DE60129536T2 - Tubulin bindende liganden - Google Patents

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Description

  • Tubulin ist gegenwärtig unter den attraktivsten therapeutischen Zielen bei der Gestaltung neuer Arzneimittel zur Behandlung solider Tumore. Der verkündete Erfolg von Vincristin und Taxol, zusammen mit dem Versprechen der Prodrug Combretastatin A-4 (CSA-4) und Dolastatin 10, um nur einige wenige zu nennen, hat die klinische Wirksamkeit dieser antimitotischen Mittel zur Krebsbehandlung bekräftigt.
  • Eine aggressive chemotherapeutische Strategie in Richtung auf die Behandlung und Pflege von Krebsarten mit soliden Tumoren stützt sich weiterhin auf die Entwicklung baulich neuer und biologisch wirksamerer antimitotischer Antitumormittel, die ihre Wirkung durch eine direkte Bindungswechselwirkung mit Tubulin vermitteln. Von einer Vielfalt klinisch viel versprechender Verbindungen, die eine wirksame Zytotoxizität und Antitumoraktivität zeigen, ist bekannt, dass sie ihre Hauptwirkungsweise durch eine effiziente Hemmung der Tubulin-Polymerisation ausüben.1-2 Diese Klasse von Verbindungen geht eine anfängliche Wechselwirkung (Bindung) mit dem allgegenwärtigen Protein Tubulin ein, was wiederum die Fähigkeit von Tubulin, in Mikrotubuli, die wesentliche Komponenten für die Zellerhaltung und Zellteilung sind, hinein zu polymerisieren, beendet.3 Während der Metaphase des Zellzyklus ist die Kernmembran aufgelöst, und das Zytoskelettprotein Tubulin ist in der Lage, Zentrosome (auch Mikrotubuli organisierende Zentren genannt) zu bilden, und durch Polymerisation und Depolymerisation von Tubulin werden die sich teilenden Chromosome getrennt. Gegenwärtig sind die bekanntesten und klinisch brauchbarsten Mitglieder dieser Klasse antimitotischer Antitumormittel Vinblastin und Vincristin4 zusammen mit Taxol5-7,55. Außerdem sind die Naturprodukte Rhizoxin8-14, Combretastatin A-4 und A-215-18, Curacin A1-2, Podophyllotoxin19-20, die Epothilone A und B21, Dolastatin 1022-23 und Welswitatin24 (um nur einige wenige zu nennen), sowie bestimmte synthetische Analoge, wozu Phenstatin25, die 2-Styrylchinazolin-4(3H)-one (SQO)26, und hochgradig oxidierte Derivate von cis- und trans-Stilben27 und Dihydrostilben gehören, alle dafür bekannt, ihre zytotoxische Aktivi tät durch eine Bindungswechselwirkung mit Tubulin zu vermitteln. Die genaue Art dieser Bindungsstellen-Wechselwirkung bleibt im Großen und Ganzen unbekannt, und sie verändert sich definitiv in der Reihe der Verbindungen. Fotoaffinitätsmarkierung und andere Bindungsstellen-Klärungstechniken haben mehrere Schlüsselbindungsstellen an Tubulin identifiziert: Die Colchicin-Stelle, die Vincaalkaloid-Stelle und eine Stelle an dem polymerisierten Mikrotubulus, an die Taxol bindet.1,28-38
  • Ein wichtiger Aspekt dieser Arbeit erfordert ein genaues Verständnis, auf molekularem Niveau, der "Kleinmolekül-"Bindungsdomäne sowohl der α- als auch der β-Untereinheit von Tubulin. Die Tertiärstruktur des α-, β-Tubulin-Heterodimers wurde 1998 von Downing und Mitarbeitern mit einer Auflösung von 3,7 Å unter Verwendung einer Technik, die als Elektronenkristallografie39 bekannt ist, berichtet. Diese brillante Leistung krönt Jahrzehnte von Arbeit zur Aufklärung dieser Struktur und sollte die Identifizierung von Kleinmolekül-Bindungsstellen, wie der Colchicin-Stelle, durch Techniken wie Fotoaffinitätsmarkierung und chemische Affinitätsmarkierung erleichtern.
  • Wir haben eine Arbeitshypothese entwickelt, die vorschlägt, dass sich die Entdeckung neuer antimitotischer Mittel aus der umsichtigen Kombination einer molekularen Matrize (Gerüst), deren unpassend substituierte Form (d.h. phenolische Baueinheiten, etc.) mit dem Estrogenrezeptor (ER) wechselwirkt, geeignet modifiziert mit Strukturmerkmalen, die als für eine Tubulin-Bindung unumgänglich betrachtet werden (Arylalkoxy-Gruppen, bestimmte Halogen-Substituierungen, etc.), ergeben kann. Die Methoxyaryl-Funktionalität scheint besonders wichtig zu sein für eine gesteigerte Wechselwirkung an der Colchicin-Bindungsstelle bei bestimmten Analogen.40 Bei der Formulierung dieser Hypothese betreffend die molekularen ER-Matrizen richteten sich unsere anfänglichen Gestaltungs- und Synthesebemühungen auf Benzo[b]thiophen-Liganden, die nach Raloxifen, dem von Eli Lilly und Co.41-43 entwickelten selektiven Estrogenrezeptor-Modulator (SERM), modelliert waren. Unsere anfänglichen Studien führten zur Herstellung eines sehr aktiven Antitubulin-Mittels auf Benzo[b]thiophen-Basis44-47. In einer weiteren Stützung unserer Hypothese haben kürzliche Studien gezeigt, dass bestimmte Estrogenrezeptor (ER)-Bindungsverbindungen, wie strukturell modifizierte Estradiol-Gattungsverwandte (beispielsweise 2- Methoxyestradiol) mit Tubulin Wechselwirken und die Tubulin-Polymerisation hemmen.48-51 Estradiol ist natürlich das bei Menschen vielleicht wichtigste Estrogen, und es ist faszinierend und aufschlussreich, dass der Zusatz des Methoxyaryl-Motivs zu dieser Verbindung sie mit Tubulin wechselwirkend macht. Es ist auch bemerkenswert, dass 2-Methoxyestradiol ein natürlicher Säugetier-Metabolit von Estradiol ist und eine Zellwachstums-Regulierungsrolle, die während der Schwangerschaft besonders herausragend ist, spielen kann. Der Begriff "phenolische Baueinheit" bedeutet hierin eine Hydroxylgruppe, wenn er sich auf eine Gruppe R an einem Arylring bezieht.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 13 unten beansprucht werden. Die Verbindungen können verwendet werden zur Hemmung der Tubulin-Polymerisation in einer Tumorzelle, zur Behandlung eines mit einem Tumorleiden befallenen Wirts, zur Behandlung eines Krebses, der ausgewählt ist aus Leukämie-, Lungen-, Kolon-, Schilddrüsen-, ZNS-, Melanom-, Eierstock-, Nieren-, Prostata- und Brust-Krebsarten, zum selektiv Avisieren und Zerstören eines Tumor-Gefäßsystems, zur Behandlung von Makula-Degeneration und verwandter Erkrankungen des Auges, die von Vaskularisation verursacht oder verstärkt werden, zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, einer Erkrankung oder eines Zustands, die (der) von Vaskularisation oder von Augen (Cornea- oder Retina-)-Gefäßneubildung verursacht oder verstärkt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein ex vivo-Verfahren zur Hemmung der Tubulin-Polymerisation durch Kontaktieren eines Tubulin enthaltenden Systems mit einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 13 unten beansprucht wird, bereitgestellt.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Präparat zur pharmazeutischen Verwendung, das eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche bis 13 unten beansprucht wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt Dihydronaphthalin-Liganden und ein Prodrug-Konstrukt.
  • 2 zeigt die Nafoxiden-Verbindungsstruktur.
  • 3 zeigt die Synthese eines Dihydronaphthalin-Antitubulin-Liganden.
  • 4 zeigt die Synthese einer Dihydronaphthalin-Phosphoramidat-Prodrug.
  • 5 zeigt einen allgemeinen Syntheseweg zur Herstellung von Dihydronaphthalinen.
  • 6 zeigt die Herstellung eines 7-Hydroxy-dihydronaphthalin-Liganden.
  • 7 zeigt Prodrugs auf der Basis von Dihydronaphthalin.
  • 8 zeigt die Herstellung von C-5-DHN-P.
  • Synthese einer Prodrug auf Dihydronaphthalin-Basis
  • Wir haben früher ein Benzoyl-substituiertes antimitotisches Mittel 13 (1) auf Dihydronaphthalin-Basis, das eine starke Zytotoxizität und eine hervorragende Hemmung der Tubulin-Polymerisation zeigt45, hergestellt. Unser Interesse an der Herstellung des Aryl-substituierten Dihydronaphthalin-Liganden 14B basierte auf unseren molekularen Erkennungsstudien, die einen optimalen Aryl-Aryl-Abstand (Schwerpunkt zu Schwerpunkt) für eine verbesserte Tubulin-Bindung nahelegen.
  • Das Dihydronaphthalin-Derivat 14B, das den ER-Bindungsliganden Nafoxiden (2) nachahmt, wurde hergestellt, wie in 3 beschrieben. 3,4,5-Trimethoxy-1-brombenzol wurde mittels einer Sandmeyer-Reaktion durch Behandlung des entsprechenden Trimethoxyanilins mit Kupferbromid und tert-Butylnitrit erhalten. Das Brombenzol wurde einem Lithium-Halogen-Austausch mit n- BuLi unterzogen, gefolgt von der Reaktion mit 6-Methoxy-1-tetralon, um das dehydratisierte Dihydronaphthalin-Derivat 14B (4) zu ergeben.
  • Das Amino-Derivat 15 und die Phosphoramidat-Prodrug 16 sind offensichtliche Weiterführungen dieser Arbeit (5). Die Wahl von Phosphoramidat kam von unseren früheren Studien von Phosphoramidaten auf Combretastatin-Basis53 Diese Phosphoramidate scheinen dieselbe Art von Selektivität für das Tumor-Gefäßsystem zu zeigen wie ihre Phosphatsalz-Gegenstücke.
  • Eine Vielfalt anderer Dihydronaphthalin-Derivate kann leicht auf eine Syntheseart, die der in 4 veranschaulichten ähnlich ist, synthetisiert werden (5). Zusätzlich zu diesen C-5-funktionalisierten Derivaten sollte es sich als einfach erweisen, auf einem Syntheseweg, der an den in 4 dargestellten erinnert, das Phosphat-Dinatriumsalz, den Phosphatester und das Phosphoramidat an der C-7-Position des Dihydronaphthalin-Ringsystems herzustellen.
  • Teilweise wegen der starken biologischen Aktivität, die gewisse der Dihydronaphthalin-Liganden zeigten, haben wir auch eine Vielfalt von Inden-Derivaten auf einem im Wesentlichen analogen Syntheseweg hergestellt (5). Für Fachleute wird es eine offensichtliche Weiterführung sein, die in den 4 und 5 herausgestellte Synthesestrategie anzupassen, um die Herstellung von Phenol- und Amino-Analogen, die leicht in die entsprechenden Phosphatsalze bzw. Phosphoramidate umgewandelt werden können, zu erleichtern.
  • Synthese eines Hydroxy-dihydronaphthalin-Analogen
  • Wir haben kürzlich ein Hydroxyl-dihydronaphthalin-Analoges hergestellt auf der Basis der viel versprechenden biologischen Aktivität, die das verwandte Amino-Analoge 15 (1) zeigte. Die Synthese ist in 6 genau dargestellt. Es sollte für Fachleute offensichtlich sein, dass Phosphat-Salze und -Ester dieses Phenol-Derivats (und verwandter Phenol-Analoge) leicht unter Verwendung der verschiedenen hierin beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden können. Zusätzlich kann leicht ein ähnliches Dihydronaphthalin, das in einer analogen Weise an der Position C-5 funktionalisiert ist, hergestellt werden.
  • Darüber hinaus haben wir einen Syntheseweg entwickelt, der leicht das C-5- und C-7-Dinatrium-Phosphatsalz und verwandte Phosphat-Derivate des 1-Trimethoxyphenyl-dihydronaphthalin-Systems ergibt (7 und 8).
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, einschließlich bevorzugter Versionen und Verfahren zur ihrer Herstellung, weiter; diese Beispiele sind jedoch nicht als Beschränkungen dieser Erfindung auszulegen.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von Dihydronaphthalin-phosphoramidat-Prodrug
  • 6-Methoxy-5-nitro-1-tetralon und 6-Methoxy-7-nitro-1-tetralon
  • Zu einer eiskalten, gerührten Lösung von 6-Methoxy-1-tetralon (17,6 g, 0,10 mol) in Aceton (30 ml) wurde tropfenweise ein Gemisch von Schwefelsäure (18 ml, 96,0%) und Salpetersäure (15 ml, 68,0 bis 70,0%) zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktion bei 0°C 6 h lang gerührt, und TLC wurde verwendet, um den Fortschritt der Reaktion zu überwachen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, und das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 (3 × 200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser (jeweils 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach einer Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. 6-Methoxy-5-nitro-1-tetralon (7,74 g, 0,035 mol) und 6-Methoxy-7-nitro-1-tetralon (6,63 g, 0,030 mol) wurden nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.
  • 6-Methoxy-5-nitro-1-tetralon:
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,15 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
  • 6-Methoxy-7-nitro-1-tetralon:
    • 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,15 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
  • 5-Amino-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3-4-dihydronaphthalin 15
  • Zu einer gerührten Lösung von n-Butyllithium (15,0 ml, 1,6 M in Hexanlösung, 24,0 mmol) in trockenem Ether (160 ml) wurde unter trockenem Stickstoff bei –78°C eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenylbromid (2,97 g, 12,0 mmol) in Ether (40 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt, um 3,4,5-Trimethoxyphenyllithium zu bilden. 6-Methoxy-5-nitro-1-tetralon (2,65 g, 12,0 mmol) wurde bei –20°C zugegeben, und das Rühren wurde 2 h lang fortgesetzt (–20°C bis RT). Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um 1 Hydroxy-6-methoxy-5-nitro-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)tetralin 17 als ein gelbes Rohöl zu ergeben. (GC-MS zeigt, dass die Ausbeute etwa 55% beträgt.) Diese Verbindung wurde ohne Reinigung zu einem am Rückfluss befindlichen Gemisch von Essigsäure (10 ml) und Wasser (80 ml) zugegeben, und Eisen (0,5 g) wurde hinzugefügt. Nach Erhitzen am Rückfluss für 1 h wurde das Gemisch zwischen CH2Cl2 (3 × 100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde jeweils mit NaHCO3 (gesättigt) und Wasser (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie ergab 5-Amino-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalin 15 (2,03 g, 5,95 mmol). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,43 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,93 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 22,0, 23,3, 56,0, 56,5, 61,3, 106,4, 107,5, 117,2, 121,6, 124,5, 128,6, 132,8, 137,4, 137,6, 140,4, 147,5, 153,2. HRMS (EI) M+ be rechnet für C20H23NO4, 341,1627, gefunden 341,1635. Analyse berechnet für C20H23NO4: C, 70,36 H, 6,79; N: 4,10. Gefunden: C, 70,24; H, 6,74; N, 4,08.
  • 6-Methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-5-diethylphosphoramidat-3,4-dihydronaphthalin 16
  • Zu einer gerührten Lösung von CIP (OC2H5)2 (0,157 g, 1,0 mmol) in trockenem Ethylether (20 ml) wurde langsam bei –78°C eine Lösung von 5-Amino-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalin (0,341 g, 1 mmol) in trockenem Ethylether (30 ml) zugegeben. Als diese Zugabe abgeschlossen war, wurde eine Lösung von N,N-Diisopropylethylamin (0,28 g, 2,2 mmol) in trockenem Ethylether (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C 2 h lang gerührt, gefolgt von Rühren bei RT für 10 h. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. Das gelbe Öl wurde in trockenem CH2Cl2 (10 ml) gelöst, dann auf –40°C abgekühlt. Eine Lösung von MCPBA (0,28 g) in trockenem CH2Cl2 (10 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren bei RT für 1 h wurde die organische Schicht mit gesättigter Na2SO4-Lösung und Wasser (jeweils 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie ergab 6-Methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-5-diethylphosphoramidat-3,4-dihydronaphthalin 16 (0,286 g, 0,60 mmol). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,75 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,11 (m, 4H), 6,46 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 6 16,2, 16,3, 24,8, 32,4, 55,6, 56,2, 61,0, 62,9, 63,0, 107,0, 107,6, 123,7, 124,7,129,1, 131,4, 133,4, 134,8, 152,8, 153,1. 31P-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,51. HRMS (EI) M+, berechnet für C24H32NPO7 477,1916, gefunden 477,1928.
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von Dihydronaphthalin-Analogen
  • Synthese der Verbindungen 18, 14A, 19, (allgemeines Verfahren):
  • Zu einer gerührten Lösung von n-Butyllithium (3,7 ml, 1,6 M in Hexanlösung, 6,0 mmol) in trockenem Ether (40 ml) wurde unter trockenem Stickstoff bei –78°C eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenylbromid (0,74 g, 3,0 mmol) in Ether (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt, um 3,4,5-Trimethoxyphenyllithium zu bilden. Das Keton-Reagens (3,0 mmol) wurde bei –20° C zugefügt, und das Rühren wurde für 2 h (–20°C-RT) fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. Die Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Synthese der Verbindungen 20, 14B, 21 (allgemeines Verfahren):
  • Zu einer Lösung von Essigsäure (10 ml) in H2O (60 ml) wurde die Verbindung 18, 14A bzw. 19 (1 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt. NaHCO3 (20 ml, gesättigte Lösung) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. Die Verbindung wurde durch Säulenchromatographie gereigt.
    • Ausbeute an den Verbindungen: 18,61%; 14A, 58%; 19,41%; 20, 92%.
    Daten für die Verbindungen
    18.1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,82 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,55 (s, 2H), 6,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H. 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz), δ 14,1, 19,8, 28,9, 41,3, 55,3, 56,1, 60,8, 75,7, 103,8, 113,0, 114,3, 129,7, 129,9, 136,5, 142,6, 144,4, 152,5, 157,9 HRMS (EI) M+, berechnet für C20H24O5 344,1624, gefunden 344,1622.
    14A. 14A.1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,82 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 2,88 (t, J = 6,2, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 19,7, 30,2, 41,4, 55,2, 56,1, 60,8, 75,2, 103,7, 112,8, 112,9, 130,2, 134,1, 136,4, 139,1, 144,9, 152,5, 158,7. HRMS (EI) M+, berechnet für C20H24O5 344,1624, gefunden 344,1626.
    19. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,84 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,55 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 19,2, 23,6, 41,0, 55,7, 56,4, 61,1, 75,8, 104,1, 108,8, 120,9, 126,9, 127,1, 136,7, 143,0, 145,0, 152,8, 157,0. HRMS (EI) M+, berechnet für C20H24O5 344,1624, gefunden 344,1622.
    20. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,83 (m, 2H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 6,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 24,1, 27,6, 55,7, 56,4, 61,3, 106,0, 112,0, 112,3, 128,4, 128,5, 129,2, 136,3, 136,7, 137,3, 140,1, 153,3, 158,4. HRMS (EI) M+, berechnet für C20H22O4 326,1518, gefunden 326,1507. Analyse berechnet für C20H22O4. C, 73,60, H, 6,79. Gefunden: C, 73,77, H, 6,93.
    14B. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,83 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 5,95 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 23,8, 29,2, 55,7, 56,5, 61,4, 106,1, 111,2, 114,2, 125,2, 127,1, 128,5, 137,1, 137,4, 139,0, 139,9, 153,4, 159,0. HRMS (EI) M+, berechnet für C20H22O4 326,1518, gefunden 326,1515.
    21. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2,39 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,10 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 19,8, 22,8, 55,6, 56,1, 60,9, 105,7, 109,7,118,5, 124,5, 126,2, 127,7, 136,0, 136,8, 136,9, 139,7, 152,8, 156,0. HRMS (EI) M+, berechnet für C20H22O4 326,1518, gefunden 326,1518. Analyse berechnet für C20H22O4: C, 73,60; H, 6,79. Gefunden: C, 73,77, H, 6,84.
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von phenolischem Dihydronaphthalin-Ligand
  • 7-Amino-6-methoxy-1-tetralon
  • Zu einer Lösung von Essigsäure (20 ml) in H2O (100 ml) wurde 7-Nitro-6-methoxy-1-tetralon (2,21 g, 10,0 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt. NaHCO3 (60 ml, gesättigte Lösung) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein rotes Öl zu liefern. 7-Amino-6-methoxy-1-tetralon (1,74 g, 9,1 mmol, 91%) wurde nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 2,07 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,73 (b, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-1-tetralon
  • 7-Amino-6-methoxy-1-tetralon (0,96 g, 5,0 mmol) wurde in einem Gemisch von Schwefelsäure (96%, 2,1 ml) und H2O (3,9 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde Eis (5,0 g) zugegeben, was zur Kristallisation eines Feststoffs führte. Eine Lösung von NaNO2 (0,48 g, 7 mmol) in H2O (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Nachdem die Lösung für zusätzliche 10 min gerührt worden war, wurden einige wenige Harnstoff-Kristalle zugegeben, um irgendwelches überschüssiges Natriumnitrit zu zersetzen. Zu der kalten Lösung von Benzoldiazonium-bisulfat wurde bei 0°C eine Lösung von Kupfer (II)-nitrattrihydrat (19,0 g, 78,6 mmol) in H2O (150 ml) zugegeben. Unter heftigem Rühren wurde Kupfer (I)-oxid (0,72 g, 5,0 mmol) zu der Lösung zugegeben. Die Lö sung wurde für weitere 10 min gerührt, und zur Überwachung der Reaktion wurde TLC verwendet. Das Gemisch wurde zwischen Ethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. 7-Hydroxy-6-methoxy-1-tetralon (0,22 g, 1,15 mmol, 23%) wurde nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 2,09 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) 23,6, 29,5, 38,6, 56,0, 109,6, 112,2 126,5, 138,4, 144,4, 151,0, 197,2.
  • 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-6-methoxy-1-tetralon
  • Zu einer gut gerührten Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-1-tetralon (80,0 mg, 0,42 mmol) in CH2Cl2 wurde bei 0°C unter trockenem Stickstoff Et3N (47 mg, 0,46 mmol), gefolgt von DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) und TBSCI (69 mg, 0,46 mmol), zugegeben. Nach 2 h (bei RT) wurde das Gemisch zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-6-methoxy-1-tetralon (122 mg, 0,40 mmol, 95%) wurde nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,15 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,11 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,1 Hz 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
  • 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxy-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-tetralin
  • Zu einer gerührten Lösung von n-Butyllithium (0,5 ml, 1,6 M in Hexanlösung, 0,80 mmol) in trockenem Ether (20 ml) wurde unter trockenem Stickstoff bei –78°C eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenylbromid (98,8 mg, 0,40 mmol) in Ether (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt, um 3,4,5-Trimethoxyphenyllithium zu bilden. 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-6-methoxy-1-tetralon (122 mg, 0,40 mmol) wurde bei –20°C zugegeben, und das Rühren wurde 2 h lang fortgesetzt (–20°C bis RT). Das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-6-hydroxy-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-tetralin (137 mg, 0,29 mmol, 37%) wurde nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,80 (b, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,5, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,59 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz), 4,3, 18,8, 20,2 26,1, 29,9, 41,5, 55,8, 56,5, 61,2, 75,6, 104,2, 111,9, 121,2, 131,4, 134,2, 136,8, 143,8, 145,3, 150,9, 152,9.
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von Essigsäure (10 ml) in H2O (60 ml) wurde 7-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]-1-hydroxy-6-methoxy-1(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-tetralin (137 mg, 0,29 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 8 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf RT abgekühlt. NaHCO3 (20 ml, gesättigte Lösung) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zwischen CH2Cl2 und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde die organische Schicht im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu liefern. 7-Hydroxy-6-methoxy-1-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-3,4dihydronaphthalin (84,3 mg, 0,25 mmol, 86%) wurde nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 2,37 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 5,98 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4
  • Untersuchung der Hemmung der Tubulin-Polymerisation
  • IC50-Werte für die Tubulin-Polymerisation wurden nach dem in Bai et al.56 beschriebenen Verfahren bestimmt. Gereinigtes Tubulin wird aus Rinder-Gehirnzellen erhalten, wie in Hamel und Lin57 beschrieben. Verschiedene Mengen an Inhibitor wurden 15 min lang bei 37°C mit gereinigtem Tubulin vorinkubiert.
  • Nach der Inkubationsperiode wurde die Reaktion abgekühlt, und GTP wurde zugegeben, um die Tubulin-Polymerisation zu induzieren. Die Polymerisation wurde dann in einem Gilford-Spektralfotometer bei 350 nm überwacht. Die endgültigen Reaktionsgemische (0,25 ml) enthielten 1,5 mg/ml Tubulin, 0,6 mg/ml Mikrotubuli-assoziierte Proteine (MAPs), 0,5 mM GTP, 0,5 mM MgCl2, 4% DMSO und 0,1 M 4-Morpholinethansulfonat-Puffer (MES, pH 6,4).
  • IC50 ist die Menge an Inhibitor, die erforderlich ist, um die Tubulin-Polymerisation bezüglich der Menge an Hemmung, die in Abwesenheit von Inhibitor auftritt, um 50% zu hemmen. Tabelle 158 In vitro-Hemmung der Tubulin-Polymerisation
    Verbindung IC50 (μM)
    phenolischer Benzo[b]thiophen-Ligand 2* 0,5-0,75
    Benzo[b]thiophen-Prodrug 3* 1-4
    Tetralin 14A 1-4
    Dihydronaphthalin 14B 1-2
    Indan 23*
    Inden 27* 1-10
    5-Amino-dihydronaphthalin 15 0,5-1,0
    Dihydronaphthalin-phosphoramidat 16 inaktiv (> 40)
    Trimethoxybenzoyl-endiin-Analoges 30* 2-4
    Combretastatin A-4* 1,2 +/– 0,02
    • *zum Vergleich
  • BEISPIEL 5
  • Zytotoxizitätstest mit Leukämiezellen P388
  • Eine der neu hergestellten Verbindungen wurde gegen Leukämiezellen P388 auf zytotoxische Aktivität untersucht, wobei ein Testsystem verwendet wurde, das dem unten und in Monks et al.59 beschriebenen Verfahren52 des Nationalen Krebsinstituts ähnlich war. Der ED50-Wert (definiert als die effektive Dosierung, die erforderlich ist, um 50% des Zellwachstums zu hemmen) des 5-Aminodihydronaphthalin-Derivats 15 wurde als 0,034 μg/ml gefunden, während der ED für das Phosphoramidat 16 zu 20,4 μg/ml bestimmt wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Wachstumshemmende Aktivität gegen andere Krebs-Zelllinien
  • Mehrere der in dieser Anmeldung beschriebenen Verbindungen wurden hinsichtlich wachstumshemmender Aktivität gegen mehrere menschliche Krebszelllinien, einschließlich Pankreas-, Brust-, ZNS-, Lungen-NSC-, Kolon- und Prostata-Linien untersucht. Der verwendete Test ist in Monks et al.59 beschrieben.
  • In Kürze, die Zell-Suspensionen, verdünnt entsprechend dem jeweiligen Zelltyp und der erwarteten Zielzelldichte (5000 bis 40.000 Zellen pro Vertiefung auf der Basis von Zellwachstumseigenschaften), wurden mit einer Pipette (100 μl) auf Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen gegeben. Den Inokulaten wurde eine Präinkubationszeit von 24 bis 28 h bei 37°C zur Stabilisierung zugestanden. Die Inkubation mit den Inhibitor-Verbindungen dauerte 48 h in einer Atmosphäre von 5% CO2 und 100% Feuchtigkeit. Die Bestimmung des Zellwachstums wurde durch in situ-Fixierung von Zellen, gefolgt von Färbung mit einem Protein-bindenden Farbstoff, Sulforhodamin B (SRB), der an die basischen Aminosäuren zellulärer Makromoleküle bindet, durchgeführt. Der solubilisierte Farbstoff wurde spektralfotometrisch gemessen. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den Tabellen 2 bis 5 gezeigt60. GI50 ist definiert als die Dosierung, die erforderlich ist, um das Tumor-Zellwachstum um 50% zu hemmen.
    Lungen-NSC NCI-H460 0,0038
    Brust und MCF-7 0,0010
    Kolon KM20L2 0,0032
    Prostata DU-145 0,0037
    Tabelle 3. 5-Amino-dihydronaphthalin-Ligand [15]
    Zelltyp Zelllinie GI50 (μg/ml)
    ZNS SF-295 0,0029
    Pankreas-a BXPC-3 0,0034
    Lungen-NSC NCI-H460 0,0026
    Brust und MCF-7 < 0,0010
    Kolon KM20L2 0,0027
    Prostata DU-145 0,0038
    Tabelle 4. Phosphoramidat [16]
    Zelltyp Zelllinie GI50 (μg/ml)
    ZNS SF-295 2,2
    Pankreas-a BXPC-3 2,0
    Lungen-NSC NCI-H460 3,4
    Brust und MCF-7 3,0
    Kolon KM20L2 2,5
    Prostata DU-145 2,8
    Tabelle 5. Verbindung 14A in vitro menschliche Krebs-Zelllinie, GI50 (μg/ml)
    Zelltyp Zelllinie GI50 (μg/ml)
    Pankreas BXPC-3 0,013
    Brust und MCF-7 0,043
    ZNS allgemein SF-268 0,67
    Lungen-NSC NCI-H460 0,16
    Kolon KM2012 0,11
    Prostata DU-145 0,38
  • Für therapeutische und/oder prophylaktische Antitumor-Zwecke würden die Prodrugs der vorliegenden Erfindung mit einer Dosierung von etwa 5 mg/m2 bis etwa 100 mg/m2 verabreicht werden. Während eine intravaskuläre Infusion der Prodrug bevorzugt ist, sind unter bestimmten Bedingungen andere Arten von parenteraler topischer oder enteraler Verabreichung verwendbar.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Hemmung der Tubulin-Polymerisation verwendet werden. Dies beinhaltet ein In-Berührung-Bringen eines Tubulin enthaltenden Systems mit einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung. Dieses Tubulin enthaltende System kann in einer Tumorzelle sein – wodurch ein Tumorleiden durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gehemmt wird. So können Patienten behandelt werden. In den Fällen einer Krebsbehandlung geht man davon aus, dass viele Gewebeneubildungen bzw. Neoplasien wie Leukämie, Lungenkrebs, Kolonkrebs, Schilddrüsenkrebs, ZNS-Krebs, Melanom, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs und Brustkrebs durch die Verabreichung wirksamer Mengen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirkungsvoll behandelt werden können. Pharmazeutische Präparate können hergestellt werden durch Mischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dies kann in Tablettenform oder in intravaskulärer Form sein. Makuladegeneration und verwandte Erkrankungen des Auges, an denen eine Vaskularisation beteiligt ist, können durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Psoriasis kann ebenfalls durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt werden. In ähnlicher Weise kann eine beliebige Krankheit oder ein beliebiger Zustand, die (der) durch unerwünschte Vaskularisation verursacht oder verstärkt wird, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
  • Zusätzlich zu der Fähigkeit zu selektivem Avisieren und Zerstören von Tumorgefäßen, die der verwandten Verbindung Combretastatin A-4-phosphat (CA-4P) zugeschrieben wird, haben diese Verbindung und auch jene Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine potentielle Anwendung bei der Behandlung anderer Krankheiten, bei denen das Ergebnis der Vaskularisation von großer Bedeutung ist. Zu repräsentativen Beispielen für diese Krankheiten gehören: Krankheiten, die mit Augen-Gefäßneubildung (in der Cornea und in der Retina) assoziiert sind, Psoriasis und Arthritis. (Persönliche Mitteilungen von Oxigen, Inc. Watertown, MA haben Ergebnisse angegeben, die diese Behauptung stützen.)
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    • 56. Bai, R.; Schwartz, R.E.; Kegler, J.A.; Pettit, G.R.; Hamel, E.; Characterizations of the Interaction of Cryptophycin with Tubulin: Binding in the Vinca Domain, Competitive Inhibition of Dolastatin 10 Binding, and an Unusual Aggregation Reaction, Cancer Res., 1996, 56, 4398-4406.
    • 57. Hamel, E.; Lin; C.M., Separation of Active Tubulin and Microtubule-Associated Proteins by Ultracentrifugation and Isolation of a Component Causing the Formation of Microtubule Bundles, Biochemistry, 1984, 23, 4173-4184.
    • 58. Tubulin-Polymerisationsstudien, durchgeführt im gemeinschaftlichen Bemühen mit Dr. Ernest Hamel, National Cancer Institute, National Institutes of Health (Nationales Krebsinstitut, Nationale Gesundheitsinstitute).
    • 59. Monks, A.; Scudiero, D.; Skehan, P.; Shoemaker, R.; Paull, K.; Vistica, D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Vaigro-Wolff, A.; Gray-Goodrich; Campbell; Mayo; Boyd, M.; Feasibility of a High-Flux Anticancer Drug Screen using a Diverse Panel of Cultured Human Tumor Cell Lines, J. Natl. Cancer Inst., 1991, 83, 757-766.
    • 60. Zelllinien-Studien, durchgeführt im gemeinschaftlichen Bemühen mit Professor George R. Pettit, Arizona State University.

Claims (24)

  1. Verbindung der Struktur:
    Figure 00270001
  2. Verbindung der Struktur:
    Figure 00270002
  3. Verbindung der Struktur:
    Figure 00270003
  4. Verbindung der Struktur:
    Figure 00280001
  5. Verbindung der Struktur:
    Figure 00280002
  6. Verbindung der Struktur:
    Figure 00280003
    worin Y entweder S oder O ist und R ein Alkyl-, verzweigter Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituent (die zwei R-Gruppen sind die gleichen oder verschiedene) oder ein Metall-Kation ist.
  7. Verbindung der Struktur:
    Figure 00290001
    worin Y entweder NH, S oder O ist und R ein Alkyl-, verzweigter Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituent (die zwei R-Gruppen sind die gleichen oder verschiedene) oder ein Metall-Kation ist.
  8. Verbindung der Struktur:
    Figure 00290002
    worin R1 bis R4 mindestens zwei phenolische Baueinheiten (-OH) oder mindestens zwei Amino-Gruppen (NH2, NHR oder NR6R7), wobei R6 und R7 die gleichen oder verschiedene Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituenten sind, enthalten, oder worin R1 bis R4 eine phenolische Baueinheit und eine Amino-Baueinheit enthalten, während von den verblei benden R1 bis R4 eine eine Methoxy-Gruppe (-OCH3) und eine ein Wasserstoffatom ist.
  9. Verbindung der Struktur:
    Figure 00300001
    worin R1 bis R4 mindestens zwei Phosphatester (-OP(O)(O–M+)2) oder zwei Phosphoramidat-Baueinheiten (-NHP(O)(O–M+)2), wobei M ein Alkalimetall-Kation ist; oder (-NHP(O)(OR)2), wobei R so gewählt ist, dass es irgendein geeigneter Alkyl-, verzweigter Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituent (die zwei R-Gruppen sind die gleichen oder verschiedene) ist, enthalten, oder worin R1 bis R4 einen Phosphatester und ein Phosphoramidat enthalten, während von den verbleibenden R1 bis R4 eine eine Methoxy-Gruppe (-OCH3) und eine ein Wasserstoffatom ist.
  10. Verbindung der Struktur:
    Figure 00300002
    worin R1 bis R5 mindestens eine phenolische Baueinheit (-OH) oder mindestens eine Amino-Gruppe (NH2, NHR oder NR6R7), wobei R6 und R7 die gleichen oder verschiedene Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituenten sind, enthalten, während die verbleibenden R1 bis R5 mindestens eine verzweigte oder geradkettige Alkoxy-Gruppe enthalten, wobei die verbleibenden R-Gruppen mit einem Wasserstoffatom substituiert sind, und worin n 1, 2 oder 3 ist; und worin, wenn n 1 ist, R1, R2 und R5 Wasserstoff sind und R3OCH3 ist, R4 nicht NH2 ist.
  11. Verbindung der Struktur:
    Figure 00310001
    worin R1 bis R5 mindestens einen Phosphatester (-OP(O)(O–M+)2) oder eine Phosphoramidat-Baueinheit (-NHP(O)(O-M+)2), wobei M ein Alkalimetall-Kation ist; oder (-NHP(O)(OR)2), wobei R ein Alkyl-, verzweigter Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituent (die zwei R-Gruppen sind die gleichen oder verschiedene) ist, enthalten, während die verbleibenden der R1 bis R5 mindestens eine verzweigte oder geradkettige Alkoxy-Gruppe sind und die verbleibenden R-Gruppen mit einem Wasserstoffatom substituiert sind, und n 1, 2 oder 3 ist; und worin, wenn n 1 ist, R1, R2 und R5 Wasserstoff sind und R3OCH3 ist, R4 nicht (NHP(O)(OCH2CH3)2) ist.
  12. Verbindung der Struktur:
    Figure 00310002
    worin R1 bis R5 mindestens zwei phenolische Baueinheiten (-OH) oder mindestens zwei Amino-Gruppen (NH2, NHR oder NR6R7), wobei R6 und R7 die gleichen oder verschiedene Alkyl-, verzweigte Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituenten sind, enthalten, oder worin R1 bis R5 eine phenolische Baueinheit und eine Amino-Baueinheit enthalten, während von den verbleibenden R1 bis R5 eine eine Methoxy-Gruppe (-OCH3) ist und der Rest Wasserstoffatome sind, und n 1, 2 oder 3 ist.
  13. Verbindung der Struktur:
    Figure 00320001
    R1 bis R5 enthalten mindestens zwei Phosphatester (-OP(O)(O–M+)2) oder zwei Phosphoramidat-Baueinheiten (-NHP(O)(O–M+)2), wobei M ein Alkalimetall-Kation ist; oder (-NHP(O)(OR)2), wobei R so gewählt ist, dass es irgendein geeigneter Alkyl-, verzweigter Alkyl-, Benzyl- oder Aryl-Substituent (die zwei R-Gruppen sind die gleichen oder verschiedene) ist, oder R1 bis R5 enthalten einen Phosphatester und ein Phosphoramidat, während von den verbleibenden R1 bis R5 eine mit einer Methoxy-Gruppe (-OCH3) substituiert ist und der Rest Wasserstoffatome sind, und n 1, 2 oder 3 ist.
  14. Ex vivo-Verfahren zur Hemmung der Tubulin-Polymerisation durch Kontaktieren eines Tubulin enthaltenden Systems mit einer wirksamen Menge einer in irgendeinem vorangehendem Anspruch beschriebenen Verbindung.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Hemmung der Tubulin-Polymerisation in einer Tumorzelle.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung eines mit einem Tumorleiden befallenen Wirts.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung eines Krebses aus der Gruppe, die Leukämie-, Lungen-, Kolon-, Schilddrüsen-, ZNS-, Melanom-, Eierstock-, Nieren-, Prostata- und Brust-Krebsarten enthält.
  18. Präparat zur pharmazeutischen Verwendung, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung beim selektiv Avisieren und Zerstören eines Tumor-Gefäßsystems.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Makula-Degeneration und verwandter Erkrankungen des Auges, die von Vaskularisation verursacht oder verstärkt werden.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Arthritis.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die (der) von Vaskularisation verursacht oder verstärkt wird.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Augen (Cornea- oder Retina-)-Gefäßneubildung.
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