DE60129578T2

DE60129578T2 - Beschichtete, implantierbare medizinische geräte

Info

Publication number: DE60129578T2
Application number: DE60129578T
Authority: DE
Inventors: Anthony O. West Lafayette RAGHEB; Brian L. Bloomington BATES; Joseph M. Delphi STEWART; William J. Lafayette BOURDEAU; Brian D. Brookston CHOULES; James D. Lafayette PURDY; Neal E. West Lafayette FEARNOT
Original assignee: Cook Inc; MED Institute Inc
Current assignee: Cook Inc; Cook Research Inc
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-31
Publication date: 2008-04-03
Anticipated expiration: 2021-11-01
Also published as: US20020098278A1; JP2004522559A; ATE367836T1; JP4583756B2; HK1053270A1; WO2003026718A1; EP1330273A1; CA2425665A1; KR20030045847A; US6918927B2; EP1330273B1; CA2425665C; DE60129578D1; AU2002239436B2

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft hauptsächlich human- und veterinärmedizinische Vorrichtungen und insbesondere Vorrichtungen, welche Arzneistoffe, bioaktive Mittel, therapeutische Mittel oder diagnostische Mittel aufnehmen.
Allgemeiner Stand der Technik
Es ist gebräuchlich geworden, eine Vielzahl von Krankheiten dadurch zu behandeln, dass vorübergehend oder dauerhaft eine implantierbare medizinische Vorrichtung teilweise oder vollständig in die Speiseröhre, die Luftröhre, den Dickdarm, die Gallenwege, die Harnwege, das Gefäßsystem oder eine andere Stelle innerhalb des menschlichen oder tierischen Patienten einzuführen. Viele Behandlungen des Gefäßsystems oder von anderen Systemen bringen die Einführung einer Vorrichtung wie einen Stent, einen Katheter, einen Ballon, eine Drahtführung, eine Kanüle oder dergleichen mit sich. Zu diesem Zweck kann ein Stent am einfachsten als ein Zylinder von relativ kurzer Länge betrachtet werden, welcher einen Körperabschnitt oder ein Lumen öffnet oder welcher einen Körperabschnitt oder ein Lumen in geöffnetem Zustand bewahrt.
Solche medizinischen Vorrichtungen sind üblicherweise in der Lage, ihren Verwendungszweck recht gut zu erfüllen. Man kann jedoch während ihrer Verwendung auf einige Nachteile stoßen. Wenn zum Beispiel eine Vorrichtung in das Gefäßsystem eines Patienten eingeführt und durch es beeinflusst wird, können die Blutgefäßwände unterbrochen oder verletzt werden. Dies führt häufig zu der Bildung von Blutgerinnseln oder Thrombose an der verletzten Stelle, was eine Stenose (Verengung) des Blutgefäßes hervorruft. Falls die medizinische Vorrichtung außerdem über einen längeren Zeitraum in dem Patienten verbleibt, bildet sich häufig ein Thrombus auf der Vorrichtung selbst, was wieder zu Stenose führt. Folglich wird der Patient dem Risiko einer Vielzahl von Komplikationen ausgesetzt, einschließlich einem Herzinfarkt, einer Lungenembolie und einem Schlaganfall. Somit kann die Verwendung solch einer medizinischen Vorrichtung das Risiko von genau den Problemen zur Folge haben, welches ihre Verwendung vermindern sollte.
Eine andere Art, wie Blutgefäße eine Stenose erleiden, ist durch Krankheit. Die wahrscheinlich häufigste Erkrankung, welche eine Stenose der Blutgefäße hervorruft, ist Arteriosklerose. Viele medizinische Vorrichtungen und therapeutische Verfahren sind für die Behandlung der arteriosklerotischen Krankheit bekannt. Eine besonders sinnvolle Therapie für bestimmte arteriosklerotische Läsionen ist die perkutane transluminale Angioplastie (PTA). Während der PTA wird ein Ballonkatheter in die Arterie eines Patienten eingeführt, wobei die Luft aus dem Ballon gelassen ist. Die Spitze des Katheters wird zu der zu erweiternden Stelle von dem arteriosklerotischen Plaque vorgeschoben. Der Ballon wird innerhalb oder quer über dem Stenosesegment der Arterie platziert und dann aufgebläht. Durch die Aufblähung des Ballons „bricht" der arteriosklerotische Plaque auf und das Gefäß wird gedehnt, wodurch die Stenose zumindest teilweise gelindert wird.
Obwohl die PTA sich zurzeit einer weitreichenden Anwendung erfreut, treten dabei zwei größere Probleme auf. Erstens kann das Blutgefäß unmittelbar nach oder innerhalb der ersten Stunden nach dem Erweiterungsverfahren einen akuten Verschluss erleiden. Solch ein Verschluss wird als „plötzlicher Verschluss" bezeichnet. Ein plötzlicher Verschluss tritt in etwa fünf Prozent der Fälle auf, in denen PTA angewendet wird, und kann zu einem Myokardinfarkt und zum Tod führen, falls der Blutfluss nicht sofort wieder hergestellt wird. Es wird angenommen, dass die primären Mechanismen von plötzlichen Verschlüssen die elastischen Rückstellkräfte, die arterielle Dissektion und/oder die Thrombose sind. Es ist die Theorie aufgestellt worden, dass die Verabreichung eines geeigneten Mittels (wie eines Antithrombotikums) unmittelbar in die Arterienwand zum Zeitpunkt der Angioplastie die Häufigkeit von dem thrombotischen akuten Verschluss vermindern kann, aber diesbezügliche Versuchsergebnisse sind uneinheitlich gewesen.
Ein zweites Hauptproblem, welches bei der PTA auftritt, ist die erneute Verengung einer Arterie nach einer anfänglich erfolgreichen Angioplastie. Diese erneute Verengung wird als „Restenose" bezeichnet und tritt typischerweise innerhalb der ersten sechs Monate nach der Angioplastie auf. Es wird angenommen, dass die Restenose durch die Proliferation und Migration von Zellkomponenten aus der Arterienwand sowie durch geometrische Veränderungen in der Arterienwand entsteht, welche als „Remodellierung" bezeichnet werden. Es ist in ähnlicher Weise die Theorie aufgestellt worden, dass die Verabreichung von geeigneten Mitteln unmittelbar in die Arterienwand die zellulären und/oder remodellierenden Ereignisse unterbrechen könnte, welche zu Restenose führen. Wie die Versuche, den thrombotischen akuten Verschluss zu verhindern, sind jedoch die Ergebnisse der Versuche, Restenose auf diese Weise zu verhindern, uneinheitlich gewesen.
Die nicht-arteriosklerotische Gefäßstenose kann ebenfalls mittels PTA behandelt werden. Takayasu-Arteritis oder Neurofibromatose können zum Beispiel durch fibrotische Verdickung der Arterienwand eine Stenose hervorrufen. Die Restenose dieser Läsionen geschieht jedoch in hohem Maße nach der Angioplastie aufgrund des fibrotischen Charakters der Krankheiten. Medizinische Therapien zur ihrer Behandlung oder Vorbeugung sind gleichermaßen enttäuschend gewesen.
Eine Vorrichtung wie ein intravaskulärer Stent kann ein nützlicher Zusatz zur PTA sein, insbesondere in dem Fall von entweder akutem oder drohendem Verschluss nach der Angioplastie. Der Stent wird in dem erweiterten Segment der Arterie platziert, um mechanisch einen plötzlichen Verschluss und Restenose zu verhindern. Unglücklicherweise bleibt die Häufigkeit des thrombotischen Gefäßverschlusses oder einer anderen thrombotischen Komplikation signifikant, sogar wenn die Implantation des Stents von einer aggressiven und präzisen Antithrombozyten- und Antigerinnungs-Therapie (typischerweise durch systemische Verabreichung) begleitet wird, und die Verhinderung der Restenose ist nicht so erfolgreich wie gewünscht. Des Weiteren ist eine unerwünschte Nebenwirkung der systemischen antithrombotischen und Antigerinnungs-Therapie ein vermehrtes Auftreten von Blutungskomplikationen, am häufigsten an der perkutanen Eintrittsstelle.
Andere Zustände und Krankheiten können mit Stents, Kathetern, Kanülen und anderen medizinischen Vorrichtungen behandelt werden, welche in die Speiseröhre, die Luftröhre, den Dickdarm, die Gallenwege, die Harnwege und andere Stellen in dem Körper eingeführt werden. Eine große Vielzahl von bioaktiven Materialien (Arzneistoffe, therapeutische Mittel, diagnostische Mittel und andere Materialien, welche eine biologische oder pharmakologische Wirkung in einem Patienten aufweisen) sind in derartige medizinischen Vorrichtungen zum Zweck der Einführung solcher Materialien in den Patienten appliziert worden. Unglücklicherweise ist die dauerhafte Applikation von bioaktiven Materialien in Stents und dergleichen, welche für eine erfolgreich ablaufende Einführung ausreichend sind, oft problematisch. Eine Reihe von Einschluss- oder Schichtungsmaterialien sind in solche Vorrichtungen appliziert worden, um die zeitlich verzögernde Freisetzung von bioaktiven Materialien aus solchen Vorrichtungen zu ermöglichen, oder sogar um es zu ermöglichen, bioaktive Materialien in solche Vorrichtungen überhaupt zu applizieren. Unglücklicherweise kann die Verwendung solcher Einschlussmaterialien den Zeitaufwand und die Kosten der Herstellung von geeigneten implantierbaren Vorrichtungen erheblich erhöhen. Zusätzlich können einige bioaktiven Materialien nicht in der Lage sein, der Aufnahme in bekannte Einschlussmaterialien standzuhalten. Des Weiteren können bestimmte Einschlussmaterialien nicht biokompatibel sein und derartige Probleme hervorrufen, welche reduziert werden sollen.
Es wäre wünschenswert, Vorrichtungen und Verfahren für die zuverlässige Verabreichung geeigneter therapeutischer und diagnostischer Mittel, Arzneistoffe und anderer bioaktiver Materialien unmittelbar in einen Körperabschnitt während oder nach einer medizinischen Prozedur zu entwickeln, um die zuvor genannten Zustände und Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern, zum Beispiel plötzlichen Verschluss und/oder Restenose eines Körperabschnitts wie eines Durchlasses, Lumens oder Blutgefäßes zu verhindern. Es wäre ebenfalls wünschenswert, die systemische Belastung des Patienten durch derartige bioaktiven Materialien zu begrenzen. Dies wäre besonders vorteilhaft in Therapien, welche die Verabreichung eines chemotherapeutischen Mittels an ein bestimmtes Organ oder eine bestimmte Stelle durch einen intravenösen Katheter einbeziehen (was selbst den Vorteil hat, dass die Menge von dem Mittel reduziert wird, die für eine erfolgreiche Behandlung notwendig ist), indem Stenose sowohl entlang dem Katheter als auch an der Katheterspitze verhindert wird. Es wäre wünschenswert, in ähnlicher Weise andere Therapien zu verbessern. Natürlich wäre es ebenfalls wünschenswert, den Abbau des Mittels, Arzneistoffes oder bioaktiven Materials während seiner Aufnahme auf oder in irgendeiner derartigen Vorrichtung zu vermeiden. Es wäre ferner höchst wünschenswert, ein Verfahren zur Beschichtung einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung mit einem Arzneistoff, therapeutischen Mittel, diagnostischen Mittel oder einem anderen bioaktiven Material zu entwickeln, welches eine minimale Anzahl von Schritten mit sich bringt, wodurch die endgültigen Kosten der Behandlung des Patienten reduziert werden. Es wäre wünschenswert, das bioaktive Material zu verabreichen, ohne zusätzliche Probleme mit einem schwachen biokompatiblen Träger- oder Einschlussmaterial hervorzurufen. Schließlich wäre es höchst wünschenswert, ein Verfahren zur Beschichtung einer implantierbaren medizinischen Vorrichtung mit einem Arzneistoff, therapeutischen Mittel, diagnostischen Mittel oder einem anderen bioaktiven Material zu entwickeln, welches derart durchgeführt werden könnte, dass jegliche umweltbedingten oder persönlichen Risiken oder Unannehmlichkeiten minimiert werden, die mit der Herstellung der Vorrichtung verbunden sind.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorhergehenden Probleme werden gelöst und ein technischer Fortschritt wird erreicht durch die Vorrichtung nach Anspruch 1 und das Verfahren nach Anspruch 6. Dementsprechend wird die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung mit einem Arzneistoff, therapeutischen Mittel, diagnostischen Mittel oder einem anderen bioaktiven oder pharmakologisch aktiven Material (nachstehend werden jede einzelne oder alle dieser Materialien zusammen als „ein bioaktives Material" oder „bioaktive Materialien" bezeichnet) beschichtet (zumindest teilweise). Eine spezifische Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bringt es mit sich, dass eine gewünschte Oberflächenrauheit oder Strukturierung auf der Oberfläche der Vorrichtung erzielt wird, indem sie mit Natriumbicarbonat beschossen wird und das bioaktive Material unmittelbar auf diese aufgeraute oder strukturierte Oberfläche verabreicht wird, ohne dass jegliche weitere aufliegende oder einschließende Schicht oder Beschichtung erforderlich ist. Unerwarteterweise bringt dieses einfache Mittel eine beschichtete implantierbare medizinische Vorrichtung hervor, welche ausreichend haltbar ist, um der gewünschten Implantation standzuhalten, ohne ein nicht annehmbares Maß an Verlust (wenn überhaupt) von bioaktivem Material aus der Vorrichtung zu erleiden. In einem Aspekt der Erfindung wird zumindest ein Teil der Fläche der Vorrichtung behandelt, zum Beispiel die äußere Oberfläche eines Stents, um eine aufgeraute, ungleichmäßige oder unebene Oberfläche zu erzeugen, und das bioaktive Material wird zumindest auf dem Teil der Oberfläche geformt oder angeordnet. Der Grad der Oberflächenbehandlung wird kontrolliert, um eine ausreichende Adhäsion des bioaktiven Materials an der Oberfläche der Vorrichtung bereitzustellen.
In der bevorzugten Ausführungsform von der medizinischen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst die Vorrichtung zuerst eine Konstruktion, welche für die vorübergehende oder dauerhafte Einführung in die Speiseröhre, die Luftröhre, den Dickdarm, die Gallenwege, die Harnwege, das Gefäßsystem oder eine andere Stelle in einem menschlichen oder tierischen Patienten angepasst ist. Die Konstruktion umfasst ein Grundmaterial (vorzugsweise nicht-porös), welches eine aufgeraute oder strukturierte Oberfläche aufweist.
Wie im Folgenden detaillierter beschrieben wird, können das Grundmaterial der Konstruktion und das bioaktive Material, welches auf diesem Grundmaterial angeordnet ist, jedes aus einer großen Vielzahl von geeigneten Materialien umfassen. Die Auswahl einer spezifischen Kombination von Grundmaterial, bioaktivem Material und Oberflächenrauheit oder -strukturierung hängt von dem Verwendungszweck der medizinischen Vorrichtung ab. Die Eignung einer ausgewählten Kombination kann ohne weiteres durch einen Adhäsionstest bestimmt werden, welcher die eigentliche Verabreichung des bioaktiven Materials während der Einführung und der Auslösung der Vorrichtung in einem Patienten simuliert. Solch ein Test ist einfach, und es wird angenommen, dass dieser nicht ein unangemessenes Maß an Experimentieren mit sich bringt, besonders im Vergleich zu dem Maß und technischen Niveau der Tests, welche erforderlich sind, bevor ein Produkt dieser Art in den Vereinigten Staaten auf den Markt gebracht werden kann.
Die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung und ihr Herstellungsverfahren haben mehrere Vorteile gegenüber früheren Stents und anderen medizinischen Vorrichtungen und Verfahren für ihre Herstellung. Der Zeitaufwand und die Kosten der Herstellung der medizinischen Vorrichtung werden durch das Fehlen von jeglichen Schritten zum Einschließen des bioaktiven Materials in einer Einschlussschicht oder zum Verabreichen einer Einschluss- oder zeitlich verzögernden Freisetzungsschicht über dem bioaktiven Material auf ein Mindestmaß verringert. Die besondere Verwendung von Natriumbicarbonat als Abrasionsmittel zur Behandlung, Aufrauung oder Strukturierung der Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion liefert mehrere indirekte Kostenersparnisse aufgrund der geringen Toxizität des Natriumbicarbonats für Produktionsarbeiter, der Leichtigkeit der Produktreinigung und Abfallbeseitigung und der Biokompatibilität von jeglichem zurückbleibenden Natriumbicarbonat. Die Arbeitersicherheit und die Leichtigkeit der Produktreinigung und Abfallbeseitigung sind für sich selbst natürlich bedeutende Vorteile.
Das bioaktive Material der Schicht auf der aufgerauten, ungleichmäßigen, unebenen oder strukturierten Oberfläche des Grundmaterials umfasst vorzugsweise zumindest eines der folgenden: Paclitaxel; Östrogen oder Östrogen-Derivate; Heparin oder einen weiteren Thrombin-Inhibitor, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D-phenylalanyl-L-poly-L-arginylchloromethylketon oder ein anderes antithrombotisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; Urokinase, Streptokinase, einen Gewebeplasminogenaktivator oder ein anderes thrombolytisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; ein fibrinolytisches Mittel; einen Vasospasmus-Inhibitor; einen Calciumkanalblocker, ein Nitrat, ein Stickoxid, einen Stickoxidpromotor oder einen anderen Vasodilatator; ein antimikrobielles Mittel oder Antibiotikum; Aspirin, Ticlopidin oder ein anderes antithrombotisches Mittel; Colchicin oder ein anderes Antimitotikum, oder einen anderen Mikrotubulus-Inhibitor; Cytochalasin oder einen anderen Actin-Inhibitor; einen Remodellierungs-Inhibitor; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nukleotid oder ein anderes Mittel zur molekulargenetischen Intervention; GP IIb/IIIa, GP Ib-IX oder einen anderen Inhibitor oder Oberflächen-Glykoproteinrezeptor; Methotrexat oder ein anderes antimetabolisches oder antiproliferatives Mittel; ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat oder ein anderes Dexamethason-Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid; Dopamin, Bromocriptinmesilat, Pergolidmesilat oder einen anderen Dopaminagonisten; ⁶⁰CO (mit einer Halbwertszeit von 5,3 Jahren), ¹⁹²Ir (73,8 Tage), ³²P (14,3 Tage), ¹¹¹In (68 Stunden), ⁹⁰Y (64 Stunden), ^99mTc (6 Stunden) oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel; iodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein anderes Schwermetall, welches als ein röntgendichtes Mittel fungiert; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, einen Bestandteil der extrazellulären Matrix, einen Zellbestandteil oder ein anderes biologisches Mittel; Captopril, Enalapril oder einen anderen Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitor; Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Superoxid-Dismutase, Deferoxyamin, ein 21-Aminosteroid (Lasaroid) oder einen anderen Radikalfänger, Eisenchelator oder Antioxidans; Angiopeptin; eine ¹⁴C-, ³H-, ¹³¹I-, ³²P- oder ³⁶S-radiomarkierte Form oder eine andere radiomarkierte Form irgendeines der vorgenannten Mittel; oder eine Mischung irgendwelcher von diesen.
Vorzugsweise weist die aufgeraute, ungleichmäßige, unebene oder strukturierte Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion eine durchschnittliche Rauheit der Oberfläche von etwa 10 μin. (etwa 250 nm) und einen Oberflächenrauheitsbereich zwischen etwa 1 μin. und etwa 100 μin. (etwa 25 nm und etwa 2,5 μm) auf.
In einem zweiten Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine medizinische Vorrichtung ausgerichtet. Vorzugsweise wird das Anrauen mit Natriumbicarbonat (USP) durchgeführt, welches eine nominale Partikelgröße von etwa 50 Mikrometer (50 μm) aufweist.
Das Anrauen der Oberfläche des Grundmaterials wird vorzugsweise mit einem abrasiven Strahlgut durchgeführt, welches bei einem Druck unter Fliessbedingungen von etwa 5 bis etwa 200 PSI (etwa 34 bis etwa 1380 KPa) und einer Strahlgutbeschickungsrate von etwa 1 bis etwa 1000 g/min abgegeben wird. Das Anrauen der Oberfläche wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass eine strukturierte Oberfläche auf dem Grundmaterial erzielt wird, welche eine durchschnittliche Rauheit der Oberfläche von etwa 10 μin. (etwa 250 nm) und einen Oberflächenrauheitsbereich zwischen etwa 1 μin. und etwa 100 μin. (etwa 25 nm und etwa 2,5 μm) aufweist.
Wie zuvor genannt, weisen die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung und ihr Herstellungsverfahren wieder mehrere Vorteile gegenüber früheren Stents und anderen medizinischen Vorrichtungen und Verfahren für ihre Herstellung auf. Der Zeitaufwand und die Kosten der Herstellung der medizinischen Vorrichtung der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden durch das Fehlen von jeglichen Schritten zum Einschließen des bioaktiven Materials in einer Einschlussschicht oder zum Verabreichen einer Einschluss- oder zeitlich verzögernden Freisetzungsschicht über dem bioaktiven Material auf ein Mindestmaß verringert. Die Verwendung von Natriumbicarbonat als das Abrasionsmittel zur Aufrauung oder Strukturierung der Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion liefert Kostenersparnisse aufgrund der geringen Toxizität des Natriumbicarbonats für die Produktionsarbeiter, der Leichtigkeit der Produktreinigung und Abfallbeseitigung und der Biokompatibilität von jeglichem zurückbleibenden Natriumbicarbonat. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Einhaltung der Arbeitssicherheitsbedingungen und die Leichtigkeit der Produktreinigung und Abfallbeseitigung, welche das Verfahren der vorliegenden Erfindung charakterisieren, höchst wünschenswerte Vorteile sind, ohne Rücksicht auf jegliche gesparte Kosten.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Es wird sich nun ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung ergeben, wenn sie in Verbindung mit den dazugehörigen Zeichnungen gelesen wird, wobei sich die gleichen Bezugszeichen auf die gleichen Teile durch die verschiedenen Ansichten hindurch beziehen und wobei:
1 eine Seitenansicht zeigt, welche einen der Schritte des Verfahrens der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt; und
2 eine vergrößerte Querschnittsansicht eines Abschnittes von der medizinischen Vorrichtung und dem Produkt der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist.
Detaillierte Beschreibung
Unter jetziger Bezugnahme auf die Zeichnungen wird dort eine implantierbare medizinische Vorrichtung 10 gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt. Die medizinische Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung umfasst erstens eine Konstruktion 12, welche für die vorübergehende oder dauerhafte Einführung in einen menschlichen oder tierischen Patienten angepasst ist. „Angepasst" bedeutet, dass die Konstruktion 12 für solch eine Einführung besonders konfiguriert, geformt und ausgemessen ist. Als Beispiel ist die Konstruktion 12 am besten als ein Gefäßstent konfiguriert, welcher für die Einführung in das Gefäßsystem des Patienten angepasst ist.
Die Konstruktion 12 kann natürlich besonders konfiguriert sein für die Verwendung in anderen Systemen und an anderen Stellen wie zum Beispiel unter anderem der Speiseröhre, der Luftröhre, dem Dickdarm, den Gallenwegen, der Harnröhre und den Harnleitern. Tatsächlich kann die Konstruktion 12 alternativ als jede herkömmliche vaskuläre oder andere vergleichbare medizinische Vorrichtung konfiguriert sein und kann jedes aus einer Vielzahl von herkömmlichen Stents oder anderen Hilfsmitteln enthalten, beispielsweise spiralförmig gewickelte Stränge, perforierte Zylinder oder dergleichen. Da die Probleme, welche durch die vorliegende Erfindung angesprochen werden, darüber hinaus hauptsächlich in Bezug auf jene Abschnitte der Vorrichtung auftreten, die tatsächlich in dem Patienten platziert werden, muss die eingeführte Konstruktion 12 außerdem nicht eine vollständige Vorrichtung sein, sondern kann lediglich jener Abschnitt einer vaskulären oder anderen Vorrichtung sein, welcher in den Patienten eingeführt werden soll. Dementsprechend kann die Konstruktion 12 als zumindest ein, oder jeder, Abschnitt von einem Katheter, einer Drahtführung, einer Kanüle, einem Stent, einem vaskulären oder anderen Transplantat, einer Herzschrittmacherleitung oder -leitungsspitze, einer Defibrillatorleitung oder -leitungsspitze, einer Herzklappe, einer Naht, einer Nadel, einer Angioplastie-Vorrichtung oder eines Schrittmachers konfiguriert sein. Die Konstruktion 12 kann ebenfalls als eine Kombination von Abschnitten irgendwelcher von diesen konfiguriert sein.
Für ein leichteres Verständnis der vorliegenden Erfindung stellen die 1 und 2 lediglich eine Konstruktion 12 dar, welche als ein Stent, und insbesondere ein Gefäßstent, konfiguriert ist. Vorzugsweise wird die Konstruktion 12 als ein Gefäßstent wie der „LOGIC"-Stent, der „V-FLEX PLUS"-Stent oder der „ACHIEVE"-Stent konfiguriert, welche alle im Handel von Cook Incorporated, Bloomington, Indiana, USA, erhältlich sind. Solche Stents werden von einer Kanüle aus geeignetem Material abgeschnitten und besitzen mehrere miteinander verbundene Verstrebungen, welche es den Stents ermöglichen, sich bei der Aufblähung eines Ballons, auf dem sie getragen werden, auszudehnen. Sie besitzen eine flache äußere Fläche, wodurch sie praktischerweise mittels der vorliegenden Erfindung leichter zu handhaben sind als Stents, welche aus mehreren Runddrähten hergestellt sind; letztere sind schwerer anzurauen. Diese Stents besitzen eine glatte innere Oberfläche, um die Möglichkeit von der Thrombogenese zu reduzieren.
Die bestimmte Form und die Abmessungen der Konstruktion 12 sollten natürlich so ausgewählt werden, wie sie für ihren spezifischen Zweck und für die bestimmte Stelle, an der sie verwendet wird, in dem Patienten erforderlich sind, beispielsweise in den Koronararterien, der Aorta, der Speiseröhre, der Luftröhre, dem Dickdarm, den Gallenwegen oder den Harnwegen. Eine Konstruktion 12, welche für jede Stelle gedacht ist, wird verschiedene Abmessungen aufweisen, welche an solch eine Verwendung besonders angepasst ist. Aorta-, Speiseröhren-, Luftröhren- und Dickdarm-Stents beispielsweise können Durchmesser von bis zu etwa 25 mm und Längen von etwa 100 mm oder länger aufweisen. Gefäßstents sind im Allgemeinen kürzer, typischerweise etwa 10 bis 60 mm lang, und häufig vorzugsweise etwa 12 bis 25 mm lang. Solche Gefäßstents sind typischerweise dafür ausgelegt, sich bis auf einen Durchmesser von etwa 2 bis 6 mm auszudehnen, häufig vorzugsweise etwa 2 bis 4 mm, wenn sie in das Gefäßsystem eines Patienten eingeführt werden.
Die Konstruktion 12 besteht aus einem Grundmaterial 14, welches für den Verwendungszweck der Konstruktion 12 geeignet ist. Das Grundmaterial 14 ist vorzugsweise biokompatibel. Eine Vielzahl von herkömmlichen Materialien kann als das Grundmaterial 14 verwendet werden. Einige Materialien können nützlicher sein für andere Konstruktionen als dem Koronarstent, welcher als Beispiel für die Konstruktion 12 dient.
Dementsprechend kann das Grundmaterial 14 zumindest eines aus Edelstahl, Tantal, Titan, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Iridium, Silber, Wolfram oder ein anderes biokompatibles Metall oder Legierungen von irgendwelchen von diesen enthalten.
Edelstahl ist besonders verwendbar als das Grundmaterial 14, wenn die Konstruktion 12 als ein Gefäßstent konfiguriert ist. Auch wenn Edelstahl ein besonders bevorzugtes Grundmaterial 14 ist, können in der Praxis der vorliegenden Erfindung ebenfalls Nitinol, Tantal, Molybdän-Rhenium-Legierung und Magnesium möglicherweise verwendbare Grundmaterialien 14 sein.
Das Grundmaterial 14 der Konstruktion 12 der medizinischen Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung enthält eine aufgeraute oder strukturierte Fläche 16, welche sich zumindest teilweise über das Grundmaterial 14 erstreckt. Die Fläche 16 wird auf derartige Weise aufgeraut oder strukturiert, welche im Folgenden detaillierter beschrieben wird. Während die Fläche 16 die gesamte Fläche des Grundmaterials 14 sein kann, ist die Fläche 16 in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (in der die Konstruktion 12 als ein Gefäßstent konfiguriert ist) die äußere Oberfläche des Grundmaterials 14.
Die medizinische Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung umfasst ferner eine Schicht 18 bioaktiven Materials, welche unmittelbar auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 angeordnet ist. Die beschriebene medizinische Vorrichtung 10 ist dadurch gekennzeichnet, dass sie keine zusätzliche Beschichtung oder Schicht über der Schicht 18 des bioaktiven Materials benötigt oder frei davon ist. Dennoch versteht es sich, dass, aus welchem Grund auch immer, eine zusätzliche Beschichtung oder Schicht über oder unter der Schicht 18 des bioaktiven Materials erwünscht ist, solch eine Beschichtung oder Schicht aufgetragen werden kann und trotzdem innerhalb der Betrachtung der vorliegenden Erfindung liegt. Die Schicht 18 kann ebener oder rauer als die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 sein.
Das Grundmaterial 14 der Konstruktion 12 kann perforiert sein. Der Unterschied zwischen einem porösen Material und einem nichtporösen, sondern perforierten Material liegt in der Praxis; die relativ kleineren offenen Zellen eines porösen Materials haben eine Beschaffenheit und Anzahl, welche ausreichen, um eine beträchtliche Menge von einem aufgetragenen bioaktiven Material darin festzuhalten, während die relativ größeren Perforationen von einem nichtporösen Material eine Beschaffenheit und Anzahl aufweisen, welche nicht ausreichen, um eine beträchtliche Menge von einem aufgetragenen bioaktiven Material darin festzuhalten. Andererseits können die offenen Zellen von einem porösen Material im Allgemeinen als mikroskopisch angesehen werden, während Perforationen durch ein nichtporöses Material im Allgemeinen als makroskopisch angesehen werden können.
Eine große Auswahl an Arzneistoffen, Medikamenten und Materialien kann als das bioaktive Material in der Schicht 18 verwendet werden. Besonders verwendbar in der Praxis der vorliegenden Erfindung sind Materialien, welche den plötzlichen Verschluss und die Restenose von Blutgefäßen verhindern oder mindern, die zuvor durch einen Stenteingriff oder andere Verfahren geöffnet wurden. Thrombolytika (welche Thromben auflösen, aufbrechen oder zerlegen) und Antithrombotika (welche die Bildung von Thromben stören oder verhindern) sind besonders nützliche bioaktive Materialien, wenn die Konstruktion 12 ein Gefäßstent ist. Besonders bevorzugte Thrombolytika sind Urokinase, Streptokinase und Gewebeplasminogenaktivatoren. Besonders bevorzugte Antithrombotika sind Heparin, Hirudin und die antithrombotischen Mittel.
Die Urokinase ist ein plasminogenaktivierendes Enzym, welches typischerweise aus Zellkulturen der menschlichen Niere gewonnen wird. Die Urokinase katalysiert die Umwandlung von Plasminogen in das fibrinolytische Plasmin, welches Fibrinthromben aufspaltet.
Heparin ist ein Mucopolysaccharid-Gerinnungshemmer, welcher typischerweise aus der Schweinedarmschleimhaut oder Rinderlunge gewonnen wird. Heparin fungiert als ein Thrombin-Inhibitor, indem es die Wirkungen des endogenen Antithrombins III des Blutes stark verbessert. Thrombin, ein leistungsfähiges Enzym in der Gerinnungskaskade, ist entscheidend beim Katalysieren der Bildung von Fibrin. Daher verhindert Heparin die Bildung von Fibrinthromben, indem es Thrombin hemmt.
Natürlich können bioaktive Materialien mit anderen Funktionen ebenfalls erfolgreich mit der Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Ein antiproliferatives Mittel wie Methotrexat beispielsweise wird die Überproliferation von glatten Muskelzellen verhindern und somit die Restenose des erweiterten Segments des Blutgefäßes verhindern. Außerdem ist die lokal begrenzte Verabreichung von einem antiproliferativen Mittel ebenfalls verwendbar für die Behandlung einer Vielzahl an malignen Erkrankungen, welche durch hochgradiges Gefäßwachstum gekennzeichnet sind. In solchen Fällen könnte die Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung in der Arterienzufuhr des Tumors platziert werden, um ein Mittel zur Verabreichung von einer relativ hohen Dosis des antiproliferativen Wirkstoffes unmittelbar in den Tumor bereitzustellen.
Ein Vasodilatator wie zum Beispiel ein Calciumkanalblocker oder ein Nitrat wird Vasospasmus unterdrücken, welcher nach Angioplastie-Verfahren häufig auftritt. Ein Vasospasmus erfolgt als Reaktion auf die Verletzung eines Blutgefäßes, und die Neigung zu einem Vasospasmus verringert sich mit der Heilung des Gefäßes. Dementsprechend wird der Vasodilatator wünschenswerterweise über einen Zeitraum von etwa zwei bis drei Wochen verabreicht. Natürlich ist ein Trauma von der Angioplastie nicht die einzige Gefäßverletzung, welche Vasospasmus hervorrufen kann, und die Vorrichtung 10 kann in die Gefäße, außer den Koronararterien, wie die Aorta, Halsschlagadern, Nierenarterien, Beckenarterien oder periphere Arterien zur Verhinderung von Vasospasmus in ihnen eingeführt werden.
Eine Vielzahl von anderen bioaktiven Materialien ist besonders geeignet für die Verwendung, wenn die Konstruktion 12 als etwas anderes als ein Koronarstent konfiguriert ist. Ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel beispielsweise kann mit der Vorrichtung 10 an einen örtlich begrenzten Tumor verabreicht werden. Die Vorrichtung 10 kann insbesondere in einer Arterie platziert werden, welche dem Tumor oder einer anderen Stelle Blut zuführt, um eine relativ hohe und anhaltende Dosis von einem Mittel unmittelbar an den Tumor zu verabreichen, während die systemische Belastung und Toxizität begrenzt werden. Das Mittel kann ein Heilmittel, ein sogenannter voroperativer Debulker, welcher die Größe des Tumors verkleinert, oder ein Palliativum sein, welches die Symptome der Krankheit lindert. Es sollte beachtet werden, dass das bioaktive Material in der vorliegenden Erfindung durch die Vorrichtung 10 hindurch verabreicht wird, und nicht über einen Durchlass von einer äußeren Quelle durch irgendein Lumen, welches in der Vorrichtung 10 festgelegt ist, wie durch einen Katheter, der für eine herkömmliche Chemotherapie verwendet wird. Das bioaktive Material der vorliegenden Erfindung kann natürlich aus der Vorrichtung 10 in irgendein Lumen freigesetzt werden, das in ihr definiert ist, und dieses Lumen kann einige andere Mittel tragen, welche durch es verabreicht werden sollen.
Paclitaxel ist ein besonders bevorzugtes Anti-Krebs-Mittel und/oder Anti-Angiogenesemittel für das bioaktive Material von der Schicht 18. Die Angiogeneseabhängigen Krankheiten sind jene Krankheiten, welche Gefäßwachstum erfordern oder verursachen, zum Beispiel bestimmte Arten von Krebs. Östrogen und Östrogen-Derivate werden ebenfalls für das bioaktive Material von der Schicht 18 besonders bevorzugt.
Dopamin oder ein Dopamin-Agonist, wie Bromocriptinmesilat oder Pergolidmesilat, sind verwendbar für die Behandlung von neurologischen Störungen wie der Parkinson-Krankheit. Die Vorrichtung 10 könnte zu diesem Zweck in der Gefäßzufuhr der Substantia nigra des Thalamus oder an einer anderen Stelle zum Lokalisieren der Behandlung im Thalamus platziert werden.
Die vorliegende Erfindung betrachtet ebenfalls die Verwendung von bioaktiven Materialien, welche sich kovalent an die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 binden.
Es sollte klar sein, dass eine große Vielzahl von anderen bioaktiven Materialien mit der Vorrichtung 10 verabreicht werden können. Dementsprechend wird es bevorzugt, dass das bioaktive Material von der Schicht 18 zumindest eines der folgenden umfasst: Paclitaxel; Östrogen oder Östrogen-Derivate; Heparin oder einen anderen Thrombin-Inhibitor, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D-phenylalanyl-L-poly-L-arginylchlormethylketon, oder ein anderes antithrombotisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; Urokinase, Streptokinase, einen Gewebeplasminogenaktivator oder ein anderes thrombolytisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; ein fibrinolytisches Mittel; einen Vasospasmus-Inhibitor; einen Calciumkanalblocker, ein Nitrat, ein Stickoxid, einen Stickoxidpromotor oder einen anderen Vasodilatator; ein antimikrobielles Mittel oder Antibiotikum; Aspirin, Ticlopidin oder ein anderes antithrombotisches Mittel; Colchicin oder ein anderes Antimitotikum, oder einen anderen Mikrotubulus-Inhibitor; Cytochalasin oder einen anderen Actin-Inhibitor; einen Remodellierungs-Inhibitor; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nukleotid oder ein anderes Mittel zur molekulargenetischen Intervention; GP IIb/IIIa, GP Ib-IX oder einen anderen Inhibitor oder Oberflächen-Glykoproteinrezeptor; Methotrexat oder ein anderes antimetabolisches oder antiproliferatives Mittel; ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat oder ein anderes Dexamethason-Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid; ein immunsuppressives Mittel (wie Cyclosporin oder Rapamycin); ein Antibiotikum (wie Streptomycin, Erythromycin oder Vancomycin); Dopamin, Bromocriptinmesilat, Pergolidmesilat oder einen anderen Dopaminagonisten; ⁶⁰Co (mit einer Halbwertszeit von 5,3 Jahren), ¹⁹²Ir (73,8 Tage), ³²P (14,3 Tage), ¹¹¹In (68 Stunden), ⁹⁰Y (64 Stunden), ^99mTc (6 Stunden) oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel; iodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein anderes Schwermetall, welches als ein röntgendichtes Mittel fungiert; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, einen Bestandteil der extrazellulären Matrix, einen Zellbestandteil oder ein anderes biologi sches Mittel; Captopril, Enalapril oder einen anderen Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitor; Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Superoxid-Dismutase, Deferoxyamin, ein 21-Aminosteroid (Lasaroid) oder einen anderen freien Radikalfänger, Eisenchelator oder Antioxidans; Angiopeptin; eine ¹⁴C-, ³H-, ¹³¹I- oder ³⁶S-radioaktiv markierte Form oder eine andere radioaktiv markierte Form irgendeines der vorgenannten Mittel; oder eine Mischung irgendwelcher von diesen.
Wenn die Konstruktion 12 jedoch als ein Gefäßstent konfiguriert ist, sind besonders bevorzugte Materialien für das bioaktive Material von der Schicht 18 Heparin, entzündungshemmende Steroide, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Dexamethason und seine Derivate, und Mischungen von Heparin und derartigen Steroiden.
Andere Materialien als das bioaktive Material können möglicherweise in der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendbar sein, einschließlich: Inhibitoren von glatten Muskelzellen, Kollagen-Inhibitoren, Antigerinnungsmittel und cholesterinreduzierende Mittel; Forskolin, Vapiprost, Prostaglandin und Analoge davon, Prostacyclin und Prostacyclin-Analoga, Dextran und Dipyridamol; Angiotensin-Konversions-Enzym-Inhibitoren wie Captopril^® (erhältlich von Squibb), Cilazapril^® (erhältlich von Hoffman-LaRoche) oder Lisinopril^® (erhältlich von Merck); Fibroblastenwachstumsfaktor(FGF)-Antagonisten, Fischöl (Omega-3-Fettsäure), Histamin-Antagonisten, Lovastatin^® (ein Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase, einem cholesterinverringernden Arzneistoff von Merck), Methotrexat, monoklonale Antikörper (wie für PDGF-Rezeptoren), Nitroprussid, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Prostaglandin-Inhibitor (erhältlich von Glaxo), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Analoga davon, verschiedene Zellzyklus-Inhibitoren wie das Proteinprodukt des Retinoblastom-Tumorsuppressorgens oder Analoga davon, Seramin (ein PDGF-Antagonist), Serotoninblocker, Steroide, Thioprptease-Inhibitoren, Triazolopyrimidin (ein PDGF-Antagonist), Stickoxid, Alpha-Interferon und genmanipulierte Epithelzellen.
Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen medizinischen Vorrichtung 10 ausgerichtet. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst insbesondere zuerst das Bereitstellen einer Konstruktion 12, welche für die vorübergehende oder dauerhafte Einführung in einen Patienten angepasst ist. Die Konstruktion 12 umfasst ein metallisches Grundmaterial 14, welches eine Oberfläche 16 aufweist, und ist beispielsweise als ein Stent (wie ein Gefäßstent) konfiguriert. Die Konstruktion 12 und das Grundmaterial 14 sind zuvor detailliert beschrieben worden, und der Kürze halber werden solche Details hier nicht wiederholt. Edelstahl, Nitinol und Tantal werden besonders als das Grundmaterial 14 der Konstruktion 12 bevorzugt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst ferner die Schritte des Erzielens einer gewünschten Rauheit oder Strukturierung auf der Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12, und des Anordnens einer Schicht 18 bioaktiven Materials unmittelbar auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 des Grundmaterials 14. Eine große Vielzahl von bioaktiven Materialien, welche in der Schicht 18 verwendbar sind, ist zuvor detailliert beschrieben worden. Wiederum werden der Kürze halber solche Details nicht wiederholt. Paclitaxel, ein Taxan oder ein anderes Paclitaxel-Analogon, Östrogen und Östrogen-Derivate werden besonders als bioaktive Materialien in der Schicht 18 bevorzugt.
Das beschriebene Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung 10 gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass die resul tierende medizinische Vorrichtung 10 keine zusätzliche Beschichtung oder Schicht über der Schicht 18 bioaktiven Materials benötigt oder frei davon ist. Das beschriebene Verfahren schließt daher keine Schritte ein, in denen das bioaktive Material mit einer zeitlich verzögernden Freisetzungs- oder Einschlussschicht bedeckt wird oder darin eingeschlossen wird. Obwohl das Verfahren der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Grundmaterials 14 betrachtet, welches selbst mehrere Schichten oder Komponenten umfasst, kann solch eine Anordnung in der Praxis der vorliegenden Erfindung nicht bevorzugt werden. In jedem Fall würde es die äußerste solcher Mehrschichten oder -komponenten sein, welche die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 besitzt, auf der die Schicht 18 bioaktiven Materials unmittelbar angeordnet ist.
Der Schritt der unmittelbaren Anordnung der Schicht 18 bioaktiven Materials auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 kann auf jede herkömmliche Weise durchgeführt werden. Die Konstruktion 12 (oder ein geeigneter Abschnitt davon) kann in einer angemessenen Lösung des gewünschten bioaktiven Materials eingetaucht oder eingeweicht und das Lösemittel der Lösung verdampft werden, um eine Schicht 18 bioaktiven Materials auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 zurückzulassen. Vorzugsweise wird der Anordnungsschritt jedoch durch das Sprühen einer Lösung des bioaktiven Materials auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 und das Trocknen der Konstruktion 12 durchgeführt. Obwohl das Sprühen einen relativ niedrigen Leistungsgrad bei der Übertragung des bioaktiven Materials auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 aufweist, ist es für die Zwecke der vorliegenden Erfindung angemessen.
Als Beispiel kann Paclitaxel (das besonders bevorzugte bioaktive Material in der vorliegenden Erfindung) durch Sprühen einer Ethanollösung davon auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 angeordnet werden. Die Lösung enthält gewöhnlich von etwa 2 bis etwa 4 mg Paclitaxel pro ml Ethanol. (Das Ethanol sollte 100% USP-Qualität oder eine gleichwertige aufweisen, nicht denaturierter Alkohol oder 95%iges Ethanol sein). Mit einem Stent mit 15 mm Länge und 3 mm Durchmesser als typische Abmessungen und einer strukturierten äußeren Gesamtfläche in der Größenordnung von 25 mm² kann das Sprühen ohne Weiteres durchgeführt werden, um etwa 5 bis etwa 500 μg, vorzugsweise 50 bis 150 μg, Paclitaxel auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 anzuordnen. Vielleicht weniger als etwa 1% des Paclitaxel aus der Lösung wird letztendlich auf der strukturierten Oberfläche 16 angeordnet. Die Auswahl von geeigneten Lösemitteln und Konzentrationen für andere bioaktive Materialien oder die Auswahl von anderen Techniken zum Anordnen anderer bioaktiver Materialien unmittelbar auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 sollte mit den Fähigkeiten des Fachmanns angesichts der vorliegenden Beschreibung ohne Weiteres gelingen. Jegliches erforderliche Experimentieren sollte minimal sein, insbesondere angesichts der umfangreichen Tests, welche erforderlich sind, bevor Vorrichtungen dieser Art in den Vereinigten Staaten auf den Markt gebracht werden können. Die Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 wird durch das Anrauen mit einem abrasiven Strahlgut 24 aufgeraut oder strukturiert, welches Natriumbicarbonat (DSP) umfasst.
Solch ein Aufrauen oder Strukturieren wird am einfachsten durchgeführt, indem die medizinische Vorrichtung 10 auf einem Dorn 20 in einer derartigen Position platziert wird, dass das abrasive Strahlgut 24, welches aus einer Düse 22 abgegeben wird, auf die Oberfläche 16 auftrifft. Die anfängliche Oberfläche des Grundmaterials vor dem Aufrauen oder Strukturieren kann glatter sein als die gewünschte Rauheit der Oberfläche, oder sie kann sogar rauer sein.
Die Strahlgutgröße und die Beschickungsrate des abrasiven Strahlguts 24, die Konstruktion der Düse 22, der Druck, mit dem das abrasive Strahlgut 24 aus der Düse 22 abgegeben wird, die Entfernung der Oberfläche 16 von der Düse 22 und die Rate der relativen Bewegung der medizinischen Vorrichtung 10 und der Düse 22 sind alles Faktoren, welche zum Erzielen einer geeigneten gewünschten Rauheit oder Strukturierung der Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 in Erwägung gezogen werden müssen. Wenn das Grundmaterial 14 Edelstahl ist, kann der Anrauungsschritt als nicht einschränkendes Beispiel mit einem abrasiven Strahlgut 24 durchgeführt werden, welches eine Partikelgröße von etwa 5 Mikrometer (5 μm) bis etwa 500 Mikrometer (500 μm) aufweist. Der Anrauungsschritt wird mit Natriumbicarbonat (USP) durchgeführt, welches eine nominale Partikelgröße von etwa 50 Mikrometer (50 μm) aufweist, mit annähernd 50% mehr als 40 Mikrometer (40 μm) und annähernd 1% mehr als 150 Mikrometer (150 μm). Solch ein Anrauen wird vorzugsweise mit dem Natriumbicarbonat oder einem anderen abrasiven Strahlgut 24 durchgeführt, welches bei einem Druck unter Fließbedingungen von etwa 5 bis etwa 200 PSI (etwa 34 bis etwa 1380 KPa), am besten bei etwa 100 PSI (etwa 690 KPa) abgegeben wird. Solch ein Anrauen wird ebenfalls vorzugsweise mit dem Natriumbicarbonat durchgeführt oder mit einer Strahlgutbeschickungsrate von etwa 1 bis etwa 1000 g/min, am meisten bevorzugt mit etwa 10 bis etwa 15 g/min abgegeben.
Das Trägergas oder der Treibstoff für die Abgabe des abrasiven Strahlguts ist vorzugsweise Stickstoff, Luft oder Argon und am besten Stickstoff, obwohl andere Gase ebenfalls geeignet sein können. Wenn die medizinische Vorrichtung 10 wie zuvor beschrieben konfiguriert ist, kann die Entfernung von der Austrittsöffnung der Düse 22 zu dem Mittelpunkt des Dorns 20 etwa 1 bis etwa 100 mm betragen. Eine bevorzugte Düse 22 ist der Comco Microblaster; wenn er verwendet wird, beträgt die bevorzugte Entfernung von der Austrittsöffnung der Düse 22 zu dem Mittelpunkt des Dorns 20 etwa 5 bis etwa 10 mm. Die Paasche LAC #3 ist ebenfalls verwendbar als die Düse 22.
Um ein einheitliches Aufrauen oder Strukturieren der Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 bereitzustellen, ist es höchst wünschenswert, dass eine relative Bewegung der Oberfläche 16 und der Düse 22 während der Abrasion der Oberfläche 16 bereitgestellt wird. Jedes Bewegungsmuster, welches die gewünschte Einheitlichkeit der Rauheit oder Strukturierung erzielt, kann verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass solch eine Bewegung sowohl eine längslaufende oder längsgerichtete Bewegung entlang der Konstruktion 12 als auch eine umlaufende Bewegung oder Umpositionierung um die Konstruktion 12 herum mit sich bringt. Eine wiederholte längslaufende Bewegung mit wiederholten Durchläufen an verschiedenen Umfangspositionen wird am meisten bevorzugt. Insbesondere kann das Anrauen der Oberfläche 16 von 1 bis etwa 50 Achsendurchläufen pro Umfangsposition mit sich bringen, während die Anzahl der Umfangspositionen für solche Achsendurchläufe von etwa 4 bis zu einer unendlichen Anzahl von Umfangspositionen reichen kann. Letzteres wird durch kontinuierliche relative Rotation der Oberfläche 16 und der Düse 22 erreicht. Die Kipprate der Düse 22 entlang der Oberfläche 16 kann von etwa 1 bis etwa 70 mm/Sek. für die zuvor beschriebenen bestimmten Stentabmessungen reichen.
Wenn das Grundmaterial 14 der Konstruktion 12 Edelstahl und das abrasive Strahlgut 24 50 Mikrometer Natriumbicarbonat (USP) ist, ist eine besonders bevorzugte Kombination von Anrauungsbedingungen:
Düse 22: Comco Microblaster
Treibstoff: Stickstoffgas
Druck: 120 PSI (828 KPa) (unter Fließbedingungen)
Sprühplan: 8 gleichmäßig verteilte Umfangspositionen 4 Achsendurchläufe pro Umfangsposition
Kipprate: etwa 16 mm/Sek.
Strahlgutbeschickungsrate: etwa 0,15 bis 0,30 g/Sek.
Entfernung Düsenaustrittsöffnung bis Dornmittelpunkt: etwa 5 bis 10 mm
Wenn das Anrauen auf diese Weise durchgeführt wird, wird eine aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 gewonnen, von der angenommen wird, dass sie eine durchschnittliche Rauheit der Oberfläche (das heißt, eine durchschnittliche Höhe der Oberflächenmerkmale) von etwa 10 μin. (etwa 250 nm) und einen Oberflächenrauheitsbereich zwischen etwa 1 μin. und etwa 100 μin. (etwa 25 nm und etwa 2,5 μm) aufweist. Solch eine Oberfläche 16 ist in der Lage, auf ihr einen sehr beträchtlichen Anteil bioaktiven Materials festzuhalten, welcher unmittelbar auf ihr angeordnet wird, ohne dass eine zusätzliche Abdeck- oder Einschlussschicht benötigt wird.
Insbesondere wurde die Adhäsion von Paclitaxel auf zwei Arten von mittels Strahlgut angerauten Edelstahl-Stents mit seiner Adhäsion auf derartigen Stents verglichen, deren Oberflächen vor der unmittelbaren Anordnung von Paclitaxel darauf stattdessen plasmabehandelt wurden (Kontroll-Stents). Die beschichteten Stents beider Arten, das heißt die medizinischen Vorrichtungen 10 der vorliegenden Erfindung und die Kontroll-Stents, wurden dann einem physikalischen Adhäsionstest ausgesetzt, welcher die Geschwindigkeit simulierte, mit der Paclitaxel während der Einführung und der Auslösung der Stents in der klinischen Anwendung verabreicht werden würde. Der Adhäsionstest beinhaltete das Durchlaufen jedes Stents durch einen wassergefüllten Leitungskatheter mit geeignetem Durchmesser und das Aufblähen des Ballonkatheters, um jeden Stent zu seinem beabsichtigten Durchmesser auszudehnen. Die Stents werden bereits vor dem Beschichten montiert. Die Menge an Paclitaxel, die auf jedem Stent verbleibt, wurde dann durch Spektrometrie gemessen und mit der Menge an Paclitaxel verglichen, welche anfänglich auf jedem Stent angeordnet wurde. Stents mit Oberflächen 16, welche durch Abrasion mit verschiedenen abrasiven Strahlgütern 24 aufgeraut oder strukturiert wurden, enthielten 84,1 ± 10,2% des ursprünglich aufgetragenen Paclitaxel, während Stents mit plasmabehandelten Oberflächen lediglich 44,3 ± 8,7% des ursprünglich aufgetragenen Paclitaxel enthielten (p < 0,0001). Dies scheint die erfolgreiche Einbehaltung der Schicht 18 bioaktiven Materials auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16 des Grundmaterials 14 der Konstruktion 12 der medizinischen Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen.
Angesichts der vorhergehenden Beschreibung sollte der Fachmann ohne Weiteres in der Lage sein, jeden Versuchs-und-Irrtums-Test durchzuführen, um die optimalen Verarbeitungsbedingungen für jede gewünschte Kombination von bestimmten Grundmaterialien 14 und bioaktiven Materialien zu erzielen. Solche Tests erfordern einfach das Aufrauen oder Strukturieren der Oberfläche 16 eines bestimmten Grundmaterials 14 auf eine ausgewählte Art und Weise, das Auftragen einer Schicht 18 eines bestimmten bioaktiven Materials auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche 16 und das Messen der Einbehaltung von bioaktivem Material auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche 16, nachdem die klinische Einführung und Auslösung nachgeahmt worden sind.
Es sollte klar sein, dass die vorliegende Erfindung eine medizinische Vorrichtung 10 und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitstellt, was besonders vorteilhaft ist gegenüber früheren Vorrichtungen und Verfahren zur Herstellung solcher Vorrichtungen. Der Zeitaufwand und die Kosten der Herstellung der medizinischen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung werden durch das Fehlen von jeglichen Schritten zum Einschluss des bioaktiven Materials in einer Einschlussschicht, oder zum Auftragen einer Einschluss- oder zeitlich verzögernden Freisetzungsschicht über dem bioaktiven Material auf ein Mindestmaß verringert. Die besondere Verwendung von Natriumbicarbonat als das Abrasionsmittel zur Aufrauung oder Strukturierung der Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion ist vorteilhaft aufgrund der geringen Toxizität des Natriumbicarbonats für Produktionsarbeiter, der Leichtigkeit der Produktreinigung und Abfallbeseitigung und der Biokompatibilität von jeglichem zurückbleibenden Natriumbicarbonat. Es existieren für sich selbst gesehen bedeutende Vorteile, aber im Übrigen reduziert dies auch den Zeitaufwand und die Kosten für die Herstellung der medizinischen Vorrichtung 10.
Es wird nicht angenommen, dass die Details der Konstruktion oder Zusammensetzung der verschiedenen Elemente der medizinischen Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung, welche nicht anderweitig beschrieben werden, für das Erreichen der Vorteile der vorliegenden Erfindung ausschlaggebend sind, vorausgesetzt, dass die Elemente die Stärke oder mechanischen Eigenschaften besitzen, welche sie benötigen, um wie offengelegt zu funktionieren. Es wird angenommen, dass, angesichts der vorliegenden Beschreibung, die Auswahl irgendwelcher derartiger Konstruktionsdetails sogar den Fähigkeiten von jemandem mit Grundkenntnissen auf diesem Bereich entspricht. Aus praktischen Gründen sollten jedoch die meisten Ausführungsformen der medizinischen Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung vielleicht als Vorrichtungen zur einmaligen Verwendung anstatt zur mehrfachen Verwendung betrachtet werden.
Industrielle Anwendungsmöglichkeiten
Die vorliegende Erfindung ist verwendbar bei der Durchführung von verschiedenen chirurgischen Verfahren und bei der Herstellung von Vorrichtungen für die Durchführung von verschiedenen chirurgischen Verfahren und findet daher Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
Es versteht sich jedoch, dass die zuvor beschriebene Vorrichtung lediglich eine erläuternde Ausführungsform der Prinzipien dieser Erfindung ist, und dass andere Vorrichtungen und Verfahren für ihre Verwendung von dem Fachmann entwickelt werden können, ohne sich von der Wesensart und dem Umfang der Erfindung zu entfernen. Es versteht sich ebenfalls, dass die Erfindung auf Ausführungsformen ausgerichtet ist, welche die beschriebenen Teile sowohl umfassen als auch aus ihnen bestehen. Insbesondere ist es vorgesehen, dass nur ein Teil einer medizinischen Vorrichtung 10 gemäß der vorliegenden Erfindung mit bioaktivem Material beschichtet werden muss. Es ist ferner vorgesehen, dass verschiedene Teile einer medizinischen Vorrichtung 10 mit verschiedenen bioaktiven Materialien beschichtet werden könnten.
Es versteht sich ebenfalls, dass verschiedene Teile, Aussparungen, Abschnitte, Seiten, Segmente, Kanäle und dergleichen der Vorrichtung mit dem bioaktiven Material entweder einfach oder in Kombination mit anderen bioaktiven, beschichtenden oder überlagernden Materialien angeordnet werden können. Dies kann erfolgen, um weiterhin die Freisetzung des bioaktiven Materials an der Stelle der Verabreichung zu kontrollieren. Solche Konfigurationen werden in den US-Patentschriften Nr. 5,380,299 ; 5,609,629 ; 5,824,049 ; 5,873,904 ; 6,096, 070 ; 6,299,604 betrachtet und werden offengelegt. Gegenwärtig ausstehende Patentanmeldungen wie die Patentnummern 08/956,715 ; 09/027,054 und 09/850,691 , welche die Priorität für diese Patentschriften beanspruchen, werden ebenfalls betrachtet.
Wie zuvor vorgeschlagen, kann die medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ebenfalls Kanäle, Rillen, Vertiefungen, Einschnitte, Vorsprünge, Zusammenstellungen und dergleichen enthalten, um den Oberflächenbereich der Vorrichtung zu vergrößern, auf dem das bioaktive Material angeordnet werden kann.

Claims

Medizinische Vorrichtung, welche eine Konstruktion (12) zum Einführen in einen Patienten umfasst, wobei die Konstruktion ein Grundmaterial (14), welches eine strukturierte Oberfläche (16) gibt, und eine Schicht bioaktiven Materials (18), welche unmittelbar auf mindestens einem Teil der strukturierten Oberfläche angeordnet ist, umfasst, dadurch charakterisiert, dass das Grundmaterial metallisch ist und dass die metallische Oberfläche durch Abrasion mittels eines abrasiven Natriumbicarbonat-Strahlguts strukturiert wurde.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Grundmaterial mindestens eines aus Edelstahl, Tantal, Titan, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Indium, Silber, Wolfram oder einem anderen biokompatiblen Metall umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das bioaktive Material der Schicht mindestens eines der Folgenden umfasst: Paclitaxel, ein Taxan oder anderes Paclitaxel-Analogon; Östrogen oder Östrogen-Derivative; Heparin oder einen anderen Thrombin-Inhibitor, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D-Phenylalanyl-L-poly-L-arginylchlormethylketon, oder ein anderes antithrombotisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; Urokinase, Streptokinase, einen Gewebeplasminogenaktivator, oder ein anderes thrombolytisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; ein fibrinolytisches Mittel, einen Vasospasmus-Inhibitor; einen Calciumkanalblocker, ein Nitrat, Stickoxid, einen Stickoxidpromotor oder einen anderen Vasodilatator; ein antimikrobielles Mittel oder Antibiotikum; Aspirin, Ticlopidin, oder ein anderes antithrombozytisches Mittel; einen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder Analogon davon; Colchicin oder ein anderes Antimitotikum, oder einen anderen Mikrotubulus-Inhibitor; Cytochalasin oder einen anderen Actin-Inhibitor; einen Remodellierungs-Inhibitor; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nukleotid oder ein anderes Mittel zur molekulargenetischen Intervention; einen Zellcyclus-Inhibitor (wie zum Beispiel das Proteinprodukt des Retinoblastom Tumor Suppressor Gens oder Analogon davon); GP IIb/IIIa, GP Ib-IX oder ein anderer Inhibitor oder Oberflächen-Glykoproteinrezeptor; ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat oder ein anderes Dexamethason-Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid; Prostaglandin, Prostacyclin oder Analogon davon; ein immunsuppresives Mittel {wie zum Beispiel Cyclosporin oder Rapamycin}; ein Antibiotikum (wie zum Beispiel Streptomycin), Erythromycin oder Vancomycin; Dopamin, Bromocriptinmesilat, Pergolidmesilat oder einen anderen Dopaminagonisten, ⁶⁰CO, ¹⁹²Ir, ³²P, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ^99mTc oder ein anderes radiotherapeutisches Mittel; iodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein anderes Schwermetall, das als röntgendichtes Mittel fungiert; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, einen Bestandteil der extrazellulären Matrix, einen Zellbestandteil oder ein anderes biologisches Mittel; Captopril, Enalapril oder einen anderen Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitor; Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Superoxid-Dismutase, Deferoxyamin, ein 21-Aminosteroid (Lasaroid) oder einen anderen Radikalfänger, Eisenchelator oder Antioxidans; Angiopeptin, eine ¹⁴C-, ³H-, ¹³I-, ³²P-, oder ³⁶S-radiomarkierte Form oder andere radiomarkierte Form irgendeines der vorgenannten Mittel; oder eine Mischung irgendwelcher von diesen.
Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei mindestens eine Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion eine durchschnittliche Rauheit von 10 μin. (250 nm) und einen Oberflächenrauheitsbereich zwischen 1 μin. und 100 μin. (25 nm und 2,5 μm) aufweist.
Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die medizinische Vorrichtung keine zusätzliche Beschichtung oder Schicht über der Schicht bioaktiven Materials benötigt oder frei davon ist.
Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung, welches folgende Schritte umfasst: Bereitstellen einer Konstruktion (12) zum Einführen in einen Patienten, wobei die Konstruktion ein Grundmaterial (14), welches eine Oberfläche (16) aufweist, umfasst; Aufrauen oder Strukturieren der Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion und Anordnen einer Schicht bioaktiven Materials (18) direkt auf der aufgerauten oder strukturierten Oberfläche des Grundmaterials der Konstruktion; wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Grundmaterial metallisch ist und dadurch, dass die metallische Oberfläche durch Strahlen mit Natriumbicarbonat strukturiert wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das metallische Grundmaterial mindestens eines der Folgenden umfasst: Edelstahl, Tantal, Titan, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Iridium, Silber, Wolfram, oder ein anderes biokompatibles Metall, oder Legierun gen von irgendwelchen von diesen.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das bioaktive Material mindestens eines der Folgenden umfasst: Paclitaxel, ein Taxan oder ein anderes Paclitaxel-Analogon oder -Derivat; Östrogen oder Östrogen-Derivate; Heparin oder einen anderen Thrombin-Inhibitor, Hirudin, Hirulog, Argatroban, D-Phenylalanyl-L-poly-L-arginylchlormethylketon, oder ein anderes antithrombotisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; Urokinase, Streptokinase, einen Gewebeplasminogenaktivator, oder ein anderes thrombolytisches Mittel, oder Mischungen aus diesen; ein fibrinolytisches Mittel, einen Vasospasmus-Inhibitor; ein Calciumkanalblocker, ein Nitrat, Stickoxid, einen Stickoxidpromotor oder einen anderen Vasodilatator; ein antimikrobielles Mittel oder Antibiotikum; Aspirin, Ticlopidin, oder ein anderes antithrombozytisches Mittel; Colchicin oder ein anderes Antimitotikum, oder einen anderen Mikrotubulus-Inhibitor; Cytochalasin oder einen anderen Actin-Inhibitor; einen Remodellierungs-Inhibitor; Desoxyribonukleinsäure, ein Antisense-Nukleotid oder ein anderes Mittel zur molekulargenetischen Intervention; GP IIb/IIIa, GP Ib-IX oder einen anderen Inhibitor oder Oberflächen-Glykoproteinrezeptor; Methotrexat oder ein anderes antimetabolisches oder antiproliferatives Mittel; ein chemotherapeutisches Anti-Krebs-Mittel; Dexamethason, Dexamethason-Natriumphosphat, Dexamethason-Acetat oder ein anderes Dexamethason-Derivat, oder ein anderes entzündungshemmendes Steroid; Dopamin, Bromocriptinmesilat, Pergolidmesilat oder einen anderen Dopaminagonisten, ⁶⁰CO, ¹⁹²Ir, ³²P, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ^99mTC oder anderes radiotherapeutisches Mittel; iodhaltige Verbindungen, bariumhaltige Verbindungen, Gold, Tantal, Platin, Wolfram oder ein ande res Schwermetall, das als röntgendichtes Mittel fungiert; ein Peptid, ein Protein, ein Enzym, einen Bestandteil der extrazellulären Matrix, einen Zellbestandteil oder ein anderes biologisches Mittel; Captopril, Enalapril oder einen anderen Angiotensin-Konversions-Enzym(ACE)-Inhibitor; Ascorbinsäure, Alphatocopherol, Superoxid-Dismutase, Deferoxyamin, ein 21-Aminosteroid (Lasaroid) oder einen anderen Radikalfänger, Eisenchelator oder Antioxidans; Angiopeptin, eine ¹⁴C-, ³H-, ¹³¹I-, ³²P-, oder ³⁶S-radiomarkierte Form oder andere radiomarkierte Form eines der vorgenannten Mittel; oder eine Mischung irgendwelcher von diesen.
Verfahren nach Anspruch 6, 7 oder 8, wobei der Anordnungsschritt durch das Sprühen einer Lösung des bioaktiven Materials auf die aufgeraute oder strukturierte Oberfläche durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Strukturieren mittels eines abrasiven Strahlguts durchgeführt wird, welches eine Partikelgröße von 5 Mikrometer (5 μm) bis 500 Mikrometer (500 μm) aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Strukturieren mit einer nominellen Partikelgröße von 50 Mikrometer (50 μm) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Strukturieren mittels eines abrasiven Strahlguts durchgeführt wird, welches bei einem Druck unter einem Fluss von 5 bis 200 PSI (34-1380 Kpa) geliefert wird.
Verfahren nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei das Strukturieren mittels eines abrasiven Strahlguts durchgeführt wird, welches bei einer Strahlgutbe schickungsrate von 1 bis 1000 g/min geliefert wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 13, wobei das Strukturieren durchgeführt wird, um eine aufgeraute oder strukturierte Oberfläche auf dem Grundmaterial der Konstruktion zu schaffen, welche eine mittlere Oberflächenrauheit von 10 μin. (250 nm) und einen Oberflächenrauheitsbereich zwischen 1 μin. und 100 μin. (25 nm und 2,5 μm) aufweist.