DE60308159T2 - Verfahren zur herstellung von polymeren microsphären - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein polymere Mikrosphären und Verfahren zur Herstellung von polymeren Mikrosphären.
  • Hintergrundinformation
  • Mikropartikel, Mikrokapseln und Mikrosphären weisen bedeutende Verwendungen in der medizinischen, pharmazeutischen, Landwirtschafts-, Textil- und kosmetischen Industrie als Verabreichungsvehikel, Zellkultursubstrate oder als Embolisierungsmittel.
  • Polymere Mikrosphären, d. h. Mikrosphären, die (wenigstens teilweise) aus einem quervernetzbaren Polymer gebildet werden, wurden in einer Vielzahl von Verwendungen in den medizinischen und industriellen Gebieten verwendet. Sie können, beispielsweise, als Wirkstoffverabreichungsmittel, Gewebeerhöhungsmittel, Tissue-engineering-Mittel und Embolisierungsmittel verwendet werden. Daher existieren zahlreiche Verfahren, die auf die Herstellung von polymeren Mikrosphären gerichtet sind. Diese Verfahren schließen die Dispersionspolymerisierung des Monomers, potentiometrische Dispersion eines gelösten quervernetzbaren Polymers innerhalb einer emulgierenden Lösung mit nachfolgender Lösungsmittelverdampfung, elektrostatisch kontrollierte Extrusion und Injektion eines gelösten quervernetzbaren Polymers in eine emulgierende Lösung durch eine poröse Membran mit nachfolgender Lösungsmittelverdampfung ein.
  • Weitere Verfahren schließen Schwingungsanregung eines Laminarjets von monomerem Material, das in einem kontinuierlich flüssigen Medium enthaltend ein geeignetes Suspensionsmittel fließt, Bestrahlung von langsam auftauenden gefrorenen Monomertröpfchen, und kontinuierliche Injektion eines gelösten quervernetzbaren Polymers in ein fließendes Nicht-Lösungsmittel durch eine Nadel, die parallel zur Flussrichtung des Nicht-Lösungsmittels ausgerichtet ist, ein.
  • JP-A-9316271 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von sphärischen Gelpartikeln, wobei ein Tröpfchen umfassend Polyvinylalkohol und ein wasserlösliches Polysaccharid gebildet wird und sodann der Polyvinylalkohol acetalisiert wird.
  • Diese im Stand der Technik bekannten Verfahren haben Nachteile, die die Bildung von einheitlich großen Mikrosphären mit kleinen Durchmesserbereichen (zum Beispiel im Bereich von 100 bis 600 Mikrometer) für verschiedene Verwendungen beschränken kann, insbesondere wenn das Grundmaterial eine hohe Viskosität aufweist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung erleichtert die Herstellung von kleinen, einheitlich großen polymeren Mikrosphären in einer Weise, die hinsichtlich des erhältlichen Größenbereichs nicht beschränkt ist durch die Viskosität oder Dichte des Struktur-Polymers.
  • Gemäß einem Aspekt umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren das Erzeugen von sphärischen Kügelchen oder Partikeln einer gewünschten oder vorbestimmten Größe aus einem geeigneten Matrix-Polymer, das Inkontaktbringen der Kügelchen mit einem Struktur-Polymer, wie Polyvinylalkohol, und das Quervernetzen des Struktur-Polymers zu Kügelchen oder Partikeln. Das Matrix-Polymermaterial kann nachfolgend entfernt werden unter Bildung von polymeren Mikrosphären.
  • Hierin verwendet bedeutet der Ausdruck „Matrix"-Polymer ein lösliches Polymer, das zur Herstellung von temporären Partikelformen (d. h. Kügelchen) verwendet wird, die porös oder nicht porös sein können abhängig von dem Matrix-Polymer, das ausgewählt wird. Ein „Struktur"-Polymer dringt ein oder umgibt die temporäre Form und erzeugt nach dem Quervernetzen die permanente Struktur des Partikels. Struktur-Polymere sind allgemein chemisch quervernetztbar, d. h. Quervernetzung durch die Ausbildung von kovalenten Bindungen. Chemisch quervernetzbare Polymere können beispielsweise durch Photoinitiation oder weitere Anwendung von Strahlung, durch Aussetzen gegenüber einem chemischen Quervernetzungsmittel oder thermische Energie oder durch Gefrier-Auftau-Zyklen quervernetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren das Erzeugen von sphärischen Kügelchen einer gewünschten Größe aus einem Ausgangsmaterial umfassend ein poröses Matrix-Polymer und ein Lösungsmittel; Diffundieren des Struktur-Polymers in die Kügelchen; und Quervernetzen wenigstens des Struktur-Polymers. Das verfestigte Matrix-Polymer kann einen Porositätsgradienten aufweisen von der Außenseite zum Inneren der Kügelchen, welches die Weise und das Ausmaß bestimmt, in dem das Struktur-Polymer in die Kügelchen hineindiffundiert. Alternativ kann die Matrix eine homogene Porosität aufweisen. Das Matrix-Polymer wird nachfolgend entfernt unter Verbleib einer Mikrosphäre, die nur aus dem Struktur-Polymer aufgebaut ist. In dieser Art überwindet das erfindungsgemäße Verfahren das Problem, das mit dem Erzeugen von polymeren Mikrosphären kleiner Größe aus viskosen Polymer-Lösungen verbunden ist, indem man von Partikeln einer gewünschten Größe ausgeht und nachfolgendem Inkontaktbringen der Partikel mit einem Struktur-Polymer.
  • In einer alternativen Ausführungsform des Diffusionsverfahrens werden sphärische Kügelchen einer gewünschten Größe aus einem Ausgangsmaterial um fassend ein Matrix-Polymer und ein Quervernetzungsmittel erzeugt. Das Struktur-Polymer diffundiert in die Kügelchen. Der Einschluss eines Quervernetzungsmittels in das Ausgangsmaterial bewirkt, dass das Struktur-Polymer in Kügelchen nach Kontakt damit quervernetzt wird. Das Matrix-Polymer wird nachfolgend entfernt unter Bildung von polymeren Mikrosphären.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren das Erzeugen von sphärischen Partikeln oder Kügelchen einer gewünschten vorbestimmten Größe aus einem Ausgangsmaterial umfassend ein im allgemeinen nicht-poröses Matrix-Polymer, wie Methylacrylat, und das Inkontaktbringen der Kügelchen mit einem Struktur-Polymer. Um die vorzeitige Beschädigung der Kügelchen zu verhindern, sollte das Matrix-Polymer in diesem Fall sich nicht in dem Träger des Struktur-Polymers lösen. Letztgenanntes Polymer wird nachfolgend quervernetzt und das Matrix-Polymermaterial wird entfernt unter Verbleib von intakten hohlen polymeren sphärischen Partikeln. In dieser Ausführungsform sind die Partikel auf der Außenseite mit einer allgemein gleichmäßigen Schicht des Struktur-Polymers beschichtet im Gegensatz zu der Verteilung des Struktur-Polymers durch Diffusion innerhalb der Kügelchen. Die Kügelchen können entweder in einer Lösung enthaltend das Struktur-Polymer getränkt werden, oder das Struktur-Polymer kann aufgesprüht oder auf andere Weise auf die Außenfläche der Kügelchen aufgebracht werden. Das Struktur-Polymer kann quervernetzt werden unabhängig davon, ob es innerhalb diffundiert oder auf die Außenfläche der Partikel oder Kügelchen aufgebracht worden ist durch ein chemisches Quervernetzungsmittel wie Formaldehyd oder Glutaraldehyd, oder durch Aussetzen gegenüber Strahlungs- oder thermischer Energie.
  • Die Größe der Kügelchen kann bestimmt oder beeinflusst werden durch das Hindurchtreiben des Gemisches einschließlich eines Matrixpolymers durch einen Tröpfchengenerator mit einer für die Erzeugung von Tröpfchen einer vorbestimmten Größe angepassten Düse und nachfolgendem Ablagern der Tröpfchen in eine Gelier-Lösung zur Verfestigung der Tröpfchen unter Erhalt von sphärischen Kügelchen. Die Größenverteilung der Kügelchen kann durch Sieben verbessert werden.
  • Alternativ kann ein allgemein nicht-poröses Matrix-Polymer wie Methacrylat zur Herstellung von Kügelchen unter Verwendung der im Stand der Technik bekannten Sphäronisierungstechnologie verwendet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt eine gewünschte Größe für die entstehenden polymeren Mikrosphären im Bereich von 1–50 Mikrometer Durchmesser. Weitere wünschenswerte Größenbereiche für die polymeren Mikrosphären schließen Mikrosphären im Größenbereich von 50–100 Mikrometer Durchmesser, Mikrosphären im Größenbereich von 100–600 Mikrometer Durchmesser und Mikrosphären im Größenbereich von 600–1000 Mikrometer Durchmesser ein.
  • Die vorstehenden und weitere Aufgaben, Aspekte, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden besser ersichtlich aus der nachstehenden Beschreibung und aus den Ansprüchen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die vorausgehenden und weitere Aufgaben der Erfindung und der verschiedenen Merkmale davon sind besser ersichtlich aus der nachstehenden Beschreibung, wenn diese mit den begleitenden veranschaulichenden Flussdiagrammen gelesen wird, in denen gleiche Bezugszeichen allgemein gleiche Teile durchgängig in den verschiedenen Veranschaulichungen bezeichnen.
  • 1 ist ein veranschaulichendes Flussdiagramm, das die grundlegenden Schritte, die an einem erfindungsgemäßen Verfahren beteiligt sind, darstellt.
  • 2 ist ein veranschaulichendes Flussdiagramm, das die an einem erfindungsgemäßen Verfahren beteiligten Schritte darstellt, wobei der Schritt des Inkontaktbringens entweder durch Diffusion oder durch Beschichtung ausgeführt wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren vereinfachen die Herstellung von polymeren Mikrosphären von Größenbereichen, die kleiner sind als 600 Mikrometer Durchmesser durch das Ausbilden von Matrix-Kügelchen oder -partikeln einer vorbestimmten Größe und nachfolgendem Beschichten der Kügelchen mit einem Struktur-Polymer. Polymere Mikrosphären von Größenbereichen kleiner als 600 Mikrometer können durch das Diffundieren eines Struktur-Polymers wie Polyvinylalkohol innerhalb von sphärischen Kügelchen einer vorbestimmten Größe hergestellt aus einem Ausgangsmaterial umfassend ein Matrix-Polymer wie Alginat, Chitosan, usw. hergestellt werden. Die Diffusion des Strukturpolymers in die Kügelchen kann erreicht werden, beispielsweise, durch das Tränken der Kügelchen in einer Lösung des Struktur-Polymers. Die poröse Art der Kügelchen erleichtert die Diffusion des Polymers in die Kügelchen. Alternativ kann das Verfahren unter Bedingungen durchgeführt werden, die Diffusion erhöhen, z.B. das Hinzufügen eines Oberflächenbenetzungsmittels, erhöhte Temperatur und/oder Druck.
  • Polymere Mikrosphären von Größenbereichen kleiner als 600 Mikrometer Durchmesser können auch erzeugt werden durch Beschichten der Außenfläche von vorgebildeten Kügelchen oder Partikeln, die aus einem Matrixpolymer wie Methacrylat, mit einem Strukturpolymer hergestellt wurden. In diesem Fall sind die Kügelchen im allgemeinen nicht-porös in der Morphologie und erhalten eine im wesentlichen gleichmäßige Beschichtung des Strukturpolymers entweder durch, beispielsweise, Tränken der Kügelchen in einer Lösung oder Suspension eines Strukturpolymers oder durch Besprühen der Außenfläche der Kügelchen mit einer solchen Lösung oder Suspension.
  • 1 zeigt ein Flussdiagramm 100, das die grundlegenden Schritte, die an dem erfindungsgemäßen Verfahren beteiligt sind, darstellt. Der Vorerzeugungs- oder Herstellungsschritt 102 schließt die Bildung von sphärischen Kügelchen oder Partikeln einer vorbestimmten Größe aus einem Ausgangsmaterial enthaltend ein Matrix-Polymer ein. In einer Ausführungsform schließt das Ausgangsmaterial ein Matrixpolymer und ein Lösungsmittel ein.
  • Allgemein besteht die Rolle des Matrixpolymers darin, als ein entfernbarer Träger zur Einkapselung oder Unterstützung des Matrixpolymers zu wirken, das im nachfolgenden Schritt eingeführt wird. Daher ist das Matrix-Polymer ein Lösungsmittel, das das quervernetzte Struktur-Polymer nicht angreift und beispielsweise ein ionisch quervernetzbares Material sein kann. Der Verzicht auf das Struktur-Polymer an dieser Stelle ermöglicht die Bildung von einheitlich großen sphärischen Kügelchen im Bereich kleiner Größen, vorzugsweise kleiner als 600 Mikrometer Durchmesser.
  • Geeignete poröse Matrixpolymere schließen beispielsweise Alginate, Polysaccharide, Carraginane, Chitosan, Hyaluronsäure oder weitere ionisch quervernetzbare Polymere (auch bekannt als „form-bildende Mittel") wie die Klassen von Carboxy-Sulfat, oder Amin-funktionalisierten Polymeren ein. Das Matrix-Polymer kann auch aus einem Gemisch einer oder mehrerer der vorstehend genannten synthetisch oder natürlich vorkommenden Materialien, oder Derivaten davon erzeugt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Matrix-Polymer ein Alginat, das ionisch quer vernetzbar ist.
  • Das in einem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Lösungsmittel wird ausgewählt auf der Grundlage mehrerer Erwägungen. Erstens, sollte das Lösungsmittel durch Verdampfen einfach. entfernbar sein und sollte daher einen relativ niedrigen Siedepunkt aufweisen. Das Lösungsmittel sollte fähig sein, das Ausgangsmaterial zu lösen ohne die Quervernetzung des Strukturpolymers zu beein trächtigen. Das Nichtvorhandensein umweltverunreinigender Stoffe und die einfache Entsorgung sind auch wertvolle Kriterien bei der Auswahl des Lösungsmittels. Deionisiertes Wasser und Salzlösung sind bevorzugte Lösungsmittel; jedoch können auch Lösungsmittel aus polaren und unpolaren Labor-Lösungsmitteln ausgewählt werden wie, beispielsweise, Aceton, Methan und Ethanol (die polar sind), oder Hexan und Benzol (unpolar).
  • Der Erzeugungsschritt 102 wird gefolgt von dem Schritt des Inkontaktbringens 104, welcher das Inkontaktbringen der vorgefertigten sphärischen Kügelchen oder Partikel mit einem Struktur-Polymer umfasst. Der Quervernetzungsschritt 106 umfasst das Quervernetzen des Strukturpolymers in die Kügelchen oder Partikel. Der letzte Schritt 108 umfasst das Entfernen des Matrixpolymers aus den Kügelchen, welches zur Bildung von polymeren Mikrosphären führt. Das Matrixpolymer wird entfernt durch das Tränken der Kügelchen in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Das Strukturpolymer, das bei dem Schritt des Inkontaktbringens 104 verwendet wird, kann ausgewählt werden aus einer Vielzahl von allgemein chemisch quervernetzbaren Polymeren wie, beispielsweise, Vinyl-Polymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycol, Polyamiden, Polyharnstoffe, Polyurethane, Polyvinylalkohole, und Derivate davon. Für einige (z.B. embolische) Anwendungen ist ein hydrophiles Polymer wie Polyvinylalkohol bevorzugt.
  • Das Struktur-Polymer wird nachfolgend in Schritt 106 durch ein Quervernetzungsmittel quervernetzt. Das Quervernetzungsmittel kann ein chemisches Mittel wie, beispielsweise, Formaldehyd oder Glutaraldehyd, oder dergleichen sein. Das Struktur-Polymer kann auch durch Anwendung von Photoinitiation, einem ionischen Agens oder Strahlung wie, beispielsweise, Ultraviolett- oder Gamma-Strahlung, oder einen Elektronenstrahl quervernetzt werden.
  • Die Porosität der äußeren Polymerhülle kann durch Hinzufügen zu der Polymerlösung eines Füllmittels wie Stärke gesteuert werden, die in dem Quervernetzungsschritt nicht quervernetzt wird und einfach durch Waschen der Kügelchen entfernt werden kann.
  • Die Größe der polymeren Partikel hängt von dem Verfahren ab, das zur Erzeugung der sphärischen Kügelchen verwendet wird. Mehrere Techniken können zur Erzeugung von sphärischen Partikeln oder Kügelchen aus einem geeigneten Ausgangsmaterial verwendet werden. Ein Tröpfchengenerator kann sphärische Tröpfchen eines vorbestimmten Durchmessers erzeugen durch Durchdrücken eines Düsenstroms einer Lösung enthaltend ein Matrix-Polymer und ein Lösungsmittel durch eine Düse, welche einer periodischen Störung unterworfen wird zur Auflösung des laminaren Düsenstroms in Tröpfchen. Dies kann die Verwendung einer Düse mit, beispielsweise, einem elektrostatischen oder piezoelektrischen Element umfassen. Die Größe der Tröpfchen hängt von der Frequenz ab, mit der das Element betrieben wird. Die einheitlich großen Tröpfchen fallen in eine Lösung enthaltend ein positiv oder negativ geladenes Mittel wie Calcium oder Barium, oder ein geladenes Polymer wie Polyacrylsäure, welches zur Umwandlung der flüssigen Tröpfchen in feste Kügelchen führt.
  • Die Art, in der die flüssigen Tröpfchen verfestigt werden, beeinflusst die Eigenschaften der Partikel. Ca2+, beispielsweise, ist ein stark gelierendes Ion, sodass eine hohe Konzentration von, beispielsweise, CaCl2 eine einwärts wandernde Gelierzone erzeugen wird während das Tröpfchen sich verfestigt. Dies erzeugt einen hohen Porositätsgradienten, wobei der verfestigte Partikel ein glattes Äußeres mit minimaler Porosität aufweist (z. B. mikroporös mit einer durchschnittlichen Porengröße von 10 Mikrometer oder weniger) und einer ansteigenden Porosität (z. B. bis zu ungefähr 50 Mikrometer) am Partikelkern. Durch das Hinzufügen von nicht-gelierenden Ionen (z. B. Na+ in der Form von NaCl) zu der Lösung zur Kompetiation mit den gelierenden Ionen, ist es möglich, den Porositätsgradienten zu beschränken, welches zu einer einheitlicheren durchschnittlichen Poro sität in dem Partikel führt. Die Porosität des Partikels, wiederum beeinflusst die Verteilung des Struktur-Polymers. Ein höherer Porositätsgradient wird zur Konzentration des Struktur-Polymers auf der Oberfläche des Partikels und nach der Entfernung des Matrix-Polymers zu einer relativ hohlen Sphäre führen. Ein geringerer Porositätsgradient, im Gegensatz hierzu, wird zu einer gleichmäßigeren Verteilung des Struktur-Polymers in dem Partikel und zu einer dichter quervernetzten fertiggestellten Sphäre führen.
  • In einer alternativen Ausführungsform werden Kügelchen aus einem Gemisch eines Matrix-Polymers und eines Quervernetzungsmittels wie Formaldehyd oder Glutaraldehyd erzeugt. Die Kügelchen werden mit einem Struktur-Polymer in Kontakt gebracht und das Matrix-Polymer wird nachfolgend entfernt, welches zur Bildung von polymeren sphärischen Partikeln führt. Daher eliminiert diese Ausführungsform, durch Einschluss eines Quervernetzungsmittels in dem Ausgangsmaterial zur Erzeugung der Kügelchen, die Notwendigkeit zu einem separaten Quervernetzungsschritt 106.
  • 2 zeigt ein Flussdiagramm 200, das die verschiedenen Schritte in besonderen Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht, wobei der Schritt des Inkontaktbringens 104 Diffusion 202 oder Beschichtung 204 einschließt. Der Schritt des Inkontaktbringens, der Diffusion 202 verwendet, basiert auf dem Diffundieren des Struktur-Polymers in die vorgefertigten Kügelchen, die aus einem Ausgangsmaterial enthaltend ein Matrix-Polymer und ein Lösungsmittel erzeugt wurden. Diffusion kann, beispielsweise, durch das Tränken der Kügelchen in einer Lösung des Struktur-Polymers erreicht werden.
  • Der Schritt des Inkontaktbringens, der Beschichtung 204 verwendet, basiert auf der Verwendung einer einheitlichen Schicht des Struktur-Polymers auf der Außenfläche der Kügelchen. Das Struktur-Polymer kann, beispielsweise, aufgebracht werden durch Sprühen des Polymers auf die Oberflächen vorgefertigter Kügelchen, die aus einem allgemein nicht-porösen Matrix-Polymer wie Methac rylat hergestellt wurden, oder Tränken solcher Kügelchen in einer Lösung eines Struktur-Polymers. Eine gleichmäßige Sprühbeschichtung der Mikrosphären kann, beispielsweise, durch Suspendieren der Kügelchen in Luft während des Sprühens erreicht werden.
  • Das Strukturpolymer wird in die Kügelchen quervernetzt in Schritt 106. Das Matrix-Polymer, welches allgemein ein poröses Polymer in der Diffusions-Ausführungsform 202 umfasst, und ein nicht-poröses Polymer in der Beschichtungsausführungsform 204, wird nachfolgend in Schritt 108 entfernt. Das Endprodukt sind Mikrosphären einer gewünschten vorbestimmten Größe und zusammengesetzt aus dem Struktur-Polymer. Ionisch quervernetzbare Materialien wie, beispielsweise, form-bildende Mittel werden unter Verwendung von geeigneten Lösungsmitteln gelöst wie eine Lösung von Natriumhexamethaphosphat oder Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), die das Struktur-Polymer intakt belassen und somit zu polymeren Mikrosphären führen. Das Methacrylat in der Beschichtungsausführungsform 204 kann durch Tränken der Kügelchen in Aceton oder einem anderen Lösungsmittel entfernt werden, welche das Methacrylat ohne Auflösung der äußeren Polymerhülle entfernt und zu hohlen polymeren Sphären führt.
  • Die Bildung der porösen Partikel ist vorstehend erörtert. Zur Bildung von nicht-porösen Kügelchen von geeignetem kleinen Durchmesser können Verfahren wie Sphäronisation verwendet werden. Letztlich kann die Größe der hohlen polymeren Mikrosphären durch die Größe der vorgefertigten Kügelchen und die Dicke der Polymerschicht gesteuert werden.
  • Sphäronisierungsverfahren, die im Stand der Technik gut beschrieben sind, erzeugen Kügelchen, die geringe Oberflächen zu Volumen-Verhältnisse und glatte Oberflächen aufweisen, um das Aufbringen einer einheitlichen Schicht auf das Struktur-Polymer zu ermöglichen. Eine Vorrichtung, die als Sphäronisator bezeichnet wird, umfasst eine rotierende Reibungsplatte, die innerhalb eines hohlen Zylinders eingeschlossen ist mit einem feinen Abstand zwischen den Kanten der rotierenden Basisplatte und der Zylinderwand. Sphäronisierung beginnt üblicherweise mit Dampf-extrudierten Partikeln wie Partikeln, die durch Mahlen einer agglomerierten Masse eines löslichen Polymers wie Methacrylat erzeugt wurden. Die extrudierten Partikel werden in einheitliche Längen aufgebrochen und allmählich in sphärische Formen transformiert während sie auf der Basisplatte des Sphäronisators rotieren. Die entstehenden sphärischen Kügelchen weisen geringe Oberflächen zu Volumen-Verhältnisse und glatte Oberflächen auf, um ein glattes Beschichten des Struktur-Polymers auf den Oberflächen davon zu erreichen.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind die Kügelchen Eiskristalle. Die Eiskristalle werden einfach entfernt durch Aussetzen der Mikrosphären gegenüber erhöhten Temperaturen.
  • Die Erfindung wird ferner durch die nachstehenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • Eine wässrige Lösung von 2% Natriumalginat wurde durch einen Tröpfchengenerator direkt in ein 2 % CaCl2-Bad eingeleitet. Die für den Tröpfchengenerator verwendeten Parameter waren eine 300 Mikrometer Durchmesserdüse; eine Flussrate von 10 ml/min; und eine Frequenz von 260 Hz. Die CaCl2-Lösung wurde dekantiert und die entstehenden Calciumalginat-Kügelchen wurden über Nacht in einer 8 % Polyvinylalkohol (PVA)-wässrigen Lösung unter langsamem Rühren eingeweicht. Die PVA-infundierten Kügelchen wurden nachfolgend erhalten unter Verwendung eines Siebes und quervernetzt durch Tränken der Kügelchen in einem Gemisch von 3 % Formaldehyd/20 % Schwefelsäure bei 60°C über 20 Minuten. Das Alginat wurde aus den Kügelchen durch Trocknen der Kügelchen in 5 % Natriumhexametaphosphat über eine Stunde entfernt, wobei PVA-Mikrosphären von 600 Mikrometer Durchmesser entstanden.
  • Die Abwesenheit von nicht-gelierenden Ionen führte zu einer heterogenen Verteilung des PVA innerhalb des Partikels, mit einer hohen Konzentration an der Oberfläche des Partikels und einer relativ niedrigen Konzentration im Zentrum, wodurch eine hohle Mikrosphäre entstand.
  • Beispiel 2
  • Eine 2 % Alginat-Lösung wurde durch einen Tröpfchengenerator unter Verwendung einer 200 Mikrometer Düse; einer Frequenz von 660 Hz; und einer Flussrate von 5 ml/min injiziert. Die Tröpfchen wurden langsam in eine Lösung von 2 % CaCl2-Lösung gerührt. Die entstehenden Calcium-Alginat Kügelchen wurden über Nacht in einer 8 % Polyvinylalkohollösung getränkt, gesiebt und wiedergewonnen. Der Polyvinylalkohol wurde quervernetzt durch Tränken der Kügelchen in einer Lösung von 4 % Formaldehyd/20 % Schwefelsäure bei 60°C über 25 Minuten. Das Alginat wurde durch Tränken der Kügelchen in einer 5 % Natriumhexametaphosphat-Lösung bei Raumtemperatur entfernt, wobei PVA Mikrosphären von 400 Mikrometer Durchmesser entstanden.
  • Die Abwesenheit von nicht-gelierenden Ionen führte zu einer heterogenen Verteilung des PVA innerhalb des Partikels mit einer hohen Konzentration an der Oberfläche des Partikels und einer relativ niedrigen Konzentration im Zentrum, was zu einer hohlen Mikrosphäre führte.
  • Was beansprucht ist:

Claims (36)

  1. Verfahren zur Herstellung von sphärischen polymeren Partikeln, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: – Erzeugen von sphärischen Kügelchen einer gewünschten Größe aus einem Ausgangsmaterial umfassend ein Matrix-Polymer; – Inkontaktbringen der Kügelchen mit einem Strukturpolymer; und – Quervernetzen des Strukturpolymers unter Erhalt von polymeren sphärischen Partikeln.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Schritt des Erzeugens die Verwendung eines Tröpfchengenerators umfasst.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Schritt des Erzeugens Sphäronisation umfasst.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Schritt des Inkontaktbringens das Diffundieren des Strukturpolymers in die Kügelchen umfasst.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Kügelchen porös sind.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Kügelchen ein Matrix-Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alginat, Polysaccharid, Carrageen, Chitosan, Hyaluronsäure, und Carboxy-, Sulfat-, oder Amin- funktionalisierten Polymeren umfassen.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Schritt des Inkontaktbringens das Beschichten der Kügelchen mit dem Strukturpolymer umfasst.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Kügelchen im Wesentlichen nicht-porös sind.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Kügelchen ein Methacrylat-Matrixpolymer umfassen.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Kügelchen weiterhin ein Füllmittel umfassen.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Füllmittel Stärke ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Schritt des Erzeugens umfasst (i) Ausbilden von Tröpfchen durch Treiben eines Gemisches umfassend das Matrix-Polymer und ein Lösungsmittel durch den Tröpfchengenerator, und (ii) Ablagern der Tröpfchen in eine Gelier-Lösung umfassend Gelier-Ionen zur Verfestigung der Tröpfchen in Kügelchen, wobei die Kügelchen einen Porositätsgradienten aufweisen.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel nicht das Quervernetzen des Strukturpolymers beeinträchtigt.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Gelierlösung ferner nicht-gelierende Ionen zur Beschränkung des Porositätsgradienten umfasst.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die Gelierlösung keine nicht-gelierenden Ionen enthält, sodass der Porositätsgradient nicht beschränkt wird.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Diffundieren das Tränken der Kügelchen in einer Lösung umfassend das Strukturpolymer umfasst.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Beschichten das Tränken der Kügelchen in einer Lösung umfassend das Strukturpolymer umfasst.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Beschichten das Besprühen der Kügelchen mit einer Lösung umfassend das Strukturpolymer umfasst.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 1, das weiterhin den Schritt des Entfernen des Matrix-Polymers nach dem Quervernetzungsschritt durch Aussetzen der sphärischen Polymerpartikel gegenüber einem ausschließlich für das Matrixpolymer selektiven Lösungsmittel umfasst.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Lösungsmittel eine Lösung von Natriumhexametaphosphat umfasst.
  21. Verfahren. gemäß Anspruch 19, wobei das Lösungsmittel eine Lösung von Ethylendiaminetetraacetat umfasst.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Lösungsmittel Aceton umfasst.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die entstehenden polymeren sphärischen Partikel im Bereich von 1 bis 50 Mikrometer Durchmesser liegen.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die entstehenden polymeren sphärischen Partikel im Bereich von 50 bis 100 Mikrometer Durchmesser liegen.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die entstehenden polymeren sphärischen Partikel im Bereich von 100 bis 600 Mikrometer Durchmesser liegen.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die entstehenden polymeren sphärischen Partikel im Bereich von 600 bis 1000 Mikrometer Durchmesser liegen.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Matrix-Polymer ein formbildendes Mittel ist.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Strukturpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Polyethylenglykol, Polyamide, Polyharnstoffe, Polyurethane, und Derivate davon.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Quervernetzungsschritt die Verwendung eines Quervernetzungsmittels umfasst.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei das Quervernetzungsmittel kovalente Bindungen mit dem Strukturpolymer ausbildet.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Quervernetzungsschritt die Verwendung von Strahlung umfasst.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei das Ausgangsmaterial das Quervernetzungsmittel umfasst.
  33. Verfahren zur Herstellung von sphärischen polymeren Partikeln, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: – Erzeugen von Eiskügelchen; – Inkontaktbringen der Kügelchen mit einem Strukturpolymer; und – Quervernetzen des Strukturpolymers unter Erzeugung von polymeren sphärischen Partikeln.
  34. Verfahren gemäß Anspruch 33, ferner umfassend den Schritt des Entfernens des Eises nach dem Quervernetzungsschritt durch Aussetzen der Partikel gegenüber einer erhöhten Temperatur.
  35. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei der Schritt des Inkontaktbringens das Beschichten der Kügelchen mit dem Strukturpolymer umfasst.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei das Strukturpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol, Polyacrylamid, Polyethylenglykol, Polyamide, Polyharnstoffe, Polyurethane und Derivate davon.
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