevorrichtungen
  • Die Medikament-eluierenden Zellen können durch verschiedenartige Träger zur Verwendung in den Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung transportiert werden. Beispielsweise sind intravaskuläre Stents und vaskuläre Transplantate mit endothelialen Zellen, die rekombinantes t-PA exprimieren, besetzt worden, wie in Dichek u. a., Circulation, 8, 1347–1353 (1989) und Dichek u. a., Circulation, 93, 301–309 (1996) offenbart ist. Neben Stents und vaskulären Transplantaten und Stent-Transplantaten umfassen zur Verwendung in Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung geeignete Träger synthetische Füllstücke, Infusionshülsen, medizinische elektrische Leitungen und Elektroden und Dauerkatheter, sind jedoch darauf nicht begrenzt.
  • Obwohl jede dieser Vorrichtungen als Träger für die Medikament-eluierenden Zellen verwendet werden kann, richtet sich die folgende Beschreibung auf Stents. Unabhängig davon, ob der Träger ein Stent oder eine andere medizinische Vorrichtung ist, können die Medikament-eluierenden Zellen direkt auf den Träger aufgetragen, in oder auf einem Polymerüberzug oder einer Polymerschicht auf dem Träger aufgenommen, in mikroskopischen Einkapselungsmitteln eingeschlossen und direkt auf den Träger aufgetragen oder in oder auf einem Polymerüberzug oder einer Polymerschicht auf dem Träger aufgenommen sein. Der Begriff "Abgabevorrichtung", wie er hier verwendet wird, umfasst den Träger (z. B. den Stent), Zellen, die einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe erzeugen, und optional Einkapselungsmittel sowie weitere optionale therapeutische Stoffe. Der Begriff "Stent" bezieht sich auf jede Vorrichtung, die mit einem Abschnitt einer Wand eines Lumens in Kontakt gebracht werden kann. Er umfasst herkömmliche Stents, die bei intravaskulären Anwendungen verwendet werden, sowie jede Prothese, die eingeführt und gehalten werden kann, wo es in einem Lumen gewünscht wird. Solche Prothesen umfassen Entwürfe von einfädigen oder mehrfädigen geflochtenen Maschen, metallische, dehnbare Entwürfe und weitere Entwürfe, wie sie beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) offenbart sind.
  • Im Allgemeinen weist der Stent eine Oberfläche, die die Lumenwand berührt, und eine Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, auf. Wenn der Stent allgemein als rohrartige Struktur, die ein unterbrochenes Rohr oder eine ringartige Struktur umfasst, geformt ist, entspricht die Oberfläche, die die Lumenwand berührt, der Außenfläche des Rohrs, während die Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, der Innenfläche des Rohrs entspricht. Der Stent kann Polymerelemente, Metallelemente, Filamentelemente oder Kombinationen davon umfassen. Es kann mit Fibronektin oder einer anderen extrazellulären Matrix beschichtet sein, damit die Zellen an dem Stent haften. Vorzugsweise weist der Stent einen Fibrin- oder Collagenüberzug bzw. eine derartige Schicht oder einen anderen natürlichen oder künstlichen Polymerüberzug bzw. eine derartige Schicht auf, um die Zellen an Ort und Stelle zu halten.
  • Ein verformbarer Metalldraht-Stent, der als Stent-Gerüst zum Tragen der Zellen dieser Erfindung dient, ist in dem US-Pat. Nr. 4.886.062 (Wiktor) offenbart. Weitere für diese Erfindung nützliche metallische Stents umfassen jene, die in den US-Pat. Nrn. 4.733.655 (Palmaz) und 4.800.882 (Gianturco) offenbart sind. 3 liefert eine Seitenansicht eines bevorzugten Stents 30 dieser Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Stent ein Stent-Gerüst 32 mit einer Polymerschicht 34 (vorzugsweise einer Fibrinschicht), die sich in Umfangsrichtung um wenigstens einen Abschnitt der die Lumenwand berührenden Oberfläche des Stents und/oder der der Lumenwand ausgesetzte Oberfläche des Stents erstreckt und sich vorzugsweise über im Wesentlichen die gesamten die Lumenwand berührenden bzw. dem Lumen ausgesetzten Oberflächen erstreckt. In 3 ist an die dem Lumen ausgesetzte Oberfläche des Stents angrenzend ein Ballon 36 angeordnet, um die Zuführung des Stents zu erleichtern. Bei dieser Erfindung können auch Polymer-Stents, unabhängig davon, ob sie biologisch nicht resorbierbar, teilweise resorbierbar oder vollständig resorbierbar sind, verwendet werden.
  • Die Medikament-eluierenden Zellen können direkt auf den Stent aufgetragen sein oder in einer Polymerschicht (d. h. Folie) oder einem Polymerüberzug aufgenommen sein. Die Stents dieser Erfindung enthalten vorzugsweise eine erste Polymeranordnung, die Fibrin oder ein anderes Polymer zur Bereitstellung des Behältnisses für die Medikament-eluierenden Zellen umfasst. Die erste Polymeranordnung dieser Erfindung kann aus einem Homopolymer, einem Copolymer (d. h. einem Polymer aus zwei oder mehr verschiedenen Monopolymeren) oder einer Zusammensetzung (z. B. einem Gemisch), die beispielsweise Fibrin zusammen mit einem oder mehreren Polymeren oder Copolymeren umfasst, hergestellt sein. Die Anordnung bildet vorzugsweise ein viskoelastisches, reißfestes, biologisch verträgliches Polymer. Der Begriff "viskoelastisch" bezieht sich auf die vorgeschriebenen "Speicher"- oder "Gedächtnis"- Eigenschaften eines Moleküls, die dem Molekül das Reagieren auf eine Belastung ermöglichen, als wäre es eine Kombination aus elastischen Feststoffen und viskosen Fluiden. Der Begriff "reißfest" bedeutet, dass dann, wenn das Polymer einer Belastung durch Dehnung ausgesetzt ist, der Werkstoff im Wesentlichen nicht reißt. Reißen bedeutet die Ausbreitung einer Scharte oder eines Schnitts in dem Werkstoff, während er unter Belastung steht. Wenn der Stent dieser Erfindung an einem Ballon gedehnt wird, ist das Polymer in der Lage, sich zu dehnen, um die Ballonausdehnung aufzunehmen. Der Begriff "biologisch verträglich" wird hier verwendet, um einen Werkstoff zu bezeich nen, der keine toxischen oder schädlichen Auswirkungen auf biologische Systeme hat.
  • Vorzugsweise minimiert die erste Polymeranordnung die Reizung der Lumenwand oder verstärkt diese nicht, wenn sich der Stent an Ort und Stelle befindet. Die erste Polymeranordnung ist vorzugsweise nicht thrombogen, wenn sie allein aufgetragen ist, oder alternativ, wenn sie mit Wirkstoffen gegen Thrombogenese wie etwa Heparin und dergleichen oder mit entzündungshemmenden Wirkstoffen wie etwa Cyclosporinen und dergleichen verwendet wird. Die erste Polymeranordnung ist vorzugsweise in Abhängigkeit von der gewünschten Freisetzungsrate oder dem gewünschten Grad an Polymerstabilität auch ein biologisch stabiles oder ein biologisch resorbierbares Polymer. Die Stents dieser Erfindung können beispielsweise durch Auftragen einer Fibrinogenlösung und einer Lösung aus einem Fibrinogen-koagulierenden Protein oder durch Aufbringen einer Fibrinvorform oder Fibrinhülle wie etwa einer umfassenden Fibrinschicht einschließlich der Schicht, die in dem US-Pat. Nr. 4.548.736 (Muller) vorgesehen ist, mit Fibrin überzogen sein. Wie in den US-Pat. Nrn. 4.548.736 (Muller) und 5.510.077 (Dinh u. a.) beschrieben ist, wird Fibrin durch Zusammenbringen von Fibrinogen mit einem Fibrinogen-koagulierenden Protein wie etwa Thrombin zum Gerinnen gebracht. Das Fibrinogen wird vorzugsweise in Lösung bei einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 50 mg/ml, einem pH-Wert von etwa 5,89 bis etwa 9,0 und einer Ionenstärke von etwa 0,05 bis etwa 0,45 verwendet. Die Fibrinogenlösung enthält im Allgemeinen Proteine und Enzyme wie etwa Albumin, Fibronektin, Faktor XIII, Plasminogen, Antiplasmin und Antithrombin III. Die Thrombinlösung, die hinzugefügt wird, um das Fibrin zu bilden, besitzt im Allgemeinen eine Konzentration von bis zu etwa 120 NIH-Einheiten/ml bei einer bevorzugten Calciumionenkonzentration zwischen etwa 0,02 M und 0,2 M. Außerdem sind das Fibrinogen und das Thrombin, die bei der vorliegenden Erfindung zur Bildung von Fibrin verwendet werden, von derselben tierischen oder menschlichen Spezies wie jener, in die der Stent der vorliegenden Erfindung implantiert wird, um Kreuzspezies-Immunreaktionen zu vermeiden. Das sich ergebende Fibrin kann außerdem einer Wärmebehandlung bei etwa 150°C für 2 Stunden unterzogen werden, um die Antigenizität zu verringern oder zu beseitigen. Das Fibrin oder ein anderes Polymer kann die Form einer Schicht haben, die durch Ausbilden der Fibrinogen-Thrombin-Kombination zu einer Schicht und osmotisches Entfernen der Feuchtigkeit aus der Schicht durch eine feuchtigkeitsdurchlässige Membran erzeugt wird. Alternativ kann ein Substrat mit einer Fibrinogenlösung und mit einer Thrombinlösung in Kontakt gebracht werden, was zu einer durch Polymerisation von Fibrinogen auf der Oberfläche der Vorrichtung gebildeten Fibrinschicht führt. Mehrere durch dieses Verfahren aufgetragene Fibrinlagen können eine Fibrinschicht unterschiedlicher Dicke ergeben. In einem anderen Verfahren kann das Fibrin zum Gerinnen gebracht, dann zu einem Pulver, das mit Wasser vermischt wird, zermahlen und in einer erwärmten Form zu der gewünschten Form geprägt werden. Diese Verfahren können mit Fibrinmonomeren oder mit Kombinationen aus Monomeren angewandt werden, um die erste Polymeranordnung dieser Erfindung zu bilden. Fachleuten erkennen, dass die Verfahren zum Bilden der ersten Polymeranordnung ohne übermäßiges Experimentieren so modifiziert werden können, dass sie Polymere enthalten, die in dieser Beschreibung nicht in Betracht gezogen worden sind.
  • Die ersten Polymeranordnungen dieser Erfindung können ein oder mehrere künstliche oder natürliche Polymere enthalten. Geeignete Polymere umfassen jene, die mit den Zellen und den therapeutischen Wirkstoffen verträglich sind. Diese umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Fibrine, Collagene, Alginate, Polyaktidensäuren), Polyglykolidensäuren, Zellulosen, hyaluronische Säuren, Polyurethane, Silikone, Polykarbonate, Mischungen oder Copolymere aus diesen und eine breite Vielfalt weiterer Polymere, die allgemein als nützlich in implantierbaren medizinischen Vorrichtungen offenbart worden sind. Ein Beispiel eines Copolymers mit einer erhöhten Gefügefestigkeit und einer besseren biologischen Leistung ist ein Fibrin- und Polyurethan-Copolymer, wie es in dem US-Pat. Nr. 5.510.077 (Dinh u. a.) offenbart ist, oder ein Fibrin-Alginat-Copolymer. Da sich Fibrin schneller als Polyurethan im Körper abbaut, kann Polyurethan verwendet werden, um den Abbau des Fibrins, das den Stent bedeckt, zu regulieren und die Abgabe der zellulären Produkte von dem Stent verlangsamen.
  • Heparin oder andere Antikoagulanzien wie etwa Polyethylenoxid, Hirudin und Gewebe-Plasminogen-Aktivator können in einer zum Verhindern oder Begrenzen einer Thrombose wirksamen Menge in den Stent vor seiner Implantation eingebaut werden. Zum Einbauen des Heparins kann eine Heparin-Immersionsprozedur angewandt werden. Alternativ kann zu jenem Zeitpunkt, zu dem die Zellen auf den Stent aufgebracht werden, eine Heparinlösung hinzugefügt werden. Heparin kann auch in die Polymermatrix, bevor sie vollständig polymerisiert ist, eingebaut werden. Beispielsweise kann pulverförmiges Heparin während des Polimerisationsprozesses auf den Stent aufgestäubt werden, wobei zusätzliches Thrombin und Fibrinogen als Überzug über das Heparin aufgetragen werden können.
  • Die Form der Polymerschicht oder des Polymerüberzugs kann auf der Grundlage der zur Bedeckung des Stents angewandten Verfahren modifiziert werden. Sie bzw. er kann auf den Stent aufgesprüht werden, oder eine Schicht kann über das Stent-Gerüst gegossen werden. Die erste Polymeranordnung dieser Erfindung kann sowohl die Oberfläche, die die Lumenwand berührt, als auch die Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, bedecken. Alternativ kann ein poröser Polymerplattenwerkstoff verwendet werden, in dem Fibrin aufgenommen ist. Die dünne Platte könnte beispielsweise aus Polyurethan hergestellt werden, indem ein Polyetherurethan in einem organischen Lösungsmittel wie etwa 1-Methyl-2-Pyrrolidon aufgelöst wird, in die sich ergebende Polyurethanlösung ein kristalliner, aus Partikeln bestehender Stoff wie etwa Salz oder Zucker, der in dem Lösungsmittel nicht löslich ist, gemischt wird, die Lösung mit dem aus Partikeln bestehenden Stoff zu einer dünnen Schicht ausgebildet wird und dann ein zweites Lösungsmittel wie etwa Wasser angewandt wird, um den aus Partikeln bestehenden Stoff aufzulösen und zu entfernen, wodurch eine dünne poröse Platte hinterlassen wird. Die dünne poröse Platte könnte dann in eine Fibrinogenlösung gelegt werden, um die Poren mit Fibrinogen aufzufüllen, dem das Auftragen einer Lösung aus Thrombin und Fibrinogen auf die Oberfläche der dünnen Platte folgt, um eine Fibrinmatrix herzustellen, die sowohl die Oberfläche der Platte als auch die Poren der Platte belegt. Vorzugsweise würde ein Vakuum über die Platte gezogen, um sicherzustellen, dass das auf die Platte aufgetragene Fibrinogen in den Poren aufgenommen ist.
  • Das Stent-Gerüst kann auch in eine Form gesetzt werden, wobei die die erste Polymeranordnung bildenden Zusammensetzungen in der Form aufgenommen sein können. Die erste Polymeranordnung, die eine dünne Platte oder eine Hülse bildet, kann in einer gestreckten Form hergestellt und dann zu einer endgültigen Form, in der sie über den Stent passt, zusammengedrückt oder dehydriert werden. In dieser Weise kann dann, wenn der Stent an Ort und Stelle ausgedehnt wird, um an den Wänden eines Lumens anzuliegen, die erste Polymeranordnung ohne weiteres gedehnt werden, ohne zu Reißen oder Unregelmäßigkeiten in der Hülse und/oder dem Überzug herbeizuführen. Der Stent kann mit Medikament-eluierenden Zellen beladen werden, indem die Monomerlösung der ersten Polymeranordnung mit Zellen vermischt wird oder indem die Zellen direkt auf die polymerisierte Anordnung aufgetragen werden. In einer ersten Ausführungsform wird der Stent zum Zeitpunkt der Bildung der ersten Polymeranordnung mit Zellen beladen. 4 liefert ein Beispiel, in dem ein Stent über einem Ballon gebildet und zur Aufnahme einer Lösung, die ausreicht, um die erste Polymeranordnung zu bilden und Zellen, die in den ersten Polymerüberzug eingebaut werden sollen, enthält, in einen Formhohlraum eingeführt ist. In 4 ist das Stent-Gerüst 42 über dem Ballon 46 angeordnet und in eine Form 48 eingeführt. Eine Monomerlösung, die geeignet ist, eine erste Polymeranordnung zu bilden, wird zusammen mit den Medikament-eluierenden Zellen in die Form eingeführt. Sobald das Polymer über dem Stent-Gerüst 42 gebildet ist, wird der Stent aus der Form genommen. Die Medikament-eluierenden Zellen können auch als Spray oder flüssiger Überzug, der auf das Stent-Gerüst aufzubringen ist, in einer Monomerlösung enthalten sein.
  • Alternativ können die Medikament-eluierenden Zellen dem mit Polymer überzogenen Stent entweder zum Zeitpunkt der Stent-Herstellung oder vom Arzt vor der Stent-Implantation hinzugefügt werden. Wenn die erste Polymeranordnung zur Dehydration und Rehydration fähig ist, kann der mit Fibrin überzogene Stent in einer sterilen, dehydrierten Form geliefert werden, wobei die Zellen durch Rehydration der auf dem Stent-Gerüst angeordneten ersten Polymeranordnung durch Eintauchen in eine die Zellen enthaltende flüssige Suspension (wie etwa einer Salzlösung im Gleichgewicht, die HBSS oder eine Gewebekulturmedium und dergleichen enthält), Aufstreichen mittels Gazetampon oder Aufsprühen dieser Suspension auf den Stent aufgebracht werden können. Die zur Abgabe der Zellen an den Überzug aus der ersten Polymeranordnung verwendete Flüssigkeit sollte die Stabilität der Zellen unterstützen und pH-gepufferte Lösungen, Stabilisatoren wie etwa Albumin, Glyzerin oder dergleichen in einer Form, die biokompatibel und vorzugsweise nicht immunogen ist, enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein mit einem dehydrierten ersten Polymer bedeckter Stent in einer Lösung von Calciumchlorid und Natriumalginat, die die Medikament-eluierenden Zellen enthält, rehydriert werden. Die Lösung kann beispielsweise auf den Stent gesprüht werden. Auf der Oberfläche des Stents setzt sich dann eine Lage aus Calciumalginat ab. Alternativ kann ein mit einem dehydrierten ersten Polymer bedeckter Stent in einer Lösung aus Natriumalginat, die die Medikament-eluierenden Zellen enthält, rehydriert werden und dann eine Lage aus Calciumalginat über den ersten Polymerüberzug und die Zellen gesprüht oder anderweitig geschichtet werden. Wenn die Zellen für die Aufbringung durch Sprühen oder Luftpumpenanwendungen in einer Polymerlösung enthalten sind, sollte das Polymer eine ausreichend niedrige Viskosität besitzen, um das Auftragen der Lösung auf den Stent zu erleichtern.
  • In einer anderen Ausführungsform der Stents dieser Erfindung kann nach oder gleichzeitig mit dem Beladen von Zellen eine zweite Polymeranordnung über die erste Polymeranordnung gefügt werden. Vorzugsweise ist die zweite Polymeranordnung biologisch abbaubar und bedeckt wenigstens einen Abschnitt der ersten Polymeranordnung und der Zellen. Beispielsweise kann, nachdem die Zellen auf einen Stent mit einer darauf geschichteten ersten Polymeranordnung aufgebracht sind, der Stent mit einer Lösung wie etwa Polyaktidensäure oder Methylzellulose mit oder ohne Heparin oder ein anderer Koagulationshemmer oder eine entzündungshemmende Verbindung besprüht oder in dieselbe eingetaucht werden, um einen Überzug auf einem biologisch abbaubaren Polymer zu bilden. Vorteilhaft besitzt der zweite Polymerüberzug selbst die Fähigkeit einer stärker verzögerten Freisetzung und verhindert einen Verlust von Zellen von dem überzogenen oder beschichteten Stent während des Durchgangs durch den Körper zur Zielstelle an dem Körperlumen. Geeignete Polymere zur Verwendung in der zweiten Polymeranordnung umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, jene, die oben für die erste Polymeranordnung aufgezählt worden sind, und Kombinationen von diesen sowie eine breite Vielfalt weiterer Polymere, die allgemein als nützlich in implantierbaren medizinischen Vorrichtungen offenbart sind.
  • Eine oder mehrere Oberflächen des Stents können mit einem oder mehreren zusätzlichen Überzügen aus einem Polymer, das zu der zweiten Polymeranordnung gleich ist oder sich von dieser unterscheidet, beschichtet sein. Zusätzliche Polymerüberzüge an der dem Lumen ausgesetzten Oberfläche werden verwendet, um das Freisetzen der Zellen von der dem Lumen ausgesetzten Oberfläche des Stents zu verhindern, wenn der Stent in dem Körper angeordnet wird oder angeordnet ist. Diese Ausführungsform ist dann, wenn der Stent im Blutgefäßsystem verwendet wird, und vor allem dann, wenn der Stent in der Koronararterie verwendet wird, besonders nützlich.
  • Die Medikament-eluierenden Zellen können außerdem in einem mikroskopischen Einkapselungsmittel enthalten sein, das dann stimuliert werden kann, um die Zellen und/oder ihre zellulären Produkte abzugeben. Dieses mikroskopische Einkapselungsmittel kann direkt auf die Abgabevorrichtung oder auf einen Polymerüberzug oder eine Polymerschicht aufgetragen sein. Die Medikament-eluierenden Zellen sind in einem solchen Mittel oder Träger eingeschlossen. Auf die Stimulation des Einkapselungsmittels hin werden die Zellen und/oder die zellulären Produkte (z. B. therapeutische Wirkstoffe) von dem Einkapselungsmittel abgegeben. Solche Einkapselungsmittel sind bei Zellen, die den therapeutischen Wirkstoff ständig erzeugen und abgegeben, besonders wünschenswert. Daher wird, anstatt die Zellen selbst zu stimulieren, das Einkapselungsmittel zur Abgabe der Zellen und/oder der therapeutischen Wirkstoffe stimu liert. Die Stimulation der Einkapselungsmittel kann unter Anwendung verschiedener Techniken erfolgen.
  • Beispiele von mikroskopischen Einkapselungsmitteln umfassen, sind jedoch darauf nicht begrenzt, jene, die in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 96/28841 (Ohman) und WO 96/34417 (Smela u. a.) sowie in Smela u. a., Science, 268, 1735–1738 (1995) beschrieben sind und mikro-materialbearbeitete Strukturen und Mikroaktoren offenbaren. In einem Beispiel umfassen solche mikro-materialbearbeitete Strukturen leitende Zweifachlagen, die aus einer Polymerlage und einer Goldlage gefertigt sind und als Scharniere zum Verbinden starrer Platten miteinander und mit einem Siliciumsubstrat verwendet werden. Das Umbiegen der Scharniere wird elektrisch gesteuert und ist reversibel und erlaubt ein genaues dreidimensionales Positionieren der Platten. Die Verwendung einer differenziellen Adhäsion ermöglicht eine Freigabe der Strukturen von dem Siliciumsubstrat. Somit können komplexe Formen wie etwa Kubusse in Mikrometergröße gebildet werden, die in Verbindung mit einer Abgabevorrichtung wie etwa einem Stent als Behältnis für die Medikament-eluierenden Zellen und deren zellulären Produkte, bis sie für eine therapeutische oder präventive Behandlung benötigt werden, verwendet werden könnten.
  • Mikroskopische Einkapselungsmittel können außerdem Mikropumpen und Speicherbehälter mit piezoelektrischen Ventilen enthalten. Der Körper der Pumpe und des Speicherbehälters kann aus einem Polymerwerkstoff gefertigt sein, während die Ventile ein piezoelektrischer Werkstoff enthalten können, das das öffnen und Schließen der Ventile und die Pumpbewegung durch elektrische Stimulation ermöglicht. Die Speicherbehälter enthalten die Medikament-eluierenden Zellen und deren zellulären Produkte. Auf die Stimulation des piezoelektrischen Werkstoffs hin öffnet sich das Ventil, um die Zellen und/oder zellulären Produkte abzugeben. Implantierbare piezoelektrische Pumpen sind bekannt (siehe beispielsweise US-Pat. Nr. 4.944.659 (Labbe u. a.) und können durch einen Fachmann so modifiziert werden, dass sie Einkapselungsmittel für die vorliegende Erfindung bilden.
  • Die Stents dieser Erfindung können in einer sterilen, dehydrierten Form, in einer hydrierten Form mit Zellen (für den Transport gefroren oder auf Eis) oder als mit einem ersten Polymer überzogener Stent, der mit den notwendigen Materialien, um das Zellenbeladen zu erleichtern, und einem weiteren Überzug oder einer weiteren Beschichtung des Stents, falls erforderlich, versorgt ist, bereitgestellt werden. Es kann auch ein Kit (Bausatz) mit einem Stent bereitgestellt werden, der einen Stent mit einer Fibrin enthaltenden ersten Polymeranordnung, wobei Puffer, die zum Rehydrieren des Stents und zum Laden der Zellen geeignet sind, und einen Behälter, der das sterile Beladen des Stents ermöglicht, umfasst. Optional kann der Bausatz weitere Überzüge oder Beschichtungen zum Aufbringen über der ersten Polymeranordnung enthalten. Das Kit kann aufweisen: einen Stent, der eine die Lumenwand berührende Oberfläche, eine dem Lumen ausgesetzte Oberfläche und eine Fibrin enthaltende erste Polymeranordnung, die wenigsten einen Abschnitt des Stents bedeckt, aufweist, eine auf den Stent aufzubringende Zellbeladungsanordnung und einen Behälter zur Aufnahme des Stents und der Anordnung während des Aufbringens der Zellbeladungsanordnung.
  • Stimulations- und Erfassungselemente
  • Systeme der vorliegenden Erfindung umfassen eine zweite implantierbare Vorrichtung (d. h. eine Stimulationsvorrichtung), die ein Stimulationselement wie etwa einen implantierbaren Pulsgenerator des beispielsweise in Schrittmachern und Defibrillatoren verwendeten Typs, die z. B. in Kontakt mit einem Erfassungselement stehen können, aber nicht Teil der beanspruchten Erfindung sind. Diese Vorrichtung überwacht den Patienten, um zu erfassen, wann ein Reiz an die Zellen gesendet werden muss, um die Freisetzung eines oder mehrerer therapeutischen Wirkstoffe auszulösen. Diese Überwachung kann beispielsweise in Form eines Elektrokardiogramms (EKG) erfolgen, um eine Abnahme des Blutflusses im Sinus coronarius zu erfassen. Sobald das Einsetzen einer Ischämie erfasst wird, löst das Stimulationselement wie etwa ein implantierbarer Pulsgenerator (IPG) die Abgabe von zellulären Produkten aus. Wenn sich beispielsweise ein Blutgerinnsel gebildet hat, das den Blutfluss reduziert, wird ein abnormales EKG erzeugt, das einen IPG veranlasst, einen Stent anzustoßen, damit dieser endotheliale Zellen zur Abgabe von t-PA stimuliert, der zum Blutgerinnsel wandert und dieses auflöst, wodurch ein Herzinfarkt verhindert wird.
  • Zelluläre Produkte können nach der Einwirkung eines Reizes direkt auf die Zellen, insbesondere auf die Zellmembran, oder auf das mikroskopische Einkapselungsmittel, in dem sich die Zellen optional befinden, freigesetzt werden. Die zellulären Produkte, insbesondere die therapeutischen Wirkstoffe, werden durch eine spülende Wirkung der Abgabevorrichtung mit Körperfluiden an der gewünschten Stelle verteilt. Der Stimulation der Zellen oder des Einkapselungsmittels folgend können zelluläre Produkte auch durch Abtragung oder Bioabsorption der beschichteten Oberflächen des Stents, beispielsweise durch Auflösung von Fibrin oder durch Hydrolyse, die zu einer Vernet zungsspaltung und damit einhergehenden Freisetzung der physisch eingeschlossenen Zellen, abgegeben werden.
  • Die Stimulationsvorrichtung kann eine elektrische Stimulation, eine mechanische Stimulation, eine akustische Stimulation, eine thermische Stimulation oder Kombinationen davon bewirken. Ein Fachmann erkennt, dass eine Vielzahl von Stimulationsmitteln verwendet werden kann, um die Zellen und/oder die Einkapselungsmittel elektrisch, mechanisch und/oder akustisch zu stimulieren. Das Folgende ist lediglich beispielhalber angegeben und begrenzt die spezifischen Mechanismen oder Vorrichtungen, durch die die Stimulation eintreten kann, nicht.
  • Im Allgemeinen bewirkt die Stimulation ein Fließen von Ionen durch die Zellen, was deren Membranen durchlässig macht. Falls eine ausreichende Stimulation angewandt wird, werden an der Zellmembran große Poren geschaffen, die ausreichend groß sind, um das zelluläre Produkt hindurch zu lassen. Eine elektrische Stimulation kann erfolgen, wie hier im Zusammenhang mit 2 beschrieben wird.
  • Eine mechanische Stimulation kann beispielsweise durch Verwinden der Zellmembranen der Zellen angewandt werden. Dies ruft eine Scherkraft an den Zellen hervor und dehnt sie. Die Mantelfläche wird nicht verändert, jedoch nimmt das umfasste Volumen ab, so dass der Innendruck der Zellen zunimmt, was dazu führt, dass die Inhalte aus den Zellen entweichen. Alternativ kann eine mechanische Stimulation durch die Verwendung eines piezoelektrischen Werkstoffs (z. B. eines Piezokristalls) an der Oberfläche des Trägers der Abgabevorrichtung erfolgen. Wenn ein elektrischer Impuls an den Kristall angelegt wird, ändert sich seine Größe (z. B. wird er länger oder kürzer), was den Träger strecken oder zusammendrücken und somit einen Druck auf die Zellen hervorrufen kann.
  • Eine akustische Stimulation gleicht der mechanischen Stimulation, jedoch wird der Druck durch die Schallwellen wiederholt aufgebracht.
  • Eine thermische Stimulation beinhaltet das Übertragen von Wärme auf die Zellen, was dazu führen kann, dass sie ihre zellulären Produkte abgeben. Dies kann durch die Verwendung von mit einem ohmschen Widerstand behafteten Elementen innerhalb des Trägers der Abgabevorrichtung erreicht werden. Wenn ein elektrischer Strom angelegt wird, führt das Widerstandselement den Zellen Wärme zu.
  • Eine chemische Stimulation, eine Option, die nicht durch die vorliegende Erfindung erfasst wird, beinhaltet das Abgeben einer Verbindung (z. B. eines Liganden) in den Blutstrom, der über einen Schloss- und Schlüsselmechanismus zur Wechselwirkung mit den Zellen dient. Beispielsweise kann von der Stimulationsvorrichtung ein Ligand abgegeben werden, der sich dann, wenn er die Zellen in der Abgabevorrichtung erreicht, an einen geeigneten Rezeptor an den Zellen anhängen kann und Ereignisse auslöst, die zum Freisetzen des therapeutischen Wirkstoffs führen.
  • Obwohl heutige implantierbare Pulsgeneratoren (IPGs) so beschaffen sind, dass sie Herzmuskelgewebe stimulieren, können sie von einem Fachmann ohne weiteres modifiziert und zum Stimulieren der Medikament-eluierenden Zellen verwendet werden. Selbstverständlich kann die Stimulationsvorrichtung eine breite Vielfalt mikroprozessorbasierter, implantierbarer Pulsgeneratoren wie etwa jene, die in Schrittmachern, wie in den US-Patenten Nrn. 5.158.078 (Bennett u. a.), 5.312.453 (Shelton u. a.) und 5.144.949 (Olson) offenbart ist, sowie in Schrittmacher/Kardioverter/Defibrillatoren (PCDs), wie in den US-Patenten Nrn. 5.545.186 (Olson u. a.), 5.354.316 (Keimel), 5.314.430 (Bardy), 5.131.388 (Pless) und 4.821.723 (Baker u. a.) offenbart ist, verwendet werden, umfassen. Alternativ kann die Stimulationsvorrichtung Stimulationselemente umfassen, die jenen gleichen, die in implantierbaren Nerven- oder Muskelstimulatoren wie etwa jenen, die in den US-Patenten Nrn. 5.199.428 (Obel u. a.), 5.207.218 (Carpentier u. a.) und 5.330.507 (Schwartz) offenbart sind, verwendet werden.
  • Im Allgemeinen umfasst der in 2 gezeigte implantierbare Pulsgenerator 22 ein hermetisch verschlossenes Gehäuse, das neben weiteren Elementen verschiedene Elemente wie etwa eine elektrochemische Zelle (z. B. eine Lithiumbatterie), eine Schaltungsanordnung, die die Vorrichtungsoperationen steuert und arrhythmische EGM-Episoden aufzeichnet, und eine Telemetrie-Sende-Empfängerantenne und -schaltung, die herunter geladene Telemetriebefehle von einer externen Programmiereinrichtung empfängt und an diese gespeicherte Daten über eine Telemetrieaufwärtsstrecke sendet, enthält.
  • 5 ist ein Blockschaltbild, das verschiedene Komponenten eines implantierbaren Pulsgenerators (IPG) zeigt, der mittels einer (nicht gezeigten) Programmiereinrichtung programmierbar ist. Eine solche Programmiereinrichtung, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist die im Handel erhältliche Programmiereinrichtung Medtronic Modell 9790. Die Programmiereinrichtung ist eine Mikroprozessorvorrichtung, die mittels eines Programmierkopfes, der codierte Hochfrequenzsignale an einen IPG 51 gemäß einem Telemetriesystem, wie es beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5.312.453 (Wyborny u. a.) beschrieben ist, eine Folge von codierten Signalen liefert.
  • Der IPG 51, der zur Veranschaulichung in 5 gezeigt ist, ist mit dem Herzen 56 eines Patienten durch eine Leitung 54 elektrisch gekoppelt. Die Leitung 54, die zwei Leiter enthält, ist mit einem Knoten 62 und der Schaltungsanordnung des IPG 51 über einen Eingangskondensator 60 gekoppelt. In der gegenwärtig offenbarten Ausführungsform liefert ein Aktivitätssensor 63 ein Sensorausgangssignal an eine Aktivitäts-Verarbeitungs-/Verstärkungsschaltung 65 einer Eingabe-/Ausgabeschaltung 68. Die Eingabe-/Ausgabeschaltung 68 umfasst auch Schaltungen, die die Schnittstelle zum Herzen 56 bilden, eine Antenne 66 und eine Schaltung 74 für das Anlegen von stimulierenden Impulsen an das Herz 56, um seine Frequenz unter der Steuerung eines durch Software ausgeführten Algorithmus in einer Mikrocomputereinheit 78 zu moderieren.
  • Die Mikrocomputereinheit 78 enthält eine karteninterne Schaltung 80, die einen Systemtakt 82, einen Mikroprozessor 83 und einen karteninternen RAM 84 und einen karteninternen ROM 86 umfasst. In dieser veranschaulichenden Ausführungsform umfasst eine kartenexterne Schaltung 88 eine RAM/ROM-Einheit. Die karteninterne Schaltung 80 und die kartenexterne Schaltung 88 sind jeweils durch einen Datenkommunikationsbus 90 mit einer digitalen Controller/Zeitgeber-Schaltung 92 gekoppelt. Die in 5 gezeigten elektrischen Komponenten werden in Übereinstimmung mit der allgemeinen Praxis auf diesem Gebiet durch eine geeignete implantierbare Batterie-Leistungsquelle 94 gespeist. Aus Gründen der Klarheit ist die Kopplung der Batterieleistung an die verschiedenen Komponenten des IPG 51 in den Figuren nicht gezeigt.
  • Die Antenne 66 ist mit der Eingabe-/Ausgabeschaltung 68 verbunden, um durch eine HF-Sende- und -Empfangseinheit 55 eine Aufwärtsstrecke/Abwärtsstrecke-Telemetrie zu ermöglichen. Die Einheit 55 kann der Telemetrie- und Programmlogik, die in dem US-Pat. Nr. 4.556.063 (Thompson u. a.) offenbart ist, oder jener, die in dem oben angeführten Patent von Wyborny u. a. offenbart ist, entsprechen. Eine Spannungsreferenz-(VREF)- und Vorstromschaltung 61 erzeugt eine stabile Spannungsreferenz und einen Vorstrom für die analogen Schaltkreise der Eingabe-/Ausgabeschaltung 68. Ein Analog-Digital-Umsetzer (ADC) und eine Multiplexereinheit 58 digitalisieren analoge Signale und Spannungen, um "Echtzeit"-Telemetrie-Herzsignale und Batterielebenszeitablauf-(EOL)-Austauschhinweise zu liefern.
  • Bedienkommandos zum Steuern des Zeitablaufs des IPG 51 werden durch den Datenbus 90 zur Controller/Zeitgeber-Schaltung 92 geschaltet, wo digitale Zeitgeber und Zähler das Gesamt-Ersatzsystole-Intervall (overall escape interval) des IPG sowie verschiedene refraktäre, blinkende und weitere Zeitfenster zum Steuern des Betriebs der in der Eingabe-/Ausgabeschaltung 68 angeordneten peripheren Komponenten eingerichtet werden. Die digitale Controller/Zeitgeber-Schaltung 92 ist vorzugsweise mit einer Erfassungsschaltung 52 gekoppelt, die einen Leseverstärker 53, eine Spitzenerfassungs- und Schwellenwertmesseinheit 57 und einen Komparator/Schwellenwertdetektor 59 umfasst.
  • Der Leseverstärker 53 verstärkt erfasste Elektrokardiogrammsignale und liefert ein verstärktes Signal an die Spitzenerfassungs- und Schwellenwertmesseinheit 57. Die Schaltungsanordnung 57 liefert ihrerseits eine Angabe für nach ihrer Spitze erfasste Spannungen und gemessene Leseverstärker-Schwellenspannungen auf dem Pfad 64 an die digitale Controller/Zeitgeber-Schaltung 92. Ein verstärktes Leseverstärkersignal wird dann an den Komparator/Schwellenwertdetektor 59 geliefert. Der Leseverstärker 53 kann jenem entsprechen, der in dem US-Pat. Nr. 4.379.459 (Stein) offenbart ist.
  • Die Schaltung 92 ist vorzugsweise für den Empfang von verstärkten und verarbeiteten Signalen, die durch eine an der Leitung 54 angeordnete Elektrode erfasst werden, ferner mit einem Elektrogramm-(EGM)-Verstärker 76 gekoppelt. Das von dem EGM-Verstärker 76 gelieferte Elektrogrammsignal wird verwendet, wenn die implantierbare von einer (nicht gezeigten) externen Programmiereinrichtung abgefragt wird, um durch Telemetrie über Aufwärtsstrecke eine Darstellung eines analogen Elektrogramms der elektrischen Herzaktivität eines Patienten zu senden. Eine solche Funktionalität ist beispielsweise in dem oben angeführten US-Pat. Nr. 4.556.063 aufgezeigt.
  • Ein Ausgangspulsgenerator 74 liefert über den Koppelkondensator 65 in Antwort auf ein Schrittmacher-Auslösesignal, das von der Controller/Zeitgeber-Schaltung 92 geliefert wird, Schrittmacherstimuli an das Herz 56 eines Patienten. Beispielsweise wird jedes Mal, wenn das Ersatzsystole-Intervall abläuft, ein von außen gesendeter Schrittmacherbefehl empfangen oder werden solche Befehle in Antwort auf andere gespeicherte Befehle empfangen, wie es in der Schrittmachertechnik wohlbekannt ist. Der Ausgangsverstärker 74 kann beispielsweise im Grunde dem in dem US-Pat. Nr. 4.476.868 (Thompson) offenbarten Ausgangsverstärker entsprechen.
  • Selbstverständlich ist 5 eine Darstellung eines exemplarischen Typs einer Vorrichtung (eines Schrittmachers), die bei der vorliegenden Erfindung Anwendung finden kann oder die von einem Fachmann zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung modifiziert werden kann, und nicht dazu gedacht, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
  • Neben einem Stimulationselement umfassen Systeme der vorliegenden Erfindung ein Erfassungselement zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft, um eine Veränderung eines physiologischen Zustands (im Allgemeinen das Einsetzen einer Ischämie, die durch eine Abnahme des Blutflusses hervorgerufen wird, die durch eine Okklusion, die aus dem Reißen von instabiler Plaque resultiert, bedingt ist) zu erfassen. Beispielsweise kann ein Pseudo-Oberflächen-Elektrokardiogramm (EKG), das eine subkutane Elektrodenanordnung benutzt, zur Erkennung einer Abnahme des Blutflusses, die durch eine abnormale Morphologie (z. B. einer invertierten Form) einer T-Welle (d. h. desjenigen Abschnitts eines EKG-Musters, der durch eine ventrikuläre Repolarisation oder Zurückgewinnung bedingt ist) wiedergegeben wird, verwendet werden. Ein solches Pseudo-Oberflächen-EKG gleicht einem normalen für die Implantation modifizierten EKG. In diesem Erfassungselement könnte beispielsweise ein implantierbarer Pulsgenerator mit drei Elektroden, die jeweils nur etwa einen Zentimeter auseinander liegen, in den Musculus pectoralis der Brust eines Patienten eingesetzt werden. Am Monitor würde als Angabe einer abnormalen Morphologie einer T-Welle ein EKG-Muster, das zu jenem eines normalen EKG ähnlich ist, angezeigt werden.
  • Erfassungselemente können einen oder mehrere einzelne Sensoren zum Überwachen einer oder mehrere physiologischer Eigenschaften umfassen. Neben einem Pseudo-Oberflächen-EKG umfassen solche Sensoren beispielsweise Sensoren für Blutgas (z. B. CO2), PH-Sensoren, Blutfluss-Sensoren und dergleichen. Weitere Erfassungsmechanismen, die in Sensoren verwendet werden können, umfassen beispielsweise Änderungen der Schalllaufzeit als Folge des Flusses, Schall-Doppler, der den Doppler-Effekt ausnutzt (die Empfangsfrequenz unterscheidet sich von der Sendefrequenz), die thermische Verdünnung (eine klinische Technik zum Messen des Blutflusses und der Herzleistung) und den Venendruckabfall infolge des fehlenden Antriebsdrucks von der blockierten Arterie.
  • Beispiele von Sensoren oder implantierbaren Überwachungsvorrichtungen, die für die Verwendung in den Stimulationsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung modifiziert werden können, sind beispielsweise in den US-Pat. Nrn. 5.409.009 (Olson), 5.702.427 (Ecker u. a.) und 5.331.966 (Bennet u. a.) offenbart. Geeignete Sensoren und Erfassungstechniken sind einem Fachmann wohlbekannt und können für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ohne weiteres angepasst werden.
  • Da die direkte Verdrahtung von der Stimulationsvorrichtung zu der Abgabevorrichtung nicht durchführbar ist, kann für die elektrische Stimulation ein telemetrisches Kommunikationssystem verwendet werden. Solche Systeme sind bekannt und können für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung modifiziert werden. Beispiele solcher Systeme sind oben angesprochen worden und beispielsweise in dem US-Pat. Nr. 5.312.454 (Wyborny u. a.) beschrieben. Nochmals im Zusammenhang mit 2 erzeugt die Stimulationsvorrichtung 22 ein Hochfrequenz-(HF)-Signal 26 unter Verwendung der Leitung 24 als Sendeantenne, die in den rechten Ventrikel eines Patientenherzens implantiert ist. Die Leitung 24 umfasst eine Spule, die eine H-Feld-gekoppelte Impulsfolge (z. B. ein pulslagenmoduliertes H-Feldsignal mit 175 Kilozyklen) an die durch den in den linken Ventrikel eines Patientenherzens implantierten Stent 18 gebildete Spule sendet. Für eine Umsetzung des Magnetfeldes (H-Feld) in ein elektrisches Signal enthält der Stent eine Metallspule, die bis auf die Enden mit einem isolierenden Überzug beschichtet ist. Ein abgestimmtes LC-Filter, das mit dem Stent 18 einteilig ausgebildet ist, empfängt einen Teil dieses Signals und richtet es gleich, wobei dann, wenn von der Stimulationsvorrichtung eine ausreichende Ladung an den Stent übertragen worden ist, die Energie verwendet wird, um die bearbeiteten endothelialen Zellen in der Koronararterie zu stimulieren und so das Freisetzen des therapeutischen Wirkstoffs auszulösen. Die Nebenfigur 2A ist eine Darstellung eines Schaltkreises innerhalb des Stents. Dieser Schaltkreis umfasst ein LC-Filter, das auf die spezifische Frequenz des HF-Signals 28 zur Induktion eines elektrischen Stroms in dem gewickelten Stent 18 (oder in einer in dem Stent vorgesehenen Spule) abgestimmt ist. In einem Kondensator (Cstorage) wird Ladung gespeichert, bis eine Schwellenspannung erreicht ist, die einen Schalter aktiviert, der die Schaltung schließt und das Fließen eines Stroms durch die mit dem Stent verbundenen Zellen bewirkt. In einem solchen System ist die hervorgerufene Stromdichte vorzugsweise gerade so groß, dass die Zellen, ohne ihnen oder den therapeutischen Wirkstoffen zu schaden, zum Freisetzen eines therapeutischen Wirkstoffs stimuliert werden. Auf der Grundlage von In-vitro-Versuchen wurden die Stromdichte bei bevorzugten Ausführungsformen unterhalb etwa 540 m-Amp/mm2 und die Stromschwelle unterhalb etwa 0,9 mA/mm2 gehalten, um einen Schaden für die endothelialen Zellen oder das exprimierte Produkt zu vermeiden.
  • Folglich kann die Abgabevorrichtung, die als Träger für die Medikament-eluierenden Zellen dient, durch HF-Kopplung gespeist werden. Alternativ kann sie Selbst- oder batteriebespeist sein.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sind lediglich zum Zweck der Veranschaulichung gedacht.
  • Studien der elektrischen Stimulation
  • Die elektrische und die mechanische Hardware wurden modifiziert, um die Stimulation von endothelialen Zellen, die an Einsätzen, die in Gewebekulturwannen gezüchtet wurden, zu ermöglichen. Die Zellen wurden mit Einzelimpulsen (1 Millisekunde lang und bei einer Frequenz von 1 Hz abgegeben) für 5 Minuten am Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen stimuliert. Nach Ablauf der 3 Tage wurden die Zellen aus den Kulturwannen (culture wells) entnommen, mit Kristallviolett gefärbt und photographiert. Eine Zunahme der Stromdichte führte zu einer Abnahme der Dichte von rot gefärbten endothelialen Zellen. Während ein Stimulationsmuster, das bei einer Stromdichte von 540 m-Amp/mm2 erzeugt wurde, schädlich für die Zellen erschien, war dies ein anderes Muster, das bei einer Stromdichte von 270 m-Amp/mm2 erzeugt wurde, hingegen nicht.
  • Die Untersuchungen wurden fortgeführt, um die Stimulationsparameter und die Obergrenzen für die Stromdichten zur Verhinderung einer Zellbeschädigung zu bestimmen. Durch Modifizieren der Schnittstellenschaltung zwischen dem Stimulator und den Gewebekulturwannen wurden die Stromdichten in den Wannen, in denen Kulturen endothelialer Zellen gezüchtet wurden, überwacht. Das Folgende ist eine Tabelle, die die Daten zusammenfasst.
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Bei Betrachtung der oben gezeigten Daten, scheinen 0,9–1,0 mA/mm2 der Stromschwellenwert hinsichtlich einer Beschädigung der endothelialen Zellen bei der elektrischen Stimulation in vitro zu sein.
  • Zellkulturstudien – Beispiel 1
  • Menschliche endotheliale Zellen der Koronararterie wurden in Gewebekulturplatten mit 24 Wannen bei 1 × 104 Zellen/cm2 (1,5 ml Gesamtvolumen) gesetzt und in definierten Medien, die von Clonetics geliefert wurden, angezüchtet. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 für bis zu vier Tagen inkubiert. Die Medien wurden an den Zellen im Verlauf des Experiments nicht verändert. Überstände aus Doppelwannen wurden am 2., 3. und 4. Tag nach dem Aussetzen herausgenommen. Außerdem wurden am 2., 3. und 4. Tag nach dem Aussetzen der Zellen zuzüglich der Überstände der zweiten Probengruppe aus den Doppelwannen eingesammelt. Die Proben wurden bis zur Untersuchung bei –85°C gelagert. An den Testproben und an Kontrollen gemäß der von dem Hersteller (American Diagnostica, Inc.) vorgezeichneten Prozedur wurde die ELISA-Untersuchung durchgeführt. Die Standardkurve wurde unter Verwendung von Kontrollplasma A, t-PA-Antigen-Kontrollplasma Gruppe 2 (Produkt #275, American Diagnostica, Inc.) erzeugt. Die Testproben wurden unverdünnt untersucht (20 μl Prüfvolumen). Die Ergebnisse ließen darauf schließen, dass von den Kontroll-Endothelzellen bei Fehlen einer Stimulation messbarer t-PA freigesetzt wurde. Die Niveaus freigesetzten t-PA wurden mit dem Zellenwachstum korreliert (Es wurde nach 4 Tagen der Aufzüchtung ein größerer Wert als nach 2 Tagen gemessen.
  • Zellkulturstudien – Beispiel 2
  • Dieses Experiment wurde in ähnlicher Weise wie das erste Experiment durchgeführt, jedoch mit den folgenden Änderungen. Im ersten Abschnitt des Experiments wurden Zellen mit verschiedenen Dichten (1 × 104, 2 × 104, 4 × 104) in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml pro Wanne ausgesetzt, wobei die Zellenüberstände am 2. Tag und am 3. Tag nach dem Aussetzen eingesammelt wurden. Im zweiten Abschnitt des Experiments wurden Zellen bei 2 × 104 Zellen/cm2 ausgesetzt, wobei eine Gruppe einmal (am 2. Tag nach dem Aussetzen) und eine zweite Gruppe zweimal (einmal am 2. Tag und einmal am 3. Tag nach dem Aussetzen) stimuliert wurden. Das Stimulationsniveau betrug 55 V (350–440 mA) für 5 Minuten, wobei die Überstände 15 Minuten nach der Stimulation eingesammelt wurden. Die folgenden Tabellen enthalten die aus diesem Experiment erhaltenen Daten. Die Daten bestätigen das, was im ersten Experiment beobachtet worden ist – dass die t-PA-Erzeugung/Freisetzung mit der Zellenanzahl und mit dem Zellenwachstum zusammenhängt. Obwohl diese Daten der stimulierten Proben darauf schließen lassen, dass eine elektrische Stimulation bei 55 Volt für 5 Minuten die t-PA-Erzeugung/Freisetzung im Vergleich zu der unstimulierten Kontrolle nicht erhöht, führt sie zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf den freigesetzten t-PA.

Claims (15)

  1. Implantierbares System mit: (a) einer Abgabevorrichtung mit einem Träger (18) und eukaryotischen Zellen (19), die wenigstens ein therapeutisches Mittel erzeugen; dadurch gekennzeichnet, dass es (b) ein Stimulationselement (22) zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Mittels von der Abgabevorrichtung aufweist, wobei das Stimulationselement auf Nachfrage bzw. Wunsch von dem Patienten, in welchem es implantiert ist, aktiviert werden kann, wobei das Stimulationselement (22) ausgewählt ist aus der Gruppe, welche ein elektrisches Stimulationselement, ein mechanisches Stimulationselement, ein akustisches Stimulationselement, ein thermisches Stimulationselement oder Kombinationen dieser Elemente umfasst.
  2. Implantierbares System nach Anspruch 1, bei dem die Abgabevorrichtung einen Träger aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die Stents, Gefäßprothesen, Stentprothesen, synthetische Pflaster bzw. Patches, Infusionshülsen, medizinische elektrische Leitungen bzw. Zuleitungen, medizinische elektrische Elektroden und Dauerkatheter bzw. Verweilkatheter umfasst.
  3. Implantierbares System nach Anspruch 2, bei dem die Abgabevorrichtung aufweist: (a) einen intraluminalen Stent (18) mit (i) einer Lumenwand-Kontaktoberfläche; (ii) einer Lumen-ausgesetzten Oberfläche; (i) einer Lumenwand-Kontaktoberfläche; (ii) einer Lumen-ausgesetzten Oberfläche; (iii) einer ersten Polymerzusammensetzung, die wenigstens einen Abschnitt des Stents bedeckt; und (b) eukaryotische Zellen (19), die mit der ersten Polymerzusammensetzung assoziiert sind.
  4. Implantierbares System nach Anspruch 3, bei dem die erste Polymerzusammensetzung in der Lage ist, zu dehydrieren und zu rehydrieren.
  5. Implantierbares System nach Anspruch 3 oder 4, bei dem die erste Polymerzusammensetzung ein oder mehrere Polymere aufweist, das bzw. die ausgewählt ist bzw. sind aus Fibrinen, Kollagenen, Alginaten, polylaktischen Säuren, polyglykolischen Säuren, Zellulosen, hyaluronischen Säuren, Polyurethanen, Silikonen, Polykarbonaten, Mischungen und Kopolymeren hiervon.
  6. Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die eukaryotischen Zellen Endothelialzellen, Fibroblaste oder Mischungen hiervon umfassen.
  7. Implantierbares System nach Anspruch 6, bei dem die eukaryotischen Zellen Endothelialzellen umfassen.
  8. Implantierbares System nach Anspruch 7, bei dem die Endothelialzellen autolog sind.
  9. Implantierbares System nach Anspruch 7, bei dem die Endothelialzellen genetisch hergestellt bzw. verändert sind.
  10. Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das therapeutische Mittel bzw. der therapeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die Antikoagulanzmittel bzw. -wirkstoffe, Antiblutplättchen- bzw. -thrombozytmittel bzw. -wirkstoffe, antifibrinolitische Mittel bzw. Wirkstoffe, Angiogenesefaktoren und Mischungen hiervon umfasst.
  11. Implantierbares System nach Anspruch 10, bei dem das therapeutische Mittel bzw. der therapeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die aktiviertes Protein C, Gewebeplasminogenaktivator, Prostacyclin und vaskulären bzw. Gefäßendothelialwachstumsfaktor umfasst.
  12. Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Abgabevorrichtung ferner ein Eingrenzungsvehikel aufweist, in dem die Zellen lokalisiert bzw. angeordnet sind.
  13. Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Stimulationselement (22) ein elektrisches Stimulationselement ist.
  14. Implantierbares System nach Anspruch 13, bei dem das Stimulationselement (22) einen implantierbaren Pulsgenerator (51) aufweist.
  15. System mit dem implantierbaren System nach einem der vorstehenden Ansprüche, und einem Patientenaktivator, welcher durch den Patienten steuerbar ist, zum Kommunizieren mit dem Stimulationselement und zu seinem Aktivieren.
DE69936599T 1998-08-31 1999-08-23 Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf Expired - Lifetime DE69936599T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US144420 1998-08-31
US09/144,420 US6206914B1 (en) 1998-04-30 1998-08-31 Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69936599D1 DE69936599D1 (de) 2007-08-30
DE69936599T2 true DE69936599T2 (de) 2007-11-22

Family

ID=22508514

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69922143T Expired - Lifetime DE69922143T2 (de) 1998-08-31 1999-08-23 Implantierbares system mit medikamentenabgebenden zellen zur lokalen verabreichung von medikamenten bei bedarf
DE69936599T Expired - Lifetime DE69936599T2 (de) 1998-08-31 1999-08-23 Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69922143T Expired - Lifetime DE69922143T2 (de) 1998-08-31 1999-08-23 Implantierbares system mit medikamentenabgebenden zellen zur lokalen verabreichung von medikamenten bei bedarf

Country Status (4)

Country Link
US (3) US6206914B1 (de)
EP (2) EP1027014B1 (de)
DE (2) DE69922143T2 (de)
WO (1) WO2000012028A1 (de)

Families Citing this family (372)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6861571B1 (en) * 1994-11-28 2005-03-01 The Procter & Gamble Company Article having a lotioned topsheet
US20030036746A1 (en) 2001-08-16 2003-02-20 Avi Penner Devices for intrabody delivery of molecules and systems and methods utilizing same
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6241762B1 (en) * 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US7208011B2 (en) * 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
US6692696B1 (en) * 1998-06-18 2004-02-17 ARETé ASSOCIATES Biosensor
US6290728B1 (en) * 1998-09-10 2001-09-18 Percardia, Inc. Designs for left ventricular conduit
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
GB2344053A (en) 1998-11-30 2000-05-31 Imperial College Stents for blood vessels
US9669113B1 (en) 1998-12-24 2017-06-06 Devicor Medical Products, Inc. Device and method for safe location and marking of a biopsy cavity
US6371904B1 (en) * 1998-12-24 2002-04-16 Vivant Medical, Inc. Subcutaneous cavity marking device and method
US6356782B1 (en) 1998-12-24 2002-03-12 Vivant Medical, Inc. Subcutaneous cavity marking device and method
US7144880B2 (en) * 1999-04-30 2006-12-05 Regents Of The University Of Michigan Compositions relating to novel compounds and targets thereof
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
ATE258439T1 (de) 1999-04-30 2004-02-15 Univ Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von apoptose-induzierten autoimmunerkrankungen
US6348050B1 (en) * 1999-04-30 2002-02-19 Medtronic, Inc. Infusion systems for creating microenvironments in a living body
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US6554822B1 (en) * 1999-04-30 2003-04-29 University Of Southern California Microbolus infusion pump
US6290673B1 (en) * 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
US6719805B1 (en) * 1999-06-09 2004-04-13 C. R. Bard, Inc. Devices and methods for treating tissue
US6716242B1 (en) * 1999-10-13 2004-04-06 Peter A. Altman Pulmonary vein stent and method for use
US6738661B1 (en) * 1999-10-22 2004-05-18 Biosynergetics, Inc. Apparatus and methods for the controllable modification of compound concentration in a tube
US6503273B1 (en) * 1999-11-22 2003-01-07 Cyograft Tissue Engineering, Inc. Tissue engineered blood vessels and methods and apparatus for their manufacture
US6379382B1 (en) * 2000-03-13 2002-04-30 Jun Yang Stent having cover with drug delivery capability
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070055367A1 (en) * 2000-03-15 2007-03-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation
US20030229393A1 (en) * 2001-03-15 2003-12-11 Kutryk Michael J. B. Medical device with coating that promotes cell adherence and differentiation
US8460367B2 (en) * 2000-03-15 2013-06-11 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
EP1263484B1 (de) 2000-03-15 2007-05-16 OrbusNeich Medical, Inc. Beschichtung welche ein anhaften von endothelzellen stimuliert
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6514195B1 (en) * 2000-04-28 2003-02-04 Medtronic, Inc. Ischemic heart disease detection
US6658288B1 (en) * 2000-05-05 2003-12-02 Endovascular Technologies, Inc. Apparatus and method for aiding thrombosis through the application of electric potential
US8252044B1 (en) 2000-11-17 2012-08-28 Advanced Bio Prosthestic Surfaces, Ltd. Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US7343335B1 (en) * 2000-08-08 2008-03-11 Ebay Inc. Method for managing group finances via an electronic network
AU2001280060A1 (en) 2000-08-08 2002-02-18 M.G.V.S. Ltd. Nucleic acid constructs, vascular cells transformed therewith, pharmaceutical compositions and methods utilizing same for inducing angiogenesis
US20070185542A1 (en) * 2002-03-27 2007-08-09 Cvrx, Inc. Baroreflex therapy for disordered breathing
US8086314B1 (en) * 2000-09-27 2011-12-27 Cvrx, Inc. Devices and methods for cardiovascular reflex control
US7616997B2 (en) * 2000-09-27 2009-11-10 Kieval Robert S Devices and methods for cardiovascular reflex control via coupled electrodes
US20080167699A1 (en) * 2000-09-27 2008-07-10 Cvrx, Inc. Method and Apparatus for Providing Complex Tissue Stimulation Parameters
US20080177348A1 (en) * 2000-09-27 2008-07-24 Cvrx, Inc. Electrode contact configurations for an implantable stimulator
US7499742B2 (en) 2001-09-26 2009-03-03 Cvrx, Inc. Electrode structures and methods for their use in cardiovascular reflex control
US7158832B2 (en) * 2000-09-27 2007-01-02 Cvrx, Inc. Electrode designs and methods of use for cardiovascular reflex control devices
US7840271B2 (en) * 2000-09-27 2010-11-23 Cvrx, Inc. Stimulus regimens for cardiovascular reflex control
US7623926B2 (en) * 2000-09-27 2009-11-24 Cvrx, Inc. Stimulus regimens for cardiovascular reflex control
DE60112318D1 (de) 2000-10-16 2005-09-01 Conor Medsystems Inc Expandierbare medizinische vorrichtung zum zuführen eines heilmittels
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US7024248B2 (en) * 2000-10-16 2006-04-04 Remon Medical Technologies Ltd Systems and methods for communicating with implantable devices
US6748954B2 (en) * 2000-10-27 2004-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Drug release from polymer matrices through mechanical stimulation
US7369890B2 (en) * 2000-11-02 2008-05-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Technique for discriminating between coordinated and uncoordinated cardiac rhythms
US9107605B2 (en) * 2000-11-17 2015-08-18 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd., A Wholly Owned Subsidiary Of Palmaz Scientific, Inc. Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US8372139B2 (en) * 2001-02-14 2013-02-12 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. In vivo sensor and method of making same
US10398830B2 (en) 2000-11-17 2019-09-03 Vactronix Scientific, Llc Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US6812217B2 (en) * 2000-12-04 2004-11-02 Medtronic, Inc. Medical device and methods of use
US6689117B2 (en) * 2000-12-18 2004-02-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Drug delivery system for implantable medical device
US20020082620A1 (en) * 2000-12-27 2002-06-27 Elaine Lee Bioactive materials for aneurysm repair
DE10103503A1 (de) * 2001-01-26 2002-08-14 Fraunhofer Ges Forschung Endoluminales expandierbares Implantat mit integrierter Sensorik
US20040204756A1 (en) * 2004-02-11 2004-10-14 Diaz Stephen Hunter Absorbent article with improved liquid acquisition capacity
US6964680B2 (en) * 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US20060094112A1 (en) * 2001-03-07 2006-05-04 Omotunde Babalola Biological scaffold
US20040191246A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-30 Connelly Patrick R. Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid
US6673104B2 (en) * 2001-03-15 2004-01-06 Scimed Life Systems, Inc. Magnetic stent
US6660034B1 (en) * 2001-04-30 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent for increasing blood flow to ischemic tissues and a method of using the same
US7493162B2 (en) * 2001-06-15 2009-02-17 Cardiac Pacemakers, Inc. Pulmonary vein stent for treating atrial fibrillation
US7209783B2 (en) * 2001-06-15 2007-04-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Ablation stent for treating atrial fibrillation
US6702744B2 (en) * 2001-06-20 2004-03-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Agents that stimulate therapeutic angiogenesis and techniques and devices that enable their delivery
US7727221B2 (en) * 2001-06-27 2010-06-01 Cardiac Pacemakers Inc. Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo
WO2003003948A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Tricardia, L.L.C. Anti-arrhythmia devices and methods of use
US7481759B2 (en) * 2001-08-03 2009-01-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for treatment of coronary artery disease
US8934968B2 (en) * 2001-08-03 2015-01-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Neurostimulation and coronary artery disease treatment
US7842083B2 (en) * 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
US20040249443A1 (en) * 2001-08-20 2004-12-09 Shanley John F. Expandable medical device for treating cardiac arrhythmias
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US6663615B1 (en) 2001-09-04 2003-12-16 The Ohio State University Dual stage microvalve and method of use
US6790455B2 (en) 2001-09-14 2004-09-14 The Research Foundation At State University Of New York Cell delivery system comprising a fibrous matrix and cells
US8573263B2 (en) 2001-09-24 2013-11-05 Cosmetic Technologies, Llc Apparatus and method for custom cosmetic dispensing
EP1429640B1 (de) 2001-09-24 2007-03-07 Cosmetic Technologies LLC Vorrichtung und verfahren zum individuellen zusammenstellen von kosmetika
US7340303B2 (en) * 2001-09-25 2008-03-04 Cardiac Pacemakers, Inc. Evoked response sensing for ischemia detection
US6723077B2 (en) * 2001-09-28 2004-04-20 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Cutaneous administration system
US7308303B2 (en) 2001-11-01 2007-12-11 Advanced Bionics Corporation Thrombolysis and chronic anticoagulation therapy
CA2467645C (en) * 2001-11-26 2017-01-17 Genentech, Inc. Composition for removing fibrin-bound blood clots from a catheter
US8608661B1 (en) 2001-11-30 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for intravascular delivery of a treatment agent beyond a blood vessel wall
US7651684B2 (en) 2001-12-07 2010-01-26 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in augmenting autologous fat transfer
US7585670B2 (en) * 2001-12-07 2009-09-08 Cytori Therapeutics, Inc. Automated methods for isolating and using clinically safe adipose derived regenerative cells
US20050008626A1 (en) * 2001-12-07 2005-01-13 Fraser John K. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of cardiovascular conditions
US20060204556A1 (en) * 2001-12-07 2006-09-14 Cytori Therapeutics, Inc. Cell-loaded prostheses for regenerative intraluminal applications
US20050048036A1 (en) * 2001-12-07 2005-03-03 Hedrick Marc H. Methods of using regenerative cells in the treatment of inherited and acquired disorders of the bone, bone marrow, liver, and other tissues
US20050095228A1 (en) 2001-12-07 2005-05-05 Fraser John K. Methods of using regenerative cells in the treatment of peripheral vascular disease and related disorders
US8105580B2 (en) * 2001-12-07 2012-01-31 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose derived stem cells to promote wound healing
US9597395B2 (en) 2001-12-07 2017-03-21 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of cardiovascular conditions
US7514075B2 (en) * 2001-12-07 2009-04-07 Cytori Therapeutics, Inc. Systems and methods for separating and concentrating adipose derived stem cells from tissue
US7771716B2 (en) * 2001-12-07 2010-08-10 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using regenerative cells in the treatment of musculoskeletal disorders
US8404229B2 (en) * 2001-12-07 2013-03-26 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose derived stem cells to treat acute tubular necrosis
BR0214772A (pt) 2001-12-07 2007-01-09 Macropore Biosurgery Inc sistemas e métodos para o tratamento de pacientes com células lipoaspiradas processadas
US7595043B2 (en) * 2001-12-07 2009-09-29 Cytori Therapeutics, Inc. Method for processing and using adipose-derived stem cells
EP1451299A4 (de) * 2001-12-11 2008-03-05 Cytograft Tissue Engineering I Durch tissue-engineering gebildete zellagen, verfahren zur herstellung und verwendung davon
US7008397B2 (en) * 2002-02-13 2006-03-07 Percardia, Inc. Cardiac implant and methods
US7236821B2 (en) * 2002-02-19 2007-06-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Chronically-implanted device for sensing and therapy
US20030176797A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-18 Fernando Anzellini Thrombust; implantable delivery system sensible to self diagnosis of acute myocardial infarction for thrombolysis in the first minutes of chest pain
US20030181973A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Harvinder Sahota Reduced restenosis drug containing stents
WO2003092791A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Scimed Life Systems, Inc. Energetically-controlled delivery of biologically active material from an implanted medical device
BR0310008A (pt) * 2002-05-09 2005-02-15 Hemoteq Gmbh Preparação, método e uso de revestimentos hemocompatìveis para a prevenção de restenose
US7261733B1 (en) * 2002-06-07 2007-08-28 Endovascular Technologies, Inc. Endovascular graft with sensors design and attachment methods
US7361368B2 (en) 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
US7588564B2 (en) * 2002-07-03 2009-09-15 Pharmaco Kinesis Corporation Apparatus for piezoelectric layer-wise pump and valve for use in local administration of biological response modifiers and therapeutic agents
US7400931B2 (en) * 2002-09-18 2008-07-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Devices and methods to stimulate therapeutic angiogenesis for ischemia and heart failure
EP1539043B1 (de) * 2002-09-20 2013-12-18 Innovational Holdings, LLC Expandierbare medizinische vorrichtung mit öffnungen zur abgabe multipler heilmittel
US20040127976A1 (en) * 2002-09-20 2004-07-01 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
US20040142014A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-22 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury
CA2513721C (en) * 2002-11-08 2013-04-16 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for reducing tissue damage after ischemic injury
US20040143321A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-22 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device and method for treating chronic total occlusions with local delivery of an angiogenic factor
US7072711B2 (en) * 2002-11-12 2006-07-04 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable device for delivering cardiac drug therapy
US7627373B2 (en) * 2002-11-30 2009-12-01 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for cell and electrical therapy of living tissue
US20040158289A1 (en) * 2002-11-30 2004-08-12 Girouard Steven D. Method and apparatus for cell and electrical therapy of living tissue
US7189204B2 (en) 2002-12-04 2007-03-13 Cardiac Pacemakers, Inc. Sleep detection using an adjustable threshold
US7452334B2 (en) * 2002-12-16 2008-11-18 The Regents Of The University Of Michigan Antenna stent device for wireless, intraluminal monitoring
AU2003301005A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Assembly and planar structure for use therein which is expandable into a 3-d structure such as a stent and device for making the planar structure
US7311727B2 (en) * 2003-02-05 2007-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Encased stent
US7172624B2 (en) * 2003-02-06 2007-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with magnetic resonance visibility enhancing structure
EP1605866B1 (de) 2003-03-03 2016-07-06 Syntach AG Implantatvorrichtung für elektrischen leitungsblock
US7097643B2 (en) * 2003-03-03 2006-08-29 Sinus Rhythm Technologies, Inc. Electrical block positioning devices and methods of use therefor
US7318836B2 (en) 2003-03-11 2008-01-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Covered stent
ATE526038T1 (de) * 2003-03-28 2011-10-15 Innovational Holdings Llc Implantierbares medizinprodukt mit kontinuierlichem mittel-konzentrationsgefälle
US20050010170A1 (en) * 2004-02-11 2005-01-13 Shanley John F Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
US20040202692A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device and method for in situ selective modulation of agent delivery
US8383158B2 (en) 2003-04-15 2013-02-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8038991B1 (en) 2003-04-15 2011-10-18 Abbott Cardiovascular Systems Inc. High-viscosity hyaluronic acid compositions to treat myocardial conditions
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US7473548B2 (en) 2003-04-25 2009-01-06 Medtronic, Inc. Optical detector for enzyme activation
US20040254597A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-16 Sinus Rhythm Technologies, Inc. Methods and devices for creating electrical block at specific targeted sites in cardiac tissue
US20040236416A1 (en) * 2003-05-20 2004-11-25 Robert Falotico Increased biocompatibility of implantable medical devices
US20040236410A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Atrium Medical Corp. Polymeric body formation
US20040236278A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Atrium Medical Corp. Therapeutic agent delivery
US20040236414A1 (en) * 2003-05-23 2004-11-25 Brar Balbir S. Devices and methods for treatment of stenotic regions
US7226473B2 (en) * 2003-05-23 2007-06-05 Brar Balbir S Treatment of stenotic regions
US20050234431A1 (en) * 2004-02-10 2005-10-20 Williams Michael S Intravascular delivery system for therapeutic agents
US7169179B2 (en) * 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
US8606356B2 (en) 2003-09-18 2013-12-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Autonomic arousal detection system and method
US7320675B2 (en) 2003-08-21 2008-01-22 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure
US20050181018A1 (en) * 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
US7371228B2 (en) * 2003-09-19 2008-05-13 Medtronic Vascular, Inc. Delivery of therapeutics to treat aneurysms
US7785653B2 (en) * 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
EP1684666A4 (de) * 2003-10-14 2010-04-07 James C Peacock Iii Aneurysma-behandlungssystem und verfahren
US7480532B2 (en) * 2003-10-22 2009-01-20 Cvrx, Inc. Baroreflex activation for pain control, sedation and sleep
US7266414B2 (en) * 2003-10-24 2007-09-04 Syntach, Ag Methods and devices for creating electrical block at specific sites in cardiac tissue with targeted tissue ablation
FR2861997A1 (fr) * 2003-11-06 2005-05-13 Fred Zacouto Stimulateur cardiaque orthorythmique inotrope
US8916184B2 (en) * 2003-11-07 2014-12-23 University Of Connecticut Artificial tissue systems and uses thereof
US20050100577A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Parker Theodore L. Expandable medical device with beneficial agent matrix formed by a multi solvent system
SE526861C2 (sv) 2003-11-17 2005-11-15 Syntach Ag Vävnadslesionsskapande anordning samt en uppsättning av anordningar för behandling av störningar i hjärtrytmregleringssystemet
US20050137626A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Pastore Joseph M. Drug delivery system and method employing external drug delivery device in conjunction with computer network
US20070027532A1 (en) * 2003-12-22 2007-02-01 Xingwu Wang Medical device
WO2005079339A2 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 The University Of Akron Improved stent for use in arteries
US8137397B2 (en) * 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US7840263B2 (en) * 2004-02-27 2010-11-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for device controlled gene expression
US9398967B2 (en) * 2004-03-02 2016-07-26 Syntach Ag Electrical conduction block implant device
US8512219B2 (en) 2004-04-19 2013-08-20 The Invention Science Fund I, Llc Bioelectromagnetic interface system
US9011329B2 (en) 2004-04-19 2015-04-21 Searete Llc Lumenally-active device
US7850676B2 (en) 2004-04-19 2010-12-14 The Invention Science Fund I, Llc System with a reservoir for perfusion management
US8092549B2 (en) 2004-09-24 2012-01-10 The Invention Science Fund I, Llc Ciliated stent-like-system
US20050234545A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Yea-Yang Su Amorphous oxide surface film for metallic implantable devices and method for production thereof
US8337482B2 (en) 2004-04-19 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc System for perfusion management
US7998060B2 (en) 2004-04-19 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Lumen-traveling delivery device
US8024036B2 (en) 2007-03-19 2011-09-20 The Invention Science Fund I, Llc Lumen-traveling biological interface device and method of use
US7857767B2 (en) 2004-04-19 2010-12-28 Invention Science Fund I, Llc Lumen-traveling device
US8353896B2 (en) 2004-04-19 2013-01-15 The Invention Science Fund I, Llc Controllable release nasal system
US8361013B2 (en) 2004-04-19 2013-01-29 The Invention Science Fund I, Llc Telescoping perfusion management system
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
EP2946666B1 (de) * 2004-04-30 2017-11-15 OrbusNeich Medical, Inc. Medizinische vorrichtung mit beschichtung zur erfassung von genetisch veränderten zellen und anwendungsverfahren dafür
EP1593406B1 (de) * 2004-05-03 2006-04-12 C.R.F. Società Consortile per Azioni Vorrichtung für Elektrochemotherapie und entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung
DE102004023526A1 (de) * 2004-05-13 2005-12-08 Osypka, Peter, Dr.-Ing. Gefäßstütze
US7699832B2 (en) * 2004-05-27 2010-04-20 Medtronic, Inc. Medical device having a surface including a biologically active agent therein, and methods
US7764995B2 (en) 2004-06-07 2010-07-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to modulate cellular regeneration post myocardial infarct
US7747323B2 (en) 2004-06-08 2010-06-29 Cardiac Pacemakers, Inc. Adaptive baroreflex stimulation therapy for disordered breathing
US7596413B2 (en) * 2004-06-08 2009-09-29 Cardiac Pacemakers, Inc. Coordinated therapy for disordered breathing including baroreflex modulation
US20050287287A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Parker Theodore L Methods and systems for loading an implantable medical device with beneficial agent
US7167746B2 (en) 2004-07-12 2007-01-23 Ats Medical, Inc. Anti-coagulation and demineralization system for conductive medical devices
WO2006020189A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-23 Barthomolew Julie R Customized retail point of sale dispensing methods
US7828711B2 (en) * 2004-08-16 2010-11-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modulating cellular growth and regeneration using ventricular assist device
US7567841B2 (en) * 2004-08-20 2009-07-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for delivering combined electrical and drug therapies
US7621906B2 (en) * 2004-08-25 2009-11-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to deliver drug and pacing therapy for treatment of cardiac disorders
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20060064142A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for deriving relative physiologic measurements using an implanted sensor device
CA2582160A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Sinus Rhythm Technologies, Inc. Two-stage scar generation for treating atrial fibrillation
CA2583308C (en) * 2004-10-08 2020-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microencapsulation of cells in hydrogels using electrostatic potentials
US7156871B2 (en) * 2004-10-28 2007-01-02 Cordis Neurovascular, Inc. Expandable stent having a stabilized portion
US7813808B1 (en) 2004-11-24 2010-10-12 Remon Medical Technologies Ltd Implanted sensor system with optimized operational and sensing parameters
US8060219B2 (en) * 2004-12-20 2011-11-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Epicardial patch including isolated extracellular matrix with pacing electrodes
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
US9788978B2 (en) * 2004-12-20 2017-10-17 Nicholas A. Rojo Implantable systems and stents containing cells for therapeutic uses
WO2006069349A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Cytori Therapeutics, Inc. Cell-loaded prostheses for regenerative intraluminal applications
WO2006074358A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20080140451A1 (en) * 2005-01-10 2008-06-12 Cytori Therapeutics, Inc. Devices and Methods for Monitoring, Managing, and Servicing Medical Devices
US7499748B2 (en) * 2005-04-11 2009-03-03 Cardiac Pacemakers, Inc. Transvascular neural stimulation device
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8828433B2 (en) 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US8303972B2 (en) * 2005-04-19 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8187621B2 (en) 2005-04-19 2012-05-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods and compositions for treating post-myocardial infarction damage
US7617003B2 (en) * 2005-05-16 2009-11-10 Cardiac Pacemakers, Inc. System for selective activation of a nerve trunk using a transvascular reshaping lead
US20070043033A1 (en) 2005-06-01 2007-02-22 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
WO2006133365A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Nanoset, Llc Medical device
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
KR101406415B1 (ko) 2005-07-15 2014-06-19 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
WO2007013065A2 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Rainbow Medical Ltd. Electrical stimulation of blood vessels
US20070036770A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Wagner Darrell O Biologic device for regulation of gene expression and method therefor
US7616990B2 (en) 2005-10-24 2009-11-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable and rechargeable neural stimulator
AU2006308655B2 (en) 2005-11-01 2010-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
US8876763B2 (en) * 2005-11-01 2014-11-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Composite balloon
US8083710B2 (en) 2006-03-09 2011-12-27 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US8273071B2 (en) 2006-01-18 2012-09-25 The Invention Science Fund I, Llc Remote controller for substance delivery system
US20070106277A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Remote controller for substance delivery system
US20070106271A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US8936590B2 (en) * 2005-11-09 2015-01-20 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled reaction device
US8992511B2 (en) * 2005-11-09 2015-03-31 The Invention Science Fund I, Llc Acoustically controlled substance delivery device
US9028467B2 (en) * 2005-11-09 2015-05-12 The Invention Science Fund I, Llc Osmotic pump with remotely controlled osmotic pressure generation
US9067047B2 (en) * 2005-11-09 2015-06-30 The Invention Science Fund I, Llc Injectable controlled release fluid delivery system
US9254256B2 (en) * 2005-11-09 2016-02-09 The Invention Science Fund I, Llc Remote controlled in vivo reaction method
US8278094B2 (en) 2005-12-14 2012-10-02 The Invention Science Fund I, Llc Bone semi-permeable device
US20110172826A1 (en) * 2005-12-14 2011-07-14 Amodei Dario G Device including altered microorganisms, and methods and systems of use
US8198080B2 (en) 2005-12-14 2012-06-12 The Invention Science Fund I, Llc Bone delivery device
US8900865B2 (en) * 2005-12-14 2014-12-02 The Invention Science Fund I, Llc Blood brain barrier device
US8734823B2 (en) * 2005-12-14 2014-05-27 The Invention Science Fund I, Llc Device including altered microorganisms, and methods and systems of use
US8682619B2 (en) * 2005-12-14 2014-03-25 The Invention Science Fund I, Llc Device including altered microorganisms, and methods and systems of use
US9005944B2 (en) * 2005-12-14 2015-04-14 The Invention Science Fund I, Llc Bone cell delivery device
US9061075B2 (en) 2005-12-14 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Bone delivery device
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US8109879B2 (en) * 2006-01-10 2012-02-07 Cardiac Pacemakers, Inc. Assessing autonomic activity using baroreflex analysis
US8089029B2 (en) 2006-02-01 2012-01-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture
US20070191816A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Radio frequency induced drug elution
US20070190028A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Jihong Qu Method and apparatus for heat or electromagnetic control of gene expression
US20080140057A1 (en) * 2006-03-09 2008-06-12 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of State Of The Delaware Injectable controlled release fluid delivery system
US20080058785A1 (en) 2006-04-12 2008-03-06 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Autofluorescent imaging and target ablation
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
US9844667B2 (en) 2006-04-12 2017-12-19 Medtronic Ats Medical Inc. System for conditioning surfaces in vivo
US9198563B2 (en) * 2006-04-12 2015-12-01 The Invention Science Fund I, Llc Temporal control of a lumen traveling device in a body tube tree
US7751883B2 (en) * 2006-04-25 2010-07-06 Eugenio Picano System and method for promoting coronary angiogenesis
WO2007127363A2 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
US20070260174A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-08 Searete Llc Detecting a failure to maintain a regimen
US8273063B2 (en) * 2006-05-30 2012-09-25 Yossi Gross Implantable pump for drug delivery to treat erectile dysfunction
WO2007139551A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Cytori Therapeutics, Inc. Systems and methods for manipulation of regenerative cells from adipose tissue
CA2659549C (en) 2006-06-09 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
EP2037999B1 (de) 2006-07-07 2016-12-28 Proteus Digital Health, Inc. Intelligentes parenterales verabreichungssystem
US7955268B2 (en) * 2006-07-21 2011-06-07 Cardiac Pacemakers, Inc. Multiple sensor deployment
US20100015104A1 (en) * 2006-07-26 2010-01-21 Cytori Therapeutics, Inc Generation of adipose tissue and adipocytes
US20080027526A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Cardic Pacemakers, Inc. Lead comprising a drug region shared by more than one electrode
US7732190B2 (en) * 2006-07-31 2010-06-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
CA2659761A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with three-dimensional disintegration control
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
US20080058772A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Robertson Timothy L Personal paramedic
EP2959925B1 (de) 2006-09-15 2018-08-29 Boston Scientific Limited Medizinische vorrichtungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA2663271A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
ES2368125T3 (es) 2006-09-15 2011-11-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprótesis bioerosionable con capas inorgánicas bioestables.
US8808726B2 (en) 2006-09-15 2014-08-19 Boston Scientific Scimed. Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
WO2008036548A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boston Scientific Limited Endoprostheses
CA2667228C (en) * 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
EP2081644B1 (de) * 2006-10-31 2012-05-30 St. Jude Medical AB Gewebestimulationsvorrichtung
EP2086571A2 (de) 2006-11-07 2009-08-12 Genentech, Inc. Anwendungen einer gewebe-plasminogen-aktivator-variante
WO2008061261A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Cytograft Tissue Engineering, Inc. Preparation and use of cell-synthesized threads
US8741326B2 (en) * 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins
US20080139951A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Detection of Stenosis
EP2277563B1 (de) 2006-12-28 2014-06-25 Boston Scientific Limited Biologisch abbaubare endoprothesen und verfahren zur herstellung derselben.
WO2008086369A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
US20080188926A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Medtronic Vascular, Inc. Stem Cell Coated Stent
JP5383513B2 (ja) 2007-03-09 2014-01-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 化合物およびその標的に関連する組成物ならびに方法
US8152711B2 (en) * 2007-03-21 2012-04-10 Yossi Gross Implantable peristaltic pump to treat erectile dysfunction
US9649499B2 (en) * 2007-03-28 2017-05-16 Medtronic ATS Medical, Inc. Method for inhibiting platelet interaction with biomaterial surfaces
US8653632B2 (en) * 2007-03-28 2014-02-18 Medtronic Ats Medical Inc. System and method for conditioning implantable medical devices
NZ580469A (en) * 2007-04-17 2012-05-25 Micell Technologies Inc Coronary stents having biodegradable layers
WO2008134297A2 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc Engineered renal tissue
US20090132002A1 (en) * 2007-05-11 2009-05-21 Cvrx, Inc. Baroreflex activation therapy with conditional shut off
WO2008148013A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Micell Technologies, Inc. Polymer films for medical device coating
EP2155051A1 (de) * 2007-06-14 2010-02-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Vorrichtungen und verfahren zur intrakorporalen druckmessung
US8123716B1 (en) 2007-06-26 2012-02-28 Pacesetter, Inc. Pericardial delivery of treatment
US8594794B2 (en) 2007-07-24 2013-11-26 Cvrx, Inc. Baroreflex activation therapy with incrementally changing intensity
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
WO2009036175A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 The Regents Of The University Of Michigan F1f0-atpase inhibitors and related methods
US20090088726A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Microsoft Corporation Symbiotic biological systems as platforms for sensing, production, and intervention
WO2009051780A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Micell Technologies, Inc. Drug coated stents
EP2211974A4 (de) 2007-10-25 2013-02-27 Proteus Digital Health Inc Informationssystem für flüssigkeitsüberströmkanal
CA2703005A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
WO2009067463A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Proteus Biomedical, Inc. Body-associated fluid transport structure evaluation devices
US8538535B2 (en) 2010-08-05 2013-09-17 Rainbow Medical Ltd. Enhancing perfusion by contraction
US9005106B2 (en) * 2008-01-31 2015-04-14 Enopace Biomedical Ltd Intra-aortic electrical counterpulsation
US20090198271A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Rainbow Medical Ltd. Electrode based filter
US8626290B2 (en) 2008-01-31 2014-01-07 Enopace Biomedical Ltd. Acute myocardial infarction treatment by electrical stimulation of the thoracic aorta
US8626299B2 (en) 2008-01-31 2014-01-07 Enopace Biomedical Ltd. Thoracic aorta and vagus nerve stimulation
US7818062B2 (en) * 2008-01-31 2010-10-19 Ed Tech Medical Ltd. Peristaltic pump for treatment of erectile dysfunction
JP5474831B2 (ja) * 2008-02-08 2014-04-16 テルモ株式会社 生理活性物質管腔内制御送達用薬剤送達装置およびその作成方法
JP5608160B2 (ja) 2008-04-17 2014-10-15 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド 生体吸収性の層を有するステント
US7998192B2 (en) 2008-05-09 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
EP2299934A1 (de) * 2008-06-16 2011-03-30 Cytograft Tissue Engineering, Inc. Arterienimplantate
CA2946195A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
WO2010021993A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Cytori Therapeutics, Inc. Methods of using adipose tissue-derived cells in the treatment of the lymphatic system and malignant disease
JP2012500666A (ja) * 2008-08-22 2012-01-12 ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッド 治療薬を電磁的に制御して解放するコーティングを有する医療器具
EP2352724B1 (de) 2008-09-11 2015-04-22 The Regents of the University of Michigan Arylguanidine-f1f0-aptase inhibitoren und deren therapeutischen verwendung
US8382824B2 (en) 2008-10-03 2013-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides
CA2741634A1 (en) * 2008-10-27 2010-06-03 Baxter International Inc. Models of thrombotic thrombocytopenic purpura and methods of use thereof
US8386053B2 (en) * 2008-10-31 2013-02-26 Medtronic, Inc. Subclavian ansae stimulation
US8551517B2 (en) * 2008-12-16 2013-10-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Substrates providing multiple releases of active agents
US8834913B2 (en) * 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US8126736B2 (en) * 2009-01-23 2012-02-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and systems for diagnosing, treating, or tracking spinal disorders
US8685093B2 (en) * 2009-01-23 2014-04-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and systems for diagnosing, treating, or tracking spinal disorders
US8267992B2 (en) 2009-03-02 2012-09-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Self-buffering medical implants
EP2410954A4 (de) * 2009-03-23 2014-03-05 Micell Technologies Inc Periphere stents mit schichten
EP2413847A4 (de) 2009-04-01 2013-11-27 Micell Technologies Inc Beschichtete stents
US20100256772A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Wilson-Cook Medical Inc. System and method for maintaining patency of a stent using a magnet
WO2010121164A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
EP3366326A1 (de) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents mit gesteuerter elution
US8551749B2 (en) 2009-04-23 2013-10-08 The Invention Science Fund I, Llc Device including bone cage and method for treatment of disease in a subject
ES2625893T3 (es) * 2009-05-01 2017-07-20 Bimini Technologies Llc Sistemas, procedimientos y composiciones para optimizar injertos enriquecidos con tejido y células
US8672855B2 (en) * 2009-07-08 2014-03-18 Pacesetter, Inc. Methods and systems that monitor for an impending myocardial infarction
US20110010782A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Microsoft Corporation Adapting parasites to combat disease
EP2453834A4 (de) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc Medizinische wirkstofffreisetzungsvorrichtung
JP5782029B2 (ja) * 2009-08-12 2015-09-24 デューク ユニバーシティーDuke University 細胞でコーティングされた移植可能デバイス
US8673897B2 (en) 2009-09-18 2014-03-18 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
WO2011038353A2 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Ryan Timothy J Charged grafts and methods for using them
JP2013506681A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 腎損傷の処置における使用のための造血幹細胞
US8815845B2 (en) 2009-11-17 2014-08-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2010322286B2 (en) 2009-11-17 2014-06-05 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
WO2011064782A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Endospan Ltd. Multi-component stent-graft system for implantation in a blood vessel with multiple branches
EP2531096A4 (de) 2010-02-01 2013-09-11 Proteus Digital Health Inc Datensammelsystem für zwei handgelenke
SG182825A1 (en) 2010-02-01 2012-09-27 Proteus Biomedical Inc Data gathering system
US11369498B2 (en) * 2010-02-02 2022-06-28 MT Acquisition Holdings LLC Stent and stent delivery system with improved deliverability
CA2789304C (en) * 2010-02-08 2018-01-02 Endospan Ltd. Thermal energy application for prevention and management of endoleaks in stent-grafts
US20110202108A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Rainbow Medical Ltd. Electrical menorrhagia treatment
US8668732B2 (en) 2010-03-23 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Surface treated bioerodible metal endoprostheses
US8795762B2 (en) * 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
US8603023B2 (en) 2010-05-26 2013-12-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Intestinal brake inducing intraluminal therapeutic substance eluting devices and methods
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US8888677B2 (en) 2010-11-12 2014-11-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Pressure limiting device for gastric band adjustment
US8649863B2 (en) 2010-12-20 2014-02-11 Rainbow Medical Ltd. Pacemaker with no production
US9526638B2 (en) 2011-02-03 2016-12-27 Endospan Ltd. Implantable medical devices constructed of shape memory material
WO2012117395A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Endospan Ltd. Reduced-strain extra- vascular ring for treating aortic aneurysm
US10464100B2 (en) 2011-05-31 2019-11-05 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US9254209B2 (en) 2011-07-07 2016-02-09 Endospan Ltd. Stent fixation with reduced plastic deformation
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2013030818A2 (en) 2011-08-28 2013-03-07 Endospan Ltd. Stent-grafts with post-deployment variable axial and radial displacement
US9526637B2 (en) 2011-09-09 2016-12-27 Enopace Biomedical Ltd. Wireless endovascular stent-based electrodes
US8855783B2 (en) 2011-09-09 2014-10-07 Enopace Biomedical Ltd. Detector-based arterial stimulation
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9427339B2 (en) 2011-10-30 2016-08-30 Endospan Ltd. Triple-collar stent-graft
US9386991B2 (en) 2012-02-02 2016-07-12 Rainbow Medical Ltd. Pressure-enhanced blood flow treatment
WO2013126590A2 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Baxter International Inc. Pharmaceutical composition comprising cd34+ cells
US9993360B2 (en) 2013-01-08 2018-06-12 Endospan Ltd. Minimization of stent-graft migration during implantation
US9668892B2 (en) 2013-03-11 2017-06-06 Endospan Ltd. Multi-component stent-graft system for aortic dissections
JP6330024B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-23 マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
US10405961B2 (en) 2013-03-14 2019-09-10 Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC Coated surgical mesh, and corresponding systems and methods
US10130288B2 (en) 2013-03-14 2018-11-20 Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC Coated sensors, and corresponding systems and methods
SG11201507287SA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Univ California Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux
JP2016519965A (ja) 2013-05-15 2016-07-11 マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
EP3065673A4 (de) 2013-11-06 2017-07-12 Enopace Biomedical Ltd. Elektroden für einen drahtlosen endovaskulären stent
US10603197B2 (en) 2013-11-19 2020-03-31 Endospan Ltd. Stent system with radial-expansion locking
US20160000590A1 (en) * 2014-04-07 2016-01-07 Washington University Intravascular Device
BR112017012425A2 (pt) 2014-12-18 2018-01-02 Endospan Ltd enxerto por stent endovascular com tubo lateral resistente à fadiga
EP3302169B1 (de) 2015-06-08 2021-07-21 Cosmetic Technologies, LLC Automatisches abgabesystem für eine kosmetikprobe
KR101815783B1 (ko) * 2016-08-26 2018-01-08 가톨릭대학교 산학협력단 무선전송되는 파워를 이용하는 스텐트
CN114728083A (zh) 2019-09-27 2022-07-08 Isla科技公司 生物人工胰腺
US11400299B1 (en) 2021-09-14 2022-08-02 Rainbow Medical Ltd. Flexible antenna for stimulator

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523807A (en) 1966-11-25 1970-08-11 Mihaly Gerendas Method of making a cross-linked fibrin prosthesis
US3893462A (en) * 1972-01-28 1975-07-08 Esb Inc Bioelectrochemical regenerator and stimulator devices and methods for applying electrical energy to cells and/or tissue in a living body
US4146029A (en) * 1974-04-23 1979-03-27 Ellinwood Jr Everett H Self-powered implanted programmable medication system and method
US4476868A (en) 1978-11-06 1984-10-16 Medtronic, Inc. Body stimulator output circuit
US4556063A (en) 1980-10-07 1985-12-03 Medtronic, Inc. Telemetry system for a medical device
SE8200751L (sv) 1982-02-09 1983-08-10 Olle Larm Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
US4548736A (en) 1983-08-29 1985-10-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of protein films
GB8422876D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Secr Defence Silicon implant devices
IT1214609B (it) 1985-05-17 1990-01-18 Opocrin Spa Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4753635A (en) * 1986-05-23 1988-06-28 Jacqueline Sagen Inducing analgesia by implantation of cells releasing neuroactive substances
CH670760A5 (de) * 1986-06-02 1989-07-14 Sulzer Ag
GB8701731D0 (en) 1987-01-27 1987-03-04 Patcentre Benelux Nv Sa Pumps
US4821723A (en) 1987-02-27 1989-04-18 Intermedics Inc. Biphasic waveforms for defibrillation
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4911717A (en) * 1987-06-18 1990-03-27 Gaskill Iii Harold V Intravasular artificial organ
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US5182111A (en) 1987-11-17 1993-01-26 Boston University Research Foundation In vivo delivery of active factors by co-cultured cell implants
US5674722A (en) 1987-12-11 1997-10-07 Somatix Therapy Corporation Genetic modification of endothelial cells
DK505588D0 (da) 1988-02-26 1988-09-09 Jesper Hamburger Middel og anvendelse af samme
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5298255A (en) 1988-10-28 1994-03-29 Terumo Kabushiki Kaisha Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material
EP0366564B1 (de) 1988-10-28 1995-07-12 Terumo Kabushiki Kaisha Antithromotisches medizinisches Material, künstliches inneres Organ und Verfahren zur Herstellung eines antithrombotischen medizinischen Materials
EP0456640A1 (de) 1988-12-13 1991-11-21 UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Genetisch erzeugte endothelzellen und deren verwendung
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
US5674192A (en) 1990-12-28 1997-10-07 Boston Scientific Corporation Drug delivery
CA2049973C (en) 1990-02-28 2002-12-24 Rodney G. Wolff Intralumenal drug eluting prosthesis
US5158078A (en) 1990-08-14 1992-10-27 Medtronic, Inc. Rate responsive pacemaker and methods for optimizing its operation
US5207218A (en) 1991-02-27 1993-05-04 Medtronic, Inc. Implantable pulse generator
US5131388A (en) 1991-03-14 1992-07-21 Ventritex, Inc. Implantable cardiac defibrillator with improved capacitors
US5144949A (en) 1991-03-15 1992-09-08 Medtronic, Inc. Dual chamber rate responsive pacemaker with automatic mode switching
US5199428A (en) 1991-03-22 1993-04-06 Medtronic, Inc. Implantable electrical nerve stimulator/pacemaker with ischemia for decreasing cardiac workload
US5372600A (en) 1991-10-31 1994-12-13 Instent Inc. Stent delivery systems
US5192297A (en) 1991-12-31 1993-03-09 Medtronic, Inc. Apparatus and method for placement and implantation of a stent
US5336615A (en) * 1992-01-06 1994-08-09 Yale University Genetically engineered endothelial cells exhibiting enhanced migration and plasminogen activator activity
US5510077A (en) 1992-03-19 1996-04-23 Dinh; Thomas Q. Method of making an intraluminal stent
US5330507A (en) 1992-04-24 1994-07-19 Medtronic, Inc. Implantable electrical vagal stimulation for prevention or interruption of life threatening arrhythmias
US5312453A (en) 1992-05-11 1994-05-17 Medtronic, Inc. Rate responsive cardiac pacemaker and method for work-modulating pacing rate deceleration
US5306294A (en) 1992-08-05 1994-04-26 Ultrasonic Sensing And Monitoring Systems, Inc. Stent construction of rolled configuration
US5342348A (en) * 1992-12-04 1994-08-30 Kaplan Aaron V Method and device for treating and enlarging body lumens
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US5336620A (en) 1993-01-27 1994-08-09 American Home Products Corporation Process for the production of an anticoagulant composition
US5354316A (en) 1993-01-29 1994-10-11 Medtronic, Inc. Method and apparatus for detection and treatment of tachycardia and fibrillation
US5464650A (en) 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
AU688776B2 (en) * 1993-06-23 1998-03-19 Brown University Research Foundation Method and apparatus for sealing implantable, membrane encapsulation devices
US5314430A (en) 1993-06-24 1994-05-24 Medtronic, Inc. Atrial defibrillator employing transvenous and subcutaneous electrodes and method of use
US6682728B1 (en) 1993-10-13 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Efficient and selective adenoviral-mediated gene transfer into vascular neointima
US5409009A (en) 1994-03-18 1995-04-25 Medtronic, Inc. Methods for measurement of arterial blood flow
US6780406B1 (en) 1994-03-21 2004-08-24 The Regents Of The University Of Michigan Inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation administering a thymidine kinase gene
US5620883A (en) 1994-04-01 1997-04-15 The Johns Hopkins University Living cells microencapsulated in a polymeric membrane having two layers
FR2722507B1 (fr) 1994-07-12 1996-08-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Adenovirus comportant un gene codant pour une no synthase
EP0785774B1 (de) 1994-10-12 2001-01-31 Focal, Inc. Zielgerichte verabreichung mittels biologisch abbaubarer polymere
SE9500849D0 (sv) 1995-03-10 1995-03-10 Pharmacia Ab Methods for the manufacturing of micromachined structures and micromachined structures manufactured using such methods
US5545186A (en) 1995-03-30 1996-08-13 Medtronic, Inc. Prioritized rule based method and apparatus for diagnosis and treatment of arrhythmias
US5651979A (en) 1995-03-30 1997-07-29 Gel Sciences, Inc. Apparatus and method for delivering a biologically active compound into a biological environment
SE9501547D0 (sv) 1995-04-27 1995-04-27 Pharmacia Ab Micromachined structures actuated by hinges and use thereof
US5704910A (en) 1995-06-05 1998-01-06 Nephros Therapeutics, Inc. Implantable device and use therefor
US5797870A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Indiana University Foundation Pericardial delivery of therapeutic and diagnostic agents
US5702427A (en) 1996-03-28 1997-12-30 Medtronic, Inc. Verification of capture using pressure waves transmitted through a pacing lead
US5683422A (en) 1996-04-25 1997-11-04 Medtronic, Inc. Method and apparatus for treating neurodegenerative disorders by electrical brain stimulation
US5711316A (en) * 1996-04-30 1998-01-27 Medtronic, Inc. Method of treating movement disorders by brain infusion
US5874165A (en) * 1996-06-03 1999-02-23 Gore Enterprise Holdings, Inc. Materials and method for the immobilization of bioactive species onto polymeric subtrates
US5800421A (en) 1996-06-12 1998-09-01 Lemelson; Jerome H. Medical devices using electrosensitive gels
WO1998029030A1 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Biosense Inc. Pressure-sensing stent
US5967986A (en) * 1997-11-25 1999-10-19 Vascusense, Inc. Endoluminal implant with fluid flow sensing capability
US6206914B1 (en) * 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
US20050143802A1 (en) 2005-06-30
EP1027014A1 (de) 2000-08-16
US20010000802A1 (en) 2001-05-03
DE69922143T2 (de) 2005-11-10
US6824561B2 (en) 2004-11-30
EP1426021A1 (de) 2004-06-09
DE69936599D1 (de) 2007-08-30
WO2000012028A1 (en) 2000-03-09
US6206914B1 (en) 2001-03-27
EP1426021B1 (de) 2007-07-18
EP1027014B1 (de) 2004-11-24
DE69922143D1 (de) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69936599T2 (de) Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf
DE69915235T2 (de) Implantierbares system, das medikamente freisetzende zellen enthält, für eine bedarfsgerechte, lokale verabreichung von medikamenten
DE60030334T2 (de) Vorrichtung zur myokardwiederherstellung bei myokard-infarkt
US7031775B2 (en) Method and system for myocardial infarction repair
US6671558B1 (en) Method and system for myocardial infarction repair
DE60100740T2 (de) Verwendung von thrombin-derivierten peptiden zur therapie von kardiovaskuläre krankheiten
DE60122571T2 (de) Medizinische vorrichtung und verfahren zur anwendung dieser vorrichtung
US20070106201A1 (en) Method and System for Myocardial Infarction Repair
JPH11506364A (ja) 血管介入後の血管閉塞の阻害
EP1565230A2 (de) Materialzusammensetzungen und verwandtesysteme und verfahren zur behandlung von herzerkrankungen
AU2001215860A1 (en) Method and system for myocardial infarction repair
EP0652017A1 (de) Beschichtung für Biomaterial
WO2008137228A1 (en) System and method for local field stimulation
DE10032000A1 (de) Medizinisches Gerät und Verfahren zur elektrophoretischen in situ Abgabe eines therapheutischen Wirkstoffs
EP0470474B1 (de) Implantierbare Geräte und Materialien
Atala Tissue engineering applications for patients with neurogenic bladder

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KUDLEK & GRUNERT PATENTANWAELTE PARTNERSCHAFT, 803