DE69831973T2 - Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial - Google Patents

Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial Download PDF

Info

Publication number
DE69831973T2
DE69831973T2 DE69831973T DE69831973T DE69831973T2 DE 69831973 T2 DE69831973 T2 DE 69831973T2 DE 69831973 T DE69831973 T DE 69831973T DE 69831973 T DE69831973 T DE 69831973T DE 69831973 T2 DE69831973 T2 DE 69831973T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymer
group
radiopaque
independently
chj
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69831973T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69831973D1 (de
Inventor
B. Joachim KOHN
Durgadas Bolikal
M. Sanyog PENDHARKAR
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rutgers State University of New Jersey
Original Assignee
Rutgers State University of New Jersey
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rutgers State University of New Jersey filed Critical Rutgers State University of New Jersey
Application granted granted Critical
Publication of DE69831973D1 publication Critical patent/DE69831973D1/de
Publication of DE69831973T2 publication Critical patent/DE69831973T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/12—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/18—Materials at least partially X-ray or laser opaque
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/672—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/682—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing halogens
    • C08G63/6824—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing halogens derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/6826—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C08G63/6854—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/6856—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/04—Aromatic polycarbonates
    • C08G64/06—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation
    • C08G64/08—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/10—Aromatic polycarbonates not containing aliphatic unsaturation containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/16—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates
    • C08G64/1608—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated
    • C08G64/1625—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/1633—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/16—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates
    • C08G64/1608—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated
    • C08G64/1625—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen
    • C08G64/1641—Aliphatic-aromatic or araliphatic polycarbonates saturated containing atoms other than carbon, hydrogen or oxygen containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G64/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbonic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G64/18—Block or graft polymers
    • C08G64/183—Block or graft polymers containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/3311—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group
    • C08G65/3314—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic
    • C08G65/3315—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic aromatic
    • C08G65/3317—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing a hydroxy group cyclic aromatic phenolic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/44—Polyester-amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/04—Oxygen-containing compounds
    • C08K5/13—Phenols; Phenolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/20—Carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft strahlungsundurchlässige bzw. röntgenstrahlungsundurchlässige, biologisch abbaubare Polycarbonate und Polyarylate und die Block-Copolymere davon mit Poly(alkylenoxiden). Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Polycarbonate und Polyarylate und die Poly(alkylenoxid)Block-Copolymere hiervon, die deshalb strahlungsundurchlässig sind, weil sie Homopolymere und Copolymere von Dihydroxymonomeren sind, die iodierte oder bromierte aromatische Ringe als Teil ihrer Struktur aufweisen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diphenole sind monomere Ausgangsmaterialien für Polycarbonate, Polyiminocarbonate, Polyarylate, Polyurethane und dergleichen. Die gemeinsam im Besitz befindlichen US-Patente Nr. 5,099,060 und 5,198,507 offenbaren von Aminosäuren abgeleitete Diphenolverbindungen, die nützlich sind für die Polymerisierung von Polycarbonaten und Polyiminocarbonaten. Die resultierenden Polymere sind allgemein nützlich als abbaubare Polymere und insbesondere als gewebekompatible biologisch abbaubare Materialien für medizinische Anwendungen. Die Eignung dieser Polymere für ihre Endverwendung ist das Ergebnis ihrer Polymerisation aus Diphenolen, die von der natürlich vorkommenden Aminosäure L-Tyrosin abgeleitet sind. Der Offenbarungsgehalt der US-Patente Nr. 5,099,060 und 5,198,507 wird dabei durch Referenz vollumfänglich in Bezug genommen. Diese zuvor bekannten Polymere sind starke, wasserunlösliche Materialien, die am besten als strukturelle Implantate verwendet werden können.
  • Dieselben, von monomerem L-Tyrosin abgeleiteten Diphenole finden außerdem Verwendung bei der Synthese von Polyarylaten gemäß der Beschreibung im gemeinsam im Besitz befindlichen US-Patent Nr. 5,216,115 und bei der Synthese von Poly(alkylenoxid)Block-Copolymeren mit den vorstehend genannten Polycarbonaten und Polyarylaten, welche im gemeinsam im Besitz befindlichen US-Patent Nr. 5,658,995 offenbart ist. Die Offenbarungsgehalte der US-Patente Nr. 5,216,115 und 5,658,995 werden hier ebenfalls durch Referenz in Bezug genommen.
  • Die gemeinsam im Besitz befindliche internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/36013 offenbart Dihydroxymonomere, die aus α-, β- und Hydroxysäuren und Derivaten von L-Tyrosin hergestellt werden, und die ebenfalls nützliche Ausgangsmaterialien bei der Polymerisierung von Polycarbonaten, Polyiminocarbonaten, Polyarylaten und dergleichen sind. Die Herstellung von Polycarbonaten, Polyarylaten und Polyiminocarbonaten aus diesen Monomeren ist ebenfalls offenbart. Der Offenbarungsgehalt der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 98/36013 wird hier ebenfalls durch Referenz in Bezug genommen.
  • Synthetische, abbaubare Polymere werden derzeit als medizinische Implantate bei einer breiten Palette von Anwendungen, etwa als orthopädische Knochenfixiervorrichtungen, Arzneimittelabgabesysteme, kardiovaskuläre Implantate und Gerüste für die Regenerierung/-Herstellung von Gewebe evaluiert. Solche Polymere sind, wenn sie als Implantate verwendet werden, nicht ohne invasive Prozeduren zu verfolgen. Ein strahlungsundurchlässiges Polymer würde den einzigartigen Vorteil bieten, über Routine-Röntgenbilderzeugung verfolgbar zu sein. Das Schicksal eines solchen Implantats über verschiedene Stadien seiner Verwendung könnte verfolgt werden, ohne invasive Chirurgie nötig zu machen.
  • Davy et al., J. Dentist., 10(3), 254-64 (1982) offenbaren bromierte Derivate von Poly(Methylmethacrylat), die strahlungsundurchlässig sind. Die Copolymerisation mit nichtbromierten Analoga war erforderlich, um die thermomechanischen Eigenschaften zu erhalten, die für deren gewünschte Verwendung als zahnprothetische Basis erforderlich sind. Nur in einem kleinen Bereich bestimmter Prozentkonzentrationen des Brom-Derivats zeigt das Material akzeptable thermomechanische Eigenschaften. Es gibt darüber hinaus keine Offenbarung, dass die Materialien, die akzeptable Eigenschaften zeigen, nach der Zugabe des Broms zu der Polymerstruktur biokompatibel bleiben. Im Gegensatz zu den in dieser Anmeldung offenbarten Polymeren werden die bromierten Poly(Methylmethacrylate) nicht abgebaut. Da jedoch die Bromatome an der aliphatischen Esterseitenkette befindlich sind, verliert das Polymer bei Spaltung der Esterseitenkette seine Strahlungsundurchlässigkeit.
  • Horak et al., Biomater., 8, 142-5 (1987) offenbaren, dass der Triiodbenzoesäureester von Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) nützlich als strahlungsundurchlässige Marker-Verbindung zur Erzeugung von Röntgenbildern ist. Es wurde berichtet, dass der Iodgehalt den Kontrast, das Volumen, die mechanischen Eigenschaften und die Hydrophobizität des Polymers beeinflusst. Eine genaue Balance der Eigenschaften, einschließlich Strahlungskontrast und Quellfähigkeit, wurde durch Optimieren des Iodgehalts erreicht. Wiederum baut sich dieses Material nicht über die Hauptkette ab und verliert seine Strahlungsundurchlässigkeit bei Spaltung der Esterseitenkette, da sich die Iodatome an der Esterseitenkette befinden.
  • Cabasso et al., J. Appl. Polym. Sci., 38, 1653-66 (1989) offenbaren die Herstellung eines strahlungsundurchlässigen, mischbaren Polymer-Koordinationskomplexes von Poly(Methylmethacrylat) und einem Uransalz, Uranylnitrat. Das Polymer wird nicht über die Hauptkette abgebaut und es wird weder über die Biokompatibilität des Uranylnitratkomplexes berichtet, noch ist die Langzeitstabilität des Komplexes in vivo etabliert worden.
  • Cabasso et al., J. Appl. Polym. Sci., 4, 3025-42 (1990) offenbaren die Herstellung von strahlungsundurchlässigen Koordinationskomplexen aus Bismutbromid und Uranylhexahydrat und Polymeren, die aus acrylierten Phosphorylestern, enthaltend 1,3-Dioxalangruppierungen, welche von Polyolen, wie etwa Glycerol, D-Mannitol, D-Sorbitol, Pentaerythritol und Dipentaerythritol abgeleitet sind, hergestellt wurden. Die Phosphorylgruppe wurde ausgewählt, um stärkere Koordinationsstellen für die Bismut- und Uransalze bereitzustellen, und um gegenüber Hartgeweben Klebeeigenschaften zu verleihen. Vorläufige Daten zur Biokompatibilität zeigen diesbezüglich eine zufrieden stellende Leistung an, jedoch wird das Polymer nicht über die Hauptkette abgebaut, und über die Langzeitstabilität des Komplexes in vivo wird nichts berichtet.
  • Jayakrishnan et al., J. Appl. Polym. Sci., 44, 743-8 (1992) offenbaren strahlungsundurchlässige Polymere aus Triiodphenylmethacrylat und dem Iotalamsäureester von 2-Hydroxyethylmethacrylat. Es wurden dabei keine Polymere von brauchbarem Molekulargewicht erhalten, was der Gegenwart ausladender Iodatome in der Monomerseitenkette zuzuschreiben war. Es war möglich, in Gegenwart von Quervernetzungsmitteln Copolymere mit nichtiodierten Analoga zu erhalten, wobei bis zu 25% des iodierten Monomers eingebaut werden konnten. Vorläufige Daten der Biokompatibilität zeigten an, dass die Anwesenheit von Triiodphenylmethacrylat Bluthämolyse verursachte. Zusätzlich werden die Materialien außerdem nicht über die Hauptkette abgebaut und würden im Fall der Spaltung des Seitenkettenesters ihre Strahlungsundurchlässigkeit verlieren, da sich die Iodatome in der Seitenkette befinden.
  • Kraft et al., Biomater., 18, 31-36 (1997) offenbaren die Herstellung von strahlungsundurchlässigen, Iod enthaltenden Poly(Methylmethacrylaten). Die Monomere waren ortho- und para-Iod- und 2,3,5-Triiodbenzoesäureester von 2-Hydroxymethylmethacrylat und der para-Iodphenolester von Methylmethacrylsäure. Die Monomere wurden mit einem oder mehreren nicht-iodierten Analoga und einer kleinen Menge an Quervernetzern copolymerisiert, um Polymerhydrogele mit variierendem Iodgehalt herzustellen. Es wurde berichtet, dass die Hydrogele von subkutanen Geweben gut vertragen wurden, und dass die Gegenwart von Iod die Quellfähigkeit des Hydrogels nicht stark veränderte. Es wurde keine Gewebenekrose, Abszessbildung oder akute Entzündung beobachtet, obwohl alle Implantate von einer faserigen Kapsel umgeben wurden. Jedoch werden auch diese Materialien nicht über die Hauptpolymerkette abgebaut und verlieren bei Spaltung des Seitenkettenesters ihre Strahlungsundurchlässigkeit, da sich die Iodatome in der Esterseitenkette befinden.
  • Derzeit ist keine Technologie verfügbar, um strahlungsundurchlässige Polymere bereitzustellen, die über die Polymerhauptkette abgebaut werden, wie etwa die oben diskutierten, von Tyrosin abgeleiteten Polymere. Für ihre beabsichtigte Verwendung als medizinische Implantate ist Strahlungsundurchlässigkeit eine wertvolle Eigenschaft. Es besteht ein Bedarf für strahlungsundurchlässige Polymere, die über die Polymerhauptketten abgebaut werden, wie etwa die oben diskutierten, von Tyrosin abgeleiteten Polymere.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Bedürfnisse werden von der vorliegenden Erfindung erfüllt. Es ist nun herausgefunden worden, dass die Iodierung oder Bromierung der aromatischen Ringe von Dihydroxymonomeren die resultierenden Polymere strahlungsundurchlässig macht. Bemerkenswerter Weise zeigen die resultierenden Polymere gute mechanische Eigenschaften und Verarbeitungseigenschaften, während sie in vivo nach der Implantation zu relativ untoxischen Produkten abgebaut werden.
  • Im Allgemeinen bezieht sich die Fähigkeit einer Spezies, Röntgenstrahlen zu absorbieren, direkt auf die Ordnungszahl und wird näherungsweise durch die folgende Beziehung wiedergegeben: m = kl3Z4 + 0,2wobei m der Absorptionskoeffizient ist, l die Wellenlänge der einfallenden Röntgenstrahlung ist, Z die Ordnungszahl der absorbierenden Spezies ist und k die Proportionalitätskonstante ist. Iod- und Bromatome streuen aufgrund ihrer hohen Masse Röntgenstrahlen und verleihen Strahlungsundurchlässigkeit. Dies ist hochgradig bedeutend und erlaubt es klinischen Anwendern, durch einfache Röntgenabbildung jede implantierte Vorrichtung sichtbar zu machen, die aus einem strahlungsundurchlässigen Polymer hergestellt ist.
  • Somit können iodierte und/oder bromierte Derivate von Dihydroxymonomeren hergestellt und polymerisiert werden, um strahlungsundurchlässige Polycarbonate und Polyarylate herzustellen. Diese Monomere können außerdem mit Poly(alkylenoxiden) und weiteren Dihydroxymonomeren copolymerisiert werden. Zusätzlich können die iodierten und bromierten Dihydroxymonomere als strahlungsundurchlässig machende, biokompatible, nicht-toxische Zusatzstoffe für andere polymere Biomaterialien verwendet werden.
  • Daher wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein diphenolisches, strahlungsundurchlässig machendes, biokompatibles, nicht toxisches Additiv für polymere Biomaterialien bereitgestellt, das die Strukturen von Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1 besitzt.
  • Figure 00050001
  • Formel I stellt eine Diphenol-Verbindung dar, die mit wenigstens einem Brom- oder Iodatom substituiert ist, wobei X1 und X2 jeweils unabhängig ein Iodatom oder Bromatom sind, Y1 und Y2 unabhängig zwischen 0 und 2 einschließlich sind, wobei jedoch die Summe von Y1 und Y2 größer als 0 ist, und wobei R9 eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugt ist R9 ausgewählt aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
  • Insbesondere kann R9 eine Struktur besitzen, die mit Derivaten der natürlichen Aminosäure Tyrosin, Zimtsäure oder 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure verwandt ist. In diesen Fällen nimmt R9 die spezifische Struktur an, die in Formel (II) dargestellt ist:
    Figure 00050002
  • Dabei ist R0 ausgewählt aus (-CH=CH-), (-CHJ1-CHJ2-) und (-CH2-)m, und R4 ist ausgewählt aus (-CH=CH-), (-CHJ1-CHJ2-) und (-CH2-)n, wobei m und n unabhängig 0 bis 8 einschließlich sind, und J1 und J2 unabhängig Br oder I sind. Z ist H, eine freie Carbonsäuregruppe oder ein Ester oder Amid davon. Z ist vorzugsweise eine anhängende Gruppe mit einer Struktur gemäß Formel IV:
    Figure 00060001
    wobei L ausgewählt ist aus Wasserstoff und geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen, die kovalent an die Dihydroxyverbindung gebunden sind.
  • Z kann auch eine anhängende Gruppe mit einer Struktur gemäß der Formel IVa sein:
    Figure 00060002
    wobei M -NH-L ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein strahlungsundurchlässig machendes, biokompatibles, nicht toxisches Dihydroxy-Additiv für polymere Biomaterialien bereitgestellt, das die Struktur von Formel III gemäß der Definition in Anspruch 5 besitzt.
  • Figure 00060003
  • Formel III repräsentiert eine Dihydroxy-Verbindung, die mit wenigstens einem Bromatom oder Iodatom substituiert ist und eine Struktur besitzt, die Verwandtschaft mit Derivaten von Tyrosin besitzt, die über eine Amidbindung mit einer α-, β- oder γ-Hydroxysäure oder einem Derivat hiervon verbunden sind. Jedes X2 ist unabhängig ein Iodatom oder Bromatom; Y2 ist 1 oder 2; R5 und R6 sind jeweils unabhängig aus H, Brom, Iod und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt, R0 ist (-CH2-)m, -CH=CH- oder (-CHJ1-CHJ2-) und R15 ist (-CH2-)c , -CH=CH- oder (-CHJ1-CHJ2-), wobei J1 und J2 unabhängig Br oder I sind und c und m unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind. Z ist dasselbe wie oben im Hinblick auf Formel II beschrieben.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden strahlungsundurchlässige biokompatible Polymere mit monomeren Wiederholungseinheiten gemäß der Definition in den Formeln Ia und IIIa bereitgestellt:
    Figure 00070001
    Figure 00070002
  • Formel Ia repräsentiert eine diphenolische Einheit, bei der X1, X2, Y1, Y2 und R9 dieselben sind, wie oben im Hinblick auf Formel I beschrieben. Formel IIIa repräsentiert eine aromatische Dihydroxyeinheit, bei der X2, Y2, R0, R5, R6, R15 und Z dieselben sind, wie oben im Hinblick auf Formel III beschrieben.
  • Copolymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung besitzen eine zweite Dihydroxyeinheit, wie sie in der Formel Ib oder IIIb definiert ist.
  • Figure 00070003
  • Figure 00080001
  • In der diphenolischen Untereinheit der Formel Ib, ist R12 eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylarylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
  • Alternativ nimmt R12 die spezifische Struktur an, die in Formel II gezeigt ist, wobei R0 -CH=CH- oder (-CH2-)m ist und R4 -CH=CH- oder (-CH2-)a ist, wobei a und m unabhängig 0 bis 8 einschließlich sind. Z ist dasselbe, wie oben im Hinblick auf Formel II beschrieben.
  • In der Dihydroxyuntereinheit von Formel IIIb sind R16 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt aus H und geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; R18 ist -CH=CH- oder (-CH2-)d und R19 ist -CH=CH- oder (-CH2-)e, wobei d und e unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind. Z ist wiederum dasselbe, wie oben im Hinblick auf Formel II beschrieben.
  • Einige Polymere dieser Erfindung können außerdem Blocks von Poly(alkylenoxid) gemäß der Definition in Formel VII enthalten. In Formel VII ist R7 unabhängig eine Alkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und k ist zwischen etwa 5 und etwa 3.000.
  • Figure 00080002
  • Eine verknüpfende Bindung, als „A" bezeichnet, ist so definiert, dass sie entweder -(C=O)- oder -(C=O)-R8-(C=O)- ist, wobei R8 ausgewählt ist aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen. Somit besitzen Polymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung die Struktur der Formeln VIII und VIIIa:
    Figure 00090001
    Figure 00090002
  • In beiden Formeln sind f und g die molaren Verhältnisse der verschiedenen Substituenten. Der Größenbereich von f und g kann von 0 bis 0,99 reichen. Es versteht sich, dass die Präsentation beider Formeln schematisch ist, und dass die dargestellten Polymerstrukturen in Wirklichkeit zufällige Copolymere sind, bei denen die verschiedenen Substituenten über das Polymerrückgrat in beliebiger zufälliger Sequenz vorkommen können. Die Formeln VIII und VIIIa bieten eine allgemeine chemische Beschreibung der Polycarbonate, wenn A -C(=O)- ist.
  • Die Formeln VIII und VIIIa bieten eine allgemeine Beschreibung der Polyarylate, wenn A -C(=O)-R8-C(=O)- ist.
  • Weiterhin lassen sich mehrere Grenzfälle erkennen: Wenn g = 0 ist, so enthält das Polymer nur Brom- oder Iod-substituierte monomere Wiederholungseinheiten. Wenn g eine Größe von über 0, jedoch von kleiner als 1 ist, so wird ein Copolymer erhalten, das ein definiertes Verhältnis monomerer Wiederholungseinheiten enthält, die mit Brom oder Iod substituiert sind, und monomere Wiederholungseinheiten, die frei von Brom und Iod sind.
  • Wenn f = 0 ist, so wird das Polymer keinerlei Poly(alkylenoxid)-Blöcke enthalten. Die Häufigkeit, mit der sich Poly(alkylenoxid)-Blöcke in dem Polymerrückgrat finden lassen, nimmt zu, wenn der Wert von f zunimmt.
  • Die strahlungsundurchlässigen, mit Brom und Iod substituierten Dihydroxyverbindungen der vorliegenden Erfindung erfüllen den Bedarf nach biokompatiblen, biologisch abbaubaren Zusätzen, die mit strahlungsundurchlässigen polymeren Biomaterialien mischbar sind und die Strahlungsundurchlässigkeit der polymeren Materialien verstärken. Daher beinhaltet die vorliegende Erfindung auch die strahlungsundurchlässigen, mit Brom oder Iod substituierten Dihydroxyverbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn diese in einer biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymermatrix physikalisch eingemischt, eingebettet oder darin dispergiert sind. Bevorzugt ist die Dihydroxyverbindung ein Analogon einer monomeren Wiederholungseinheit des Matrixpolymers.
  • Die Brom und Iod enthaltenden Polymere der vorliegenden Erfindung erfüllen auch den Bedarf nach strahlungsundurchlässigen, bearbeitbaren, biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymeren, deren Strahlungsundurchlässigkeit durch nichts anderes als durch den Abbau der Polymerhauptkette beeinflusst wird. Daher beinhaltet die vorliegende Erfindung auch implantierbare medizinische Vorrichtungen, die die strahlungsundurchlässigen Polymere der vorliegenden Erfindung enthalten. Die strahlungsundurchlässigen Polymere der vorliegenden Erfindung finden somit Anwendung in Bereichen, bei denen sowohl strukturell feste Materialien als auch wasserlösliche Materialien für gewöhnlich verwendet werden.
  • Die Polymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung können so hergestellt werden, dass sie gute filmbildende Eigenschaften besitzen. Ein wichtiges Phänomen, das für die Polymere der vorliegenden Erfindung mit Poly(alkylenoxid)-Segmenten beobachtet wird, ist der temperaturabhängige Übergang des Erscheinungszustands des Polymergels oder der Polymerlösung in wässrigen Lösungsmitteln. Wenn die Temperatur ansteigt, so macht das Gel des Polymers einen Übergang des Erscheinungszustands zu einem „zusammengefallenen" Zustand durch, während die Polymerlösungen bei einer bestimmten Temperatur oder innerhalb bestimmter Temperaturbereiche ausfallen. Die Polymere der vorliegenden Erfindung besitzen Poly(alkylenoxid)-Segmente, und insbesondere diejenigen, die einen Phasenübergang bei etwa 30°C bis 40°C bei Erwärmen durchmachen, können als Biomaterialien für die Arzneistofffreisetzung und als Materialien für klinisches Implantieren verwendet werden.
  • Spezifische Anwendungen beinhalten Filme und Folien für das Verhindern von Adhäsion und für den Gewebewiederaufbau.
  • Daher können in einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung strahlungsundurchlässige Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere von Polycarbonaten und Polyarylaten zu einer Folie oder einer Beschichtung für die Anwendung bei exponierten verletzten Geweben zur Verwendung als Barriere für die Prävention chirurgischer Anhaftungen ausgeformt werden (siehe Beschreibung von Urry, et al., Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 292, 253-64 (1993). Die Ortung der strahlungsundurchlässigen Polymerfolien der vorliegenden Erfindung kann durch Röntgenbilderzeugung ohne invasive Chirurgie erfolgen. Dies ist besonders nützlich bei endoskopischer Chirurgie. Daher stellt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Verhindern der Ausbildung von Anhaftungen zwischen verletzten Geweben bereit, indem man als Barriere zwischen die verletzten Gewebe eine Folie oder eine Beschichtung aus den strahlungsundurchlässigen Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymeren der Polycarbonate und Polyarylate der vorliegenden Erfindung einlegt.
  • Die Poly(alkylenoxid)-Segmente verringern die Oberflächenanhaftung der Polymere der vorliegenden Erfindung. Wenn der Wert von f in den Formeln VIII und VIIIa ansteigt, so nimmt die Oberflächenanhaftung ab. Man kann somit eine Polymerbeschichtung, die Poly(alkylenoxid)-Segmente gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, herstellen, die gegenüber Zellanhaftung resistent ist, und nützliche, nicht thrombogene Beschichtungen auf Oberflächen in Kontakt mit Blut. Solche Polymere sind außerdem resistent gegenüber bakterieller Anhaftung in dieser und ebenso in weiteren medizinischen Anwendungen. Die vorliegende Erfindung beinhaltet somit mit Blut in Kontakt kommende Vorrichtungen und medizinische Implantate, die Oberflächen aufweisen, die mit den Polymeren der Formeln VIII und VIIIa beschichtet sind, bei denen f größer als 0 ist. Die Oberflächen sind vorzugsweise polymere Oberflächen. Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten das Einsetzen einer mit Blut in Kontakt kommenden Vorrichtung oder eines medizinischen Implantats mit einer Oberfläche, die beschichtet ist mit den oben beschriebenen Polymeren der vorliegenden Erfindung mit Poly(alkylenoxid)-Segmenten, in den Körper des Patienten.
  • Mit Blut in Kontakt kommende oder implantierbare medizinische Vorrichtungen, die aus den Polymeren der vorliegenden Erfindung aufgebaut sind, sind ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung einbezogen. Derartige Polymere können Poly(alkylenoxid)-Segmente aufweisen oder nicht.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch Mikrokügelchen der strahlungsundurchlässigen Polymere der vorliegenden Erfindung, die nützlich sind als Röntgenkontrastmittel oder als Systeme zur Arzneimittelabgabe, und deren Position durch Röntgenabbildung verfolgt werden kann. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „Röntgenabbildung" so definiert, das er im Wesentlichen jede Abbildungstechnik einbezieht, die Röntgenstrahlen verwendet, einschließlich der umfangreich praktizierten Prozeduren der Radiographie, Photographie und der Computer-gestützten Axial-Tomographie-Scans (CAT-Scans). Verfahren in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Arzneimittelabgabesystemen können auch für die Herstellung strahlungsundurchlässiger Mikrokügelchen zur Arzneimittelabgabe verwendet werden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Polymere mit einer Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung kombiniert, die hinreichend ist für eine wirksame ortsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr gemäß der Beschreibung von Gutowska et al., J. Biomater. Res., 29, 811-21 (1995) und Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305 (1987). Die biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung kann in die Polymermatrix physikalisch eingemischt, eingebettet oder darin dispergiert werden, als ob sie ein nicht strahlungsundurchlässiges Polymer wäre, was die Notwendigkeit für strahlungsundurchlässige Füllmaterialien beseitigt und dadurch die Kapazität zur Arzneistoffbeladung des Matrix-Polymers erhöht.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren für die ortsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr bereit, indem man in den Körper eines Patienten, der dies benötigt, eine implantierbare Arzneimittelabgabevorrichtung einsetzt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung in Kombination mit einem strahlungsundurchlässigen Polymer der vorliegenden Erfindung enthält. Wie oben angegeben, können Derivate biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen mittels kovalenter Bindungen an das Polymerrückgrat angeheftet werden, was eine längerfristige Freisetzung der biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung mittels Hydrolyse der kovalenten Bindung mit dem Polymerrückgrat bereitstellt.
  • Durch Variieren des Werts für f in den Polymeren der Formeln VIII und VIIIa können die hydrophilen/hydrophoben Verhältnisse der Polymere der vorliegenden Erfindung verringert werden, um die Befähigung der Polymerbeschichtungen zur Modifikation des zellulären Verhaltens einzustellen. Steigende Spiegel an Poly(alkylenoxid) inhibieren die zelluläre Anhaftung, die Migration und Proliferation; eine Steigerung der Menge an anhängenden freien Carbonsäuregruppen unterstützt die zelluläre Anhaftung, Migration und Proliferation. Daher wird gemäß einem wiederum weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, um die zelluläre Anhaftung, die Migration und Proliferation durch das Inkontaktbringen von lebenden Zellen, Geweben oder biologischen Fluiden, die lebende Zellen enthalten, mit den Polymeren der vorliegenden Erfindung zu regulieren.
  • Ein vollständigeres Verständnis der Erfindung und viele andere beabsichtigte Vorteile können durch den Verweis auf die folgende detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und die Patentansprüche, die die Prinzipien der Erfindung und die besten Modi, die derzeit für deren Durchführung in Betracht gezogen werden, offenbaren, leicht erhalten werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • 1 ist ein Röntgenbild eines strahlungsundurchlässigen Polymerstifts gemäß der vorliegenden Erfindung, der in einen Abschnitt eines Kaninchenoberschenkels implantiert ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt strahlungsundurchlässige Polycarbonate und Polyarylate und ebenso Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere davon bereit, bei denen die Strahlungsundurchlässigkeit aus der Brom- und Iod-Substituierung einiger oder aller der aromatischen Ringe im Polymer-Rückgrat herrührt. Die Brom- und Iod-substituierten Polymere werden hergestellt, indem man eine Prämonomer-Verbindung vor der Synthese des Dihydroxymonomers bromiert oder iodiert. Das Dihydroxymonomer wird anschließend alleine oder in Kombination mit Dihydroxyverbindungen, die nicht mit Brom oder Iod substituiert sind, über etablierte Prozeduren polymerisiert.
  • Insbesondere die mit Brom und Iod substituierten Dihydroxyverbindungen beinhalten Diphenole mit der Struktur von Formel I, wobei R9 dasselbe ist, wie oben im Hinblick auf Formel I beschrieben. Die Diphenole besitzen bevorzugt die Struktur von Formel II. Unter den bevorzugten Diphenolen sind Verbindungen, bei denen R9 die Struktur von Formel II besitzt, wobei R4 -CH2- oder -CHJ1-CHJ2- ist und R0 -CH2- oder -CH2-CH2- ist. Am bevorzugtesten ist R4 -CHJ1-CHJ2- und R0 ist -CH2-. Diese bevorzugtesten Verbindungen sind Brom- und Iod-substituierte Tyrosin-Dipeptid-Analoga, die als Desaminotyrosyl-Tyrosin bekannt sind, sowie die Alkyl- und Alkylarylester hiervon. In dieser bevorzugten Gruppe können die Diphenole als Derivate der Tyrosyl-Tyrosindipeptide betrachtet werden, aus denen die N-terminale Aminogruppe entfernt worden ist.
  • Diphenolverbindungen, die nicht mit Brom oder Iod substituiert wurden, besitzen die Struktur von Formel Ic:
    Figure 00140001
    worin R12 dasselbe ist, wie oben im Hinblick auf Formel Ib beschrieben. R12 besitzt bevorzugt die Struktur, die in Formel II dargestellt ist, bei der R0 -CH=CH- oder (-CH2-)d ist und R4 -CH=CH- oder (-CH2-)a ist, wobei a und d unabhängig 0 bis 8 sind.
  • Verfahren zur Herstellung der Diphenolmonomere, bei denen R9 oder R12 als Teil ihrer Strukturen eine Carbonsäurestergruppe enthalten, sind in den gemeinsam in Besitz befindlichen US-Patenten Nr. 5,587,507 und 5,670,602 offenbart, deren beider Offenbarungsgehalt hiermit durch Referenz in Bezug genommen wird. Die bevorzugten Desaminotyrosyl-Tyrosin-Ester sind die Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzylester. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Desaminotyrosyl-Tyrosin-Ethylester hier als DTE bezeichnet, der Desaminotyrosyl-Tyrosin-Benzylester wird als DTBn bezeichnet, und so weiter. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird die Nichtester-Form der freien Carbonsäure von Desaminotyrosyl-Tyrosin als DT bezeichnet.
  • Es ist nicht möglich, die Polycarbonate, Polyarylate und Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere hiervon, die anhängende freie Carbonsäuregruppen besitzen, aus den korrespondierenden Diphenolen mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen zu polymerisieren, ohne dass dabei eine Kreuzreaktion der freien Carbonsäuregruppe mit dem Co-Monomer stattfindet. Folglich können die Polycarbonate, Polyarylate und die Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere hiervon, die Homopolymere oder Copolymere von Benzylesterdiphenol-Monomeren, wie etwa DTBn sind, durch die selektive Entfernung der Benzyl-Gruppen mittels des Palladium-katalysierten Hydrogenolyseverfahrens, das in dem ebenfalls anhängigen und gemeinsam in Besitz befindlichen US-Patent Nr. 6,120,491, eingereicht am 7. April 1998, offenbart ist, in die entsprechenden freien Carbonsäure-Homopolymere und -Copolymere umgewandelt werden. Der Offenbarungsgehalt dieser Anmeldung wird hier durch Referenz in Bezug genommen. Die katalytische Hydrogenolyse ist notwendig, da die Beschaffenheit des Polymerrückgrads den Einsatz härterer Hydrolysetechniken verhindert.
  • Die Brom- und Iod-substituierten Dihydroxyverbindungen beinhalten auch die aliphatisch-aromatischen Dihydroxyverbindungen mit der Struktur aus Formel III, bei denen R0, R5, R6, R15, X2, Y2 und Z dieselben sind, wie oben im Hinblick auf Formel II beschrieben. Unter den bevorzugten aliphatisch-aromatischen Dihydroxyverbindungen sind Verbindungen der Formel III, bei denen R15 (-CH2-)m ist, wobei m 0 ist, Y2 1 ist und R5 und R6 bevorzugt unabhängig aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt werden. Z besitzt bevorzugt eine Struktur gemäß Formel IV, bei der L Wasserstoff oder eine Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylgruppe ist. L ist bevorzugter Wasserstoff oder eine Ethyl- oder Benzylgruppe. Wenn R5 und R6 Wasserstoff sind und R15 (-CH2-)m, ist, wobei m = 0 ist, so ist die Dihydroxyverbindung von Glycolsäure abgeleitet. Wenn R15 dasselbe ist, R5 Wasserstoff ist und R6 Methyl ist, so ist die Dihydroxyverbindung von Milchsäure abgeleitet. Dihydroxyverbindungen, die von Glycolsäure oder Milchsäure abgeleitet sind, sind besonders bevorzugt.
  • Aliphatisch-aromatische Dihydroxyverbindungen, die nicht mit Brom oder Iod substituiert sind, besitzen die Struktur der Formel IIIc:
    Figure 00150001
    worin R16, R17, R18, R19 und Z dieselben sind wie oben im Hinblick auf Formel IIIb beschrieben. Bevorzugt ist R18 (-CH2-)d, wobei d 0 ist und R16 und R17 unabhängig aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind. Am bevorzugtesten ist einer von R16 und R17 Wasserstoff, während der andere Methyl ist. Die bevorzugten Spezies von Z sind dieselben wie oben im Hinblick auf Formel III beschrieben.
  • Die Brom- und Iod-substituierten Dihydroxymonomere der vorliegenden Erfindung werden durch wohlbekannte Iodierungs- und Bromierungstechniken hergestellt, die problemlos von Durchschnittsfachleuten ohne unangemessenen Versuchsaufwand verwendet werden können, um die Monomerverbindungen herzustellen, die in den Formeln I und III dargestellt sind. Die substituierten Phenole, aus denen die Dihydroxymonomere der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, machen eine ortho-gerichtete Halogenierung durch. Aus diesem Grund lassen sich meta-iodierte und -bromierte Dihydroxymonomere nicht problemlos herstellen, und Triiod- und Tribromphenylverbindungen sind nicht beschrieben worden. Solche Verbindungen sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein, wenn ein zufrieden stellendes Verfahren für ihre Synthese entdeckt wird.
  • Iod- und Brom-substituierte Diphenolmonomere können z.B. hergestellt werden, indem man zwei Phenolverbindungen aneinander koppelt, bei denen einer oder beide der Phenolringe Iod- oder Brom-substituiert sind. Spezifischer ausgedrückt können Desaminotyrosyl-Tyrosinester durch die Verfahren hergestellt werden, die in den oben genannten, in Bezug genommenen US-Patenten Nr. 5,587,507 und 5,670,602 beschrieben sind, und bei denen Desaminotyrosin- und Tyrosinalkylester verwendet werden, von denen eine oder beide Verbindungen Brom- oder Iod-substituiert sind. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Desaminotyrosin an der ortho-Position des phenolischen Rings einfach iodiert und nachfolgend mit einem Tyrosinalkylester gekoppelt, um ein Iodsubstituiertes Diphenolmonomer zu erhalten.
  • Iod- und Brom-substituierte aliphatisch-aromatische Dihydroxymonomere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man eine α-, β-oder γ-Hydroxysäure mit einer phenolischen Verbindung koppelt, wobei eine oder beide der Hydroxysäure und des Diphenols Iod- oder Brom-substituiert sind. Beispielsweise wird ein Tyrosinalkylester an der ortho-Position des phenolischen Rings einfach iodiert und wird nachfolgend gemäß dem Verfahren, das in der oben in Bezug genommenen WO 98/36013 beschrieben ist, mit einer α-, β- oder γ-Hydroyxysäure gekoppelt, um ein Iod-substituiertes aliphatisch-aromatisches Dihydroxymonomer zu erhalten.
  • Polycarbonate, Polyarylate und Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere hiervon mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen können ebenfalls nicht aus einem aliphatischaromatischen Dihydroxymonomer mit einer anhängenden freien Carbonsäuregruppe polymerisiert werden, da eine Kreuzreaktion mit dem Co-Monomer erfolgt. Verfahren zur Herstellung der aliphatisch-aromatischen Dihydroxymonomere der Formeln III und IIIc, bei denen L von Z nicht Wasserstoff ist, werden in der in gemeinsamem Besitz befindlichen WO 98/36013 offenbart, deren Offenbarungsgehalt hier durch Referenz in Bezug genommen wird. L von Z ist bevorzugt eine Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzylgruppe. Polycarbonate, Polyarylate und die Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymere hiervon mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen können außerdem durch Palladium-katalysierte Hydrogenolyse der korrespondierenden Polymere mit Benzylestern, hergestellt gemäß der Beschreibung in der zuvor genannten US-Patentanmeldung Seriennummer 09/056,050, hergestellt werden. Die katalytische Hydrogenolyse kann ebenso so durchgeführt werden, wie es in dieser provisorischen Patentanmeldung beschrieben ist.
  • Polyarylate und Polycarbonate alleine oder als Segmente innerhalb eines Poly(alkylenoxid)-Block-Copolymers können Homopolymere sein, bei denen jede Dihydroxymonomer-Untereinheit ein Iodatom oder Bromatom aufweist. Die Polymere der vorliegenden Erfindung beinhalten auch Co-Polymere dieser Polymereinheiten mit Dihydroxymonomeren, die frei von Iod und Brom sind. Man kann innerhalb der Polymere die Molverhältnisse der monomeren Untereinheiten mit Brom- und Iodatomen und der monomeren Untereinheiten, die Brom- und Iod-frei sind, variieren.
  • Die Polymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung beinhalten somit Homopolymere einer Wiederholungseinheit mit wenigstens einem Iod- oder Bromatom. Solche Homopolymere besitzen die Struktur der Formeln VIII und VIIIa, in denen f und g beide null sind.
  • Die Polymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung beinhalten somit auch Copolymere mit monomeren Wiederholungseinheiten, die frei von Brom und Iod sind. Solche Copolymere besitzen die Struktur der Formeln VIII oder VIIIa, bei denen f null ist und g eine Zahl größer null, jedoch kleiner eins ist. In Copolymeren in Überseinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist g bevorzugt zwischen etwa 0,25 und etwa 0,75.
  • Bei den bevorzugten Homopolymeren und Copolymeren der Formel VIII besitzt R9 die Struktur von Formel II, und R12 besitzt die Struktur von Formel V. Die bevorzugten Spezies hiervon sind dieselben wie oben im Hinblick auf Formel II und Formel V beschrieben.
  • Wenn A aus Formel VIII und VIIIa -C(=O)- ist, so sind die Polymere der vorliegenden Erfindung Polycarbonate. Wenn f null ist, so können die Iod- und Brom-substituierten Polycarbonat-Homopolymere und -Copolymere der vorliegenden Erfindung durch das Verfahren hergestellt werden, das in den US-Patenten Nr. 5,099,060 und 6,359,102 beschrieben ist, deren beider Offenbarungsgehalt hier ebenfalls durch Referenz in Bezug genommen wird. Das beschriebene Verfahren ist im wesentlichen das konventionelle Verfahren für die Polymerisation von Dihydroxymonomeren zu Polycarbonaten. Geeignete Prozesse, beteiligte Katalysatoren und Lösungsmittel sind in der Technik bekannt und werden in Schnell, Chemistry and Physics of Polycarbonates, (Interscience, New York 1964) dargestellt, dessen Lehre hier durch Referenz in Bezug genommen wird.
  • Die Polycarbonat-Homopolymere und -Copolymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, bei denen f = 0 ist, besitzen gewichtsmittlere Molekulargewichte von etwa 20.000 bis etwa 400.000 Dalton, und bevorzugt von etwa 100.000 Dalton, gemessen durch Gelpermeations-Chromatographie (GPC) bezogen auf Polystyrolstandards ohne weitere Korrektur.
  • Wenn A aus den Formeln VIII und VIIIa folgendes ist:
    Figure 00180001
    so sind die Polymere der vorliegenden Erfindung Polyarylate. Die Iod- und Bromsubstituierten Polyarylat-Homopolymere und -Copolymere der vorliegenden Erfindung können durch das Verfahren hergestellt werden, das im US-Patent Nr. 5,216,115 beschrieben ist, in dem Dihydroxymonomere mit aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren in einer Carbodiimid-gesteuerten direkten Polyesterbildung unter Verwendung von 4-(Dimethylamino)pyridinium-p-toluol-sulfonat (DPTS) als Katalysator umgesetzt werden, um aliphatische oder aromatische Polyarylate zu bilden. Der Offenbarungsgehalt dieses Patents wird hier ebenfalls durch Referenz in Bezug genommen. Es sollte angemerkt werden, dass R8 nicht mit funktionellen Gruppen substituiert werden sollte, die kreuzreagieren würden.
  • Dicarbonsäuren, aus denen die Polyarylatmaterialien der vorliegenden Erfindung polymerisiert werden können, besitzen die Struktur der Formel X:
    Figure 00180002
    bei der R8 für die aliphatischen Polyarylate aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und bevorzugt mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, ausgewählt ist. Für aromatische Polyarylate ist R8 ausgewählt aus Aryl- und Alkylarylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, jedoch bevorzugt mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen. Wiederum sollte R8 nicht mit funktionellen Gruppen substituiert werden, die kreuzreagieren würden.
  • R8 wird sogar noch bevorzugter so ausgewählt, dass die Dicarbonsäuren, aus denen die Polyarylat-Ausgangsmaterialien polymerisiert werden, entweder wichtige natürlich vorkommende Metaboliten oder hochgradig biokompatible Verbindungen sind. Bevorzugte aliphatische Dicarbonsäuren beinhalten daher die Zwischenprodukt-Dicarbonsäuren des als Krebs-Zyklus bekannten zellulären Atmungswegs. Diese Dicarbonsäuren beinhalten alpha-Ketoglutarsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Oxalessigsäure. Andere bevorzugte biokompatible aliphatische Dicarbonsäuren beinhalten Sebacinsäure, Adipinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure und Azelainsäure. Unter den bevorzugten aromatischen Dicarbonsäuren sind Terephthalsäure, Isophthalsäure und Bis(p-carboxyphenoxy)alkane, wie etwa Bis(p-carboxyphenoxy)propan. Anders ausgedrückt, ist R8 bevorzugter eine Gruppierung, die ausgewählt ist aus -CH2-C(=O)-, -CH2-CH2-C(=O)-, -CH=CH- und (-CH2-)z, wobei z eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 einschließlich ist.
  • Iod- und Brom-substituierte Polyarylat-Homopolymere und -Copolymere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung besitzen gewichtsmittlere Molekulargewichte zwischen etwa 20.000 und etwa 400.000 Dalton, und bevorzugt von etwa 100.000 Dalton, gemessen durch GPC im Bezug auf Polystyrolstandards ohne weitere Korrektur.
  • Iod- und Brom-substituierte Polycarbonate und Polyarylate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung beinhalten auch zufällige Block-Copolymere mit einem Poly(alkylenoxid) mit der Struktur der Formeln VIII oder VIIIa, wobei f größer als null, jedoch kleiner als eins ist. Die verschiedenen Spezies und die bevorzugten Ausführungsformen hiervon sind dieselben wie oben im Hinblick auf die Formeln VIII und VIIIa beschrieben, mit der Ausnahme, dass f nicht länger null ist und der Wert für g kleiner als eins ist, wobei g größer als null sein kann oder nicht.
  • Der molare Anteil an Alkylenoxid im Block-Copolymer, f, beträgt zwischen etwa 0,01 und etwa 0,99. Bei bevorzugten Block-Copolymeren ist R7 Ethylen, k ist zwischen etwa 20 und etwa 200, und der molare Anteil an Alkylenoxid im Block-Copolymer, f, liegt bevorzugt zwischen etwa 0,05 und etwa 0,75. R7 kann auch zwei oder mehr verschiedene Alkylengruppen in einem Polymer darstellen.
  • Die Block-Copolymere der vorliegenden Erfindung können durch das Verfahren hergestellt werden, das durch das US-Patent Nr. 5,658,995 beschrieben ist, und dessen Offenbarungsgehalt hier ebenfalls durch Referenz in Bezug genommen wird. Die Block- Copolymere besitzen gewichtsmittlere Molekulargewichte zwischen etwa 20.000 und etwa 400.000 Dalton, und bevorzugt von etwa 100.000 Dalton. Die zahlenmittleren Molekulargewichte der Block-Copolymere liegen bevorzugt oberhalb von etwa 50.000 Dalton. Die Molekulargewichtsbestimmungen erfolgen über GPC im Bezug auf die PEG-Standards ohne weitere Korrektur.
  • Bei den Homopolymeren und Copolymeren in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung mit anhängenden Carbonsäureamid- oder Estergruppen können die Amid- oder Estergruppen Amid- oder Esterderivate einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung sein, die kovalent gebunden sind. Die kovalente Bindung erfolgt mittels einer Amidbindung, wenn bei der nicht derivatisierten biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung ein primäres oder sekundäres Amin an der Position der Amidbindung im Derivat vorliegt. Die kovalente Bindung erfolgt mittels einer Esterbindung, wenn bei der nicht derivatisierten biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung ein primäres Hydroxyl an der Position der Esterbindung im Derivat vorliegt. Es kann außerdem eine Derivatisierung der biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindungen an einem Keton, Aldehyd oder einer Carbonsäuregruppe mit einer Verknüpfungsgruppierung erfolgen, wie etwa mit der Verknüpfungsgruppierung R3 der Formel IIIa, die über eine Amidbindung oder Esterbindung kovalent an das Copolymer oder Diphenol gebunden wird.
  • Es sind detaillierte chemische Prozeduren für die Anheftung verschiedener Arzneistoffe und Liganden an Polymer-gebundene freie Carbonsäuregruppen in der Literatur beschrieben worden: siehe z.B. US-Patente Nr. 5,219,564 und 5,660,822; Nathan et al., Bio. Cong. Chem., 4, 54-62 (1993) und Nathan, Macromolecules, 25, 44-76 (1992). Die Offenbarung beider Patente in den beiden Journal-Artikeln wird hier durch Referenz in Bezug genommen. Diese Veröffentlichungen offenbaren Prozeduren, durch die Polymere mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen mit Gruppierungen umgesetzt werden, die reaktive funktionelle Gruppen aufweisen, oder die derivatisiert werden, um aktive funktionelle Gruppen zu enthalten, um ein Polymer-Konjugat auszubilden.
  • Die Reihenfolge der Reaktion kann außerdem umgedreht werden. Die Gruppierung kann zuerst an ein Monomer mit einer anhängenden freien Carbonsäuregruppe angeheftet werden, die dann polymerisiert wird, um ein Polymer auszubilden, bei dem 100% der anhängenden freien Carbonsäuregruppen daran angeheftete Gruppierungen aufweisen.
  • Wenn ein Polymer mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen zuerst polymerisiert und dann mit einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung oder einem Derivat hiervon umgesetzt wird, um ein Polymer-Konjugat auszubilden, so werden nicht alle anhängenden freien Carbonsäuregruppen eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung daran kovalent angeheftet aufweisen. Typischerweise wird ein Konjugat ausgebildet, bei dem biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindungen an wenigstens etwa 25% der anhängenden freien Carbonsäuregruppen angeheftet werden.
  • Beispiele biologisch oder pharmazeutisch aktiver Verbindungen, die für die Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten Acyclovir, Cephradin, Malphalen, Procain, Ephedrin, Adriamycin, Daunomycin, Plumbagin, Atropin, Chinin, Digoxin, Chinidin, biologisch aktive Peptide, Chlorin e6, Cephradin, Cephalothin, Prolin und Prolinanaloga, wie etwa cis-Hydroxy-L-Prolin, Melphalan, Penicillin V, Aspirin, Nikotinsäure, Chemodesoxycholsäure, Chlorambucil und dergleichen. Biologisch aktive Verbindungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind zusätzlich so definiert, dass sie Zellanheftungsmediatoren, biologisch aktive Liganden und dergleichen beinhalten. Die Verbindungen werden durch von Durchschnittsfachleuten wohlverstandene Verfahren kovalent an das Polycarbonat- oder Polyarylat-Copolymer gebunden. Verbindungen zur Arzneistoffabgabe können auch dadurch ausgebildet werden, indem man die auszuliefernde biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung physikalisch mit den Polymeren der vorliegenden Erfindung mischt. Bei beiden Wegen stellen die Polymere der vorliegenden Erfindung ein Mittel bereit, über das die Arzneimittelzufuhr unter Verwendung von Röntgenabbildung überwacht werden kann, ohne dass ein Füllmaterial verwendet werden müsste, um einen Röntgenkontrast bereitzustellen.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die Alkylester und Amidgruppen innerhalb von Z außerdem so definiert, dass sie quervernetzende Gruppierungen einschließen, wie etwa Moleküle mit Doppelbindungen (z.B. Acrylsäurederivate), die an die anhängenden Carbonsäuregruppen zur Quervernetzung angeheftet werden können, um die Stärke der Polymere zu erhöhen.
  • Wie oben angegeben sind die Polymere der vorliegenden Erfindung an ausgewählten Wiederholungseinheiten mit Iod oder Brom substituiert. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die Homopolymere (Formel VIII oder VIIIa, x = 0) in der Weise definiert, dass sie ein Iod oder Brom an jeder Untereinheit enthalten. Diese Homopolymere können Polycarbonate oder Polyarylate sein, die Polyalkylenoxid-Blöcke enthalten können. Die Homopolymere werden am besten beschrieben als neue, strahlungsundurchlässige Polymere, die eine Anzahl pharmakologischer und biologischer Aktivitäten aufweisen können. Entsprechend werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung Copolymere (der Formel VIII oder VIIIa, 0 < x < 1) in der Weise definiert, dass sie Iod oder Brom an einigen der diphenolischen Untereinheiten enthalten. Diese Copolymere können Polycarbonate oder Polyarylate sein, die außerdem Polyalkylenoxid-Blöcke enthalten können.
  • Die hier beschriebene Erfindung beinhaltet außerdem verschiedene pharmazeutische Dosierungsformen, die die Polymere der vorliegenden Erfindung enthalten. Die pharmazeutischen Dosierungsformen beinhalten solche, die konventionell bekannt sind, z.B. Tabletten, Kapseln, orale Flüssigkeiten und Lösungen, Tropfen, parenterale Lösungen und Suspensionen, Emulsionen, orale Pulver, inhalierbare Lösungen oder Pulver, Aerosole, topische Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Lotionen, Salben, transdermale Flüssigkeiten und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Dosierungsformen können einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger beinhalten. Derartige Materialien sind für den Empfänger bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht-toxisch und beinhalten Verdünnungsmittel, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Einkapselungsmaterialien, Penetrationsverstärker, Lösungsmittel, Weichmacher, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Puffer, wie etwa Phosphat, Citrat, Acetat und andere organische Säuresalze, Antioxidantien, wie etwa Ascorbinsäure, Konservierungsmittel, niedermolekulare (weniger als 10 Reste umfassende) Peptide, wie etwa Polyarginin, Proteine, wie etwa Serumalbumin, Gelatine oder Immunglobuline, andere hydrophile Polymere, wie etwa Poly(vinylpyrrolidinon), Aminosäuren, wie etwa Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin, Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Cellulose oder deren Derivate, Glukose, Mannose oder Dextrine, Komplexbildner, wie etwa EDTA, Zuckeralkohole, wie etwa Mannitol oder Sorbitol, Gegenionen, wie etwa Natrium und/oder nichtionische Tenside, wie etwa Tween, „Pluronics" oder PEG.
  • Die Arzneimittel-Polymer-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, unabhängig davon, ob sie nun in Form der Polymer-Arzneimittelkonjugate oder als physikalische Gemische von Polymer und Arzneimittel vorliegen, sind geeignet für Anwendungen, wo eine örtlich begrenzte Arzneimittelzufuhr erwünscht ist, und ebenso in Situationen, bei denen eine systemische Zufuhr erwünscht ist. Die Polymer-Arzneistoff-Konjugate und physikalischen Gemische können in den Körper eines Patienten, der dies benötigt, eingesetzt werden, und zwar mittels Prozeduren, die im wesentlichen konventionell und Durchschnittsfachleuten wohlbekannt sind.
  • Es werden hydrolytisch stabile Konjugate verwendet, wenn die biologische oder pharmazeutische Verbindung in konjugierter Form aktiv ist. Es werden hydrolysierbare Konjugate verwendet, wenn die biologische oder pharmazeutische Verbindung in konjugierter Form inaktiv ist. Die Eigenschaften des Poly(alkylenoxids) sind vorherrschend für das Polymer und die Konjugate hiervon.
  • Konjugate der Polymere der vorliegenden Erfindung mit Prolin und Prolin-Analoga, wie etwa cis-Hydroxy-L-Prolin können in den Behandlungsverfahren verwendet werden, die im US-Patent Nr. 5,660,822 offenbart sind. Der Offenbarungsgehalt dieses Patents wird hier durch Referenz in Bezug genommen.
  • Die physikalischen Gemische aus Arzneimittel und Polymer werden unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt, die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt sind. Für diese Ausführungsform der Arzneimittelzufuhr ist es nicht essentiell, dass das Polymer anhängende freie Carbonsäuregruppen besitzt.
  • Die Arzneimittelbestandteile, die in die Polymer-Arzneimittel-Konjugate einzubauen sind, und die physikalischen Gemische dieser Erfindung können in einem physiologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff, Stabilisator, etc. bereitgestellt werden und können in Formulierungen zur verlängerten oder zeitlich eingestellten Abgabe bereitgestellt werden, die die polymeren Formulierungen, die im Rahmen dieser Erfindung hergestellt werden, ergänzen. Die oben für wässrige Dispersionen aufgelisteten Träger und Verdünnungsmittel sind auch geeignet zur Verwendung mit den Polymer-Arzneimittel-Konjugaten und den physikalischen Gemischen.
  • Individuen, die einer Behandlung unter Verwendung der Polymer-Arzneimittel-Kombinationen dieser Erfindung bedürfen, typischerweise Säuger, können Arzneimitteldosierungen verabreicht bekommen, die eine optimale Wirksamkeit bieten. Die Dosierung und das Verfahren der Verabreichung werden von Individuum zu Individuum variieren und abhängig sein von Faktoren, wie etwa der Art des behandelten Säugers, seinem Geschlecht, Gewicht, seiner Ernährung, derzeitigen medizinischen Behandlung, dem allgemeinen klinischen Zustand, den speziell verwendeten Verbindungen, der spezifischen Verwendung, für die diese Verbindungen eingesetzt werden, und weiteren Faktoren, die Fachleute auf dem medizinischen Gebiet erkennen werden. Die Polymer-Arzneimittel-Kombinationen dieser Erfindung können für die Lagerung unter Bedingungen hergestellt werden, die geeignet für die Aufrechterhaltung der Arzneimittelaktivität und ebenso für die Aufrechterhaltung der Integrität der Polymere geeignet sind, und die sich typischerweise für die Lagerung bei Umgebungstemperatur oder Kühlschranktemperaturen eignen.
  • Aerosol-Präparationen sind typischerweise geeignet für die nasale oder orale Inhalation und können in Pulver- oder Lösungsform vorliegen, sowie in Kombination mit einem komprimierten Gas, typischerweise komprimierter Luft. Zusätzlich können Aerosole topisch verwendet werden. Im allgemeinen können topische Präparationen formuliert werden, um jemanden zu befähigen, die angemessene Dosis auf dem betroffenen Gebiet einmal täglich und bis zu dreimal bis viermal täglich, so wie es geeignet ist, auf dem betroffenen Gebiet zu applizieren.
  • In Abhängigkeit von der spezifischen ausgewählten Verbindung kann eine transdermale Zufuhr eine Option sein, wobei eine relativ gleichmäßige Zufuhr des Arzneistoffs bereitgestellt wird, was unter einigen Umständen bevorzugt ist. Eine transdermale Zufuhr beinhaltet typischerweise die Verwendung einer Verbindung in Lösung, so etwa mit einem alkoholischen Träger, optional mit einem Penetrationsverstärker, wie etwa einem Tensid, und anderen optionalen Bestandteilen. Transdermale Zufuhrsysteme des Matrix- und Reservoirtyps sind Beispiele für geeignete transdermale Systeme. Die transdermale Zufuhr unterscheidet sich von der konventionellen topischen Behandlung dadurch, dass die Dosierungsform dem Patienten hier eine systemische Dosis des Arzneimittels zuführt.
  • Die Polymer-Arzneimittel-Formulierungen dieser Erfindung können auch in Form von Liposomen-Verabreichungssystemen appliziert werden, wie etwa als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Es können für alle hier beschriebenen geeigneten Verabreichungswege Liposomen verwendet werden. Beispielsweise können Liposomen formuliert werden, die oral, parenteral, transdermal oder über Inhalation verabreicht werden können. Die Arzneimitteltoxizität könnte somit durch selektive Arzneimittelzufuhr an die betroffene Stelle reduziert werden. Wenn das Arzneimittel beispielsweise in einem Liposom eingekapselt ist und intravenös injiziert wird, so werden die verwendeten Liposomen durch Gefäßzellen aufgenommen, und es können lokale hohe Konzentrationen des Arzneimittels über den Zeitverlauf innerhalb der Blutgefäßwand freigesetzt werden, was in einer verbesserten Arzneimittelwirkung resultiert. Die von Liposomen eingekapselten Arzneimittel werden bevorzugt parenteral appliziert, und insbesondere durch intravenöse Injektion.
  • Die Liposomen können zur Arzneimittelfreisetzung an eine bestimmte Stelle gelenkt werden. Dies wird überschüssige Dosierungen vermeiden, die oft notwendig sind, um eine therapeutisch nutzbringende Dosis eines Arzneimittels an der Stelle der Aktivität bereitzustellen, was folglich mit der Toxizität und den Nebenwirkungen höherer Dosierungen verbunden ist.
  • Die in die Polymere dieser Erfindung eingebauten Arzneimittel können erstrebenswerter Weise weiterhin Mittel einbeziehen, die systematisch ihre Abgabe an die gewünschte Arzneimittelzielstelle erleichtern, solange das Zufuhrmittel denselben Eignungskriterien wie die oben genannten Arzneistoffe entspricht. Die zu verabreichenden wirksamen Arzneistoffe können bei dieser Weise zusammen mit Antikörpern, Antikörperfragmenten, Wachstumsfaktoren, Hormonen oder anderen Zielsteuerungsgruppierungen, an die die Arzneimittelmoleküle gekoppelt werden, eingebaut werden. Die Polymer-Arzneimittelkombinationen dieser Erfindung können zu geformten Partikeln ausgeformt werden, wie etwa Klappen, Gefäßprothesen, Röhren, Prothesen und dergleichen.
  • Therapeutisch wirksame Dosen können entweder durch in vitro- oder in vivo-Verfahren bestimmt werden. Für jede bestimmte Verbindung der vorliegenden Erfindung können individuelle Bestimmungen durchgeführt werden, um die erforderliche Optimaldosis zu bestimmen. Der Bereich der therapeutisch wirksamen Dosierungen wird natürlich durch die Verabreichungsroute, die therapeutischen Ziele und den Zustand des Patienten beeinflusst. Für die verschiedenen geeigneten Routen der Verabreichung muss die Absorptionseffizienz einzeln für jedes Arzneimittel durch in der Pharmakologie wohlbekannte Verfahren bestimmt werden. Entsprechend kann es für den Therapeuten notwendig sein, die Dosierung zu titrieren und die Verabreichungsroute zu modifizieren, so wie es erforderlich ist, um den optimalen therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Bestimmung der wirksamen Dosierungsniveaus, d.h. der Dosierungsniveaus, die notwendig sind, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, wird im Möglichkeitsbereich des Fachmanns liegen. Typischerweise beginnt man die Anwendungen von Verbindungen bei niedrigeren Dosierungsniveaus, wobei die Dosierungsniveaus gesteigert werden, bis der gewünschte Effekt erreicht wird. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus den Formulierungen dieser Erfindung wird ebenfalls im Bereich der Routinemöglichkeiten der Technik variiert, um ein vorteilhaftes Profil zu bestimmen, das von den zu behandelnden therapeutischen Zuständen abhängt.
  • Eine typische Dosis kann von etwa 0,001 mg/kg bis zu etwa 1.000 mg/kg reichen, bevorzugt von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und bevorzugter von etwa 0,10 mg/kg bis etwa 20 mg/kg. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dieser Erfindung mehrere Male täglich verabreicht werden, wobei aber auch andere Dosierungsschemata nützlich sein können.
  • Bei der Durchführung der Verfahren dieser Erfindung können die Polymer-Arzneimittel-Kombinationen alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder diagnostischen Mitteln verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in vivo, üblicher Weise in Säugern, wie etwa Primaten, wie Menschen, sowie Schafen, Pferden, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten und Mäusen, oder in vitro verwendet werden.
  • Die Polymere der vorliegenden Erfindung finden auch Anwendung in Gebieten, bei denen üblicherweise sowohl feste Materialien als auch Lösungsmittel-lösliche Materialien verwendet werden. Solche Anwendungen beinhalten Polymergerüste bei Anwendungen der Gewebeherstellung und bei Anwendungen medizinischer Implantate, einschließlich der Verwendung von Polymeren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung ausgeformter Artikel, wie etwa von Gefäßtransplantaten und Gefäßprothesen, Knochenplatten, Nahtmaterialien, implantierbaren Sensoren, Gerüsten zur Geweberegeneration, sowie außerdem von Partikeln therapeutischer Mittel, die sich in unschädlicher Weise innerhalb einer bekannten Zeitspanne zersetzen. Geformte Partikel können durch konventionelle Techniken, wie etwa Extrusion, Pressformung, Spritzgießen, Lösungsmittelguss, Schleuderguss und dergleichen hergestellt werden.
  • Die Polymere der vorliegenden Erfindung sind sowohl in Wasser als auch in organischen Medien löslich. Dementsprechend können sie durch Lösungsmittelguss-Techniken bearbeitet werden und sind gute Filmbildner. Die Polymere der vorliegenden Erfindung mit anhängenden freien Carbonsäuregruppen können auch verwendet werden, um die Wechselwirkungen mit Zellen zu beeinflussen, wie dies in der oben genannten internationalen Veröffentlichung Nr. 98/36013 offenbart ist.
  • Die Einbeziehung von Polyalkylenoxid-Blöcken verringert die Klebrigkeit der polymeren Oberflächen. Polymere, für die f größer als 5 Mol-% gemäß Formel VIII oder VIIIa ist, sind resistent gegenüber Zellanhaftung und können nützlich als nicht thrombogene Beschichtungen auf Oberflächen in Kontakt mit Blut sein. Diese Polymere widerstehen auch einer bakteriellen Anhaftung. Diese Polymere können somit durch konventionelle Tauch- oder Sprühbeschichtungstechniken als Beschichtung auf der Oberfläche medizinischer Vorrichtungen ausgebildet werden, um die Bildung von Blutgerinnseln oder die Anhaftung von Bakterien auf der Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern.
  • Die filmbildenden Eigenschaften von Polymeren mit Poly(alkylenoxid) können vorteilhafterweise mit der Resistenz gegenüber Zellanhaftung kombiniert werden, um Filme zur Verwendung als Barrieren für die Verhinderung chirurgischer Anhaftungen bereitzustellen. Eine Beschichtung des Polymers der vorliegenden Erfindung kann auch auf verletztes Gewebe angewendet werden, um eine chirurgische Adhäsionsbarriere bereitzustellen.
  • Die Polymere der vorliegenden Erfindung können Anwendung in Bereichen finden, wo sowohl strukturell feste Materialien als auch wasserlösliche Materialien üblicherweise verwendet werden. Derartige Anwendungen beinhalten polymere Gerüste bei Anwendungen des Gewebeaufbaus und bei Anwendungen medizinischer Implantate, einschließlich der Verwendung der Polycarbonate und Polyarylate der vorliegenden Erfindung zur Ausbildung geformter Artikel, wie etwa von Gefäßtransplantaten und Gefäßprothesen, Knochenplatten, Nahtmaterialien, implantierbaren Sensoren, Barrieren für die Verhinderung chirurgischer Adhäsion, implantierbare Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe, Gerüste zur Geweberegeneration und andere Artikel mit therapeutischen Mitteln, die innerhalb einer bekannten Zeitspanne in unschädlicher Weise abgebaut werden.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Es können ausgeformte Artikel aus den Polymeren der vorliegenden Erfindung für medizinische Implantate und Anwendungen zur Arzneimittelabgabe hergestellt werden. Die Artikel sind strahlungsundurchlässig und können unter Verwendung von Röntgenabbildung verfolgt werden, ohne ein Füllmittel verwenden zu müssen, um Röntgenkontrast bereitzustellen.
  • Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele, die nun im Folgenden dargestellt sind, veranschaulichen bestimmte Aspekte der Erfindung. Alle Anteile und Prozentsätze sind Mol-%, wenn nicht anders angegeben, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius. Alle Lösungsmittel besitzen HPLC-Qualität. Alle anderen Reagenzien waren von analytischer Qualität und wurden wie erhalten verwendet.
  • Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung von 3-(3-Iod-4-hydroxyphenyl)propansäure-Tyrosinethylester (DI TE) und dessen Einbau in eine Auswahl von Polymerstrukturen. Da ein Iod in der Struktur von DI TE vorkommt, sind die in den folgenden Beispielen dargestellten Materialien strahlungsundurchlässig.
  • BEISPIEL 1: Synthese von DI TE
  • DI TE (3-(3-Iod-4-hydroxyphenyl)propansäure-Tyrosinethylester) ist ein Bisphenol, das ein Iodatom an Position 3 eines der zwei phenolischen Ringe trägt. Dieses bifunktionale Molekül kann polymerisiert werden, wie in den nachfolgenden Beispielen dargestellt. Dieses Beispiel beschreibt das Verfahren, das verwendet wird, um das Iodatom in den aromatischen Ring der (4-Hydroxyphenyl)propionsäure einzuführen, und außerdem die Kupplung dieses Iodierten Derivats mit Tyrosinethylester, um DI TE zu erhalten.
  • Herstellung von Lösung (a): In einen 250 ml-Erlenmeyerkolben wurden 100 ml destilliertes Wasser, 24 g an Kaliumiodid und 25 g an Iod gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren.
  • Herstellung von Lösung (b): 16,6 g (0,1 Mol) an DAT wurden in einen 3-Hals-Rundbodenkolben des Morton-Typs eingebracht, der mit einem darüber befindlichen Mixer und einem 125 ml Zugabetrichter ausgestattet war. Es wurden 140 ml an 40% Trimethylamin-Lösung in Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde.
  • Die Lösung (a) wurde in den Zugabetrichter gefüllt und unter heftigem Rühren tropfenweise zu der Lösung (b) hinzugegeben. Die Zugabe jedes Tropfens der Lösung (a) verlieh dem Reaktionsgemisch eine braune Färbung. Die Zugabegeschwindigkeit war so, dass die gesamte Färbung verschwunden war, bevor der nächste Tropfen zugegeben wurde. Man setzte das Rühren nach der letzten Zugabe für eine Stunde fort, dann wurden 50 ml an 0,1 M Natriumthiosulfat zu dem Reaktionsgefäß hinzugegeben. Die gleiche Lösung wurde auch verwendet, um den Zugabetrichter zu waschen.
  • Es wurde 37% HCl tropfenweise unter heftigem Mischen hinzugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus leicht sauer war und sich ein Feststoff bildete. Das Gemisch wurde durch Rotationsverdampfung auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, danach wurde es mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung von Tierkohle entfärbt. Die Aufschlämmung wurde dann durch eine kleine Schicht von Kieselgel filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Der weiße Feststoff wurde zweimal in Toluol umkristallisiert, durch Filtration zurückgewonnen und unter einem Stickstoffstrom und dann unter Hochvakuum getrocknet.
  • Charakterisierung: Die DSC-Analyse zeigte einen Schmelzpunktbereich von 109-111°C. Die 1H-NMR (D)MSO) des Produkts zeigte die folgenden Peaks (ppm): 2,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 10,08 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). Die Reversphasen-HPLC zeigte 3,8% DAT (das Ausgangsmaterial) und 1,4% des diiodierten Produkts.
  • Schritt 2: Herstellung von 3-(3-Iod-4-hydroxyphenyl)propionsäure-Tyrosinethylester (DI TE)
  • In einen 250 ml großen 3-Hals-Rundbodenkolben, der mit einem darüber angeordneten Rührer ausgestattet war, wurden 17,0 g (0,0582 Mol) an DiAT, 12,25 g (0,0585 Mol) an Tyrosinethylester und 25 ml an NMP gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Der Kolben wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, 11,84 g (0,0619 Mol) an EDCl HCl wurden in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von 15 ml NMP. Das Kühlbad wurde nach 2,5 Stunden entfernt, und man ließ die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur weiterlaufen. Es wurden 71 ml an Ethylacetat hinzugegeben, und das Rühren wurde für 15 weitere Minuten fortgesetzt. Der Rohansatz wurde dann in einen 500 ml-Scheidetrichter überführt und einmal mit 75 ml Salzwasser und dann mit zwei Aliquots (75 ml und 35 ml) an 3% NaHCO3/14% NaCl, gefolgt von 35 ml-Aliquots an 0,4 M HCl/14% NaCl und schließlich mit Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und mit aktivierter Kohle behandelt, gefiltert und zu einem dicken Sirup konzentriert, der nach wenigen Stunden zu einer festen Masse auskristallisierte. Das Produkt wurde in Methylenchlorid unter mechanischem Rühren verrieben, dann wurde es durch Filtration zurückgewonnen und unter einem Stickstoffstrom, gefolgt von einem Hochvakuum, getrocknet.
  • Charakterisierung: Die DSC-Analyse zeigte einen Schmelzpunktbereich von 110-113°C. Die 1H-NMR (DMSO) zeigte die folgenden Peaks (ppm): 1,1 (t, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,65/6,75/6,95 (m, 6H), 7,5 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,05 (s, 1H). Die Reversphasen-HPLC zeigte 2,2% an DTE (das nicht-iodierte Monomer) und kein diiodiertes Produkt.
  • BEISPIEL 2: Poly(DI TE-Carbonat) durch Lösungspolymerisation
  • Dieses Material ist das Polycarbonat, das durch die Umsetzung von DI TE, das in Beispiel 1 erhalten wurde, mit Phosgen erhalten wird.
  • Polymerisation von DI TE mit Phosgen
  • Ein 250 ml großer 3-Halskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Zugabetrichter, wurde für 15 Minuten mit Stickstoff gereinigt. Es wurden 7,62 g (15,8 Mol) an DI TE zu dem Kolben hinzugegeben, gefolgt von 39 ml an Methylenchlorid und 4,79 ml an destilliertem Pyridin. Das Gemisch wurde gerührt, bis eine klare Lösung erhalten worden war, dann wurde es in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Es wurden 9,8 ml einer 20%-Phosgenlösung in Toluol in den Zugabetrichter verbracht und mit konstanter Geschwindigkeit zu dem Reaktionskolben hinzugegeben, sodass die gesamte Zugabe in 1,5 Stunden abgeschlossen war. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann wurde es mit 200 ml THF verdünnt, und das Polymer wurde präzipitiert, indem man die Lösung über einen Filtertrichter in einen großen Überschuss an Ether tropfte. Das ausgefällte Polymer wurde mit Ether gewaschen, in eine Verdampfungsschale überführt und über Nacht unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Es wurde erneut in THF gelöst und in einem Wasser/Eis-Gemisch erneut ausgefällt, wobei ein Hochgeschwindigkeitsmischer verwendet wurde. Das Produkt wurde dann unter einem Stickstoffstrom getrocknet, gefolgt von einem Hochvakuum bei 40°C.
  • Charakterisierung: Die Zusammensetzung des Produkts wurde durch Elementaranalyse bestätigt: %C = 50,60 (theor.: 49,52%), %H = 4,21 (theor.: 3,96%); %N = 2,65 (theor.: 2,75%); %I = 24,01 (theor.: 24,92%). Es wurde ein Mw von 104 K mit einer Polydispersität von 1,8 durch GPC in TBF gegenüber Polystyrolstandards bestimmt. Die DSC zeigte eine Tg von 103,8°C. Die 1H-NMR (DMSO-D6) zeigte die folgenden Peaks (ppm): 1,1 (t, 3H), 2,4 (breit, 2H), 2,75 (breit, 2H), 3,0 (breit, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (d, 1H).
  • BEISPIEL 3: Poly(DI TE-Co-5% PEG1K-Carbonat) durch Lösungspolymerisation
  • Bei diesem Beispiel wurden 5 Mol-% an PEG1000 über Phosgenierung mit DI TE mittels einer Lösungs-Polymerisationstechnik copolymerisiert, die ähnlich derjenigen ist, die in Beispiel 2 beschrieben wurde. Das resultierende Material ist ein Zufalls-Polycarbonat.
  • Copolymerisierung von DI TE und PEG1000
  • Ein 100 ml großer 3-Halsrundbodenkolben, ausgestattet mit einem Zugabetrichter und einem darüber befindlichen Rührer, wurde für 30 Minuten mit Stickstoff gereinigt. Der Kolben wurde mit 5 g (10,33 mmol) an DI TE beladen, und es wurden 0,545 g (0,55 mmol) an PEG1000 und dann 23 ml an Methylenchlorid und 3,3 ml an Pyridin hinzugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis eine farblose, klare Lösung resultierte. Der Kolben wurde in einem Eis-Wasserbad gekühlt, und es wurden 6,4 ml an 20% Phosgenlösung in Toluol tropfenweise über eine Zeitspanne von 90 Minuten aus dem Zugabetrichter hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 90 ml THE verdünnt und für eine weitere Stunde gerührt. Das Produkt wurde durch Präzipitation in 800 ml Ethylether isoliert und unter einem Stickstoffstrom, gefolgt von einem Hochvakuum, getrocknet.
  • Charakterisierung: Es wurde ein Mw von 75.500 mit einer Polydispersität von 1,8 mittels GPC im Bezug auf Polystyrolstandards bestimmt, wobei THF als mobile Phase verwendet wurde. Die DSC zeigte eine Tg von 70°C. Die 1H-NMR (CDCl3) zeigte die folgenden Peaks (ppm): 1,2 (t, 3H), 2,45 (breit, 2H), 2,8 (breit, 2H), 2,03 (breit, 2H), 3,65 (s, 4,5 PEG-Protonen), 4,15 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 6,05 (breit, 1H), 7,05/7,15 (m, 6H), 7,2 (s, 1H). Die Peaks bei 7,05/7,15 und bei 7,2 zeigen die Gegenwart des Iodatoms am aromatischen System des Polymers an. Eine entkoppelte Breitband-13C-NMR (CDCl3) zeigte alle erwarteten Peaks an, insbesondere denjenigen des aromatischen Kohlenstoffs, der das Iod trägt (90 ppm).
  • BEISPIEL 4: Poly(DI TE-Adipat) durch Lösungspolymerisation
  • Dieses Material ist ein alternierendes Copolymer aus dem Iod enthaltenden Diphenol DI TE und Adipinsäure, einer aliphatischen Disäure. Die Monomere sind durch eine Esterbindung verbunden, um ein Polyarylatrückgrat auszubilden. Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung dieses Copolymers mittels einer Kondensationsreaktion, die durch das Kopplungsmittel Diisopropylcarbodiimid (DIPC) unterstützt wird.
  • Copolymerisation von DI TE und Adipinsäure:
  • Ein 100 ml-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem darüber angeordneten Rührer, wurde für eine Stunde mit Stickstoff gereinigt und dann mit 4,349 g (9,0 mmol) an DI TE, 1,315 g (9,0 mmol) an Adipinsäure, 1,06 g (2,5 mmol) an Dimethylaminopyridinium-p-toluolsulfonat und 68 ml an Methylenchlorid beladen. Das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, dann wurden 4,2 ml (27 mmol) an DIPC in einer Portion hinzu gegeben. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurde der Reaktionsrohansatz gefiltert, und das Polymer wurde in 600 ml an gekühltem Isopropanol in einem Hochgeschwindigkeitsmischer ausgefällt und durch Filtration isoliert. Das Polymer wurde im Hochgeschwindigkeitsmischer mit 600 ml gekühltem Isopropanol und mit 600 ml eines Wasser/Eis-Gemischs gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht unter einem Stickstoffstrom getrocknet und wurde dann in ein Hochvakuum bei Raumtemperatur überführt.
  • Charakterisierung: Es wurde ein Mw von 67.100 mit einer Polydispersität von 1,9 mittels GPC gegenüber Polystyrolstandards unter Verwendung von THF als mobiler Phase bestimmt. Die DSC zeigte eine Tg von 66,5°C. Die 1H-NMR (DMSO-D6) zeigte die folgenden Peaks (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,75 (breit, 4H), 2,4 (breit, 2H), 2,7 (breit, 6H), 2,95 (breit, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,05/7,15 (m, 6H), 7,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H).
  • BEISPIEL 6: Herstellung und Implantation strahlungsundurchlässiger Stäbe
  • Iod enthaltende, strahlungsundurchlässige Polymere können mit nichtstrahlungsundurchlässigen Materialien gemischt werden, um implantierbare Vorrichtungen herzustellen, die über Röntgenstrahlen detektierbar sind. Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von Gemischen von Poly(DTE-Carbonat) und Poly(DiTE-Carbonat) in drei verschiedenen Verhältnissen, deren Ausformung zu Stäben und deren Implantation in ein Tiermodell.
  • Herstellung strahlungsundurchlässiger Polymergemische
  • Es wurden drei Gemische mit unterschiedlichen Verhältnissen von poly(DTE-Carbonat) (Mw = 103 K) zu poly(DiTE-Carbonat) (Mw = 106 K) hergestellt. Die Gewichtsverhältnisse betrugen 90/10, 75/25 und 50/50. In allen Fällen wurden die Polymere gemeinsam in Methylenchlorid gelöst, und das Gemisch wurde in Ether präzipitiert.
  • Herstellung und Implantation strahlungsundurchlässiger Stäbe
  • Es wurden gleichförmige Stäbe von 10 mm Länge und 2 mm Durchmesser durch Schmelzspinnen bei 180°C erhalten. Die Stäbe wurden in lange Knochen von Kaninchen implantiert, und die Stellen der Implantation wurden mit Röntgenstrahlen bestrahlt, um die Strahlungsundurchlässigkeit der Vorrichtungen zu bestätigen. Die Strahlungsundurchlässigkeit nahm mit steigendem Gehalt an poly(DiTE-Carbonat) zu.
  • Die vorstehenden Beispiele zeigen, dass Strahlungsundurchlässigkeit durch Ringsubstitution mit Br und I bei nahezu jedem Polymer mit aromatischen Ringen erreicht werden kann. Diese Beispiele und die vorstehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen sind als Veranschaulichung und nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung, wie sie durch die Ansprüche definiert wird, zu verstehen. Wie leicht ersichtlich sein wird, können zahlreiche Variationen und Kombinationen der oben dargestellten Merkmale verwendet werden, ohne dabei von der vorliegenden Erfindung, wie sie in den Ansprüchen dargestellt ist, abzuweichen.

Claims (74)

  1. Strahlungsundurchlässig machende Diphenol-Verbindung, die durch die folgende Struktur gekennzeichnet ist:
    Figure 00340001
    wobei X1 und X2 unabhängig Iod oder Brom sind, Y1 und Y2 unabhängig 0, 1 oder 2 sind, wobei jedoch die Summe von Y1 und Y2 größer als 0 ist, und R9 eine Alkyl-, Aryloder Alkylaryl-Gruppe ist, die bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, oder R9 die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00340002
    wobei R0 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)m, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)n, wobei m und n unabhängig 0 bis 8 einschließlich sind, und J1 und J2 unabhängig Br oder I sind; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe und Estern und Amiden davon, wobei die Ester und Amide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigten Alkylund Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
  2. Diphenol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 -CH2- oder -CHJ1-CHJ2- ist und R0 -CH2- oder -CH2-CH2- ist.
  3. Diphenol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine freie Carbonsäuregruppe oder ein Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzyl-Ester oder – Amid hiervon ist.
  4. Strahlungsundurchlässiges polymeres Biomaterial, gekennzeichnet durch ein biokompatibles Polymer und die Diphenol-Verbindung aus Anspruch 1, die in das Polymer in einer Menge physikalisch eingemischt, eingebettet oder dispergiert ist, die wirksam ist, das Polymer strahlungsundurchlässig zu machen.
  5. Strahlungsundurchlässige Dihydroxy-Verbindung, gekennzeichnet durch die folgende Struktur:
    Figure 00350001
    wobei R5 und R6 jeweils unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Br, I und gerad- und verzweigtkettigen Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, R0 aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)m ausgewählt ist, und R15 aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, (-CH2-)c und -CHJ1-CHJ2- ausgewählt ist, wobei J1 und J2 unabhängig Br oder I sind; c und m unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind; jedes X2 unabhängig I oder Br ist; Y2 1 oder 2 ist; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe oder einem Ester oder Amid davon, wobei der Ester oder das Amid geradkettige und verzweigte Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivate biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen umfasst.
  6. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R15 -CH2oder -CHJ1-CHJ2- ist und R0 -CH2- oder -CH2-CH2- ist.
  7. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine freie Carbonsäuregruppe oder ein Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder Benzyl-Ester oder -Amid hiervon ist.
  8. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R15 (-CH2-)c ist, c 0 ist und R5 und R6 unabhängig Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
  9. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 beide Wasserstoff sind.
  10. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer von R5 und R6 Wasserstoff und der andere eine Methylgruppe ist.
  11. Dihydroxy-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R0 -CH2- ist und Z ein Carbonsäureethylester ist.
  12. Strahlungsundurchlässiges polymeres Biomaterial, gekennzeichnet durch ein biokompatibles Polymer und die Dihydroxy-Verbindung aus Anspruch 5, die in das Polymer in einer Menge physikalisch eingemischt, eingebettet oder darin dispergiert ist, die wirksam ist, das Polymer strahlungsundurchlässig zu machen.
  13. Strahlungsundurchlässiges Polymer, gekennzeichnet durch die folgende Struktur:
    Figure 00360001
    wobei X1 und X2 unabhängig I oder Br sind, Y1 und Y2 unabhängig 0, 1 oder 2 sind, wobei jedoch die Summe von Y1 und Y2 größer als 0 ist, R7 unabhängig eine Alkylengruppe ist, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält; R9 und R12 unabhängig eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe sind mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, A folgendes ist:
    Figure 00370001
    wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; k zwischen 5 und 3.000 beträgt, und f und g unabhängig zwischen 0 und 0,99 einschließlich liegen, oder R9 die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00370002
    wobei R0 aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)m, ausgewählt ist, und R4 aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)a ausgewählt ist, wobei a und m unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind; J1 und J2 unabhängig Br oder I sind, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe und Estern und Amiden davon, wobei die Ester und Amide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen; A folgendes ist:
    Figure 00370003
    wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; k zwischen 5 und 3.000 beträgt, und f und g unabhängig zwischen 0 und 0,99 einschließlich liegen, und R12 eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, oder R12, unter der Maßgabe, dass g größer als 0 ist, eine Struktur besitzt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00380001
    wobei R0 -CH=CH- oder (-CH2-)m ist und R4 -CH=CH- oder (-CH2-)a ist, wobei a und m unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe und Estern und Amiden davon, wobei die Ester und Amide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
  14. Polymer nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass f und g beide 0 sind.
  15. Polymer nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass g größer als 0 ist und R12 eine Struktur besitzt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00380002
    wobei R0 -CH=CH- oder (-CH2-)m ist und R4 -CH=CH- oder (-CH2-)a ist, wobei a und m unabhängig zwischen 0 und 8 einschließlich sind; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe und Estern und Amiden davon, wobei die Ester und Amide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
  16. Polymer nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R9 die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00390001
    und R12 die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00390002
    wobei a und c zwei sind und b und d eins sind.
  17. Polymer nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Z oder R9 und R12 jeweils ein Ester einer Carbonsäure ist; wobei jede Estergruppe unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzyl-Gruppen.
  18. Strahlungsundurchlässiges Polymer, gekennzeichnet durch die folgende Struktur:
    Figure 00390003
    wobei: (a) R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Br, I und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; und R16 und R17 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, dass dann, wenn g Null ist, R5 und R6 unabhängig Br oder I sind, sofern nicht R15 -CJ1-CJ2- ist oder Z ein Carbonsäureamid ist; (b) R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (-CH2-)c, -CH=CH- und -CHJ1-CHJ2-, wobei J1 und J2 unabhängig Br oder I sind und c zwischen 0 und 8 einschließlich liegt; (c) X2 Br oder I ist und Y2 1 oder 2 ist; (d) Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, einer freien Carbonsäuregruppe oder einem Ester oder Amid davon; (e) jeder R7 eine Alkylengruppe ist, die bis zu vier Kohlenstoffatome enthält, wobei k zwischen 5 und 3.000 liegt; (f) A folgendes ist:
    Figure 00400001
    wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Aryl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; (g) jeder R0 unabhängig -CH=CH- oder (-CH2-)d ist, wobei d zwischen 0 und 8 einschließlich beträgt; und (h) f und g unabhängig von 0 bis weniger als 1 reichen.
  19. Polymer nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R0 oder R15 (-CH2-)d bzw. (-CH2-)c sind, wobei c oder d 0 ist, und R5, R6, R16 und R17 unabhängig Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
  20. Polymer nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R5, R6, R16 und R17 alle Wasserstoff sind.
  21. Polymer nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass einer von R5 und R6 oder R16 und R17 Wasserstoff ist und die anderen Methyl sind.
  22. Polymer nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Z ein Ester einer Carbonsäure ist, wobei jede Estergruppe unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Benzyl-Gruppen.
  23. Polymer nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl R0 als auch R15 (-CH2-) sind und jedes Z ein Ethylester einer Carbonsäure ist.
  24. Polymer nach Anspruch 13 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass f größer als 0 ist.
  25. Polymer nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass jede R7-Gruppe Ethylen ist.
  26. Polymer nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass f zwischen 0,05 und 0,95 beträgt.
  27. Polymer nach Anspruch 13 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass A folgendes ist:
    Figure 00410001
  28. Polymer nach Anspruch 13 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass A folgendes ist:
    Figure 00410002
  29. Polymer nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
  30. Polymer nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-C(=O)-, -CH2-CH2-C(=O)-, -CH=CH- und (-CH2-)Q, wobei Q zwischen 0 und 8 einschließlich liegt.
  31. Polymer nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus substituierten und unsubstituierten Aryl- und Alkylaryl-Gruppen, die 13 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.
  32. Strahlungsundurchlässige Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ein biokompatibles oder biologisch abbaubares Matrixpolymer, in das die strahlungsundurchlässige Verbindung aus Anspruch 1 oder Anspruch 5 physikalisch eingemischt, dispergiert oder eingebettet ist.
  33. Strahlungsundurchlässige Zusammensetzung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die strahlungsundurchlässige Verbindung ein Analogon eines Monomers ist, aus dem das Matrix-Polymer polymerisiert ist.
  34. Strahlungsundurchlässige Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ein biokompatibles oder biologisch abbaubares Matrixpolymer, in das das strahlungsundurchlässige Polymer aus Anspruch 13 oder 18 physikalisch eingemischt oder eingebettet ist.
  35. Strahlungsundurchlässige Zusammensetzung, gekennzeichnet durch ein biokompatibles oder biologisch abbaubares Matrixpolymer, in das das strahlungsundurchlässige Polymer aus Anspruch 24 physikalisch eingemischt oder eingebettet ist.
  36. Strahlungsundurchlässige Mikrokugel, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 32 gebildet wird.
  37. Strahlungsundurchlässige Mikrokugel, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 34 gebildet wird.
  38. Strahlungsundurchlässige Mikrokugel, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 35 gebildet wird.
  39. Strahlungsundurchlässige Mikrokugel, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem strahlungsundurchlässigen Polymer aus Anspruch 13 oder 18 gebildet wird.
  40. Strahlungsundurchlässige Mikrokugel, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem strahlungsundurchlässigen Polymer aus Anspruch 24 gebildet wird.
  41. Implantierbare, strahlungsundurchlässige medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 32 gebildet wird.
  42. Implantierbare, strahlungsundurchlässige medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 34 gebildet wird.
  43. Implantierbare, strahlungsundurchlässige medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 33 beschichtet ist.
  44. Implantierbare, strahlungsundurchlässige medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem strahlungsundurchlässigen Polymer aus Anspruch 22 gebildet wird.
  45. Implantierbare, strahlungsundurchlässige medizinische Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit dem strahlungsundurchlässigen Polymer aus Anspruch 24 beschichtet ist.
  46. Blatt oder Film für die Verwendung als Barriere zur Verhinderung der Ausbildung chirurgischer Adhäsionen, dadurch gekennzeichnet, dass dieses/dieser aus dem strahlungsundurchlässigen Polymer aus Anspruch 22 gebildet wird.
  47. Blatt oder Film für die Verwendung als Barriere zur Verhinderung der Ausbildung chirurgischer Adhäsionen, dadurch gekennzeichnet, dass dieses/dieser aus der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 35 gebildet wird.
  48. Arzneimittelzufuhrvorrichtung, gekennzeichnet durch eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit dem Polymer aus Anspruch 13 oder 18, wobei die aktive Verbindung in Mengen vorhanden ist, die wirksam für eine therapeutische positionsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr sind.
  49. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung kovalent an das Polymer gebunden ist.
  50. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung physikalisch mit dem Polymer gemischt ist oder physikalisch in einer von dem Polymer gebildeten Matrix eingebettet oder dispergiert ist.
  51. Arzneimittelzufuhrvorrichtung, gekennzeichnet durch eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit dem Polymer aus Anspruch 24, wobei die aktive Verbindung in Mengen vorhanden ist, die wirksam für eine therapeutische positionsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr sind.
  52. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung kovalent an das Polymer gebunden ist.
  53. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung physikalisch mit dem Polymer gemischt ist oder physikalisch in einer von dem Polymer gebildeten Matrix eingebettet oder dispergiert ist.
  54. Arzneimittelzufuhrvorrichtung, gekennzeichnet durch eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 32, wobei die aktive Verbindung in Mengen vorhanden ist, die wirksam für eine therapeutische positionsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr sind.
  55. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung kovalent entweder an die strahlungsundurchlässige Verbindung oder an das Matrixpolymer gebunden ist.
  56. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung physikalisch mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung gemischt ist oder physikalisch in die Polymermatrix der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung eingebettet oder darin dispergiert ist.
  57. Arzneimittelzufuhrvorrichtung, gekennzeichnet durch eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 34, wobei die aktive Verbindung in Mengen vorhanden ist, die wirksam für eine therapeutische positionsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr sind.
  58. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung kovalent entweder an das strahlungsundurchlässige Polymer oder an das Matrixpolymer gebunden ist.
  59. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung physikalisch mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung gemischt ist oder physikalisch in die Polymermatrix der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung eingebettet oder darin dispergiert ist.
  60. Arzneimittelzufuhrvorrichtung, gekennzeichnet durch eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung aus Anspruch 35, wobei die aktive Verbindung in Mengen vorhanden ist, die wirksam für eine therapeutische positionsspezifische oder systemische Arzneimittelzufuhr sind.
  61. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung kovalent entweder an das strahlungsundurchlässige Polymer oder an das Matrixpolymer gebunden ist.
  62. Arzneimittelzufuhrvorrichtung nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Verbindung physikalisch mit der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung gemischt ist oder physikalisch in die Polymermatrix der strahlungsundurchlässigen Zusammensetzung eingebettet oder darin dispergiert ist.
  63. Polymeres Gerüst für die Geweberegeneration, gekennzeichnet durch ein Gerüst, das das Polymer aus Anspruch 13, 18 oder 24 beinhaltet.
  64. Polymeres Gerüst für die Geweberegeneration, gekennzeichnet durch ein Gerüst, das die Zusammensetzung aus Anspruch 33, 34 oder 35 beinhaltet.
  65. Polymeres Gerüst nach Anspruch 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer in Form einer Beschichtung auf einem medizinischen Implantat vorliegt.
  66. Polymeres Gerüst nach Anspruch 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer in Form eines Films vorliegt.
  67. Polymeres Gerüst nach Anspruch 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer in Form eines polymeren Gewebegerüsts vorliegt.
  68. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch (a) das Polymer aus Anspruch 13, 18 oder 24, umfassend eine oder mehrere Seitenketten, die mit einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung konjugiert sind; und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger für das Polymer-Konjugat.
  69. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch (a) die Zusammensetzung aus Anspruch 33, 34 oder 35, wobei eine oder mehrere der Polymer-Seitenketten mit einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung konjugiert sind; und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger für die Polymer-Konjugat-Zusammensetzung.
  70. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 68 und 69, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form einer Tablette, Kapsel, Suspension, Lösung, Emulsion, in Form von Liposomen oder als Aerosol vorliegt.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form einer injizierbaren Suspension, als Lösung oder Emulsion vorliegt.
  72. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass diese in Form einer injizierbaren Liposomen-Zusammensetzung vorliegt.
  73. Strahlungsundurchlässiges biokompatibles Polymer, umfassend sich wiederholende Monomer-Einheiten, die mit wenigstens einem Brom- oder Iodatom substituiert sind und die folgende Struktur besitzen:
    Figure 00460001
    wobei X1 und X2 jeweils unabhängig Iod oder Brom sind, Y1 und Y2 jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind, wobei jedoch die Summe von Y1 und Y2 größer als 0 ist, und wobei R9 eine Alkyl-, Aryl- oder Alkylaryl-Gruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, oder R9 die folgende Struktur aufweist:
    Figure 00470001
    wobei R0 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)m und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CHJ1-CHJ2- und (-CH2-)n, wobei m und n unabhängig 0 bis 8 einschließlich sind, und J1 und J2 unabhängig Br oder I sind; und wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe und Estern und Amiden davon, wobei die Ester und Amide ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigten Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivaten biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen.
  74. Strahlungsundurchlässiges biokompatibles Polymer, umfassend sich wiederholende Monomer-Einheiten, die mit wenigstens einem Brom- oder Iodatom substituiert sind und die folgende Struktur besitzen:
    Figure 00470002
    wobei jedes X2 unabhängig Iod oder Brom ist, jedes Y2 0, 1 oder 2 ist, wobei jedoch die Summe von Y1 und Y2 größer als 0 ist, und wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Brom, Iod und geradkettigen und verzweigten Alkylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen; wobei R0 (-CH2-)d, -CH=CH- oder (-CHJ1-CHJ2-) ist und R15 (-CH2-)m, -CH=CH- oder (-CHJ1-CHJ2-) ist, wobei J1 und J2 jeweils unabhängig Brom oder Iod sind und d und m unabhängig zwischen 0 bis 8 einschließlich liegen, und wobei jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer freien Carbonsäuregruppe oder einem Ester oder Amid davon, wobei der Ester oder das Amid geradkettige und verzweigte Alkyl- und Alkylaryl-Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Derivate biologisch und pharmazeutisch aktiver Verbindungen umfasst.
DE69831973T 1997-11-07 1998-11-06 Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial Expired - Lifetime DE69831973T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6490597P 1997-11-07 1997-11-07
US64905P 1997-11-07
PCT/US1998/023777 WO1999024391A1 (en) 1997-11-07 1998-11-06 Radio-opaque polymer biomaterials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69831973D1 DE69831973D1 (de) 2006-03-02
DE69831973T2 true DE69831973T2 (de) 2006-07-27

Family

ID=22059024

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69831973T Expired - Lifetime DE69831973T2 (de) 1997-11-07 1998-11-06 Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial
DE69842217T Expired - Lifetime DE69842217D1 (de) 1997-11-07 1998-11-06 Röntgendichte polymerische Biomateriale
DE69825619T Expired - Fee Related DE69825619T2 (de) 1997-11-07 1998-11-06 Strikt alternierende poly(alkylenoxid)copolymere

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69842217T Expired - Lifetime DE69842217D1 (de) 1997-11-07 1998-11-06 Röntgendichte polymerische Biomateriale
DE69825619T Expired - Fee Related DE69825619T2 (de) 1997-11-07 1998-11-06 Strikt alternierende poly(alkylenoxid)copolymere

Country Status (9)

Country Link
US (9) US6475477B1 (de)
EP (3) EP1028991B1 (de)
JP (3) JP4465105B2 (de)
AT (3) ATE307110T1 (de)
AU (2) AU740380B2 (de)
CA (3) CA2308520C (de)
DE (3) DE69831973T2 (de)
ES (1) ES2226191T3 (de)
WO (2) WO1999024490A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009036817A1 (de) * 2009-08-10 2011-02-17 Acoredis Gmbh Medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6120491A (en) * 1997-11-07 2000-09-19 The State University Rutgers Biodegradable, anionic polymers derived from the amino acid L-tyrosine
US8288745B2 (en) * 1997-10-10 2012-10-16 Senorx, Inc. Method of utilizing an implant for targeting external beam radiation
ATE307110T1 (de) * 1997-11-07 2005-11-15 Univ Rutgers Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial
US20070142901A1 (en) * 1998-02-17 2007-06-21 Steinke Thomas A Expandable stent with sliding and locking radial elements
US6623521B2 (en) 1998-02-17 2003-09-23 Md3, Inc. Expandable stent with sliding and locking radial elements
US7713297B2 (en) 1998-04-11 2010-05-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-releasing stent with ceramic-containing layer
US6872187B1 (en) 1998-09-01 2005-03-29 Izex Technologies, Inc. Orthoses for joint rehabilitation
US6426145B1 (en) * 1999-05-20 2002-07-30 Scimed Life Systems, Inc. Radiopaque compositions for visualization of medical devices
US8460367B2 (en) 2000-03-15 2013-06-11 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6649138B2 (en) 2000-10-13 2003-11-18 Quantum Dot Corporation Surface-modified semiconductive and metallic nanoparticles having enhanced dispersibility in aqueous media
EP1545705A4 (de) 2000-11-16 2010-04-28 Microspherix Llc Flexibler und/oder elastischer brachytherapie-seed oder strang
US7785098B1 (en) 2001-06-05 2010-08-31 Mikro Systems, Inc. Systems for large area micro mechanical systems
CA2448736C (en) 2001-06-05 2010-08-10 Mikro Systems, Inc. Methods for manufacturing three-dimensional devices and devices created thereby
US7727221B2 (en) 2001-06-27 2010-06-01 Cardiac Pacemakers Inc. Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo
US8133501B2 (en) 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
US8591951B2 (en) * 2002-05-15 2013-11-26 Joachim B. Kohn Tri-block copolymers for nanosphere-based drug delivery
WO2004003062A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-08 Lofo High Tech Film Gmbh Membranen aus polyarylat-giessfolien
US8920826B2 (en) 2002-07-31 2014-12-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical imaging reference devices
US6951053B2 (en) * 2002-09-04 2005-10-04 Reva Medical, Inc. Method of manufacturing a prosthesis
WO2004043425A1 (de) * 2002-11-14 2004-05-27 Universität Duisburg-Essen Implantat, therapeutisches mittel und micelle
WO2004054473A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Baxter International Inc. Method for producing medical devices and devices so produced
GB0307834D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Ta Contrast Ab Composition
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
US7488343B2 (en) * 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8685367B2 (en) 2003-09-25 2014-04-01 Rutgers, The State University of of New Jersey Inherently radiopaque polymeric products for embolotherapy
US8365949B2 (en) * 2004-02-13 2013-02-05 Armand Serfaty Dispenser for separately dispensing wet and dry paper in the shape of a conventional roll of toilet paper
US8137397B2 (en) 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
TWI434676B (zh) 2004-03-19 2014-04-21 Merck Sharp & Dohme 可用ｘ射線看出之藥物遞送裝置
US20060100696A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Atanasoska Ljiljana L Medical devices and methods of making the same
US8703113B2 (en) * 2004-07-08 2014-04-22 Reva Medical Inc. Side-chain crystallizable polymers for medical applications
CN1997686B (zh) * 2004-07-08 2010-06-30 雷瓦医药公司 用于医疗应用的侧链可结晶聚合物
US7763065B2 (en) 2004-07-21 2010-07-27 Reva Medical, Inc. Balloon expandable crush-recoverable stent device
US20060034769A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Rutgers, The State University Radiopaque polymeric stents
EP1955716B1 (de) * 2004-08-13 2014-04-30 Rutgers, The State University Strahlenundurchlässige Polymerstents
EP1923075B1 (de) 2004-08-13 2015-11-11 Rutgers, The State University Röntgendichte Polymerstents
WO2006020616A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Reva Medical, Inc. Inherently radiopaque bioresorbable polymers for multiple uses
WO2006055547A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Izex Technologies, Inc. Instrumented orthopedic and other medical implants
US8308794B2 (en) 2004-11-15 2012-11-13 IZEK Technologies, Inc. Instrumented implantable stents, vascular grafts and other medical devices
US8292944B2 (en) 2004-12-17 2012-10-23 Reva Medical, Inc. Slide-and-lock stent
CN101107021A (zh) * 2004-12-30 2008-01-16 金文申有限公司 包含信号提供试剂、植入物材料和药物的组合
US20060292077A1 (en) * 2005-03-18 2006-12-28 Zhao Jonathon Z Dendritic and star-shaped contrast agents for medical devices and bioabsorbable radiopaque bulk material and method for producing same
US20060276910A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Jan Weber Endoprostheses
US20080172066A9 (en) * 2005-07-29 2008-07-17 Galdonik Jason A Embolectomy procedures with a device comprising a polymer and devices with polymer matrices and supports
US9149378B2 (en) 2005-08-02 2015-10-06 Reva Medical, Inc. Axially nested slide and lock expandable device
US7914574B2 (en) 2005-08-02 2011-03-29 Reva Medical, Inc. Axially nested slide and lock expandable device
US8052714B2 (en) * 2005-11-22 2011-11-08 Medtronic Vascular, Inc. Radiopaque fibers and filtration matrices
US8007526B2 (en) * 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
US7407647B2 (en) * 2005-12-07 2008-08-05 Cordis Corporation Organic radiographic contrasting agents for medical devices
US7935843B2 (en) 2005-12-09 2011-05-03 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized diphenolics and absorbable polymers therefrom
US20070134163A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Zhao Jonathon Z Radiographic contrasting agents and radio-opaque polymeric materials for medical devices
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US8089029B2 (en) 2006-02-01 2012-01-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture
US8591531B2 (en) 2006-02-08 2013-11-26 Tyrx, Inc. Mesh pouches for implantable medical devices
EP2114298B1 (de) 2006-02-08 2022-10-19 Medtronic, Inc. Vorübergehend versteifte maschenprothesen
US8315700B2 (en) * 2006-02-08 2012-11-20 Tyrx, Inc. Preventing biofilm formation on implantable medical devices
US20070224235A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Barron Tenney Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery
US8187620B2 (en) 2006-03-27 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices comprising a porous metal oxide or metal material and a polymer coating for delivering therapeutic agents
CA2644847A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Reva Medical, Inc. Embolic prosthesis for treatment of vascular aneurysm
AU2007236549B2 (en) 2006-04-07 2011-11-03 The University Of Melbourne Porous polymer blend structures
AU2007236550B2 (en) 2006-04-07 2012-09-13 The University Of Melbourne Porous polymer structures
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
US20070258907A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Davis Mark E Polymer-coated paramagnetic particles
KR20090024242A (ko) * 2006-06-06 2009-03-06 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지 아이오딘화 중합체
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
CA2655793A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Boston Scientific Limited Medical devices with selective coating
JP2009545407A (ja) 2006-08-02 2009-12-24 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 三次元分解制御を備えたエンドプロテーゼ
US8507639B2 (en) * 2006-09-11 2013-08-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Radiopaque amide polymers and medical devices formed thereof
JP2010503469A (ja) 2006-09-14 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 薬物溶出性皮膜を有する医療デバイス
WO2008034066A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
WO2008034013A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices and methods of making the same
JP2010503489A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 生体内分解性内部人工器官およびその製造方法
WO2008034030A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Magnetized bioerodible endoprosthesis
DE602007011114D1 (de) 2006-09-15 2011-01-20 Boston Scient Scimed Inc Biologisch erodierbare endoprothese mit biostabilen anorganischen schichten
WO2008034047A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Endoprosthesis with adjustable surface features
WO2008036548A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boston Scientific Limited Endoprostheses
EP2079491B1 (de) * 2006-10-17 2013-02-27 Reva Medical, Inc. N-substituierte monomere und polymere
WO2010033640A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Bioresorbable polymers synthesized from monomer analogs of natural metabolites
US9023114B2 (en) 2006-11-06 2015-05-05 Tyrx, Inc. Resorbable pouches for implantable medical devices
MX2009004821A (es) 2006-11-06 2009-11-23 Tyrx Pharma Inc Bolsas de malla para dispositivos medicos implantables.
US7981150B2 (en) 2006-11-09 2011-07-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with coatings
ES2506144T3 (es) 2006-12-28 2014-10-13 Boston Scientific Limited Endoprótesis bioerosionables y procedimiento de fabricación de las mismas
US8728170B1 (en) 2006-12-28 2014-05-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible nano-fibrous and nano-porous conductive composites
US7704275B2 (en) 2007-01-26 2010-04-27 Reva Medical, Inc. Circumferentially nested expandable device
CA2676841C (en) 2007-01-31 2017-09-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled release of actives in skin
US8070797B2 (en) 2007-03-01 2011-12-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with a porous surface for delivery of a therapeutic agent
US8431149B2 (en) 2007-03-01 2013-04-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated medical devices for abluminal drug delivery
AU2008232682B2 (en) 2007-03-29 2013-03-21 Medtronic, Inc. Biodegradable, polymer coverings for breast implants
US8067054B2 (en) 2007-04-05 2011-11-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with ceramic drug reservoir layer and methods of making and using the same
US20080269874A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Yunbing Wang Implantable medical devices fabricated from polymers with radiopaque groups
CA2686214C (en) * 2007-05-02 2016-02-23 Tyrx Pharma, Inc. Dihydroxybenzoate polymers and uses thereof
US7976915B2 (en) 2007-05-23 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with select ceramic morphology
US7942926B2 (en) 2007-07-11 2011-05-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US8002823B2 (en) 2007-07-11 2011-08-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
WO2009012353A2 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Boston Scientific Limited Endoprosthesis having a non-fouling surface
US8815273B2 (en) 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
US7931683B2 (en) 2007-07-27 2011-04-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Articles having ceramic coated surfaces
WO2009018340A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device coating by laser cladding
JP2010535541A (ja) 2007-08-03 2010-11-25 ボストン サイエンティフィック リミテッド 広い表面積を有する医療器具用のコーティング
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
EP2200613B1 (de) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazin-derivate und ihre verwendungen
US8029554B2 (en) 2007-11-02 2011-10-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with embedded material
US7938855B2 (en) 2007-11-02 2011-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Deformable underlayer for stent
US8216632B2 (en) 2007-11-02 2012-07-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis coating
US7988721B2 (en) 2007-11-30 2011-08-02 Reva Medical, Inc. Axially-radially nested expandable device
GB0725070D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Iopharma Technologies Ab Product
US8501290B2 (en) 2008-01-15 2013-08-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with biodegradable hard and soft blocks and blends thereof
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US9259515B2 (en) * 2008-04-10 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
EP2271380B1 (de) 2008-04-22 2013-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medizinprodukte mit einer beschichtung aus anorganischem material
WO2009132176A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having inorganic particle layers
US7998192B2 (en) 2008-05-09 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
EP2303350A2 (de) 2008-06-18 2011-04-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprothesen-beschichtung
US20100010519A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Joshua Stopek Anastomosis Sheath And Method Of Use
US8652525B2 (en) * 2008-07-10 2014-02-18 Tyrx, Inc. NSAID delivery from polyarylates
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
AU2009292949B2 (en) 2008-09-22 2014-10-09 Medtronic, Inc. Linear polyesteramides from aminophenolic esters
US9315663B2 (en) 2008-09-26 2016-04-19 Mikro Systems, Inc. Systems, devices, and/or methods for manufacturing castings
US8382824B2 (en) 2008-10-03 2013-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides
CA2737753C (en) 2008-10-10 2017-03-14 Reva Medical, Inc. Expandable slide and lock stent
US8252887B2 (en) 2008-10-11 2012-08-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible polymers for medical devices
US8231980B2 (en) 2008-12-03 2012-07-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implants including iridium oxide
EP2403546A2 (de) 2009-03-02 2012-01-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Selbstpufferende medizinische implantate
US8071156B2 (en) 2009-03-04 2011-12-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8287937B2 (en) 2009-04-24 2012-10-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthese
US9839628B2 (en) 2009-06-01 2017-12-12 Tyrx, Inc. Compositions and methods for preventing sternal wound infections
EP2459638B1 (de) * 2009-07-31 2017-09-27 Rutgers, The State University of New Jersey Monomere und daraus hergestellte phasengetrennte biokompatible polymerzusammensetzungen zur verwendung in der medizin
US8409279B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Lipose Corporation Breast implant implantation method and apparatus
AU2015202526B2 (en) * 2009-10-11 2017-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible polymers for medical devices
JP6031355B2 (ja) * 2009-10-11 2016-11-24 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 医療装置のための生体適合性重合体
JP5820815B2 (ja) 2009-12-15 2015-11-24 インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｎｃｅｐｔ，Ｌｌｃ インプラントおよび生体分解性基準マーカー
AU2011220876A1 (en) * 2010-02-23 2012-09-06 University Of Connecticut Natural polymer-based orthopedic fixation screw for bone repair and regeneration
EP2365009A1 (de) * 2010-03-10 2011-09-14 Universite Claude Bernard Lyon 1 (UCBL) Radio-opaquen, nicht-abbaubaren, wasserunlösslichen, iodierten polyvinylakoholbenzyläther, Verfahren zur Herstellung, iniektierbaren embolisierenden Zusammensetzungen und deren Verwendung.
US8668732B2 (en) 2010-03-23 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Surface treated bioerodible metal endoprostheses
US8808357B2 (en) * 2010-04-06 2014-08-19 Poly-Med, Inc. Radiopaque iodinated and iodide-containing crystalline absorbable aliphatic polymeric materials and applications thereof
CA2795292A1 (en) 2010-04-10 2011-10-13 Reva Medical, Inc. Expandable slide and lock stent
WO2011130256A2 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Lumen Biomedical, Inc. Embolectomy devices and methods for treatment of acute ischemic stroke condition
EP3482776B1 (de) 2010-08-06 2020-07-15 Endoshape, Inc. Röntgendichte formspeichernde polymere für medizinische vorrichtungen
AU2011293344B2 (en) 2010-08-25 2015-07-30 Medtronic, Inc. Novel medical device coatings
US9725689B2 (en) 2010-10-08 2017-08-08 Terumo Bct, Inc. Configurable methods and systems of growing and harvesting cells in a hollow fiber bioreactor system
US8883861B2 (en) 2010-11-01 2014-11-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Iminic monomers and polymers thereof
JP6397190B2 (ja) 2010-11-12 2018-09-26 タイレックス・インコーポレイテッドＴｙｒｘ Ｉｎｃ． 有効医薬品成分を含む固着装置
US8961948B2 (en) 2011-01-17 2015-02-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Molecular surface design of tyrosine-derived polycarbonates for attachment of biomolecules
AU2012283875B2 (en) 2011-07-20 2016-05-12 Medtronic, Inc. Drug eluting mesh to prevent infection of indwelling transdermal devices
AU2012347926B2 (en) 2011-12-05 2018-03-15 Incept, Llc Medical organogel processes and compositions
US8813824B2 (en) 2011-12-06 2014-08-26 Mikro Systems, Inc. Systems, devices, and/or methods for producing holes
US11472918B2 (en) 2012-02-03 2022-10-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
CA3069030C (en) 2012-02-03 2021-11-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
US9296835B2 (en) 2012-05-16 2016-03-29 Coloplast A/S Polymeric photoinitiators and photoinitiator monomers
CN104363922B (zh) 2012-06-14 2017-06-30 微仙美国有限公司 聚合物治疗组合物
AU2013331439B2 (en) 2012-10-15 2016-05-12 Microvention, Inc. Polymeric treatment compositions
US9789231B2 (en) 2013-02-08 2017-10-17 Endoshape, Inc. Radiopaque polymers for medical devices
WO2014137454A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Tyrx, Inc. Methods and compositions to inhibit the assemblage of microbial cells irreversibly associated with surfaces of medical devices
WO2014159337A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Reva Medical, Inc. Reduced - profile slide and lock stent
EP2968620B1 (de) 2013-03-15 2019-02-13 Endoshape, Inc. Polymerzusammensetzungen mit erhöhter radiopazität
CN105682685B (zh) 2013-08-07 2019-04-23 新泽西鲁特格斯州立大学 源自包含羟基酸和酚化合物的单体的聚合生物材料以及其医学用途
CN105431178A (zh) 2013-11-08 2016-03-23 泰尔克斯公司 用于防止手术切口部位感染的抗微生物组合物及方法
WO2015073913A1 (en) 2013-11-16 2015-05-21 Terumo Bct, Inc. Expanding cells in a bioreactor
WO2015148704A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Terumo Bct, Inc. Passive replacement of media
CN106715676A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 泰尔茂比司特公司 按计划供养
US10774030B2 (en) 2014-12-23 2020-09-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric biomaterials derived from phenolic monomers and their medical uses
WO2016103224A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Biocompatible iodinated diphenol monomers and polymers
KR101645341B1 (ko) 2015-04-10 2016-08-08 김태완 멀티 컴퓨터
WO2017004592A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Terumo Bct, Inc. Cell growth with mechanical stimuli
EP3344184A4 (de) 2015-09-01 2019-05-15 Mivi Neuroscience, Inc. Thrombektomievorrichtungen und behandlung von akutem ischämischem schlaganfall mit thrombuseingriff
US11104874B2 (en) 2016-06-07 2021-08-31 Terumo Bct, Inc. Coating a bioreactor
US11685883B2 (en) 2016-06-07 2023-06-27 Terumo Bct, Inc. Methods and systems for coating a cell growth surface
US10368874B2 (en) 2016-08-26 2019-08-06 Microvention, Inc. Embolic compositions
US11702634B2 (en) 2017-03-31 2023-07-18 Terumo Bct, Inc. Expanding cells in a bioreactor
US11624046B2 (en) 2017-03-31 2023-04-11 Terumo Bct, Inc. Cell expansion
TWI791602B (zh) * 2017-09-04 2023-02-11 國立大學法人東京農工大學 新穎脂肪族聚碳酸酯
JP7362598B2 (ja) 2017-10-09 2023-10-17 マイクロベンション インコーポレイテッド 放射性液体塞栓物質
US20210380761A1 (en) * 2018-08-08 2021-12-09 Reva Medical, Llc Cross-linked radiopaque bioresorbable polymers and devices made therefrom

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4195157A (en) * 1978-02-28 1980-03-25 General Electric Company Polycarbonate compositions having improved barrier properties
DE3136025A1 (de) * 1981-09-11 1983-03-24 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "polymere ethylenoxid-propylenoxid- oder ethylenoxid-butylenoxid-ethercarbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung"
US5219564A (en) 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5660822A (en) 1990-05-14 1997-08-26 University Of Medicine & Dentistry Of N.J. Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US5198507A (en) * 1990-06-12 1993-03-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers
US5099060A (en) * 1990-06-12 1992-03-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of amino acid-derived bioerodible polymers
US5587507A (en) * 1995-03-31 1996-12-24 Rutgers, The State University Synthesis of tyrosine derived diphenol monomers
US5216115A (en) * 1990-06-12 1993-06-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyarylate containing derivatives of the natural amino acid L-tyrosine
US5292809A (en) * 1992-06-01 1994-03-08 Enichem S.P.A. Blends of polycarbonate containing fluorinated-bisphenol A and polymethyl methacrylate
US5348727A (en) * 1993-03-11 1994-09-20 Sterling Winthrop Inc. Compositions of iodophenoxy alkylene ethers for visualization of the gastrointestinal tract
JPH0857034A (ja) * 1994-08-25 1996-03-05 Terumo Corp Ｘ線造影性医療用成型品
US5877224A (en) * 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
US5658995A (en) * 1995-11-27 1997-08-19 Rutgers, The State University Copolymers of tyrosine-based polycarbonate and poly(alkylene oxide)
US5908874A (en) * 1996-06-18 1999-06-01 3M Innovative Properties Company Polymerizable compositions containing fluorochemicals to reduce melting temperature
US6120491A (en) 1997-11-07 2000-09-19 The State University Rutgers Biodegradable, anionic polymers derived from the amino acid L-tyrosine
MXPA99007662A (es) * 1997-02-18 2002-07-22 Univ Rutgers Monomeros derivados de hidroxiacidos, y polimeros preparados a partir de los mismos.
ATE307110T1 (de) * 1997-11-07 2005-11-15 Univ Rutgers Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial
US6602497B1 (en) * 1997-11-07 2003-08-05 Rutgers, The State University Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers
WO2003091337A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Rutgers, The State University New polyarylates for drug delivery and tissue engineering
US20060034769A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Rutgers, The State University Radiopaque polymeric stents
US7407647B2 (en) * 2005-12-07 2008-08-05 Cordis Corporation Organic radiographic contrasting agents for medical devices

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009036817A1 (de) * 2009-08-10 2011-02-17 Acoredis Gmbh Medizinisches, biologisch abbaubares Occlusionsinstrument und dessen Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999024391B1 (en) 1999-07-15
ATE504561T1 (de) 2011-04-15
ATE273341T1 (de) 2004-08-15
US7056493B2 (en) 2006-06-06
CA2308721A1 (en) 1999-05-20
US20040191175A1 (en) 2004-09-30
WO1999024391A1 (en) 1999-05-20
US20050123481A1 (en) 2005-06-09
JP5394830B2 (ja) 2014-01-22
EP1702914A1 (de) 2006-09-20
US6475477B1 (en) 2002-11-05
US20060204440A1 (en) 2006-09-14
CA2579619A1 (en) 1999-05-20
CA2579619C (en) 2012-01-03
CA2308520A1 (en) 1999-05-20
CA2308520C (en) 2007-01-09
AU1519999A (en) 1999-05-31
JP2009203483A (ja) 2009-09-10
DE69842217D1 (de) 2011-05-19
ES2226191T3 (es) 2005-03-16
US20040086458A1 (en) 2004-05-06
EP1028991B1 (de) 2004-08-11
US20040037778A1 (en) 2004-02-26
US7250154B2 (en) 2007-07-31
WO1999024490A1 (en) 1999-05-20
AU737151B2 (en) 2001-08-09
ATE307110T1 (de) 2005-11-15
US6852308B2 (en) 2005-02-08
US20040086461A1 (en) 2004-05-06
DE69831973D1 (de) 2006-03-02
DE69825619T2 (de) 2005-09-01
AU740380B2 (en) 2001-11-01
CA2308721C (en) 2007-04-17
EP1036057A1 (de) 2000-09-20
JP2001522826A (ja) 2001-11-20
AU1386999A (en) 1999-05-31
US20080107709A1 (en) 2008-05-08
EP1702914B1 (de) 2011-04-06
JP2001522909A (ja) 2001-11-20
EP1036057B1 (de) 2005-10-19
US20040086462A1 (en) 2004-05-06
JP4465105B2 (ja) 2010-05-19
DE69825619D1 (de) 2004-09-16
EP1036057A4 (de) 2001-02-07
EP1028991A1 (de) 2000-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831973T2 (de) Strahlungsdurchlässiges polymeres biomaterial
DE69838731T2 (de) Polyanhydride mit therapeutisch verwendbaren abbauprodukten
DE69631431T2 (de) Polycarbonate auf basis von tyrosin und polyalkylenoxid
US6602497B1 (en) Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers
US4806621A (en) Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
JP4104656B2 (ja) トリヨードベンゼンポリマーからなる胃腸管の画像形成用組成物
DE69825618T2 (de) Biologisch-abbaubare anionische polymere, die sich von der aminosäure l-tyrosin herleiten
AU637435B2 (en) X-ray contrast material for gastrointestinal tract
DE60319128T2 (de) Biologisch abbaubare poly(ortho-ester) von di(ketenacetalen) auf dioxangrundlage, sowie sie enthaltende blockcopolymere
EP0514790A2 (de) Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
US20030152630A1 (en) PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
MXPA00004443A (en) Radio-opaque polymer biomaterials
MXPA00004441A (en) Strictly alternating poly(alkylene oxide ether) copolymers

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition