DE69936599T2 - Implantierbares System mit medikamentenabgebenden Zellen zur lokalen Verabreichung von Medikamenten bei Bedarf - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf implantierbare Systeme, einschließlich medizinischen Vorrichtungen (z. B. Stents, vaskuläre Transplantate, Stent-Transplantate), die als Träger für eurokaryotische Zellen (z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen) dienen. Solche Zellen können einen therapeutischen Wirkstoff (z. B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator) für die lokalisierte bzw. örtlich begrenzte Behandlung nach Bedarf von Zuständen wie etwa der koronaren Herzerkrankung (CAD) erzeugen und freisetzen. Die Zellen oder die Vorrichtung, die sie trägt, geben den therapeutischen Wirkstoff auf das Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) hin ab.
- Die koronare Herzerkrankung (Coronary Artery Disease = CAD) betrifft in den USA jährlich 1,5 Millionen Menschen. Etwa 10% von diesen Patienten sterben innerhalb des ersten Jahres, während der Rest einen Herzinfarkt erleidet und verwandte Symptome wie etwa Arrythmien, CHF (chronic heart failure = chronische Herzinsuffizienz) und mechanische Komplikationen (z. B. Aneurysmen, Thrombusbildung, Herzbeutelentzündung) entwickelt. Im Verlauf der CAD verengt die Bildung von Plaques unter dem Endothelgewebe das Lumen der Koronararterie und vergrößert deren Widerstand gegen den Blutfluss und verringert dadurch die O2-Versorgung. Eine Schädigung des durch die Koronararterie versorgten Myokards (d. h. der mittleren und dicksten Schicht der Herzwand, die aus Herzmuskel besteht) beginnt innerhalb von 0,5–1,5 Stunden irreversibel zu werden und ist nach 6–12 Stunden abgeschlossen, was zu einem Zustand führt, der als Herzinfarkt bezeichnet wird. Wenn die durch eine Verengung des Koronararterienlumens bedingte Ischämie durch Verstärkung der Blutzirkulation zum Myokard verringert werden könnte, wäre die Hauptursache der meisten Herzerkrankungen beseitigt.
- Heutige und vorgeschlagene Behandlungen der koronaren Herzerkrankung richten sich im Allgemeinen auf pharmakologische Lösungswege und die chirurgische Intervention. Beispielsweise ist die Angioplastie mit und ohne Stents eine wohlbekannte Technik zum Verringern der Stenose. Systemisch verabreichte Arzneimittel (z. B. Antikoagulanzien) werden ebenfalls allgemein verwendet, jedoch verdünnen solche Arzneimittel, wodurch sich ihre Wirksamkeit bis zu dem Zeitpunkt, an dem sie die ferne Stelle erreichen, schmälern kann.
- Ferner kann eine systemische Verabreichung schädlich sein, da sie als Folge der hohen Dosierungen bei der Verabreichung, um eine während des Transports an die ferne Stelle eintretende Verdünnung zu erlauben, zu Komplikationen führen kann. Daher wird eine lokalisierte Zuführung von therapeutischen Wirkstoffen bevorzugt. Die lokale Abgabe ist insofern vorteilhaft, als die wirksame lokale Konzentration eines zugeführten Arzneimittels viel höher ist, als sie normalerweise bei der systemischen Verabreichung erreicht werden kann.
- Als Träger für die Zuführung therapeutischer Wirkstoffe (d. h. Arzneimitteln) sind Stents verwendet worden. Intravaskuläre Stents werden im Allgemeinen dauerhaft in koronare oder periphere Gefäße implantiert. Stent-Gestaltungen umfassen jene der US-Pat. Nrn. 4.733.655 (Palmaz), 4.800.882 (Gianturco) oder 4.886.062 (Wiktor). Solche Gestaltungen umfassen sowohl Metall- als auch Polymer-Stents sowie sich selbst ausdehnende und durch Ballon ausdehnbare Stents. Stents werden auch zum Zuführen eines Medikaments (z. B. von Antiplatelet-Wirkstoffen, antikoagulierenden Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, antimetabolischen Wirkstoffen) zur Stelle des Kontakts mit dem Gefäßsystem verwendet, wie beispielsweise in dem US-Pat. Nr. 5.102.417 (Palmaz) und in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) und WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center) offenbart ist. Antikoagulierende Substanzen wie etwa Heparin und thrombolytische Wirkstoffe sind ebenfalls einem Stent einverleibt worden, wie beispielsweise in den US-Pat. Nrn. 5.419.760 (Narciso, Jr.) und 5.429.634 (Narciso, Jr.) offenbart ist. Stents sind auch verwendet worden, um zur Abgabe von Genen Viren an die Wand eines Lumens abzugeben, wie in der US-Pat.anmeld. lfd. Nr. 08/746.404, eingereicht am 8. Nov. 1996 (Donovan u. a.), offenbart ist.
- Mit autologen, endothelialen Zellen besetzte Stents (Dichek u. a., Circulation, 80, 1347–1353 (1989)) sind als Verfahren zur stetigen Abgabe von rekombinantem Protein an die Gefäßwand offenbart. Die zum Behandeln des umgebenden Gefäßgewebes erforderliche Konzentration von sezerniertem bzw. sekretiertem Protein, das durch die endothelialen Zellen erzeugt wird, kann wesentlich höher als jene sein, die bei einer systemischen Zuführung toleriert würde. Um jedoch wirksam zu sein, ist es nicht nur erforderlich, eine hohe Dosis des Medikaments freizusetzen, sondern auch ein gesteuertes Freisetzen, z. B. unmittelbar nach einer Okklusion, zu erreichen. Somit wäre es wünschenswert, das Freisetzen von solchen zellulären Komponenten in das umgebende Gewebe dann, wenn es notwendig ist, (d. h. nach Bedarf) zu veranlassen. Die vorliegende Erfindung schafft ein solches System.
- Viele der folgenden aufgelisteten Patente und Dokumente, die keine Patente sind, offenbaren Informationen, die auf die lokale Zuführung von therapeutischen Wirkstoffen unter Verwendung medizinischer Vorrichtungen wie etwa Stens bezogen sind. Andere sind beispielsweise auf Stent-Entwürfe und andere medizinische Vorrichtungen sowie auf genetisch bearbeitete Zellen gerichtet. Tabelle 1a. US-Patente
Patent Nr. Erfinder 3.523.807 Gerendas 4.753.635 Sagen u. a. 4.476.868 Thompson 4.540.573 Neurath u. a. 4.548.736 Muller u. a. 4.556.063 Thompson u. a. 4.733.655 Palmaz 4.800.882 Gianturco 4.821.723 Baker u. a. 4.886.062 Wiktor 4.944.659 Labbe u. a. 5.102.417 Palmaz 5.131.388 Pless 5.144.949 Olson 5.158.078 Bennett u. a. 5.192.297 Hull 5.199.428 Obel u. a. 5.207.218 Carpentier u. a. 5.312.453 Shelton u. a. 5.314.430 Bardy 5.330.507 Schwartz 5.354.316 Keimel 5.372.600 Beyer u. a. 5.409.009 Olson 5.429.634 Narciso, Jr. 5.419.760 Narcisco, Jr. 5.510.077 Dinh u. a. 5.545.186 Olson u. a. 5,674,722 Mulligan u. a. 5.702.427 Ecker u. a. US-Pat.anmeld. 08/746.404, eingereicht am 8.11.96 Donovan u. a. - Tabelle 1c.
- Dokumente, die keine Patente sind
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- Bansal et al., "Calcium-Regulated Secretion of Tissue Plasminogen Activator and Parathyroid Hormone from Human Parathyroid Cells," J. Clin. Endocrin. Metab., 74, 266–271 (1992).
- "Bioartificial Polymeric Materials Obtained from Blends of Synthetic Polymers with Fibrin and Collagen", International Journal of Artificial Organs, 14(5) (1991).
- Blaese et al., "T Lymphocyte-Directed Gene Therapy for ADA SLID: Initial Trial Results After 4 Years," Science 270, 475–480 (1995).
- Bordignon et al., "Gene Therapy in Peripheral Blood Lymphocytes and Bone Marrow for ADA Immunodeficient Patients," Science, 270, 470–475 (1995).
- Bouaziz et al., "Effect of constant and modulated electrical charges applied to the culture material on PGI2 and TXA2 secretion by endothelial cells," Biomaterials. 16, 727–734 (1995).
- Bouaziz et al., "Vascular endothelial cell responses to different electrically charged poly(vinylidene fluoride) supports under static and oscillating flow conditions," Biomaterials. 18, 107–112 (1997).
- Braunwald et al., "Unstable Angina: Diagnosis and Management," Clinical Practical Guidelines, No. 10, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Services, Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR Publication No. 94-0602, 27–92 (1994).
- Bugiardini et al., "Relation of Severity of Symptoms to Transient Myocardial Ischemia and Prognosis in Unstable Angina," J. Am. Coll. Cardiol. 25, 597–604 (1995).
- Chowdhury et al., "Long-Term Improvement of Hypercholesterolemia After ex Vivo Gene Therapy in LDLR-Deficient Rabbits," Science, 254, 1802–1804 (1991).
- Dicheck et al., "Enhanced In Vivo Antithrombotic Effects of Endothelial Cells Expressing Recombinant Plasminogen Activators Transduced With Retroviral Vectors," Circulation, 93, 301–309 (1996).
- Dicheck et al., "Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells," Circulation, 80, 1347–1353 (1989).
- Dicheck et al., "Retroviral Vector-mediated Gene Transfer into Endothelial Cells," Mol. Biol. Med., 8, 257–266 (1991).
- Dunn et al., "Seeding of Vascular Graphts With Genetically Modified Endothelial Cells," Circulation, 93, 1439–1446 (1996).
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- Gillis et al., "Secretion of Prostacyclin, Tissue Plasminogen Activator and its Inhibitor by Cultured Adult Human Endothelial Cells Grown on Different Matrices," Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 11, 127–133 (1996).
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- Levin et al., "Protein Kinase C and the Stimulation of Tissue Plasminogen Activator Release from Human Endothelial Cells," J. Biol. Chem., 264, 16030–16036 (1989).
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- Santell et al., "Cyclic AMP Potentiates Phorbol Ester Stimulation of Tissue Plasminogen Activator Release and Inhibits Secretion of Plasminogen Activator Inhibitor-1 from Human Endothelial Cells," J. Biol. Chem., 263, 16802–16808 (1988).
- Smela et al., "Controlled Folding of Micrometer-Size Structures," Science, 268, 1735–1738 (1995).
- Van den Eijnden-Schrauwen et al., "Studies on the Acute Release of Tissue-Type Plasminogen Activator from Human Endothelial Cells In Vitro and in Rats In Vivo: Evidence for a Dynamic Storage Pool," Blood, 85, 3510–3517 (1995).
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- Yanagisawa et al., "The Human Preproendothelin-1 Gene: Possible Regulation by Endothelial Phosphoinositide Turnover Signaling," J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S13–S17 (1989).
- Die vorliegende Erfindung schafft implantierbare Systeme ohne ein Sensorelement, d. h. Bereitstellen eines implantierbaren Systems mit:
- a) einer Abgabevorrichtung mit einem Träger und eukaryotischen Zellen, die wenigstens ein therapeutisches Mittel bzw. einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen; und
- b) einem Stimulationselement zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Mittels von der Abgabevorrichtung aufweist, wobei das Stimulationselement auf Nachfrage bzw. Wunsch von dem Patienten, in welchem es implantiert ist, aktiviert werden kann.
- Bei derartigen Systemen aktiviert der Patient, in dem das System implantiert ist, das Stimulationselement, wenn er es wünscht (d.h. bei Bedarf). Typischerweise tritt dies auf, wenn der Patient eine Veränderung in einem physiologischen Zustand (z.B. eine Angina) erkennt und er mit dem elektrischen Stimulationselement kommuniziert, um die Abgabe des therapeutischen Mittels auszulösen. Vorzugsweise kann der Patient mit einem elektrischen Stimulationselement kommunizieren, um es mittels eines Hochfrequenz-, Infrarot- oder akustischen Pulses bzw. Impulses zu aktivieren.
- Die Zellen sind geeignet, wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff (d. h. ein Medikament) zu erzeugen, der von der Abgabevorrichtung zur lokalisierten Behandlung nach Bedarf (d. h. dann, wenn es notwendig ist) von Zuständen wie beispielsweise einer koronaren Herzerkrankung oder eines zerebralen Gefäßverschlusses nach dem Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) freigesetzt wird. Die Zellen werden hier als "Medikament-eluierende" Zellen bezeichnet.
- Die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung wird durch verschiedenartige Verfahren einschließlich der elektrischen Stimulation, die verwendet werden kann, um beispielsweise ein elektrisches Feld oder einen mechanischen Reiz zu erzeugen, stimuliert. Dies kann durch direkte Einwirkung auf die Zellen wie etwa durch Stimulieren der Zellmembran geschehen, um die darin enthaltenen zellulären Produkte freizusetzen. Alternativ kann dies erreicht werden, indem die zellulären Produkte aktiviert werden, so dass sie nach dem Freisetzen als therapeutische Wirkstoffe dienen. Dies kann auch durch Stimulieren eines mikroskopischen Einkapselungsmittels bzw. -behältnisses, das die Zellen enthält, wie etwa das Stimulieren einer synthetischen Membran des Behältnisses erreicht werden, um die Zellen und/oder deren zelluläre Produkte freizusetzen.
- Somit ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein System für die Behandlung (einschließlich der Prävention) beispielsweise einer koronaren Herzerkrankung durch lokales Erzeugen und Abgeben eines therapeutischen Wirkstoffs wie etwa eines Antikoagulans zu schaffen. Von Bedeutung ist, dass die lokale Dosierung gesteuert und nach Bedarf vonstatten gehen kann, ohne sich um die systemischen Auswirkungen Sorgen machen zu müssen. Ferner kann die lokale Dosierung verordnet werden, bevor eine starke physiologische Schädigung für den Patienten eintritt.
- Das implantierbare System weist vorzugsweise eine Abgabevorrichtung auf, die einen intraluminalen Stent, der eine Oberfläche, die die Lumenwand berührt, eine Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, eine erste Polymeranordnung, die wenigstens einen Abschnitt des Stents (vorzugsweise wenigstens einen Abschnitt der Oberfläche, die die Lumenwand berührt, sowie der Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist) bedeckt, und endotheliale Zellen, die mit der Bedeckung aus der ersten Polymeranordnung zusammenhängen, aufweist, wobei die endothelialen Zellen wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen. Ein hier offenbartes implantierbares System (das keine Ausgestaltung der Erfindung bildet) kann ein elektrisches Stimulationselement zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung und ein Erfassungselement zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft eines Patienten, in dem das System implantiert ist, und zur Kommunikation mit dem Stimulationselement, aufweisen, um die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung zu stimulieren.
- Ein Verfahren zur Herstellung eines implantierbaren Systems für die lokale Zuführung eines therapeutischen Wirkstoffs ist ebenfalls offenbart (aber bildet keine Ausführungsform dieser Erfindung). Das Verfahren umfasst: Vorsehen einer Abgabevorrichtung, die einen Träger und diesem zugeordnete eurokaryotische Zellen, die wenigstens einen therapeutischen Wirkstoff erzeugen, aufweist; Vorsehen eines Stimulationselements zur Stimulierung der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung; Vorsehen eines Erfassungselements zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft eines Patienten, in dem das System implantiert ist; und Verbinden des Stimulationselements und des Erfassungselements, derart, dass sie miteinander kommunizieren, um die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs von der Abgabevorrichtung, falls diese in dem Körper eines Patienten implantiert ist, zu stimulieren, sobald das Erfassungselement ein im Voraus bestimmtes Niveau einer physiologischen Eigenschaft erfasst. Vorzugsweise umfasst der Schritt des Vorsehens einer Abgabevorrichtung: das Vorsehen eines Trägers; das Isolieren von eurokaryotischen Zellen von einem Patienten; das Kultivieren der eurokaryotischen Zellen; das Abgeben von Nukleinsäure eines gewünschten therapeutischen Wirkstoffs an die eurokaryotischen Zellen, um genetisch bearbeitete Zellen zu bilden; und das Kontaktieren des Trägers mit den genetisch bearbeiteten eurokaryotischen Zellen.
- Mit Bezug auf die Zeichnung werden nun ausschließlich beispielhalber bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
-
1 ist eine Darstellung eines Verfahrens zum Herstellen und Implantieren eines Medikament-beladenen Stents gemäß der vorliegenden Erfindung. -
2 ist eine Darstellung eines implantierbaren Systems gemäß der vorliegenden Erfindung, das die Verwendung eines HF-Signals zum Erzeugen eines elektrischen Stroms in einem gewickelten Stent umfasst. Die Nebenfigur2A ist eine schematische Darstellung eines Schaltkreises in einem gewickelten Stent zum elektrischen Stimulieren der Zellen in Verbindung mit dem Stent. -
3 ist eine Seitenansicht eines bevorzugten Ballonkatheders mit Fibrin und Medikament-eluierenden Zellen enthaltendem Stent gemäß der vorliegenden Erfindung. -
4 zeigt ein Verfahren des Beladens eines Stents mit Medikament-eluierenden Zellen. -
5 zeigt einen implantierbaren Pulsgenerator, der mit einem dualen Messgrößenumformer-Baustein gekoppelt ist. - Die vorliegende Erfindung schafft implantierbare Systeme für die Behandlung (einschließlich der Prävention) einer Vielfalt von Erkrankungen wie etwa der koronaren Herzerkrankung, die sich als Stenose, Herzinfarkt, Aneurysma, Angina und/oder Atherosklerose oder zerebral-vaskuläre Okklusion manifestieren kann. Die implantierbaren Systeme der vorliegenden Erfindung umfassen eine Abgabevorrichtung, die einen Träger (z. B. Stents, vaskuläre Transplantate, Stent-Transplantate) und eurokaryotische Zellen (z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen), die optional in Einkapselungsmitteln bzw. -behältnissen eingeschlossen sein können, aufweist. Solche Zellen sind geeignet, einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe (z. B. Proteine und andere zelluläre Produkte), die eine präventive, therapeutische oder krankheitsbehandelnde Wirkung auf das umgebende Gewebe haben, zu erzeugen.
- Die therapeutischen Wirkstoffe werden von der Abgabevorrichtung auf das Ausüben eines Reizes (z. B. eines elektrischen Reizes) hin freigesetzt. Dies kann sich als Ergebnis des direkten Einwirkens des Reizes auf die Zellen, das bewirkt, dass sie die therapeutischen Wirkstoffe erzeugen, aktivieren und/oder freisetzen, ereignen. Alternativ kann dies als Ergebnis des Einwirkens des Reizes beispielsweise auf die optionalen Einkapselungsmittel innerhalb der Abgabevorrichtung eintreten. Von Bedeutung ist, dass die lokale Dosierung gesteuert und nach Bedarf vonstatten gehen kann, ohne sich um die systemischen Auswirkungen Sorgen machen zu müssen und bevor eine starke Schädigung beispielsweise des Herzmuskels eintritt.
- In
1 werden in einer bevorzugten Ausführungsform von einem Patienten10 endotheliale Zellen12 gewonnen und in einer Zellkultur14 angezüchtet. Während der Proliferation in der Zellkultur14 werden sie mit einem genetisch bearbeiteten Retrovirus infiziert, der das Gen für das Medikament, das lokal abgegeben werden soll, in die Chromosomen der endothelialen Zellen einbaut. Ein zylindrischer, spulenförmiger Stent18 wird aus einem leitfähigen Metall hergestellt und außer an seinen Enden mit einem isolierenden Werkstoff wie etwa einem organischen Polymer sowie mit genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen19 überzogen. Der mit endothelialen Zellen überzogene Stent18 wird in den Patienten10 eingeführt. Im Allgemeinen wird der überzogene Stent in einer Kathederisierungsprozedur in die geeignete Koronararterie, je nach Pathophysiologie in die rechte oder in die linke Koronararterie, implantiert. - In
2 umfasst eine bevorzugte Ausgestaltung des implantierbaren Systems20 der vorliegenden Erfindung neben dem überzogenen Stent18 eine Stimulationsvorrichtung22 , die beispielsweise einen implantierbaren Pulsgenerator oder IPG umfasst, der zusammen mit einer isolierten Leitung24 , die gemäß einer üblichen Schrittmacherleitungsanordnungstechnik über die Subklavia, die Vena cava superior und die Trikuspidalklappe in den rechten Ventrikel führt, in den linken Pectoralis-major-Bereich, einer üblichen Schrittmachertransplantationsstelle, implantiert ist. Die Stimulationsvorrichtung22 kann in einer zu der der vorliegenden Erfindung alternativen Ausgestaltung den Patienten (mittels eines Erfassungselements) überwachen und den Stent (mittels eines Stimulationselements) auslösen mit den bearbeiteten endothelialen Zellen, um das (die) zelluläre(n) Produkt(e) freizusetzen. Wie in dieser Ausführungsform gezeigt ist, befindet sich die Stimulationsvorrichtung typischerweise fern von der Abgabevorrichtung. - Vorzugsweise und in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann der Patient die Stimulationsvorrichtung steuern und unter Verwendung eines Patientenaktivators zum Kommunizieren mit dem Stimulationselement verursachen, dass der Stent den (die) therapeutischen Wirkstoff(e) auf das Erfassen einer physiologischen Veränderung (z.B. Angina) hin abgibt. Die Stimulationsvorrichtung der vorliegenden Erfindung benötigt kein Erfassungselement; vielmehr agiert der Patient als Sensor, um einen unerwünschten physiologischen Zustand oder eine Veränderung im physiologischen Zustand zu erkennen. Derartige Patientenaktivatoren können die Verwendung von Hochfrequenz-, Infrarot- oder akustischen Pulsen bzw. Impulsen beinhalten. Z.B. kann ein Patient auf das Erleiden einer Angina (d.h. Brustschmerz) hin eine tragbare bzw. handliche Vorrichtung über die Implantationsstelle des Stimulationselements (z.B. ein implantierbarer Pulsgenerator) halten, um mit diesem zu kommunizieren und diesen zu aktivieren, um die entfernten Endothelialzellen zu stimulieren.
- Bei einer Vorrichtung, die zu der Vorrichtung gemäß der beanspruchten Erfindung alternativ ist, kann das Erfassungselement die Form eines Elektrokardiogramms (EKG) zum Überwachen der Veränderungen des Kreislaufsystems wie beispielsweise eines verringerten Blutflusses im Sinus coronarius haben. Eine plötzliche Veränderung im EKG ist gewöhnlich durch das Einsetzen einer Ischämie bedingt, die durch die Abnahme des Flusses infolge einer von der Ruptur einer instabilen Plaque (z. B. eines Blutgerinnsels) hervorgerufenen Okklusion, verursacht wird. Alternativ oder zusätzlich können weitere Sensoren wie beispielsweise Blutgassensoren verwendet werden, um Veränderungen des Kreislaufsystems eines Patienten zu erfassen. Sobald das Einsetzen einer Ischämie erfasst wird, stößt beispielsweise ein implantierbarer Pulsgenerator (IPG) die Abgabevorrichtung (vorzugsweise durch Stimulieren der endothelialen Zellen) an, um eines oder mehrere zelluläre Produkte (z. B. Gewebe-Plasminogen-Aktivator oder t-PA) freizusetzen, um das Gerinnsel aufzulösen und zu verhindern, dass ein Infarkt stattfindet.
- Wie in
2 gezeigt ist, wird dann, wenn es Zeit ist, die Koagulation in einer Koronararterie zu verringern (wie durch einen Patienten, der eine Angina erleidet, bestimmt), von der durch den Stent18 gebildeten Spule ein Hochfrequenzsignal26 gesendet. Da die Enden des Stents18 nicht isoliert sind, wird eine durch das HF-Signal erzeugte elektromotorische Kraft (EMK) an die Medikament-eluierenden Zellen abgegeben. Auf dieses Ereignis hin können die Zellen, z. B. genetisch bearbeitete endotheliale Zellen, stimuliert werden, um ihre Speicher thrombolytischer Wirkstoffe wie etwa Gewebe-Plasminogen-Aktivator unverzüglich freizusetzen. - Die Anordnung von genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen in Fließrichtung vor der Koronararterie ermöglicht beispielsweise die Sekretion verschiedener therapeutischer Wirkstoffe (d. h. Medikamente) in das Lumen, wobei der Blutfluss diese durch das restliche Kreislaufsystem trägt. Obwohl dies eventuell mehr zu einer systemischen Abgabe führt, wird die Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffs als lokale Abgabe an der Stelle der Abgabevorrichtung ausgelöst. Das Freisetzen von Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) durch bearbeitete endotheliale Zellen in eine Koronararterie würde eine starke Dosis des lokal abzugebenden Medikaments ermöglichen und hierbei eine Verdünnung sowie eine mögliche Toxizität wie im Fall einer systemischen Verabreichung desselben Medikaments vermeiden. Idealerweise löst dieses System durch die lokalisierte Zuführung beispielsweise von hohen Mengen von t-PA in Fließrichtung vor der Stelle der Thrombusbildung zum Beispiel Blutgerinnsel auf, sobald sie solche bilden.
- Medikament-eluierende Zellen
- Zellen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen eine große Vielfalt von eukaryotischen Zellen, die therapeutische Wirkstoffe erzeugen oder genetisch bearbeitet werden können, um therapeutische Wirkstoffe zu erzeugen. Idealerweise sind solche Zellen auch dazu in der Lage, diese Wirkstoffe insbesondere nach Verabreichung eines Reizes wie etwa eines elektrischen Reizes, zu sezernieren bzw. abzusondern. Zur Verwendung in dieser Erfindung geeignete Zellen umfassen typisch mesenchymale oder mesodermale Zellen einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, endothelialer Zellen und Fibroblasten, ob sie nun allogen oder autolog, genetisch be arbeitet oder nicht bearbeitet sind. Mischungen aus diesen Zellen können ebenfalls verwendet werden. Endotheliale Zellen sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders geeignet, weil sie die Wände der Blutgefäße auskleiden. Sie sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung auch deshalb besonders geeignet, weil sie die Fähigkeit haben, vasodilatatorische, thrombolytische oder angiogene Faktoren, die die Erholung des ischämischen Myokards fördern können, zu sezernieren.
- Endotheliale Zellen und Fibroblasten werden bevorzugt, weil es sich gezeigt hat, dass sie zur Verwendung beim Ex-vivo-Gentransfer geeignet sind. Der Ex-vivo-Gentransfer (hier auch als Ex-vivo-Gentherapie bezeichnet), ist ein Verfahren, bei dem unter Verwendung wohlbekannter Techniken Zellen aus dem Körper entnommen werden, üblicherweise in vitro durch Transduktion oder Transfektion von Nukleinsäure in die Zellen genetisch manipuliert werden und dann dem Körper zu therapeutischen Zwecken wieder zugeführt werden. Dies unterscheidet sich von der In-vivo-Gentherapie, bei der dem Patienten ein Gentransfer-Vektor, der zu einem genetischen Transfer in Zellen und Gewebe im unversehrten Patienten führt, verabreicht wird. Die Ex-vivo-Techniken sind Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt.
- Die Ex-vivo-Gentherapie ist eine wirkungsvolle Vorgehensweise, weil die Zielzellen, die in dem Verfahren verwendet werden sollen, so manipuliert werden können, wie es nötig ist, um die Wirksamkeit des Gentransfers und damit den Wirksamkeitsgrad des gesamten Verfahrens zu optimieren. Die Ex-vivo-Vorgehensweise kann jedoch nur für jene Zelltypen, die leicht aus dem Körper entnommen, ex vivo kultiviert und dann dem Körper wieder zugeführt werden können, angewandt werden. Solche Zellen umfassen Blut- und Knochenmarkzellen, Leberhepatozyten, Hautfibroblasten, Muskelmyoblasten und vaskuläre endotheliale Zellen. Daher werden endotheliale Zellen und Fibroblasten, die wirkungsvoll in vitro durch retrovirale Vektoren infiziert und dann wieder zurück in den Wirt transplantiert werden können, um einen Gentransfer in vivo zu erreichen, zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.
- Autologe Endothelzellen sind besonders wünschenswert. Es sind vaskuläre endotheliale Zellen aus einem Patienten entnommen und ex vivo mit einem retroviralen Vektor, der für die Expression von b-Galaktosidase als Reportergen ausgelegt worden ist, transduziert worden, wie in Nabel et al., Science, 244, 1342–1344 (1989) offenbart ist. Solche genetisch bearbeiteten Zellen können wieder in einen Patienten zurückgeführt werden. Beispielsweise zeigten Nabel u. a., dass endotheliale Zellen, die bearbeitet wurden, um b-Galaktosidase zu exprimieren, mit einem Ballonkatheter in eine verschlossene Gefäßstelle eingeführt werden konnten, wobei danach die Gegenwart von eingepflanzten endothelialen Zellen durch eine durch die b-Galaktosidase-Aktivität bedingte Färbung erkannt werden konnte.
- In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden endotheliale Zellen von einem Patienten gewonnen und in Zellkultur gezüchtet. Während der Proliferation in der Zellkultur werden sie mit einem genetisch bearbeiteten Retrovirus infiziert, der das Gen für das Medikament, das lokal abgegeben werden soll, in die Chromosomen der endothelialen Zellen einbaut. Dies kann beispielsweise nach den Lehren des US-Pat. Nr. 5.674.722 (Mulligan u. a.) und nach Dichek et al., Mol. Biol. Med., 8, 257–266 (1991) erreicht werden. Für die Behandlung der koronaren Herzkrankheit (CAD) umfassen die Kandidatengene beispielsweise das Gen, das den Wildtyp des Gewebe-Plasminogen-Aktivators codiert, und das Gen, das Protein C codiert. Die Isolation und Charakterisierung des strukturellen Gens für den humanen Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) ist in Fisher et al., J. Biol. Chem., 260, 11223–11230 (1985) offenbart.
- Aktiviertes Protein C baut die Gerinnungsfaktoren ab, die für die Bildung von lebensbedrohlichen Blutgerinnseln in den Koronararterien verantwortlich sind. Jedoch benötigt Protein C für seine Aktivierung die Gegenwart von Ca2+ (Calciumion), die in den Zellen durch Ionenkanäle, die ihrerseits unter Kontrolle der Spannungen an der Zellmembran sind, gesteuert wird. Daher kann die elektrische Stimulation der Zellen Protein C aktivieren. Beispielsweise können endotheliale Zellen depolarisiert werden, wobei sich die Ionenkonzentrationen in den Zellen ändern. Obwohl sich die Erfinder zu keiner Theorie verpflichten möchten, wird angenommen, dass die Veränderung der Ionenkonzentration wie etwa der Calcium- Ionenkonzentration die Sekretion von bestimmten Zellprodukten wie t-PA auslösen kann.
- Alternativ können die Calciumionen Protein C, das die Kaskade zum Abbau der Gerinnungsfaktoren starten und die Bildung von Gerinnseln verhindern kann, aktivieren. Es gibt eine breite Vielfalt von Verfahren, die angewandt werden können, um Nukleinsäure an die eukaryotischen Zellen abzugeben, wenn sie modifiziert werden sollen, um einen gewünschten Wirkstoff zu sezernieren. Diese sind einem Fachmann wohlbekannt. Die gewünschte Nukleinsäure kann in ein geeignetes Abgabevehikel wie beispielsweise ein Expressionsplasmid, Kosmid, YAC-Vektor und dergleichen eingesetzt werden. Es gibt eine Anzahl von Viren, lebend oder inaktiv, einschließlich rekombinanter Viren, die ebenfalls verwendet werden können. Ein Retrovirus kann genetisch modifiziert werden, um verschiedenartige Gene abzugeben. Ein Adenovirus ist in einer Vielzahl von Versuchen verwendet worden, um Nukleinsäure, die zum Steuern und Exprimieren von Protein in einer Zelle fähig ist, abzugeben. Diese umfassen die Superoxid-Dismutase, den Gewebe-Plasminogen-Aktivator und Interleukin-10, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
- Exemplarische Nukleinsäure, die als Nukleinsäure zur Aufnahme in die Zelle fungiert, umfasst, ist jedoch darauf nicht begrenzt, Nukleinsäure, die ein Protein, ein Polypeptid oder ein Peptid funktionsfähig codiert, um einen therapeutischen Effekt an eine Zelle abzugeben. Die Nukleinsäure kann ein gesamtes Gen oder einen Abschnitt eines Gens umfassen. Exemplarische Gene umfassen die Stickstoffoxid-Synthase (ein Protein, das bekanntlich Blutgefäße entspannt und die Gerinnselbildung verhindert) und die Prostaglandin-H-Synthase (zum Wiederherstellen eines endogenen Inhibitors der Plättchenaggregation und Vasokonstriktion nach einer Verletzung des Endothels).
- Es gibt eine Vielzahl von Krankheiten, die mit den Systemen und Vorrichtungen dieser Erfindung behandelt werden können. Beispiele dieser Krankheiten umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, die Schädigung, die mit einem Herzinfarkt oder Aneurysmen verbunden ist (wobei auf den Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder den Transforming Growth Factor b bzw. die Protease abgezielt wird), Arteriosklerose (wobei auf das High-Density-Lipoprotein abgezielt wird) und Zustände erhöhter Blutgerinnbarkeit (wobei auf den Gewebe-Plasminogen-Aktivator abgezielt wird).
- Die Gensequenz der Nukleinsäure, die durch den Virus abgegeben wird, einschließlich der Nukleinsäure, die Proteine, Polypeptide oder Peptide codiert, ist über verschiedene Quellen einschließlich GenBank (Los Alamos National Laboratories, Los Alamos, New Mexico), EMBL databases (Heidelberg, Deutschland), des Biotechnologiezentrums der Universität von Wisconsin (Madison, Wisconsin), erschienener Zeitschriften und Patentveröffentlichungen erhältlich. Alle diese Quellen sind Resourcen, die gewöhnlichen Fachleuten ohne weiteres zugänglich sind. Die Gensequenz kann aus Zellen, die das Nukleinsäurefragment (im Allgemeinen DNA) enthalten, gewonnen werden, wenn die Gensequenz bekannt ist. Die Nukleinsäure kann entweder durch Restriktionsendonuklease-Verdau und Isolation eines Genfragments oder durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gewonnen werden, wobei Oligonukleotide als Primer verwendet werden, um entweder cDNA-Kopien der mRNA von Zellen, die das betreffende Gen exprimieren, zu vervielfältigen oder um cDNA-Kopien eines Gens von Genexpressions-Bibliotheken, die kommerziell erhältlich sind, zu vervielfältigen. Oligonukleotide oder kürzere DNA-Fragmente können durch bekannte Techniken der Nukleinsäuresynthese und von kommerziellen Lieferanten kundenspezifischer Oligonukleotide wie Amitof Biotech Inc. (Boston, MA) und dergleichen erstellt werden. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass eine Vielzahl von kommerziellen Bausätzen (Kits) erhältlich ist, um cDNA aus mRNA zu gewinnen (einschließlich Stratagene, La Jolla, CA und Invitrogen, San Diego, CA, jedoch nicht auf diese begrenzt). In ähnlicher Weise gibt es eine Vielzahl von kommerziellen Genexpressions-Bibiotheken, die Fachleuten auf dem Gebiet zur Verfügung stehen, einschließlich der Bibliotheken, die von Stratagene und dergleichen erhältlich sind. Allgemeine Verfahren für das Klonen, die Polymerase-Kettenreaktion und die Vektoranordnung sind aus Sambrook u. a., Hrsg., (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989 Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York) und Innis u. a. Hrsg. (PCR Strategies, 1995, Academic Press, New York, New York) zu entnehmen. Abhängig von der maximalen Genomgröße, die ein bestimmtes virales Genom aufnehmen kann oder die einem Viruspartikel zugeordnet werden kann, kann der Virus, der die Nukleinsäure an die Zelle abgibt, Nukleinsäure umfassen, die ein oder mehrere Proteine, Polypeptide oder Peptide codiert.
- Oligonukleotide können durch den Virus abgegeben werden, indem sie unter Anwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, in den Virus eingebaut oder mit der äußeren Oberfläche des Virus verbunden werden.
- Therapeutische Wirkstoffe (d. h. Medikamente), die von eukaryotischen Zellen, insbesondere von genetisch bearbeiteten endothelialen Zellen, hergestellt, gespeichert und sezerniert werden können, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, antikoagulierende Wirkstoffe, Antiplatelet-Wirkstoffe, antifibrinolytische Wirkstoffe, angiogenese Faktoren etc. Spezifische Beispiele umfassen aktiviertes Protein C, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Prostacyclin und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Solche Zellen werden hier als "Medikament-eluierende" Zellen bezeichnet.
- Die Medikament-eluierenden Zellen können direkt auf den Träger der Abgabevorrichtung aufgetragen oder in den Träger, etwa in einer Polymerschicht (d. h. einer Folie) oder einem Überzug auf einem Stent, eingebaut sein. Sie können auch in einem mikroskopischen Einkapselungsmittel bzw. -behältnis, das stimuliert werden kann, um die Zellen und/oder deren zelluläre Produkte freizusetzen, eingeschlossen sein. Das mikroskopische Behältnis kann auf den Träger aufgetragen oder in den Träger, etwa in einer Polymerschicht oder einem Überzug auf einem Stent, eingebaut sein. Die Zellen können durch eine externe Stimulationsvorrichtung veranlasst werden, ihre zellulären Produkte (einschließlich eines oder mehrerer therapeutischer Wirkstoffe) herzustellen, zu aktivieren und/oder freizusetzen. Dies kann beispielsweise als Folge der Zerstörung der Zellmembran auftreten. Alternativ können die Zellen ihrer Natur nach stetig geringe Mengen eines oder mehrerer therapeutischer Wirkstoffe freisetzen. Diese Zellen werden vorzugsweise in einem Einkapselungsmittel, das dann durch eine externe Stimulationsvorrichtung veranlasst wird, den therapeutischen Wirkstoff freizusetzen, angeordnet.
- Abgabevorrichtungen
- Die Medikament-eluierenden Zellen können durch verschiedenartige Träger zur Verwendung in den Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung transportiert werden. Beispielsweise sind intravaskuläre Stents und vaskuläre Transplantate mit endothelialen Zellen, die rekombinantes t-PA exprimieren, besetzt worden, wie in Dichek u. a., Circulation, 8, 1347–1353 (1989) und Dichek u. a., Circulation, 93, 301–309 (1996) offenbart ist. Neben Stents und vaskulären Transplantaten und Stent-Transplantaten umfassen zur Verwendung in Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung geeignete Träger synthetische Füllstücke, Infusionshülsen, medizinische elektrische Leitungen und Elektroden und Dauerkatheter, sind jedoch darauf nicht begrenzt.
- Obwohl jede dieser Vorrichtungen als Träger für die Medikament-eluierenden Zellen verwendet werden kann, richtet sich die folgende Beschreibung auf Stents. Unabhängig davon, ob der Träger ein Stent oder eine andere medizinische Vorrichtung ist, können die Medikament-eluierenden Zellen direkt auf den Träger aufgetragen, in oder auf einem Polymerüberzug oder einer Polymerschicht auf dem Träger aufgenommen, in mikroskopischen Einkapselungsmitteln eingeschlossen und direkt auf den Träger aufgetragen oder in oder auf einem Polymerüberzug oder einer Polymerschicht auf dem Träger aufgenommen sein. Der Begriff "Abgabevorrichtung", wie er hier verwendet wird, umfasst den Träger (z. B. den Stent), Zellen, die einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe erzeugen, und optional Einkapselungsmittel sowie weitere optionale therapeutische Stoffe. Der Begriff "Stent" bezieht sich auf jede Vorrichtung, die mit einem Abschnitt einer Wand eines Lumens in Kontakt gebracht werden kann. Er umfasst herkömmliche Stents, die bei intravaskulären Anwendungen verwendet werden, sowie jede Prothese, die eingeführt und gehalten werden kann, wo es in einem Lumen gewünscht wird. Solche Prothesen umfassen Entwürfe von einfädigen oder mehrfädigen geflochtenen Maschen, metallische, dehnbare Entwürfe und weitere Entwürfe, wie sie beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) offenbart sind.
- Im Allgemeinen weist der Stent eine Oberfläche, die die Lumenwand berührt, und eine Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, auf. Wenn der Stent allgemein als rohrartige Struktur, die ein unterbrochenes Rohr oder eine ringartige Struktur umfasst, geformt ist, entspricht die Oberfläche, die die Lumenwand berührt, der Außenfläche des Rohrs, während die Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, der Innenfläche des Rohrs entspricht. Der Stent kann Polymerelemente, Metallelemente, Filamentelemente oder Kombinationen davon umfassen. Es kann mit Fibronektin oder einer anderen extrazellulären Matrix beschichtet sein, damit die Zellen an dem Stent haften. Vorzugsweise weist der Stent einen Fibrin- oder Collagenüberzug bzw. eine derartige Schicht oder einen anderen natürlichen oder künstlichen Polymerüberzug bzw. eine derartige Schicht auf, um die Zellen an Ort und Stelle zu halten.
- Ein verformbarer Metalldraht-Stent, der als Stent-Gerüst zum Tragen der Zellen dieser Erfindung dient, ist in dem US-Pat. Nr. 4.886.062 (Wiktor) offenbart. Weitere für diese Erfindung nützliche metallische Stents umfassen jene, die in den US-Pat. Nrn. 4.733.655 (Palmaz) und 4.800.882 (Gianturco) offenbart sind.
3 liefert eine Seitenansicht eines bevorzugten Stents30 dieser Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Stent ein Stent-Gerüst32 mit einer Polymerschicht34 (vorzugsweise einer Fibrinschicht), die sich in Umfangsrichtung um wenigstens einen Abschnitt der die Lumenwand berührenden Oberfläche des Stents und/oder der der Lumenwand ausgesetzte Oberfläche des Stents erstreckt und sich vorzugsweise über im Wesentlichen die gesamten die Lumenwand berührenden bzw. dem Lumen ausgesetzten Oberflächen erstreckt. In3 ist an die dem Lumen ausgesetzte Oberfläche des Stents angrenzend ein Ballon36 angeordnet, um die Zuführung des Stents zu erleichtern. Bei dieser Erfindung können auch Polymer-Stents, unabhängig davon, ob sie biologisch nicht resorbierbar, teilweise resorbierbar oder vollständig resorbierbar sind, verwendet werden. - Die Medikament-eluierenden Zellen können direkt auf den Stent aufgetragen sein oder in einer Polymerschicht (d. h. Folie) oder einem Polymerüberzug aufgenommen sein. Die Stents dieser Erfindung enthalten vorzugsweise eine erste Polymeranordnung, die Fibrin oder ein anderes Polymer zur Bereitstellung des Behältnisses für die Medikament-eluierenden Zellen umfasst. Die erste Polymeranordnung dieser Erfindung kann aus einem Homopolymer, einem Copolymer (d. h. einem Polymer aus zwei oder mehr verschiedenen Monopolymeren) oder einer Zusammensetzung (z. B. einem Gemisch), die beispielsweise Fibrin zusammen mit einem oder mehreren Polymeren oder Copolymeren umfasst, hergestellt sein. Die Anordnung bildet vorzugsweise ein viskoelastisches, reißfestes, biologisch verträgliches Polymer. Der Begriff "viskoelastisch" bezieht sich auf die vorgeschriebenen "Speicher"- oder "Gedächtnis"- Eigenschaften eines Moleküls, die dem Molekül das Reagieren auf eine Belastung ermöglichen, als wäre es eine Kombination aus elastischen Feststoffen und viskosen Fluiden. Der Begriff "reißfest" bedeutet, dass dann, wenn das Polymer einer Belastung durch Dehnung ausgesetzt ist, der Werkstoff im Wesentlichen nicht reißt. Reißen bedeutet die Ausbreitung einer Scharte oder eines Schnitts in dem Werkstoff, während er unter Belastung steht. Wenn der Stent dieser Erfindung an einem Ballon gedehnt wird, ist das Polymer in der Lage, sich zu dehnen, um die Ballonausdehnung aufzunehmen. Der Begriff "biologisch verträglich" wird hier verwendet, um einen Werkstoff zu bezeich nen, der keine toxischen oder schädlichen Auswirkungen auf biologische Systeme hat.
- Vorzugsweise minimiert die erste Polymeranordnung die Reizung der Lumenwand oder verstärkt diese nicht, wenn sich der Stent an Ort und Stelle befindet. Die erste Polymeranordnung ist vorzugsweise nicht thrombogen, wenn sie allein aufgetragen ist, oder alternativ, wenn sie mit Wirkstoffen gegen Thrombogenese wie etwa Heparin und dergleichen oder mit entzündungshemmenden Wirkstoffen wie etwa Cyclosporinen und dergleichen verwendet wird. Die erste Polymeranordnung ist vorzugsweise in Abhängigkeit von der gewünschten Freisetzungsrate oder dem gewünschten Grad an Polymerstabilität auch ein biologisch stabiles oder ein biologisch resorbierbares Polymer. Die Stents dieser Erfindung können beispielsweise durch Auftragen einer Fibrinogenlösung und einer Lösung aus einem Fibrinogen-koagulierenden Protein oder durch Aufbringen einer Fibrinvorform oder Fibrinhülle wie etwa einer umfassenden Fibrinschicht einschließlich der Schicht, die in dem US-Pat. Nr. 4.548.736 (Muller) vorgesehen ist, mit Fibrin überzogen sein. Wie in den US-Pat. Nrn. 4.548.736 (Muller) und 5.510.077 (Dinh u. a.) beschrieben ist, wird Fibrin durch Zusammenbringen von Fibrinogen mit einem Fibrinogen-koagulierenden Protein wie etwa Thrombin zum Gerinnen gebracht. Das Fibrinogen wird vorzugsweise in Lösung bei einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 50 mg/ml, einem pH-Wert von etwa 5,89 bis etwa 9,0 und einer Ionenstärke von etwa 0,05 bis etwa 0,45 verwendet. Die Fibrinogenlösung enthält im Allgemeinen Proteine und Enzyme wie etwa Albumin, Fibronektin, Faktor XIII, Plasminogen, Antiplasmin und Antithrombin III. Die Thrombinlösung, die hinzugefügt wird, um das Fibrin zu bilden, besitzt im Allgemeinen eine Konzentration von bis zu etwa 120 NIH-Einheiten/ml bei einer bevorzugten Calciumionenkonzentration zwischen etwa 0,02 M und 0,2 M. Außerdem sind das Fibrinogen und das Thrombin, die bei der vorliegenden Erfindung zur Bildung von Fibrin verwendet werden, von derselben tierischen oder menschlichen Spezies wie jener, in die der Stent der vorliegenden Erfindung implantiert wird, um Kreuzspezies-Immunreaktionen zu vermeiden. Das sich ergebende Fibrin kann außerdem einer Wärmebehandlung bei etwa 150°C für 2 Stunden unterzogen werden, um die Antigenizität zu verringern oder zu beseitigen. Das Fibrin oder ein anderes Polymer kann die Form einer Schicht haben, die durch Ausbilden der Fibrinogen-Thrombin-Kombination zu einer Schicht und osmotisches Entfernen der Feuchtigkeit aus der Schicht durch eine feuchtigkeitsdurchlässige Membran erzeugt wird. Alternativ kann ein Substrat mit einer Fibrinogenlösung und mit einer Thrombinlösung in Kontakt gebracht werden, was zu einer durch Polymerisation von Fibrinogen auf der Oberfläche der Vorrichtung gebildeten Fibrinschicht führt. Mehrere durch dieses Verfahren aufgetragene Fibrinlagen können eine Fibrinschicht unterschiedlicher Dicke ergeben. In einem anderen Verfahren kann das Fibrin zum Gerinnen gebracht, dann zu einem Pulver, das mit Wasser vermischt wird, zermahlen und in einer erwärmten Form zu der gewünschten Form geprägt werden. Diese Verfahren können mit Fibrinmonomeren oder mit Kombinationen aus Monomeren angewandt werden, um die erste Polymeranordnung dieser Erfindung zu bilden. Fachleuten erkennen, dass die Verfahren zum Bilden der ersten Polymeranordnung ohne übermäßiges Experimentieren so modifiziert werden können, dass sie Polymere enthalten, die in dieser Beschreibung nicht in Betracht gezogen worden sind.
- Die ersten Polymeranordnungen dieser Erfindung können ein oder mehrere künstliche oder natürliche Polymere enthalten. Geeignete Polymere umfassen jene, die mit den Zellen und den therapeutischen Wirkstoffen verträglich sind. Diese umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Fibrine, Collagene, Alginate, Polyaktidensäuren), Polyglykolidensäuren, Zellulosen, hyaluronische Säuren, Polyurethane, Silikone, Polykarbonate, Mischungen oder Copolymere aus diesen und eine breite Vielfalt weiterer Polymere, die allgemein als nützlich in implantierbaren medizinischen Vorrichtungen offenbart worden sind. Ein Beispiel eines Copolymers mit einer erhöhten Gefügefestigkeit und einer besseren biologischen Leistung ist ein Fibrin- und Polyurethan-Copolymer, wie es in dem US-Pat. Nr. 5.510.077 (Dinh u. a.) offenbart ist, oder ein Fibrin-Alginat-Copolymer. Da sich Fibrin schneller als Polyurethan im Körper abbaut, kann Polyurethan verwendet werden, um den Abbau des Fibrins, das den Stent bedeckt, zu regulieren und die Abgabe der zellulären Produkte von dem Stent verlangsamen.
- Heparin oder andere Antikoagulanzien wie etwa Polyethylenoxid, Hirudin und Gewebe-Plasminogen-Aktivator können in einer zum Verhindern oder Begrenzen einer Thrombose wirksamen Menge in den Stent vor seiner Implantation eingebaut werden. Zum Einbauen des Heparins kann eine Heparin-Immersionsprozedur angewandt werden. Alternativ kann zu jenem Zeitpunkt, zu dem die Zellen auf den Stent aufgebracht werden, eine Heparinlösung hinzugefügt werden. Heparin kann auch in die Polymermatrix, bevor sie vollständig polymerisiert ist, eingebaut werden. Beispielsweise kann pulverförmiges Heparin während des Polimerisationsprozesses auf den Stent aufgestäubt werden, wobei zusätzliches Thrombin und Fibrinogen als Überzug über das Heparin aufgetragen werden können.
- Die Form der Polymerschicht oder des Polymerüberzugs kann auf der Grundlage der zur Bedeckung des Stents angewandten Verfahren modifiziert werden. Sie bzw. er kann auf den Stent aufgesprüht werden, oder eine Schicht kann über das Stent-Gerüst gegossen werden. Die erste Polymeranordnung dieser Erfindung kann sowohl die Oberfläche, die die Lumenwand berührt, als auch die Oberfläche, die dem Lumen ausgesetzt ist, bedecken. Alternativ kann ein poröser Polymerplattenwerkstoff verwendet werden, in dem Fibrin aufgenommen ist. Die dünne Platte könnte beispielsweise aus Polyurethan hergestellt werden, indem ein Polyetherurethan in einem organischen Lösungsmittel wie etwa 1-Methyl-2-Pyrrolidon aufgelöst wird, in die sich ergebende Polyurethanlösung ein kristalliner, aus Partikeln bestehender Stoff wie etwa Salz oder Zucker, der in dem Lösungsmittel nicht löslich ist, gemischt wird, die Lösung mit dem aus Partikeln bestehenden Stoff zu einer dünnen Schicht ausgebildet wird und dann ein zweites Lösungsmittel wie etwa Wasser angewandt wird, um den aus Partikeln bestehenden Stoff aufzulösen und zu entfernen, wodurch eine dünne poröse Platte hinterlassen wird. Die dünne poröse Platte könnte dann in eine Fibrinogenlösung gelegt werden, um die Poren mit Fibrinogen aufzufüllen, dem das Auftragen einer Lösung aus Thrombin und Fibrinogen auf die Oberfläche der dünnen Platte folgt, um eine Fibrinmatrix herzustellen, die sowohl die Oberfläche der Platte als auch die Poren der Platte belegt. Vorzugsweise würde ein Vakuum über die Platte gezogen, um sicherzustellen, dass das auf die Platte aufgetragene Fibrinogen in den Poren aufgenommen ist.
- Das Stent-Gerüst kann auch in eine Form gesetzt werden, wobei die die erste Polymeranordnung bildenden Zusammensetzungen in der Form aufgenommen sein können. Die erste Polymeranordnung, die eine dünne Platte oder eine Hülse bildet, kann in einer gestreckten Form hergestellt und dann zu einer endgültigen Form, in der sie über den Stent passt, zusammengedrückt oder dehydriert werden. In dieser Weise kann dann, wenn der Stent an Ort und Stelle ausgedehnt wird, um an den Wänden eines Lumens anzuliegen, die erste Polymeranordnung ohne weiteres gedehnt werden, ohne zu Reißen oder Unregelmäßigkeiten in der Hülse und/oder dem Überzug herbeizuführen. Der Stent kann mit Medikament-eluierenden Zellen beladen werden, indem die Monomerlösung der ersten Polymeranordnung mit Zellen vermischt wird oder indem die Zellen direkt auf die polymerisierte Anordnung aufgetragen werden. In einer ersten Ausführungsform wird der Stent zum Zeitpunkt der Bildung der ersten Polymeranordnung mit Zellen beladen.
4 liefert ein Beispiel, in dem ein Stent über einem Ballon gebildet und zur Aufnahme einer Lösung, die ausreicht, um die erste Polymeranordnung zu bilden und Zellen, die in den ersten Polymerüberzug eingebaut werden sollen, enthält, in einen Formhohlraum eingeführt ist. In4 ist das Stent-Gerüst42 über dem Ballon46 angeordnet und in eine Form48 eingeführt. Eine Monomerlösung, die geeignet ist, eine erste Polymeranordnung zu bilden, wird zusammen mit den Medikament-eluierenden Zellen in die Form eingeführt. Sobald das Polymer über dem Stent-Gerüst42 gebildet ist, wird der Stent aus der Form genommen. Die Medikament-eluierenden Zellen können auch als Spray oder flüssiger Überzug, der auf das Stent-Gerüst aufzubringen ist, in einer Monomerlösung enthalten sein. - Alternativ können die Medikament-eluierenden Zellen dem mit Polymer überzogenen Stent entweder zum Zeitpunkt der Stent-Herstellung oder vom Arzt vor der Stent-Implantation hinzugefügt werden. Wenn die erste Polymeranordnung zur Dehydration und Rehydration fähig ist, kann der mit Fibrin überzogene Stent in einer sterilen, dehydrierten Form geliefert werden, wobei die Zellen durch Rehydration der auf dem Stent-Gerüst angeordneten ersten Polymeranordnung durch Eintauchen in eine die Zellen enthaltende flüssige Suspension (wie etwa einer Salzlösung im Gleichgewicht, die HBSS oder eine Gewebekulturmedium und dergleichen enthält), Aufstreichen mittels Gazetampon oder Aufsprühen dieser Suspension auf den Stent aufgebracht werden können. Die zur Abgabe der Zellen an den Überzug aus der ersten Polymeranordnung verwendete Flüssigkeit sollte die Stabilität der Zellen unterstützen und pH-gepufferte Lösungen, Stabilisatoren wie etwa Albumin, Glyzerin oder dergleichen in einer Form, die biokompatibel und vorzugsweise nicht immunogen ist, enthalten.
- In einer bevorzugten Ausführungsform kann ein mit einem dehydrierten ersten Polymer bedeckter Stent in einer Lösung von Calciumchlorid und Natriumalginat, die die Medikament-eluierenden Zellen enthält, rehydriert werden. Die Lösung kann beispielsweise auf den Stent gesprüht werden. Auf der Oberfläche des Stents setzt sich dann eine Lage aus Calciumalginat ab. Alternativ kann ein mit einem dehydrierten ersten Polymer bedeckter Stent in einer Lösung aus Natriumalginat, die die Medikament-eluierenden Zellen enthält, rehydriert werden und dann eine Lage aus Calciumalginat über den ersten Polymerüberzug und die Zellen gesprüht oder anderweitig geschichtet werden. Wenn die Zellen für die Aufbringung durch Sprühen oder Luftpumpenanwendungen in einer Polymerlösung enthalten sind, sollte das Polymer eine ausreichend niedrige Viskosität besitzen, um das Auftragen der Lösung auf den Stent zu erleichtern.
- In einer anderen Ausführungsform der Stents dieser Erfindung kann nach oder gleichzeitig mit dem Beladen von Zellen eine zweite Polymeranordnung über die erste Polymeranordnung gefügt werden. Vorzugsweise ist die zweite Polymeranordnung biologisch abbaubar und bedeckt wenigstens einen Abschnitt der ersten Polymeranordnung und der Zellen. Beispielsweise kann, nachdem die Zellen auf einen Stent mit einer darauf geschichteten ersten Polymeranordnung aufgebracht sind, der Stent mit einer Lösung wie etwa Polyaktidensäure oder Methylzellulose mit oder ohne Heparin oder ein anderer Koagulationshemmer oder eine entzündungshemmende Verbindung besprüht oder in dieselbe eingetaucht werden, um einen Überzug auf einem biologisch abbaubaren Polymer zu bilden. Vorteilhaft besitzt der zweite Polymerüberzug selbst die Fähigkeit einer stärker verzögerten Freisetzung und verhindert einen Verlust von Zellen von dem überzogenen oder beschichteten Stent während des Durchgangs durch den Körper zur Zielstelle an dem Körperlumen. Geeignete Polymere zur Verwendung in der zweiten Polymeranordnung umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, jene, die oben für die erste Polymeranordnung aufgezählt worden sind, und Kombinationen von diesen sowie eine breite Vielfalt weiterer Polymere, die allgemein als nützlich in implantierbaren medizinischen Vorrichtungen offenbart sind.
- Eine oder mehrere Oberflächen des Stents können mit einem oder mehreren zusätzlichen Überzügen aus einem Polymer, das zu der zweiten Polymeranordnung gleich ist oder sich von dieser unterscheidet, beschichtet sein. Zusätzliche Polymerüberzüge an der dem Lumen ausgesetzten Oberfläche werden verwendet, um das Freisetzen der Zellen von der dem Lumen ausgesetzten Oberfläche des Stents zu verhindern, wenn der Stent in dem Körper angeordnet wird oder angeordnet ist. Diese Ausführungsform ist dann, wenn der Stent im Blutgefäßsystem verwendet wird, und vor allem dann, wenn der Stent in der Koronararterie verwendet wird, besonders nützlich.
- Die Medikament-eluierenden Zellen können außerdem in einem mikroskopischen Einkapselungsmittel enthalten sein, das dann stimuliert werden kann, um die Zellen und/oder ihre zellulären Produkte abzugeben. Dieses mikroskopische Einkapselungsmittel kann direkt auf die Abgabevorrichtung oder auf einen Polymerüberzug oder eine Polymerschicht aufgetragen sein. Die Medikament-eluierenden Zellen sind in einem solchen Mittel oder Träger eingeschlossen. Auf die Stimulation des Einkapselungsmittels hin werden die Zellen und/oder die zellulären Produkte (z. B. therapeutische Wirkstoffe) von dem Einkapselungsmittel abgegeben. Solche Einkapselungsmittel sind bei Zellen, die den therapeutischen Wirkstoff ständig erzeugen und abgegeben, besonders wünschenswert. Daher wird, anstatt die Zellen selbst zu stimulieren, das Einkapselungsmittel zur Abgabe der Zellen und/oder der therapeutischen Wirkstoffe stimu liert. Die Stimulation der Einkapselungsmittel kann unter Anwendung verschiedener Techniken erfolgen.
- Beispiele von mikroskopischen Einkapselungsmitteln umfassen, sind jedoch darauf nicht begrenzt, jene, die in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 96/28841 (Ohman) und WO 96/34417 (Smela u. a.) sowie in Smela u. a., Science, 268, 1735–1738 (1995) beschrieben sind und mikro-materialbearbeitete Strukturen und Mikroaktoren offenbaren. In einem Beispiel umfassen solche mikro-materialbearbeitete Strukturen leitende Zweifachlagen, die aus einer Polymerlage und einer Goldlage gefertigt sind und als Scharniere zum Verbinden starrer Platten miteinander und mit einem Siliciumsubstrat verwendet werden. Das Umbiegen der Scharniere wird elektrisch gesteuert und ist reversibel und erlaubt ein genaues dreidimensionales Positionieren der Platten. Die Verwendung einer differenziellen Adhäsion ermöglicht eine Freigabe der Strukturen von dem Siliciumsubstrat. Somit können komplexe Formen wie etwa Kubusse in Mikrometergröße gebildet werden, die in Verbindung mit einer Abgabevorrichtung wie etwa einem Stent als Behältnis für die Medikament-eluierenden Zellen und deren zellulären Produkte, bis sie für eine therapeutische oder präventive Behandlung benötigt werden, verwendet werden könnten.
- Mikroskopische Einkapselungsmittel können außerdem Mikropumpen und Speicherbehälter mit piezoelektrischen Ventilen enthalten. Der Körper der Pumpe und des Speicherbehälters kann aus einem Polymerwerkstoff gefertigt sein, während die Ventile ein piezoelektrischer Werkstoff enthalten können, das das öffnen und Schließen der Ventile und die Pumpbewegung durch elektrische Stimulation ermöglicht. Die Speicherbehälter enthalten die Medikament-eluierenden Zellen und deren zellulären Produkte. Auf die Stimulation des piezoelektrischen Werkstoffs hin öffnet sich das Ventil, um die Zellen und/oder zellulären Produkte abzugeben. Implantierbare piezoelektrische Pumpen sind bekannt (siehe beispielsweise US-Pat. Nr. 4.944.659 (Labbe u. a.) und können durch einen Fachmann so modifiziert werden, dass sie Einkapselungsmittel für die vorliegende Erfindung bilden.
- Die Stents dieser Erfindung können in einer sterilen, dehydrierten Form, in einer hydrierten Form mit Zellen (für den Transport gefroren oder auf Eis) oder als mit einem ersten Polymer überzogener Stent, der mit den notwendigen Materialien, um das Zellenbeladen zu erleichtern, und einem weiteren Überzug oder einer weiteren Beschichtung des Stents, falls erforderlich, versorgt ist, bereitgestellt werden. Es kann auch ein Kit (Bausatz) mit einem Stent bereitgestellt werden, der einen Stent mit einer Fibrin enthaltenden ersten Polymeranordnung, wobei Puffer, die zum Rehydrieren des Stents und zum Laden der Zellen geeignet sind, und einen Behälter, der das sterile Beladen des Stents ermöglicht, umfasst. Optional kann der Bausatz weitere Überzüge oder Beschichtungen zum Aufbringen über der ersten Polymeranordnung enthalten. Das Kit kann aufweisen: einen Stent, der eine die Lumenwand berührende Oberfläche, eine dem Lumen ausgesetzte Oberfläche und eine Fibrin enthaltende erste Polymeranordnung, die wenigsten einen Abschnitt des Stents bedeckt, aufweist, eine auf den Stent aufzubringende Zellbeladungsanordnung und einen Behälter zur Aufnahme des Stents und der Anordnung während des Aufbringens der Zellbeladungsanordnung.
- Stimulations- und Erfassungselemente
- Systeme der vorliegenden Erfindung umfassen eine zweite implantierbare Vorrichtung (d. h. eine Stimulationsvorrichtung), die ein Stimulationselement wie etwa einen implantierbaren Pulsgenerator des beispielsweise in Schrittmachern und Defibrillatoren verwendeten Typs, die z. B. in Kontakt mit einem Erfassungselement stehen können, aber nicht Teil der beanspruchten Erfindung sind. Diese Vorrichtung überwacht den Patienten, um zu erfassen, wann ein Reiz an die Zellen gesendet werden muss, um die Freisetzung eines oder mehrerer therapeutischen Wirkstoffe auszulösen. Diese Überwachung kann beispielsweise in Form eines Elektrokardiogramms (EKG) erfolgen, um eine Abnahme des Blutflusses im Sinus coronarius zu erfassen. Sobald das Einsetzen einer Ischämie erfasst wird, löst das Stimulationselement wie etwa ein implantierbarer Pulsgenerator (IPG) die Abgabe von zellulären Produkten aus. Wenn sich beispielsweise ein Blutgerinnsel gebildet hat, das den Blutfluss reduziert, wird ein abnormales EKG erzeugt, das einen IPG veranlasst, einen Stent anzustoßen, damit dieser endotheliale Zellen zur Abgabe von t-PA stimuliert, der zum Blutgerinnsel wandert und dieses auflöst, wodurch ein Herzinfarkt verhindert wird.
- Zelluläre Produkte können nach der Einwirkung eines Reizes direkt auf die Zellen, insbesondere auf die Zellmembran, oder auf das mikroskopische Einkapselungsmittel, in dem sich die Zellen optional befinden, freigesetzt werden. Die zellulären Produkte, insbesondere die therapeutischen Wirkstoffe, werden durch eine spülende Wirkung der Abgabevorrichtung mit Körperfluiden an der gewünschten Stelle verteilt. Der Stimulation der Zellen oder des Einkapselungsmittels folgend können zelluläre Produkte auch durch Abtragung oder Bioabsorption der beschichteten Oberflächen des Stents, beispielsweise durch Auflösung von Fibrin oder durch Hydrolyse, die zu einer Vernet zungsspaltung und damit einhergehenden Freisetzung der physisch eingeschlossenen Zellen, abgegeben werden.
- Die Stimulationsvorrichtung kann eine elektrische Stimulation, eine mechanische Stimulation, eine akustische Stimulation, eine thermische Stimulation oder Kombinationen davon bewirken. Ein Fachmann erkennt, dass eine Vielzahl von Stimulationsmitteln verwendet werden kann, um die Zellen und/oder die Einkapselungsmittel elektrisch, mechanisch und/oder akustisch zu stimulieren. Das Folgende ist lediglich beispielhalber angegeben und begrenzt die spezifischen Mechanismen oder Vorrichtungen, durch die die Stimulation eintreten kann, nicht.
- Im Allgemeinen bewirkt die Stimulation ein Fließen von Ionen durch die Zellen, was deren Membranen durchlässig macht. Falls eine ausreichende Stimulation angewandt wird, werden an der Zellmembran große Poren geschaffen, die ausreichend groß sind, um das zelluläre Produkt hindurch zu lassen. Eine elektrische Stimulation kann erfolgen, wie hier im Zusammenhang mit
2 beschrieben wird. - Eine mechanische Stimulation kann beispielsweise durch Verwinden der Zellmembranen der Zellen angewandt werden. Dies ruft eine Scherkraft an den Zellen hervor und dehnt sie. Die Mantelfläche wird nicht verändert, jedoch nimmt das umfasste Volumen ab, so dass der Innendruck der Zellen zunimmt, was dazu führt, dass die Inhalte aus den Zellen entweichen. Alternativ kann eine mechanische Stimulation durch die Verwendung eines piezoelektrischen Werkstoffs (z. B. eines Piezokristalls) an der Oberfläche des Trägers der Abgabevorrichtung erfolgen. Wenn ein elektrischer Impuls an den Kristall angelegt wird, ändert sich seine Größe (z. B. wird er länger oder kürzer), was den Träger strecken oder zusammendrücken und somit einen Druck auf die Zellen hervorrufen kann.
- Eine akustische Stimulation gleicht der mechanischen Stimulation, jedoch wird der Druck durch die Schallwellen wiederholt aufgebracht.
- Eine thermische Stimulation beinhaltet das Übertragen von Wärme auf die Zellen, was dazu führen kann, dass sie ihre zellulären Produkte abgeben. Dies kann durch die Verwendung von mit einem ohmschen Widerstand behafteten Elementen innerhalb des Trägers der Abgabevorrichtung erreicht werden. Wenn ein elektrischer Strom angelegt wird, führt das Widerstandselement den Zellen Wärme zu.
- Eine chemische Stimulation, eine Option, die nicht durch die vorliegende Erfindung erfasst wird, beinhaltet das Abgeben einer Verbindung (z. B. eines Liganden) in den Blutstrom, der über einen Schloss- und Schlüsselmechanismus zur Wechselwirkung mit den Zellen dient. Beispielsweise kann von der Stimulationsvorrichtung ein Ligand abgegeben werden, der sich dann, wenn er die Zellen in der Abgabevorrichtung erreicht, an einen geeigneten Rezeptor an den Zellen anhängen kann und Ereignisse auslöst, die zum Freisetzen des therapeutischen Wirkstoffs führen.
- Obwohl heutige implantierbare Pulsgeneratoren (IPGs) so beschaffen sind, dass sie Herzmuskelgewebe stimulieren, können sie von einem Fachmann ohne weiteres modifiziert und zum Stimulieren der Medikament-eluierenden Zellen verwendet werden. Selbstverständlich kann die Stimulationsvorrichtung eine breite Vielfalt mikroprozessorbasierter, implantierbarer Pulsgeneratoren wie etwa jene, die in Schrittmachern, wie in den US-Patenten Nrn. 5.158.078 (Bennett u. a.), 5.312.453 (Shelton u. a.) und 5.144.949 (Olson) offenbart ist, sowie in Schrittmacher/Kardioverter/Defibrillatoren (PCDs), wie in den US-Patenten Nrn. 5.545.186 (Olson u. a.), 5.354.316 (Keimel), 5.314.430 (Bardy), 5.131.388 (Pless) und 4.821.723 (Baker u. a.) offenbart ist, verwendet werden, umfassen. Alternativ kann die Stimulationsvorrichtung Stimulationselemente umfassen, die jenen gleichen, die in implantierbaren Nerven- oder Muskelstimulatoren wie etwa jenen, die in den US-Patenten Nrn. 5.199.428 (Obel u. a.), 5.207.218 (Carpentier u. a.) und 5.330.507 (Schwartz) offenbart sind, verwendet werden.
- Im Allgemeinen umfasst der in
2 gezeigte implantierbare Pulsgenerator22 ein hermetisch verschlossenes Gehäuse, das neben weiteren Elementen verschiedene Elemente wie etwa eine elektrochemische Zelle (z. B. eine Lithiumbatterie), eine Schaltungsanordnung, die die Vorrichtungsoperationen steuert und arrhythmische EGM-Episoden aufzeichnet, und eine Telemetrie-Sende-Empfängerantenne und -schaltung, die herunter geladene Telemetriebefehle von einer externen Programmiereinrichtung empfängt und an diese gespeicherte Daten über eine Telemetrieaufwärtsstrecke sendet, enthält. -
5 ist ein Blockschaltbild, das verschiedene Komponenten eines implantierbaren Pulsgenerators (IPG) zeigt, der mittels einer (nicht gezeigten) Programmiereinrichtung programmierbar ist. Eine solche Programmiereinrichtung, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist die im Handel erhältliche Programmiereinrichtung Medtronic Modell 9790. Die Programmiereinrichtung ist eine Mikroprozessorvorrichtung, die mittels eines Programmierkopfes, der codierte Hochfrequenzsignale an einen IPG51 gemäß einem Telemetriesystem, wie es beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5.312.453 (Wyborny u. a.) beschrieben ist, eine Folge von codierten Signalen liefert. - Der IPG
51 , der zur Veranschaulichung in5 gezeigt ist, ist mit dem Herzen56 eines Patienten durch eine Leitung54 elektrisch gekoppelt. Die Leitung54 , die zwei Leiter enthält, ist mit einem Knoten62 und der Schaltungsanordnung des IPG51 über einen Eingangskondensator60 gekoppelt. In der gegenwärtig offenbarten Ausführungsform liefert ein Aktivitätssensor63 ein Sensorausgangssignal an eine Aktivitäts-Verarbeitungs-/Verstärkungsschaltung65 einer Eingabe-/Ausgabeschaltung68 . Die Eingabe-/Ausgabeschaltung68 umfasst auch Schaltungen, die die Schnittstelle zum Herzen56 bilden, eine Antenne66 und eine Schaltung74 für das Anlegen von stimulierenden Impulsen an das Herz56 , um seine Frequenz unter der Steuerung eines durch Software ausgeführten Algorithmus in einer Mikrocomputereinheit78 zu moderieren. - Die Mikrocomputereinheit
78 enthält eine karteninterne Schaltung80 , die einen Systemtakt82 , einen Mikroprozessor83 und einen karteninternen RAM84 und einen karteninternen ROM86 umfasst. In dieser veranschaulichenden Ausführungsform umfasst eine kartenexterne Schaltung88 eine RAM/ROM-Einheit. Die karteninterne Schaltung80 und die kartenexterne Schaltung88 sind jeweils durch einen Datenkommunikationsbus90 mit einer digitalen Controller/Zeitgeber-Schaltung92 gekoppelt. Die in5 gezeigten elektrischen Komponenten werden in Übereinstimmung mit der allgemeinen Praxis auf diesem Gebiet durch eine geeignete implantierbare Batterie-Leistungsquelle94 gespeist. Aus Gründen der Klarheit ist die Kopplung der Batterieleistung an die verschiedenen Komponenten des IPG51 in den Figuren nicht gezeigt. - Die Antenne
66 ist mit der Eingabe-/Ausgabeschaltung68 verbunden, um durch eine HF-Sende- und -Empfangseinheit55 eine Aufwärtsstrecke/Abwärtsstrecke-Telemetrie zu ermöglichen. Die Einheit55 kann der Telemetrie- und Programmlogik, die in dem US-Pat. Nr. 4.556.063 (Thompson u. a.) offenbart ist, oder jener, die in dem oben angeführten Patent von Wyborny u. a. offenbart ist, entsprechen. Eine Spannungsreferenz-(VREF)- und Vorstromschaltung61 erzeugt eine stabile Spannungsreferenz und einen Vorstrom für die analogen Schaltkreise der Eingabe-/Ausgabeschaltung68 . Ein Analog-Digital-Umsetzer (ADC) und eine Multiplexereinheit58 digitalisieren analoge Signale und Spannungen, um "Echtzeit"-Telemetrie-Herzsignale und Batterielebenszeitablauf-(EOL)-Austauschhinweise zu liefern. - Bedienkommandos zum Steuern des Zeitablaufs des IPG
51 werden durch den Datenbus90 zur Controller/Zeitgeber-Schaltung92 geschaltet, wo digitale Zeitgeber und Zähler das Gesamt-Ersatzsystole-Intervall (overall escape interval) des IPG sowie verschiedene refraktäre, blinkende und weitere Zeitfenster zum Steuern des Betriebs der in der Eingabe-/Ausgabeschaltung68 angeordneten peripheren Komponenten eingerichtet werden. Die digitale Controller/Zeitgeber-Schaltung92 ist vorzugsweise mit einer Erfassungsschaltung52 gekoppelt, die einen Leseverstärker53 , eine Spitzenerfassungs- und Schwellenwertmesseinheit57 und einen Komparator/Schwellenwertdetektor59 umfasst. - Der Leseverstärker
53 verstärkt erfasste Elektrokardiogrammsignale und liefert ein verstärktes Signal an die Spitzenerfassungs- und Schwellenwertmesseinheit57 . Die Schaltungsanordnung57 liefert ihrerseits eine Angabe für nach ihrer Spitze erfasste Spannungen und gemessene Leseverstärker-Schwellenspannungen auf dem Pfad64 an die digitale Controller/Zeitgeber-Schaltung92 . Ein verstärktes Leseverstärkersignal wird dann an den Komparator/Schwellenwertdetektor59 geliefert. Der Leseverstärker53 kann jenem entsprechen, der in dem US-Pat. Nr. 4.379.459 (Stein) offenbart ist. - Die Schaltung
92 ist vorzugsweise für den Empfang von verstärkten und verarbeiteten Signalen, die durch eine an der Leitung54 angeordnete Elektrode erfasst werden, ferner mit einem Elektrogramm-(EGM)-Verstärker76 gekoppelt. Das von dem EGM-Verstärker76 gelieferte Elektrogrammsignal wird verwendet, wenn die implantierbare von einer (nicht gezeigten) externen Programmiereinrichtung abgefragt wird, um durch Telemetrie über Aufwärtsstrecke eine Darstellung eines analogen Elektrogramms der elektrischen Herzaktivität eines Patienten zu senden. Eine solche Funktionalität ist beispielsweise in dem oben angeführten US-Pat. Nr. 4.556.063 aufgezeigt. - Ein Ausgangspulsgenerator
74 liefert über den Koppelkondensator65 in Antwort auf ein Schrittmacher-Auslösesignal, das von der Controller/Zeitgeber-Schaltung92 geliefert wird, Schrittmacherstimuli an das Herz56 eines Patienten. Beispielsweise wird jedes Mal, wenn das Ersatzsystole-Intervall abläuft, ein von außen gesendeter Schrittmacherbefehl empfangen oder werden solche Befehle in Antwort auf andere gespeicherte Befehle empfangen, wie es in der Schrittmachertechnik wohlbekannt ist. Der Ausgangsverstärker74 kann beispielsweise im Grunde dem in dem US-Pat. Nr. 4.476.868 (Thompson) offenbarten Ausgangsverstärker entsprechen. - Selbstverständlich ist
5 eine Darstellung eines exemplarischen Typs einer Vorrichtung (eines Schrittmachers), die bei der vorliegenden Erfindung Anwendung finden kann oder die von einem Fachmann zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung modifiziert werden kann, und nicht dazu gedacht, den Umfang der vorliegenden Erfindung zu begrenzen. - Neben einem Stimulationselement umfassen Systeme der vorliegenden Erfindung ein Erfassungselement zur Überwachung wenigstens einer physiologischen Eigenschaft, um eine Veränderung eines physiologischen Zustands (im Allgemeinen das Einsetzen einer Ischämie, die durch eine Abnahme des Blutflusses hervorgerufen wird, die durch eine Okklusion, die aus dem Reißen von instabiler Plaque resultiert, bedingt ist) zu erfassen. Beispielsweise kann ein Pseudo-Oberflächen-Elektrokardiogramm (EKG), das eine subkutane Elektrodenanordnung benutzt, zur Erkennung einer Abnahme des Blutflusses, die durch eine abnormale Morphologie (z. B. einer invertierten Form) einer T-Welle (d. h. desjenigen Abschnitts eines EKG-Musters, der durch eine ventrikuläre Repolarisation oder Zurückgewinnung bedingt ist) wiedergegeben wird, verwendet werden. Ein solches Pseudo-Oberflächen-EKG gleicht einem normalen für die Implantation modifizierten EKG. In diesem Erfassungselement könnte beispielsweise ein implantierbarer Pulsgenerator mit drei Elektroden, die jeweils nur etwa einen Zentimeter auseinander liegen, in den Musculus pectoralis der Brust eines Patienten eingesetzt werden. Am Monitor würde als Angabe einer abnormalen Morphologie einer T-Welle ein EKG-Muster, das zu jenem eines normalen EKG ähnlich ist, angezeigt werden.
- Erfassungselemente können einen oder mehrere einzelne Sensoren zum Überwachen einer oder mehrere physiologischer Eigenschaften umfassen. Neben einem Pseudo-Oberflächen-EKG umfassen solche Sensoren beispielsweise Sensoren für Blutgas (z. B. CO2), PH-Sensoren, Blutfluss-Sensoren und dergleichen. Weitere Erfassungsmechanismen, die in Sensoren verwendet werden können, umfassen beispielsweise Änderungen der Schalllaufzeit als Folge des Flusses, Schall-Doppler, der den Doppler-Effekt ausnutzt (die Empfangsfrequenz unterscheidet sich von der Sendefrequenz), die thermische Verdünnung (eine klinische Technik zum Messen des Blutflusses und der Herzleistung) und den Venendruckabfall infolge des fehlenden Antriebsdrucks von der blockierten Arterie.
- Beispiele von Sensoren oder implantierbaren Überwachungsvorrichtungen, die für die Verwendung in den Stimulationsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung modifiziert werden können, sind beispielsweise in den US-Pat. Nrn. 5.409.009 (Olson), 5.702.427 (Ecker u. a.) und 5.331.966 (Bennet u. a.) offenbart. Geeignete Sensoren und Erfassungstechniken sind einem Fachmann wohlbekannt und können für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ohne weiteres angepasst werden.
- Da die direkte Verdrahtung von der Stimulationsvorrichtung zu der Abgabevorrichtung nicht durchführbar ist, kann für die elektrische Stimulation ein telemetrisches Kommunikationssystem verwendet werden. Solche Systeme sind bekannt und können für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung modifiziert werden. Beispiele solcher Systeme sind oben angesprochen worden und beispielsweise in dem US-Pat. Nr. 5.312.454 (Wyborny u. a.) beschrieben. Nochmals im Zusammenhang mit
2 erzeugt die Stimulationsvorrichtung22 ein Hochfrequenz-(HF)-Signal26 unter Verwendung der Leitung24 als Sendeantenne, die in den rechten Ventrikel eines Patientenherzens implantiert ist. Die Leitung24 umfasst eine Spule, die eine H-Feld-gekoppelte Impulsfolge (z. B. ein pulslagenmoduliertes H-Feldsignal mit 175 Kilozyklen) an die durch den in den linken Ventrikel eines Patientenherzens implantierten Stent18 gebildete Spule sendet. Für eine Umsetzung des Magnetfeldes (H-Feld) in ein elektrisches Signal enthält der Stent eine Metallspule, die bis auf die Enden mit einem isolierenden Überzug beschichtet ist. Ein abgestimmtes LC-Filter, das mit dem Stent18 einteilig ausgebildet ist, empfängt einen Teil dieses Signals und richtet es gleich, wobei dann, wenn von der Stimulationsvorrichtung eine ausreichende Ladung an den Stent übertragen worden ist, die Energie verwendet wird, um die bearbeiteten endothelialen Zellen in der Koronararterie zu stimulieren und so das Freisetzen des therapeutischen Wirkstoffs auszulösen. Die Nebenfigur2A ist eine Darstellung eines Schaltkreises innerhalb des Stents. Dieser Schaltkreis umfasst ein LC-Filter, das auf die spezifische Frequenz des HF-Signals28 zur Induktion eines elektrischen Stroms in dem gewickelten Stent18 (oder in einer in dem Stent vorgesehenen Spule) abgestimmt ist. In einem Kondensator (Cstorage) wird Ladung gespeichert, bis eine Schwellenspannung erreicht ist, die einen Schalter aktiviert, der die Schaltung schließt und das Fließen eines Stroms durch die mit dem Stent verbundenen Zellen bewirkt. In einem solchen System ist die hervorgerufene Stromdichte vorzugsweise gerade so groß, dass die Zellen, ohne ihnen oder den therapeutischen Wirkstoffen zu schaden, zum Freisetzen eines therapeutischen Wirkstoffs stimuliert werden. Auf der Grundlage von In-vitro-Versuchen wurden die Stromdichte bei bevorzugten Ausführungsformen unterhalb etwa 540 m-Amp/mm2 und die Stromschwelle unterhalb etwa 0,9 mA/mm2 gehalten, um einen Schaden für die endothelialen Zellen oder das exprimierte Produkt zu vermeiden. - Folglich kann die Abgabevorrichtung, die als Träger für die Medikament-eluierenden Zellen dient, durch HF-Kopplung gespeist werden. Alternativ kann sie Selbst- oder batteriebespeist sein.
- Beispiele
- Die folgenden Beispiele sind lediglich zum Zweck der Veranschaulichung gedacht.
- Studien der elektrischen Stimulation
- Die elektrische und die mechanische Hardware wurden modifiziert, um die Stimulation von endothelialen Zellen, die an Einsätzen, die in Gewebekulturwannen gezüchtet wurden, zu ermöglichen. Die Zellen wurden mit Einzelimpulsen (1 Millisekunde lang und bei einer Frequenz von 1 Hz abgegeben) für 5 Minuten am Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen stimuliert. Nach Ablauf der 3 Tage wurden die Zellen aus den Kulturwannen (culture wells) entnommen, mit Kristallviolett gefärbt und photographiert. Eine Zunahme der Stromdichte führte zu einer Abnahme der Dichte von rot gefärbten endothelialen Zellen. Während ein Stimulationsmuster, das bei einer Stromdichte von 540 m-Amp/mm2 erzeugt wurde, schädlich für die Zellen erschien, war dies ein anderes Muster, das bei einer Stromdichte von 270 m-Amp/mm2 erzeugt wurde, hingegen nicht.
- Die Untersuchungen wurden fortgeführt, um die Stimulationsparameter und die Obergrenzen für die Stromdichten zur Verhinderung einer Zellbeschädigung zu bestimmen. Durch Modifizieren der Schnittstellenschaltung zwischen dem Stimulator und den Gewebekulturwannen wurden die Stromdichten in den Wannen, in denen Kulturen endothelialer Zellen gezüchtet wurden, überwacht. Das Folgende ist eine Tabelle, die die Daten zusammenfasst.
- Bei Betrachtung der oben gezeigten Daten, scheinen 0,9–1,0 mA/mm2 der Stromschwellenwert hinsichtlich einer Beschädigung der endothelialen Zellen bei der elektrischen Stimulation in vitro zu sein.
- Zellkulturstudien – Beispiel 1
- Menschliche endotheliale Zellen der Koronararterie wurden in Gewebekulturplatten mit 24 Wannen bei 1 × 104 Zellen/cm2 (1,5 ml Gesamtvolumen) gesetzt und in definierten Medien, die von Clonetics geliefert wurden, angezüchtet. Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 für bis zu vier Tagen inkubiert. Die Medien wurden an den Zellen im Verlauf des Experiments nicht verändert. Überstände aus Doppelwannen wurden am 2., 3. und 4. Tag nach dem Aussetzen herausgenommen. Außerdem wurden am 2., 3. und 4. Tag nach dem Aussetzen der Zellen zuzüglich der Überstände der zweiten Probengruppe aus den Doppelwannen eingesammelt. Die Proben wurden bis zur Untersuchung bei –85°C gelagert. An den Testproben und an Kontrollen gemäß der von dem Hersteller (American Diagnostica, Inc.) vorgezeichneten Prozedur wurde die ELISA-Untersuchung durchgeführt. Die Standardkurve wurde unter Verwendung von Kontrollplasma A, t-PA-Antigen-Kontrollplasma Gruppe 2 (Produkt #275, American Diagnostica, Inc.) erzeugt. Die Testproben wurden unverdünnt untersucht (20 μl Prüfvolumen). Die Ergebnisse ließen darauf schließen, dass von den Kontroll-Endothelzellen bei Fehlen einer Stimulation messbarer t-PA freigesetzt wurde. Die Niveaus freigesetzten t-PA wurden mit dem Zellenwachstum korreliert (Es wurde nach 4 Tagen der Aufzüchtung ein größerer Wert als nach 2 Tagen gemessen.
- Zellkulturstudien – Beispiel 2
- Dieses Experiment wurde in ähnlicher Weise wie das erste Experiment durchgeführt, jedoch mit den folgenden Änderungen. Im ersten Abschnitt des Experiments wurden Zellen mit verschiedenen Dichten (1 × 104, 2 × 104, 4 × 104) in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml pro Wanne ausgesetzt, wobei die Zellenüberstände am 2. Tag und am 3. Tag nach dem Aussetzen eingesammelt wurden. Im zweiten Abschnitt des Experiments wurden Zellen bei 2 × 104 Zellen/cm2 ausgesetzt, wobei eine Gruppe einmal (am 2. Tag nach dem Aussetzen) und eine zweite Gruppe zweimal (einmal am 2. Tag und einmal am 3. Tag nach dem Aussetzen) stimuliert wurden. Das Stimulationsniveau betrug 55 V (350–440 mA) für 5 Minuten, wobei die Überstände 15 Minuten nach der Stimulation eingesammelt wurden. Die folgenden Tabellen enthalten die aus diesem Experiment erhaltenen Daten. Die Daten bestätigen das, was im ersten Experiment beobachtet worden ist – dass die t-PA-Erzeugung/Freisetzung mit der Zellenanzahl und mit dem Zellenwachstum zusammenhängt. Obwohl diese Daten der stimulierten Proben darauf schließen lassen, dass eine elektrische Stimulation bei 55 Volt für 5 Minuten die t-PA-Erzeugung/Freisetzung im Vergleich zu der unstimulierten Kontrolle nicht erhöht, führt sie zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf den freigesetzten t-PA.
Claims (15)
- Implantierbares System mit: (a) einer Abgabevorrichtung mit einem Träger (
18 ) und eukaryotischen Zellen (19 ), die wenigstens ein therapeutisches Mittel erzeugen; dadurch gekennzeichnet, dass es (b) ein Stimulationselement (22 ) zum Stimulieren der Abgabe des therapeutischen Mittels von der Abgabevorrichtung aufweist, wobei das Stimulationselement auf Nachfrage bzw. Wunsch von dem Patienten, in welchem es implantiert ist, aktiviert werden kann, wobei das Stimulationselement (22 ) ausgewählt ist aus der Gruppe, welche ein elektrisches Stimulationselement, ein mechanisches Stimulationselement, ein akustisches Stimulationselement, ein thermisches Stimulationselement oder Kombinationen dieser Elemente umfasst. - Implantierbares System nach Anspruch 1, bei dem die Abgabevorrichtung einen Träger aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die Stents, Gefäßprothesen, Stentprothesen, synthetische Pflaster bzw. Patches, Infusionshülsen, medizinische elektrische Leitungen bzw. Zuleitungen, medizinische elektrische Elektroden und Dauerkatheter bzw. Verweilkatheter umfasst.
- Implantierbares System nach Anspruch 2, bei dem die Abgabevorrichtung aufweist: (a) einen intraluminalen Stent (
18 ) mit (i) einer Lumenwand-Kontaktoberfläche; (ii) einer Lumen-ausgesetzten Oberfläche; (i) einer Lumenwand-Kontaktoberfläche; (ii) einer Lumen-ausgesetzten Oberfläche; (iii) einer ersten Polymerzusammensetzung, die wenigstens einen Abschnitt des Stents bedeckt; und (b) eukaryotische Zellen (19 ), die mit der ersten Polymerzusammensetzung assoziiert sind. - Implantierbares System nach Anspruch 3, bei dem die erste Polymerzusammensetzung in der Lage ist, zu dehydrieren und zu rehydrieren.
- Implantierbares System nach Anspruch 3 oder 4, bei dem die erste Polymerzusammensetzung ein oder mehrere Polymere aufweist, das bzw. die ausgewählt ist bzw. sind aus Fibrinen, Kollagenen, Alginaten, polylaktischen Säuren, polyglykolischen Säuren, Zellulosen, hyaluronischen Säuren, Polyurethanen, Silikonen, Polykarbonaten, Mischungen und Kopolymeren hiervon.
- Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die eukaryotischen Zellen Endothelialzellen, Fibroblaste oder Mischungen hiervon umfassen.
- Implantierbares System nach Anspruch 6, bei dem die eukaryotischen Zellen Endothelialzellen umfassen.
- Implantierbares System nach Anspruch 7, bei dem die Endothelialzellen autolog sind.
- Implantierbares System nach Anspruch 7, bei dem die Endothelialzellen genetisch hergestellt bzw. verändert sind.
- Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das therapeutische Mittel bzw. der therapeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die Antikoagulanzmittel bzw. -wirkstoffe, Antiblutplättchen- bzw. -thrombozytmittel bzw. -wirkstoffe, antifibrinolitische Mittel bzw. Wirkstoffe, Angiogenesefaktoren und Mischungen hiervon umfasst.
- Implantierbares System nach Anspruch 10, bei dem das therapeutische Mittel bzw. der therapeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die aktiviertes Protein C, Gewebeplasminogenaktivator, Prostacyclin und vaskulären bzw. Gefäßendothelialwachstumsfaktor umfasst.
- Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Abgabevorrichtung ferner ein Eingrenzungsvehikel aufweist, in dem die Zellen lokalisiert bzw. angeordnet sind.
- Implantierbares System nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das Stimulationselement (
22 ) ein elektrisches Stimulationselement ist. - Implantierbares System nach Anspruch 13, bei dem das Stimulationselement (
22 ) einen implantierbaren Pulsgenerator (51 ) aufweist. - System mit dem implantierbaren System nach einem der vorstehenden Ansprüche, und einem Patientenaktivator, welcher durch den Patienten steuerbar ist, zum Kommunizieren mit dem Stimulationselement und zu seinem Aktivieren.
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