DE60120660T2 - Zusammensetzungen von vernetzbaren prepolymeren für bioabbaubare implantate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet therapeutisch wirksamer biologisch abbaubarer Implantate. Die Erfindung betrifft insbesondere vernetzbare Polyester, Polyorthoester und Polyacetal-Vorpolymere zur Verwendung in der Herstellung solcher Implantate ebenso wie spezifische, biologisch aktive vernetzbare Vorpolymer-Formulierungen und Implantate, die durch Vernetzen solcher Formulierungen gewonnen wurden. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung eines Implantats unter Verwendung dieser Vorpolymere und Formulierungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Biodegradierbare Polymere werden heutzutage weithin verwendet und wurden für einen breiten Bereich medizinischer Anwendungen und Vorrichtungen wie Implantate entwickelt, um eine vorübergehende mechanische Funktion zu erfüllen, wie beispielsweise für Knochenplatten, Nähte und dergleichen und/oder um einen Arzneistoff lokal in einer kontrollierten Art und Weise abzugeben. In derartigen Anwendungen ist ein Implantatmaterial mit einer geeigneten Stärke erforderlich, um eine temporäre Brücke im Knochendefekt bereitzustellen. Insbesondere bezüglich mechanischer medizinischer Vorrichtungen ist bereits ein Verfahren bekannt, bei dem Zellen, die eine erwünschte Funktion aufweisen, auf einem vorgefertigten Polymer-Gerüst gezüchtet werden, gefolgt vom Transfer des Zell-Polymergerüstes in einem Patienten an einen Ort, der zur Anlagerung geeignet ist, um ein funktionelles Organ-Äquivalent zu erzeugen. Der Erfolg dieses Verfahrens hängt größtenteils von der Fähigkeit der implantierten Zellen ab, sich an die sie umgebende Umgebung anzubinden und die Angiogenese zu stimulieren. Das Polymer-Gerüst, das für die initiale Zellkultur verwendet wird, ist aus einem Material hergestellt, das sich über die Zeit hinweg abbaut und deswegen nicht mehr länger in dem chimeren Organ vorhanden ist. Das bevorzugte Material zur Bildung der Matrixstruktur ist üblicherweise ein biodegradierbares, synthetisches Polymer wie beispielsweise Polyglycolsäure, Polyorthoester, Polyanhydrid oder dergleichen, die leicht durch Hydrolyse abbaubar sind. Dieses Material kann mit einem zweiten Material wie beispielsweise Gelatine oder Agarose beschichtet werden, um die Zellanlagerung bzw. -anbindung zu verstärken. Im Falle der Herstellung einer Knorpel-Struktur ist ein solches Verfahren namentlich in US-Patent Nr. 5 041 138 beschrieben, das speziell Polyglactin benennt, ein 90:10-Copolymer von Glycolid und Lactid, vermarktet von Ethicon Co. (Somerville, New-Jersey) unter dem Handelsnamen Vicryl®. Die Polymermatrix muss einen adäquaten Ort zur Anbindung und eine adäquate Diffusion von Nährstoffen und/oder Wachstumsfaktoren bereitstellen, die während der Zellkultur zugeführt werden, um die Zelllebensfähigkeit und -wachstum aufrechtzuerhalten, bis die Matrix implantiert ist und eine Vaskularisierung aufgetreten ist. Eine bevorzugte Struktur für eine Organkonstruktion ist deswegen eine Struktur, die aus Polymerfasern mit großer Oberfläche gebildet werden, was einen relativ geringen Konzentrationsgradienten von Nährstoffen zur Folge hat, so dass ein gleichförmiges Zellwachstum und -proliferation erreicht wird. Beispiele für eine solche Technologie werden in EP-A-795 573 und US-Patent Nr. 5 108 755 bereitgestellt. Das Letztere offenbart eine implantierbare Verstärkungsvorrichtung, die eine relativ große Steifheit zeigt basierend auf einem Substrat-Polymer, ausgewählt aus Poly(orthoester), Polymilchsäure, Polyglycolsäure und Polycaprolacton, und zeigt eine initiale Biegefestigkeit und einen Modulus (gemäß ASTM D 790-81) von jeweils 65 MPa und 1,6 GPa. Die genannte Vorrichtung hielt 90% ihrer anfänglichen Biegefestigkeit und ein Modul bis zu 6 Wochen in vitro aufrecht, jedoch reduzierte die Strahlungssterilisation die anfängliche Biegefestigkeit um 60% und erhöhte die Abbaugeschwindigkeit, wodurch die mechanischen Eigenschaften in ernsthafter Weise verschlechtert wurden. Offensichtlich besteht ein Nachteil dieser Art von Verfahren darin, dass die Form des vorgefertigten Polymergerüstes kaum zum Zeitpunkt der Implantierung in den Patienten verändert werden kann.
  • In Hinblick auf die Verbesserung eines Implantates, wahlweise mit einem Arzeistoffsystem, in den Körper ohne Einschnitt, während die Nachteile von injizierten Mikropartikeln (die keinen kontinuierlichen Film oder ein Implantat mit der erforderlichen strukturellen Integrität aufweisen und ohne umfassenden chirurgischen Eingriff nicht entfernt werden können, falls eine Komplikation auftritt) vermieden werden, offenbart US-Patent Nr. 5 278 202 eine injizierbare Zusammensetzung, die für ein in situ-Implantat für einen lebenden Körper geeignet ist, beispielsweise eine Knochen- oder Periodontal-Cavität ohne Verwendung von Lösungsmitteln, die Folgendes umfasst:
    • (a) ein pharmazeutisch verträgliches flüssiges mit Acrylester bedecktes Vorpolymer, gebildet aus einem Oligomer mit niedrigem Molekulargewicht mit terminalen funktionellen Gruppen, die zur Reaktion mit Acryloylchlorid in der Lage sind,
    • (b) ein pharmazeutisch verträgliches Härtungsmittel, und
    • (c) wahlweise ein biologisch aktives Mittel, wie beispielsweise Peptid- oder Proteinarzneistoffe.
  • US-Patent Nr. 5 837 752 offenbart ebenfalls eine Zusammensetzung in einer Form, die zur Knochenreparatur oder -ersatz geeignet ist, Knochenzement oder Dentalmaterial. Im Anschluss an die Exposition gegenüber aktiven Spezies (wie beispielsweise Licht-Startern oder Wärme-Startern) bildet dieses ein festes halb-ineinander greifendes Polymernetzwerk (d. h. eine Zusammensetzung von zwei unabhängigen Bestandteilen, die ein vernetztes Polymer und ein nicht-vernetztes Polymer sind), die dazu in der Lage sind, das Knochenwachstum und -reparatur zu unterstützen, und Folgendes umfasst:
    • (a) ein lineares hydrophobes biologisch abbaubares Polymer,
    • (b) ein Monomer oder Makromer, das eine biologisch abbaubare Anhydrid-Bindung einschließt, und eine freie radikalische (Meth)acrylat-polymerisierbare Gruppe enthält, und
    • (c) wahlweise einen reaktiven oder nicht-reaktiven Viskositätsmodifikator,
    • (d) wahlweise therapeutische und/oder diagnostische Mittel, und
    • (e) wahlweise Porositäts-formende Mittel, einschließlich anorganischer Salze und proteinartiger Materialien mit einer Teilchengröße von 100 bis 250 μm.
  • Die Zusammensetzung kann eine Viskosität vor der Vernetzung aufweisen, die sich von einer viskosen Flüssigkeit, geeignet zur Injektion, bis zu einer formbaren pastenartigen Masse erstreckt. Beispiele für hydrophobe Polymere schließen (a) Polyorthoester, Polydioxanone, Polycarbonate, Polyaminocarbonate, Polyhydroxysäuren und Polyanhydride ein. Die einzige illustrierte Ausführungsform betrifft die Netzwerk-Copolymerisierung der Methacrylsäureanhydride der Sebacinsäure und 1,3-bis(p-Carboxyphenoxy)propan. Diese Zusammensetzung weist den Nachteil auf, dass therapeutische Mittel, die eine Hydroxy- oder Amin-Funktionalität aufweisen, die mit der Anhydrid-Bindung reaktiv sind, indirekt eingebaut werden müssen, d. h. in Form von Mikroteilchen.
  • Unter den biodegradierbaren bzw. biologisch abbaubaren Polymeren wurde eine spezielle Aufmerksamkeit Polyestern und Copolyestern gezollt, insbesondere solchen basierend auf Lactonen wie beispielsweise ε-Caprolacton, Glycolid und Lactiden. Die kontrollierte Freisetzung bioaktiver Mittel aus Lactid/Glycolid-Polymeren ist insbesondere im US-Patent Nr. 3 773 919 beschrieben. Ebenfalls offenbart US-Patent Nr. 4 902 515 die Verkapselung eines biologisch aktiven Inhaltsstoffes in ineinandergreifenden Segmenten von Poly(R-lactid) und Poly(S-lactid).
  • Geeignete Polymerimplantate, insbesondere Polyesterimplantate, können konventionell hergestellt werden, während biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen hergestellt werden, die durch Flüssigkeits-Pressen bzw. -Giessen, Filament-Ziehen, Netz-Bildung, Strangpressen oder Formpressen gewonnen werden. Therapeutisch wirksame Implantate können in ähnlicher Weise durch Dispergieren eines Arzneistoffs in einer Polymermatrix und danach Extrudieren des sich ergebenen Gemisches hergestellt werden. Aufgrund der üblicherweise hohen Temperaturen, die zum Extrudieren von Polymeren notwendig sind, ist ein solches Verfahren offensichtlich hauptsächlich auf biologisch aktive Arzneistoffe mit einer beträchtlich hohen Wärmestabilität beschränkt. Das Verfahren ist deswegen nicht einfach auf thermisch abbaubare Arzneistoffe wie beispielsweise die meisten Peptide und Proteine anwendbar. In viele Fällen sind die aktiven Formen von Proteinen schwierig zusammen mit biodegradierbaren Polymeren zu formulieren.
  • Zur maßgeschneiderten Anpassung eines biologischen Materials an die spezifischen physiko-chemischen Erfordernisse, die auftreten, wenn ein eine synthetische Ladung tragendes (beispielsweise eine Hüfte) oder nicht-tragendes (beispielsweise eine kraniale Fraktur) therapeutisch aktives biodegradierbares Knochenimplantat muss in situ an dem Ort ausgehärtet werden, wo das Knochenwachstum zu erwarten ist, und zahlreiche Faktoren haben deswegen in Erwägung gezogen zu werden. Zunächst, wenn eine abbauende Polymermatrix eine Sequenz umfasst, beispielsweise einen Polyester oder einen Polyorthoester, der dazu in der Lage ist, saure Verbindungen wie beispielsweise Milchsäure oder Glycolsäure zu erzeugen, wird das Wachstumsmedium für knochenbildende Zellen wie beispielsweise Osteoblasten zu sauer und stellt eine nachteilige Umgebung für die Knochenrekonstruktion bereit. Es besteht deswegen ein Bedarf in der Technik für ein in situ implantierbares biologisches Material, das für die Knochenrekonstruktion geeignet ist und das das Problem von sauren Polymermatrices überwindet, insbesondere eine Zusammensetzung, die dazu in der Lage ist, ein schwach alkalisches Medium im Implantat bereitzustellen, und somit die Interaktion mit Osteoblasten begünstigt. Zweitens besteht ebenfalls ein Bedarf in der Technik nach injizierbaren Zusammensetzungen, die zur in situ-Implantation in den lebenden Körper geeignet sind, basierend auf flüssigen, abgedeckten Vorpolymeren, die dazu in der Lage sind, rasch abgebaut zu werden. Drittens besteht ein Bedarf nach biodegradierbaren in situ implantierbaren Zusammensetzungen, deren Abbauzeit besser verteilt oder kontrolliert werden kann, beispielsweise bei denen der aktive Inhaltsstoff nicht aus der Matrix austritt, bevor die Polymermatrix sich abbaut. Folglich, als allgemeine Regel, besteht ein Bedarf nach der Entwicklung von spezifischen biokompatiblen vernetzbaren Polymerformulierungen, die dazu in der Lage sind, spezifische Erfordernisse zur Verwendung als Implantatmaterialien zur Heilung von Knochendefekten oder in der Fixierung von Dentalimplantaten zu erfüllen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die oben erwähnten Schwierigkeiten bei der Verwendung von biodegradierbaren Polymeren zur Bewirkung der Reparatur von Knochendefekten in Säugetieren, insbesondere in Menschen, Pferden, Hunden, Rindern und dergleichen durch geeignete Auswahl der Formulierungsbestandteile überwunden werden kann, um sowohl die physiko-chemischen, insbesondere Viskositäts-, pH- und Degradierbarkeits-Erfordernisse medizinischer Verfahren wie beispielsweise der In situ-Knochenimplantationstechnologie überwunden werden können, und die eine Kompatibilität mit einem breiten Bereich biologisch aktiver Zusatzstoffe aufweisen, die am meisten verwendet werden können, um die Erfolgschancen derartiger Verfahren zu verbessern. Deswegen betrifft gemäß eines ersten Aspektes die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die zur Herstellung eines biodegradierbaren Implantats geeignet ist, und die ein vernetzbares multifunktionelles Vorpolymer umfasst, wobei das Zahlenmittelmolekulargewicht des vernetzbaren multifunktionellen Vorpolymers im Bereich von 150 bis 20.000 ist, wobei die Zusammensetzung eine derartige Viskosität aufweist, dass sie bei einer Temperatur von 0 bis 60°C in eine dreidimensionale Form verformbar ist, wobei das vernetzbare multifunktionelle Vorpolymer innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis 60°C vernetzbar ist und zumindest einen biodegradierbaren Bereich aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Poly-α-hydroxysäuren, Polyestern, Polyaminosäuren, Polyorthoestern und Gemischen hiervon und Polyacetalen besteht und zumindest einer polymerisierbaren Region, die zumindest zwei polymerisierbare Endgruppen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein biokompatibles ungesättigtes funktionelles Monomer umfasst und eine wirksame Menge eines Abgabesystems einer mineralisch-biologisch-aktiven Komponente und/oder einer effektiven Menge eines biokompatiblen, abbaubaren oder wasserlöslichen Porositäts-induzierenden Bestandteils.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 repräsentiert ein Histogramm eines Verbundstoffes, der Gelatine und ein vernetztes biodegradierbares Polymer aufweist, implantiert in Kranial-Defekte eines Hundes.
  • 2 repräsentiert ein Histogramm eines Verbundmaterials, das ein vernetztes biodegradierbares Polymer umfasst, implantiert in Kranialdefekte eines Hundes ohne Gelatine.
  • 3 repräsentiert ein Rasterelektronenmikroskopbild eines Verbundstoffes, der Gelatine, ein Abgabesystem mit einem mineralischen Bestandteil und ein vernetztes biodegradierbares Polymer umfasst.
  • 4 repräsentiert ein Rasterelektronenmikroskopbild eines Verbundstoffes, der ein vernetztes biodegradierbares Polymer alleine umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen beschrieben, jedoch ist die Erfindung hierauf nicht beschränkt, sondern nur durch die beigefügten Ansprüche.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der unerwarteten Entdeckung, dass die vorher erwähnten Probleme, nämlich die Medium-Azidität, die Rate der Porenbildung und die Geschwindigkeit der Abbaubarkeit der bekannten vernetzbaren multifunktionellen Vorpolymere, die zumindest zwei polymerisierbare Endgruppen aufweisen (hierin nachstehend ebenfalls als „Makromer" bezeichnet), die beispielsweise auf einem Polyester oder einem Polyorthoester basieren, in zufriedenstellender Weise durch in geeigneter Weise Modifizieren von diesen durch Einführung eine hydrophilen Sequenz oder durch in geeigneter Weise Formulieren von diesen mit zumindest einer biologisch aktiven Substanz gelöst werden kann, wie beispielsweise einem Liganden, einem Peptid oder einem Protein (einschließlich eines Knochen-morphogenetischen Proteins oder eines transformierenden Wachstumsfaktors), wahlweise chemisch modifiziert, um polymerisierbare Gruppen zu enthalten, und/oder mit einem mineralischen Abgabesystem. Makromere, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können auf mehreren unterschiedlichen Wegen entwickelt werden, wie es weiter unten erläutert wird, vorausgesetzt, dass diese zu einer biodegradierbaren Zusammensetzung beitragen, aufgrund der erwünschten Viskosität einfach implantiert werden können und bei einer moderaten Temperatur im Körper eines Säugetiers aushärten können, d. h. vorzugsweise aufgebracht auf einen Knochenbestandteil eines Säugetiers und besonders bevorzugt in eine Knochencavität eines Säugetiers wie beispielsweise eines Menschen, eines Pferdes, eines Hundes, eines Rindes und dergleichen gegossen oder durch Spritzguss eingebracht wird. Diese unterschiedlichen Wege der Erreichung des erwünschten Ergebnisses können bei der Entwicklung eines Makromers der Erfindung, falls notwendig, kombiniert werden.
  • Der Begriff Makromer wie hierin verwendet bedeutet, soweit nichts anderes angegeben, ist ein Multikomponenten-Vorpolymer, das (1) zumindest eine biodegradierbare Region und (2) zumindest eine, vorzugsweise zwei oder mehr, polymerisierbare Region(en) und wahlweise (3) eine hydrophile Region umfasst. Vorzugsweise ist die biodegradierbare Region des Makromers biokompatibel und bildet den Zentralkern oder das Grundgerüst, an den ein oder besonders bevorzugt zumindest zwei polymerisierbare Regionen, die aus polymerisierbaren Endgruppen bestehen, gebunden werden. Das Makromer kann zur Bildung eines Netzwerkes polymerisiert werden, das mit geeigneten Additiven für eine erfolgreiche Implantation in den Körper eines Säugetiers, bevorzugt eines Menschen, formuliert werden kann. Vorzugsweise sind im Makromer der Erfindung die polymerisierbaren Regionen durch zumindest einen biodegradierbaren Bereich getrennt, um einen gleichförmigen Abbau in vivo zu erleichtern.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Makromere können auf verschiedenen Wegen konstruiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beispielsweise weist eine zentrale hydrophile Region zumindest zwei biodegradierbare Regionen auf, die an dieser gebunden sind, mit zumindest zwei polymerisierbaren Regionen, die an den biodegradierbaren Regionen angebunden sind, so dass nach Abbau die polymerisierbaren Regionen in ihrer polymerisierten Gel-Form getrennt werden. Weiterhin ist in jeder Art der Konstruktion die Anzahl biodegradierbarer Regionen und/oder polymerisierbarer Regionen und/oder hydrophiler Regionen nicht auf zwei beschränkt, sondern kann drei, vier oder sogar mehr aufweisen, was somit verzweigte, aufgepfropfte, sternförmige und/oder wabenförmige Strukturen zur Folge hat.
  • Um ein biodegradierbares Material mit einer Viskosität zu erzielen, die für die Herstellung von Implantaten geeignet ist, wie sie hierin vorstehend spezifiziert wurden, wird am meisten bevorzugt, dass das Zahlenmittelmolekulargewicht des vernetzbaren Makromers dieser Erfindung (wie durch Gel-Permeationschromatographie gemäß von in der Technik etablierten Standards und Verfahren bestimmt) im Bereich von ungefähr 150 bis ungefähr 20.000, vorzugsweise von ungefähr 2.000 bis 6.000 und besonders bevorzugt von ungefähr 2.500 bis 5.000 liegt. Falls notwendig, kann die Viskosität des biodegradierbaren Materials jedoch durch Formulieren des vernetzbaren Makromers mit einer geeigneten Menge eines Viskositätsregulators wie beispielsweise eines Monomers, wie hierin nachstehend beschrieben ist, eingestellt werden.
  • Der chemische Aufbau bzw. Konstitution jedes Bestandteils des Makromers, wie es beispielsweise oben definiert ist, wird nunmehr ausführlicher erklärt werden.
  • Einer der Strukturbestandteile bzw. Baubestandteile zur Herstellung eines Vorpolymers mit einer hydrophilen Region kann ein Polyetherpolyol mit zwei oder mehreren Hydroxyl-Gruppen sein, abgeleitet von Polyethylenglycol oder einem Copolymer von Ethylenoxid und einem Alkylenoxid (beispielsweise Propylenoxid) mit einem Polymerisationsgrad im Bereich von 2 bis ungefähr 500. Beispielsweise kann die Sequenz, die die hydrophilen Regionen bildet, durch die Formel -O-R-O- repräsentiert werden, wobei R eine Alkylen-Gruppe sein kann, die möglicherweise mit ein oder mehreren Hydroxy-Gruppen substituiert ist, oder alternativ kann R
    Figure 00060001
    sein, wobei R' Methyl oder eine Alkylkette höherer Ordnung ist und n von 1 bis ungefähr 200 ist, besonders bevorzugt 1 bis 10 und n' 0 bis ungefähr 100, vorzugsweise 0 bis 20 ist.
  • Beispiele für Polyol-Starter, die zur Herstellung des Vorpolymers der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen beispielsweise Niedermolekulargewichts-Polyole (d. h. mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als ungefähr 300, vorzugsweise nicht mehr als 150) ein, beispielsweise Ethylendiol, Propantriol (Glycerol), Butandiol-1,4(tetramethylenglycol), Propandiol-1,3(trimethylenglycol), Pentandiol-1,5(pentamethylenglycol), Hexandiol-1,6, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol, Pentaerythritol, Propylenglycol, Pentaerythritol, Dipentaerythritol und dergleichen. Wie es von dem Fachmann auf dem Gebiet leicht verstanden wird, sollte die oben genannte Liste nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend angesehen werden. Vorzugsweise kann, wenn die biodegradierbare Region des Makromers, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, in geeigneter Weise als vorherrschend amorphe Region ausgewählt wird, wie es hier nachstehend erklärt wird, dann der Polyol-Starter zur Herstellung des Vorpolymers der vorliegenden Erfindung ein Medium oder eine Hochmolekulargewichtspolyolsequenz sein, d. h. eine Polyol-Sequenz mit einem Molekulargewicht von zumindest ungefähr 400 und bis zu ungefähr 10.000.
  • Wie es für den Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, kann eine geeignete Polymersequenz für die biodegradierbare Region des Makromers der vorliegenden Erfindung eine Poly-α-hydroxysäure, eine Polyester-Sequenz (beispielsweise ein Polylacton), eine Polyaminosäure, ein Polyanhydrid, ein Polyorthoester oder ein Gemisch dieser Polymere sein. Es kann ebenfalls eine Polyacetal-Sequenz sein. Eine erste Klasse bevorzugter biodegradierbarer Polymersequenzen besteht aus Polymeren und Copolymeren (gleichgültig ob zufallsbedingt, Block, segmentiert oder aufgepfropft) von Lactonen wie beispielsweise ε-Caprolacton, Glycolid, L-Lactid, D-Lactid, Meso-Lactid, 1,4-Dioxan-2-on, Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on), χ-Butyrolacton, δ-Valerolacton, 1,5-Dioxepan-2-on, 1,4-Dioxepan-2-on, 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-on, ε-Decalacton, Pivalolacton, 4,4-Dimethyl-1,3-dioxan-2-on und dergleichen. Mehrere Ausführungsformen solcher Copolymere wurden u. a. in US-Patent Nr. 5 951 997, US-Patent Nr. 5 854 383 und US-Patent Nr. 5 703 200 beschrieben und sollten als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet werden. Besonders zur Ausführung dieser Erfindung bevorzugt sind nicht-kristalline, niederkristalline oder vorherrschend amorphe Lacton-Copolymere, insbesondere Copolymere von zwei oder mehreren Lactonen, wobei keines der Lacton-Comonomere im sich ergebenden Copolymer in einem Molverhältnis über 75%, besonders bevorzugt über ungefähr 70% vorliegt. Wie üblich sollte die Kristallinität für die Zwecke dieser Ausführungsform der Erfindung durch Röntgen-Diffraktometrie gemessen werden, während Testverfahren und Vorrichtungen verwendet werden, die in der Technik wohlbekannt sind. Die Begriffe „niedere Kristallinität" oder „vorherrschend amorph" wie hierin verwendet sollen, soweit nichts anderes angegeben, einen Kristallinitätsgrad bedeuten, der ungefähr 50%, vorzugsweise 15% und besonders bevorzugt 5% nicht überschreitet.
  • Eine zweite Klasse einer bevorzugten biodegradierbaren Polymersequenz für das Makromer der Erfindung besteht aus Hydroxy-terminierten Polyorthoestern, die beispielsweise durch Additionsreaktion eines Diols (beispielsweise eines Alkylendiols wie beispielsweise Ethylendiol, Trimethylenglycol, Tetramethylenglycol, Pentamethylenglycol, Hexandiol-1,6 und dergleichen oder eines Cycloalkyldiols wie beispielsweise 1,4-Cyclohexandimethanol oder 1,4-Cyclohexandiol) oder Polyethylenglycols an ein Diketenacetal gewinnbar sind. Ein solches Verfahren für einen Hydroxy-terminierten Polyorthoester ist in der Technik wohl bekannt und ist ausgehend von 3,9-bis(Ethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecan von J. Heller et al. in Macromolecular Synthesis 11: 23–25 beschrieben.
  • Eine noch weitere Klasse einer bevorzugten biodegradierbaren Polymersequenz für das Makromer der Erfindung besteht aus Hydroxy-terminierten Polyacetalen, die beispielsweise durch Kondensationsreaktion zumindest einen Diols (wie beispielsweise hierin oben erwähnt) und eines Divinylethers gewinnbar sind, wie es in der Technik bekannt ist. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4 713 441 ungesättigte, lineare, wasserlösliche Polyacetale, die Molekulargewichte von ungefähr 5.000 bis ungefähr 30.000 aufweisen, und die durch Kondensieren eines Divinylethers, eines wasserlöslichen Polyglycols und eines Diols mit einer (vorzugsweise anhängigen) Unsättigung gebildet werden können, die weiterhin zu Hydrogelen umgewandelt werden können, beispielsweise durch Verwendung von Freien-Radikalinitiatoren, um die Doppelbindungen im Polyacetal mit einer monomeren Verbindung zu copolymerisieren, die eine reaktive Doppelbindung aufweist. Ein weiteres typisches Verfahren für diese Art von Polyacetalen kann in Heller et al., Journal of Polym. Science. Polym. Letters Edition (1980), 18: 293–7, ausgehend von 1,4-Divinyloxybutan oder Diethylenglycoldivinylether, gefunden werden. Das französische Patent Nr. 2 336 936 betrifft weiterhin vernetzte Polyacetale, die durch Kondensieren von Diolen oder Polyolen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylcarboxylat gebildet werden.
  • Ein Weg zur Gewinnung von Polyacetalen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, kann wie folgt generalisiert werden:
    Figure 00080001
    wobei R1 eine Sequenz von 2 bis 20 Methylen-Einheiten ist und R4 eine Sequenz von 2 bis 20 Methylen-Einheiten ist oder durch folgende Formel repräsentiert wird:
    Figure 00080002
    wobei jedes von m und p von 0 bis 1.000 beträgt, vorausgesetzt, dass m + p von 1 bis 1.000 ist.
  • Ein alternatives Verfahren zur Gewinnung von Polyacetalen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, ist beispielsweise wie folgt:
    Figure 00080003
    wobei R1 eine Sequenz von 2 bis 20 Methylen-Einheiten ist und jedes von R2 und R3 unabhängig eine Alkyl- oder Alkylaryl-Gruppe repräsentiert und x > y, wobei das Verhältnis x/y den Polymerisationsgrad z bestimmt.
  • Die polymerisierbare(n) Region(en) des vernetzbaren multifunktionellen Vorpolymers der Erfindung enthält polymerisierbare Endgruppen wie beispielsweise ethylenische und/oder acetylenische Unsättigungen, die zur Polymerisierung des Makromers geeignet sind, wahlweise zusammen mit anderen ungesättigten Monomeren, die in der Zusammensetzung vorhanden sein können, unter geeigneten Bedingungen, wie sie hierin nachstehend beschrieben werden. Die Auswahl geeigneter polymerisierbarer Gruppen wird durch den Bedarf nach einer raschen Polymerisation und Gelierung vorgeschrieben. Deswegen werden, weil diese nämlich einfach polymerisiert werden können, während verschiedene Polymerisations-Startersysteme verwendet werden, wie unten diskutiert, Acrylat-, Methacrylat-, Acrylamid- und Methacrylamid-Gruppen bevorzugt.
  • Die vernetzbaren multifunktionellen Vorpolymere der Erfindung können durch verschiedene Verfahren erzeugt werden. Ein erstes Verfahren wird unter Bezugnahme auf Makromere erklärt werden, basierend auf Polylactonen, und umfasst das Polymerisieren eines Lactons oder vorzugsweise das Copolymerisieren eines Gemisches von Lactonen, wobei keines der Lactone in einem molaren Anteil über 75% vorliegt, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 120°C und 180°C in Gegenwart zumindest einen Polyols, vorzugsweise in einem kontrollierten molaren Überschuss bezüglich des Gemisches von Lactonen, und weiterhin in Gegenwart von zumindest einem Lacton-Polymerisationskatalysator, beispielsweise eines Übergangs-Metallcarboxylats, wie beispielsweise Zinkdiacetat oder Zinn-dioctoat. Ein solches Verfahren ist dazu in der Lage, zufallsbedingte Copolymere ebenso wie Copolymere bereitzustellen, die Blocksequenzen umfassen, abhängig von der Comonomer-Zusammensetzung und im Verhältnis ebenso wie den Betriebsbedingungen, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird üblicherweise bevorzugt, dass das Polyol (die Polyole) in einem Molverhältnis bezüglich des Lactons (der Lactone) von nicht mehr als ungefähr 1:10, besonders bevorzugt nicht mehr als ungefähr 1:20 verwendet wird. Nach der Copolymerisation und möglicherweise nach der Entfernung des Polymerisationskatalysators vom Polyesterdiol, das gewonnen wurde, wird das Letztere weiter mit einem Monomer umgesetzt, das zumindest eine ethylenische (oder acetylenische) Unsättigung wie beispielsweise eine Vinyl-Gruppe, beispielsweise ein Acryl-Monomer enthält. Dieses Monomer kann irgendein Acryl-Monomer sein, das mit den terminalen Hydroxy-Gruppen des Polyesterdiols reaktiv ist, wie beispielsweise Acryl oder Methacrylsäure (das Molverhältnis Acryl:Polyester ist dann zumindest 2) oder Methacrylsäureanhydrid (das Molverhältnis Acryl:Polyester ist dann zumindest 1). Dieser Acrylierungsschritt kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid durchgeführt werden und wahlweise zumindest eines Katalysators, beispielsweise eines tertiären Amins, wie beispielsweise 4,N-dimethylaminopyridin, Triethylamin oder dergleichen.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung vernetzbarer multifunktioneller Vorpolymere der Erfindung schließt die anionische Polymerisierung eines Lactons oder vorzugsweise das Copolymerisieren eines Gemisches von Lactonen ein, wobei keines der Lactone in einem Molverhältnis über 75% vorliegt, bei einer Temperatur unterhalb ungefähr 30°C in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder dergleichen, und weiterhin in Gegenwart eines anionischen Polymerisationskatalysators, wie beispielsweise eines alkalischen Metallalkoxids eines tertiären Alkohols (beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Cäsium-tertiäres Butoxid) und/oder eines Kronenether, wie beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxocyclooctan (18 Kronen-6). Wie es ebenfalls in der Technik bekannt ist, kann ein solches Polymerisationsverfahren bei sehr niedrigen Temperaturen stattfinden, d. h. bis ungefähr –78°C. Bevorzugte alkalische Metalloxide als Co-Reaktanzien mit dem Lacton (den Lactonen) schließen Natrium- und Kaliummethoxylate ein. Während oder nach der Polymerisation wird ein Monomer, das zumindest eine ethylenische (oder acetylenische) Unsättigung enthält, wie beispielsweise eine Phenyl-Gruppe, beispielsweise ein Acryl-Monomer (wie beispielsweise oben definiert) dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um den finalen Schritt durchzuführen, vorzugsweise einen Acrylierungsschritt, der zur Bildung des vernetzbaren Makromers führt.
  • Ein noch weiteres Verfahren zur Herstellung eines vernetzbaren multifunktionellen Polyorthoester-Vorpolymers der Erfindung umfasst das Polymerisieren zumindest eines Diketenacetals in Gegenwart zumindest eines Polyols, wobei die Alkohol-Gruppen vorzugsweise in einem molaren Überschuss bezüglich der Ketenacetal-Gruppen vorliegen, und zumindest eines Ketenacetal-Polymerisationskatalysators, und, wahlweise nach Entfernung des Katalysators aus dem gewonnenen (Co)polymer, ein Umsetzen der Hydroxyl-Endgruppen des Letzteren mit einem Monomer, das zumindest eine ethylenische (oder acetylenische) Unsättigung enthält, beispielsweise eine Vinyl-Gruppe wie beispielsweise ein Acryl-Monomer (wie oben definiert).
  • Ein noch weiteres Verfahren zur Herstellung eines vernetzbaren multifunktionellen Polyacetal-Vorpolymers der Erfindung umfasst ein (Co)polymerisieren zumindest eines Divinylether-Derivats in Gegenwart zumindest eines Polyols, wobei die Alkohol-Gruppen vorzugsweise in einem molaren Überschuss bezüglich der Vinylether-Gruppen vorliegen und zumindest eines Vinylether-Polymerisationskatalysators, und, optional nach Entfernen des Katalysators aus dem gewonnenen Polymer, das Umsetzen der Hydroxyl-Endgruppen des Letzteren mit einem Monomer, das zumindest eine ethylenische (oder acetylenische) Unsättigung enthält, beispielsweise eine Vinyl-Gruppe, wie beispielsweise ein Acryl-Monomer (wie hierin vorstehend definiert). Wie in der vorherigen Ausführungsform wird bevorzugt, dass das Molverhältnis von Alkohol-Gruppen (die aus dem Polyol stammen) zum Ketenacetal oder Vinylether in einem kontrollierten Überschuss von zwischen ungefähr 0,1% und 30%, besonders bevorzugt von 1 bis 5%, vorliegt.
  • Verfahren zur Bindung der polymerisierbaren Region(en) an die abbaubare Region(en) des vernetzbaren Makromers der Erfindung sind entsprechend dem Stand der Technik konventionell. Zusätzlich können zu den hierin oben beschriebenen Ausführungsformen die Bindung eines einer Acrylamid- oder Methacrylamid-Endgruppe durch Umsetzen der terminalen Hydroxyl-Gruppen einer biodegradierbaren Polymersequenz, wie beispielsweise eines Polyacetals, mit zumindest einem ungesättigten Azlacton, vorzugsweise eines 2-Alkenylazlactons, erwähnt werden. Der Begriff „Azlacton" wie hierin verwendet bedeutet, soweit nichts anderes angegeben ist, ein α-Acylaminosäure-anhydrid, wie beispielsweise eines, das 2-Oxazolin-5-on- oder funktionelle 2-Oxazin-6-on-Einheiten enthält. Die am meisten bevorzugten 2-Alkenylazlactone schließen solche ein, bei denen die Alkenyl-Gruppe von 2 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere:
    • – Vinylazlactone wie beispielsweise 2-Vinyl-4,4-dimethyl-2-oxalin-5-on (erhältlich von SNPE, Inc., Princeton, New Jersey), repräsentiert durch die nachfolgende Formel:
      Figure 00100001
    • – 2-Isopropenyl-4,4-dimethyl-2-oxalin-5-on, 2-vinyl-4-ethyl-4-methyl-2-oxalin-5-on und dergleichen wie beispielsweise in US-Patent Nr. 4 305 705 offenbart.
  • Der Azlacton-Heterozyklus ist mit Hydroxy-Nucleophilen hochreaktiv und wird deswegen die ungesättigte Amid-Gruppe unter geeigneten Reaktionsbedingungen bereitstellen.
  • Dank irgendeiner der obigen Ausführungsformen wird es, beispielsweise durch Auswählen eines Gemisches von Lactonen zum Erreichen einer amorphen biodegradierbaren Region und/oder durch Auswählen eines Molverhältnisses von Polyol(en):Lacton(en) von nicht mehr als ungefähr 1:100, vorzugsweise 1:10 und/oder durch Auswählen einer biodegradierbaren Polyacetal-Sequenz, möglich, eine Zusammensetzung mit einer geeigneten Viskosität zu erhalten, die zur Herstellung eines therapeutisch aktiven biodegradierbaren Implantats von Nutzen ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt biologisch aktive Zubereitungen basierend auf den oben beschriebenen vernetzbaren Makromeren in Beimischung mit biokompatiblen Additiven bereit, die für die beabsichtigte therapeutische Verwendung geeignet sind, insbesondere zur Zubereitung von Belastungs-tragenden und nicht-Belastungs-tragenden in situ härtbaren Implantaten. Insbesondere stellt diese Erfindung den Einbau einer oder mehrerer mediko-chirurgischer nützlicher Substanzen in diese Formulierungen bereit, insbesondere solche, die dazu in der Lage sind, den Heilprozess zu beschleunigen oder in vorteilhafter Weise zu modifizieren, wenn die Formulierungen in vivo an einer Knochenreparaturstelle angewendet werden. Beispielsweise schließen die Formulierungen dieser Erfindung zumindest einen biologisch aktiven Bestandteil ein, vorzugsweise in einer biologisch wirksamen Menge, wie beispielsweise ein therapeutisches, diagnostisches oder prophylaktisches Mittel. Das therapeutische Mittel kann bezüglich seiner antimikrobiellen Eigenschaften ausgewählt sein, seiner Fähigkeit, die Knochenreparatur oder -rekonstruktion zu fördern, und für spezifische Indikationen wie beispielsweise eine Thrombose. Diese schließen beispielsweise antimikrobielle Mittel ein, wie beispielsweise Breitspektrum-Antibiotika zur Bekämpfung klinischer und subklinischer Infektionen an der Knochenreparaturstelle, beispielsweise Gentamycin, Vancomycin und dergleichen. Weitere geeignete therapeutische Mittel schließen natürlich vorkommende oder synthetische organische oder anorganische Verbindungen ein, die in der Technik wohlbekannt sind, einschließlich von Proteinen und Peptiden (produziert entweder durch Isolierung aus natürlichen Quellen oder rekombinant), Hormone, Knochenreparaturpromotoren, Kohlenhydrate, antineoplastische Mittel, antiangiogenetische Mittel, vasoaktive Mittel, Antikoagulanzien, Immunmodulatoren, cytotoxische Mittel, antivirale Mittel, Antikörper, Neurotransmitter, Oligonucleotide, Lipide, Plasmide, DNA und dergleichen. Speziell schließen geeignete Knochenreparaturpromotoren Knochenwachstumsfaktoren, knochenmorphogenetische Proteine, transformierende Wachstumsfaktoren und dergleichen ein. Geeignete therapeutisch aktive Proteine schließen Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, epidermale Wachstumsfaktoren, Plättchen-abgeleitete Wachstumsfaktoren, Makrophagen-abgeleitete Wachstumsfaktoren wie beispielsweise Granulocyten-Makrophagenkolonie-stimulierende Faktoren, ciliäre neurotrophe Faktoren, Cystische-Fibrose-Regulatorgene, Gewebsplasminogenaktivator, B-Zell-stimulierende Faktoren, Knorpelinduktionsfaktor, differenzierende Faktoren, Wachstumshormonfreisetzungs-Faktoren, humanes Wachstumshormon, Hepatocyten-Wachstumsfaktoren, Immunglobuline, Insulin-artige Wachstumsfaktoren, Interleukine, Cytokine, Interferone, Tumornekrose-Faktoren, Nervenwachstumsfaktoren, Endothelwachstumsfaktoren, nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneistoffe, osteogener Faktor-Extrakt, T-Zell-Wachstumsfaktoren, Tumorwachstumsinhibitoren, Enzyme und dergleichen, ebenso wie Fragmente hiervon ein.
  • Geeignete diagnostische Mittel schließen konventionelle Bildgebungsmittel (wie beispielsweise solche, die in der Tomographie, Fluoroskopie, Magnetresonanzbildgebung und dergleichen verwendet werden), wie beispielsweise Übergangsmetallchelate ein. Solche Mittel werden in die Formulierungen der Erfindung in einer wirksamen Menge zur Durchführung der relevanten Diagnostik eingebaut werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform schließen im Hinblick auf die Kontrolle des pH des Mediums (nämlich in Gegenwart einer Vorpolymersequenz, die dazu in der Lage ist, saure Verbindungen nach Abbau zu erzeugen) und/oder auf die Begünstigung einer Interaktion mit Osteoblasten, die Zusammensetzungen dieser Erfindung ein Abgabesystem mit einem mineralischen biologisch-aktiven Bestandteil einer Art und in einer Menge ein, die zur Herstellung eines Implantats geeignet sind, insbesondere eines Knochenimplantats, wie beispielsweise demineralisiertes Knochenpulver, Hydroxyapatitpulver oder Teilchen, Korallenpulver, resorbierbare Calciumphosphat-Teilchen, α-Tricalciumphosphat. Octacalciumphosphat, Calciumcarbonat, Calciumsulfat und dergleichen. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Mineralsystem:Vorpolymer im Bereich von 0,05:1 bis 20:1, besonders bevorzugt im Bereich von 0,25:1 bis 1,6:1.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform schließen die Zusammensetzungen dieser Erfindung eine wirksame Menge zumindest einer degradierbaren biokompatiblen Porositäts-induzierenden, vorzugsweise Netzwerk-bildenden Komponente (oder Porosigens) wie beispielsweise poröse Gelatine (vorzugsweise mit einer Teilchengröße von ungefähr 50 bis 300 μm) oder ein Kohlenhydrat wie beispielsweise ein Monosaccharid, ein Oligosaccharid (beispielsweise Lactose), ein Polysaccharid (beispielsweise ein Polyglucosid wie beispielsweise Dextran), ein Gelatine-Derivat, das polymerisierbare Seitengruppen enthält (im letzteren Falle wird die Bildung ineinander greifender Netzwerke mit dem Makromer möglich) oder poröse Polymerteilchen ein. Die Letzteren können beispielsweise aus Acryl-Copolymeren hergestellt sein, die beispielsweise eine oder mehrere Alkylmethacrylate, 2-Hydroxyethylmethacrylate und möglicherweise Säuren wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Vinylphosphonsäure, Crotonsäure und dergleichen umfassen). Während sie die Porosität induzieren und die Rate der Porenbildung kontrollieren, werden diese Additive die Angiogenese stimulieren. Durch Komplexieren von Calcium-Ionen sind diese ebenfalls dazu in der Lage, eine Calciumphosphat-Ablagerung zu fördern und daher die Knochenbildung zu fördern. Eine wirksame Menge des Porosigen-Bestandteils ist derart, dass das Gewichtsverhältnis von Porosigen:Vorpolymer sich im Bereich von 0,05:1 bis 20:1 befindet, besonders bevorzugt im Bereich von 0,25:1 bis 1,5:1.
  • Der biologisch aktive Bestandteil dieser Erfindung kann ein Ligand mit einer Affinität für die ihn umgebenden Zellen (beispielsweise mesenchymale Zellen) oder ein chemisch modifiziertes Derivat hiervon sein. Insbesondere kann dieser Ligand eine Sequenz, ein Fragment oder ein Derivat eines natürlichen extracellulären Matrixproteins wie Fibronectin oder Vitronectin sein, da es dazu in der Lage ist, die Anlagerung von Zellen aneinander und an ihre Umgebung zu vermitteln und Signale durch die Zellmembran hindurch zu transluzieren bzw. weiterzuleiten, über eine Bindung und Freisetzung von Integrinen, was somit zu Veränderungen in der Gen-Expression, Zellverhalten und Differenzierung führt. Fibronectin ist ein Glycoprotein, das in der extracellulären Matrix zu finden ist (wo es in Form von unlöslichen Fibrillen vorliegt) und im Blutplasma (als lösliches Dimer) und das Interaktionen zwischen Zellen und extracellulärer Matrix vermitteln kann. Fibronectin kann ebenfalls an andere Matrixbestandteile wie beispielsweise Collagen und Heparin binden und an spezifische Zelloberflächenrezeptoren. Der Ligand kann ebenfalls ein Oligopeptid sein, das von 3 bis ungefähr 25 Aminosäuren aufweist, die in solchen natürlichen Proteinen vorliegen, wie beispielsweise das Tripeptid RGD (Arginin-Glycin-Asparaginsäure), das Tetrapeptid RGDS (bedeutet RGD-Serin), das Pentapeptid GRGDS oder dergleichen. RGD ist in den Integrin-bindenden Domänen von mehreren Liganden zu finden, und Sequenzen, die dieses Tripeptid flankieren, bestimmen vermutlich die exakte Bindungsspezifität. Für eine bessere Affinität mit den umgebenden Zellen und eine bessere Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen dieser Erfindung kann dieser Ligand weiter chemisch modifiziert werden, beispielsweise durch Einschluss ungesättigter polymerisierbarer Gruppen, vorzugsweise derselben Art, wie die ungesättigten Endgruppen des vernetzbaren Makromers, beispielsweise durch N-Methacryloylierung. In diesem Fall kann der Ligand kovalent an der Polymermatrix verankert werden, die sich aus der Vernetzung des funktionellen Vorpolymers ergibt, und wird nicht notwendigerweise bis nach Degradation der Matrix abbaubar sein. Derartige eingebaute Peptidsequenzen (optional chemisch modifiziert) sind ebenfalls dazu in der Lage, zum Angiogenese-Prozess und zum Zelleinwachs-Prozess beizutragen und führen deswegen zu einer verbesserten Knochenbildung. Der Ligand kann ebenfalls durch Einbau in ein geeignetes biologisch inertes Polymermaterial modifiziert werden, das als eine hydrophile Beschichtung dient. Ein Beispiel für ein solches Beschichten des Polymermaterials ist Poly-N-2-hydroxypropylmethacrylamid und verwandte Copolymere, wie sie beispielsweise in WO98/19710 offenbart sind. Die Formulierungen dieser Erfindung können zusätzlich ein oder mehrere Biopolymere wie beispielsweise Hyaluronsäure (ein Hochmolekulargewichtspolymer von Acetylglucosamin und Glucuronsäure), Chondroitinsulfat, Dermatansulfat und dergleichen einschließen. Diese Biopolymere können wiederum chemisch modifiziert werden (wie sie oben für Gelatine-Derivate und für Liganden erwähnt wurden), beispielsweise durch Reaktion mit (Meth)acrylsäureanhydrid und/oder mit einem Azlacton, so dass sie polymerisierbare Seitengruppen enthalten werden. Während des Vernetzungs-/Härtungsschrittes der Zusammensetzung der Erfindung können diese Biopolymere ebenfalls kovalent an der biodegradierbaren Matrix verankert werden. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis Ligand:Vorpolymer im Bereich von 0,002:1 bis 0,65:1, besonders bevorzugt von 0,005:1 bis 0,05:1. Wenn die Zusammensetzung der Erfindung eine Porositäts-induzierende Komponente einschließt, ist es insbesondere von Vorteil, dass die Porositäts-induzierende Komponente und die biologisch aktive Komponente (insbesondere der Ligand) so ausgewählt oder/und in solchen Anteilen vorliegen, dass eine synergistische Wirkung bei der Knochenrekonstruktion bereitgestellt wird.
  • Die Formulierungen dieser Erfindung können zusätzlich ein oder mehrere biokompatible ungesättigte, vorzugsweise ethylenisch ungesättigte, funktionelle Monomere, besonders bevorzugt funktionelle Acrylate und/oder Methacrylate wie beispielsweise Hydroxyalkylmethacrylate (insbesondere 2-Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxypropylmethacrylat) oder Vinylphosphonsäure zur Zwecke entweder zur weiteren Anpassung der Viskosität der vernetzbaren Formulierung an den spezifischen Bedarf des Implantats oder zur weiteren Erhöhung der Festigkeit der endgültigen vernetzten Formulierung durch Teilnahme am Vernetzungsprozess bei einer moderaten Temperatur zusammen mit dem multifunktionellen Makromer einschließen. Die Auswahl geeigneter funktioneller Monomere für diesen Zweck hängt von der Viskosität und der Vernetzbarkeit der Formulierung, die erreicht werden soll, ab und liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns auf dem Gebiet der Acryl-Monomer-Formulierung. Die Menge eines solchen ungesättigten funktionellen Monomers, das in die Formulierung der Erfindung eingebaut werden soll, ist eine wirksame Menge zur Durchführung der erwünschten Viskositäts-Einstellung und Festigkeitszunahme.
  • Zuletzt können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich ein oder mehrere Polymerisations-Starter einschließen, die dazu in der Lage sind, das vernetzbare Makromer unter dem Einfluss von Licht und/oder Redoxsystemen zu polymerisieren, die dazu in der Lage sind, das vernetzbare Makromer durch Radikalstarts, möglicherweise unter dem Einfluss einer Temperatur zu polymerisieren. Wenn die Polymerisation unter dem Einfluss von Licht stattfindet, beispielsweise Licht mit einer Wellenlänge von zumindest ungefähr 300 nm, schließen geeignete Polymerisations-Photostarter heterocyclische Verbindungen ein, beispielsweise Xanthine, Acridine, Phenazine oder Thiazine, oder Phenon- oder Chinon-Derivate, beispielsweise Kampherchinon und Acetophenon. Ein bevorzugtes Photoinitiatorsystem für Raumtemperatur-Licht-Polymerisation eine Makromers der Erfindung besteht aus einer Kombination eines Kampherchinons und eines oder mehrerer tertiärer Amine, wie beispielsweise Phenylglycin. Wenn die Polymerisation in Abwesenheit von Licht stattfindet, schließt ein geeignetes Redoxsystem ein Peroxid (beispielsweise Acetyl-, Benzoyl-, Cumyl- oder Tert-butylperoxide), ein Hydroperoxid (beispielsweise Cumyl- oder Tert-butylhysroperoxide), einen Perester (beispielsweise Tert-butylperbenzoat) und ein Acylalkylsulfonylperoxid, ein Dialkylperoxydicarbonat, ein Diperoxyketal, ein Ketonperoxid oder eine Azo-Verbindung (beispielsweise 2,2'-Azobisisobutyronitril), möglicherweise in Verbindung mit zumindest einer Verbindung wie beispielsweise N,N-Dimethyltoluidin, ein. Bevorzugt werden Redoxsysteme, die dazu in der Lage sind, die Makromere der Erfindung bei einer Temperatur nicht oberhalb von ungefähr 40°C innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne zu polymerisieren, die zur Implantation in ein Säugetier geeignet ist. Möglicherweise kann eine Kombination eines Polymerisationsphotoinitiators und eines Redoxsystems ebenfalls verwendet werden, was zu einem so genannten „dualen Härtungs"-System führt, das beide Polymerisationsmechanismen kombiniert. Die Menge eines Polymerisationsstarters und/oder Redoxsystems, das in die Formulierungen dieser Erfindung eingebaut ist, ist eine wirksame Menge zur Erreichung einer Makromer-Polymerisation in der erwünschten Geschwindigkeit und liegt sehr wohl im Wissensbereich des Fachmanns auf dem Gebiet der Licht- oder Radikal-Polymerisationsverfahren.
  • Die Herstellung der Formulierungen dieser Erfindung sollen gemäß Verfahren durchgeführt werden, die in der Technik wohlbekannt sind, nämlich durch effizientes Mischen der verschiedenen Bestandteile der Formulierung durch geeignete Mittel, abhängig von der Ausrüstung, die verfügbar ist, für eine ausreichende Zeitspanne, um ein im Wesentlichen homogenes Gemisch zu erreichen. Um eine Vorreifungs-Polymerisation der Formulierung zu vermeiden, ist es üblicherweise ratsam, den Polymerisationsstarter und/oder das Redoxsystem nur tatsächlich am Ende des Mischverfahrens einzubauen, d. h. kurz vor Verwendung der Formulierung zur Implantation. Zur Gewinnung eines homogenen Gemisches kann es ratsam sein, einige der Additive, wie beispielsweise das therapeutische Mittel (die therapeutischen Mittel), das Mineralabgabesystem und/oder den Porositäts-induzierenden Bestandteil, vor ihrem Einbau in das biodegradierbare vernetzbare Vorpolymer, vorzumischen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin therapeutisch aktive biodegradierbare Implantate bereit, die durch Polymerisieren einer Formulierung hergestellt wurden (einschließlich eines vernetzbaren Makromers), wie es beispielsweise oben beschrieben wurde. Die Biodegradation der Implantate tritt an den Bindungen zwischen den unterschiedlichen Regionen des vernetzbaren multifunktionellen Makromers der Erfindung auf und hat untoxische Fragmente zur Folge, die sichere chemische Intermediate im Körper eines Säugetiers bereitstellen. Aus diesem Grunde ist die vorliegende Erfindung zur Herstellung von Belastungs-tragenden und nicht-Belastungs-tragenden Implantaten wie beispielsweise Knochen, Knorpel, Wirbelscheiben, Mandibulus-Prothesen und dergleichen von Nutzen. Demgemäß stellt die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen biodegradierbaren Implantates bereit, einschließlich der Schritte von (a) Kombinieren eines biodegradierbaren vernetzbaren Vorpolymers mit zumindest zwei polymerisierbaren Endgruppen und wahlweise einer hydrophilen Sequenz mit einem biologisch aktiven Inhaltsstoff, einem mineralischen Abgabesystem, einem biokompatiblen ungesättigten funktionellen Monomer, einem biokompatiblen Porositäts-induzierenden Bestandteil und/oder einem Polymerisationsstarter, (b) Implantieren der Kombination im Körper eines Säugetiers wie beispielsweise eines Menschen, Pferdes, Hundes, Rindes und dergleichen an einem Ort, der zum Wachstum geeignet ist, und (c) Exponieren der implantierten Kombination gegenüber Bedingungen, die zum Vernetzen des biodegradierbaren vernetzbaren multifunktionellen Vorpolymers bei einer Temperatur, die 40°C nicht überschreitet, geeignet sind. Dieses Verfahren ist weithin auf einen Bereich von Knochenimplantaten wie hierin oben erwähnt anwendbar. Es ist nämlich sowohl auf Belastungs-tragende Applikationen (wie beispielsweise ein Hüftimplantat) und nicht-Belastungs-tragende Applikationen bzw. Anwendungen (beispielsweise für eine Kranial-Fraktur) zur Aushärtung sowohl von selbst- als auch nicht-selbstheilenden Knochendefekten anwendbar.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können in einem Verfahren zur Reparatur von Knochendefekten durch Implantieren einer Knochenreparaturformulierung wie vorher beschrieben in den Körper eines Säugetiers an einem Ort, der für Knochenwachstum geeignet ist (beispielsweise eine Knochencavität) und weiterhin durch Vernetzen in situ der Knochenreparaturformulierung unter Einfluss von Licht und/oder Temperatur, die 40°C nicht überschreitet, verwendet werden. Die ausführliche Art der Inhaltsstoffe der Knochenreparaturformulierung ist wie in dem vorherigen Teil dieser Anmeldung offenbart. Der Vernetzungsschritt des Knochendefektreparaturverfahrens der Erfindung kann durch irgendein akzeptables Mittel durchgeführt werden, das in der Technik bekannt ist, wie beispielsweise die Anordnung der zu reparierenden Knochenstelle, einschließlich der implantierten Knochenreparaturformulierung, in Gegenwart einer Vorrichtung wie beispielsweise einer Lampe, die ein Licht mit einer Wellenlänge von zumindest ungefähr 300 nm bereitstellt, oder eine Quelle moderater Wärme bzw. Hitze (die eine Temperatur sicherstellt, die ungefähr 40°C nicht überschreitet) für eine Zeitspanne, die ausreichend ist, um ein im Wesentlichen vollständiges Polymerisieren/Vernetzen des Vorpolymers zu erreichen. Die Vollständigkeit der Polymerisation kann überwacht und durch konventionelle Mittel verfolgt werden, die in der Technik wohlbekannt sind, wie beispielsweise Differenzialscanningcalorimetrie und/oder Rheometrie. Der Erfolg des therapeutischen Implantats und die entsprechende Knochendefektreparatur werden durch geeignete Mittel, die in der Technik wohlbekannt sind, wie beispielsweise makroskopische Beobachtungen, Szintigraphie- und/oder Histologie, evaluiert und verfolgt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nunmehr weiter ausführlich durch Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben werden, die lediglich für illustrative Zwecke dargestellt sind und ohne irgendeine einschränkende Absicht angegeben sind.
  • Beispiel 1 – Herstellung eines Polyester-bis-methacrylats
  • a) Herstellung eines Polyesterdiol-Vorpolymers
  • Äquimolare Mengen (0,05 mol) von umkristallisiertem D,L-Lactid (7,2 g) und destilliertes ε-Caprolacton (5,7 g) wurden in ein Polymerisationsrohr eingefügt. 0,005 mol 1,6-Hexandiol wurden dem Gemisch zugesetzt, zusammen mit 0,00917 g Zinkacetat als Katalysator. Das Polymerisationsrohr, wurde dann in Kohlendioxideis bei –78°C eingetaucht, evakuiert und versiegelt, während es noch unter Vakuum war. Die Polymerisation wurde dann durch Anordnen des Rohres in einem thermostatischen Bad bei 140°C für 52 Stunden durchgeführt, was 13,49 g eines Poly(DL-lactid-co-ε-caprolactons)co-hexandiols ergab, das 0,005 Alkohol-Endgruppen pro Makromolekül enthielt. Dieses Polymer wurde unter Verwendung von 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie, Differentialscanningcalorimetrie und Gel-Permeationschromatographie charakterisiert, was ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 2.700 zeigt.
  • b) Acrylierung des Polyesterdiols
  • Das Polyesterpolyol-Vorpolymer, gewonnen in Beispiel 1, wurde in 27 ml frisch destilliertem Methylenchlorid gelöst. Danach wurden 2,3 g destilliertes Methacrylsäureanhydrid (0,015 mol) und 0,275 g Dimethylaminopyridin zugesetzt und die Reaktion ließ man für 96 Stunden bei Raumtemperatur verlaufen, woraus sich Poly(DL-lactid-co-ε-caprolacton)-co-hexandiol ergab, das an beiden Enden mit Methacrylat-Gruppen abgedeckt war. Dieses Polymer wurde unter Verwendung von 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie, Differentialscanningcalorimetrie und Gel-Permeationschromatographie charakterisiert.
  • Beispiel 2 – Herstellung einer Formulierung zur Knochendefektreparatur
  • 0,2546 g des in Beispiel 1 gewonnenen Polyester-bis-methacrylats wurden zusammen mit 0,2562 g entmineralisiertem Knochenpulver, 4,42 mg DL-Kampferchinon und 2,54 mg N-Phenylglycin vermischt, bis sich eine zusammengesetzte Paste (mit einer Viskosität, dass sie bei einer moderaten Temperatur von Hand oder durch eine Spritze verformbar ist) gewonnen wird (alle Bestandteile, außer Knochenpulver, wurden vorher mittels Ethylenoxid sterilisiert). Die Paste wurde dann in einen Kranial-Defekt eingefügt, der experimentell in einem Hund erzeugt wurde. Die hier beschriebenen Tierstudien wurden gemäß Verfahren durchgeführt, die von den regulatorischen Behörden genehmigt wurden. Der zusammengesetzte Stoff wurde dann durch Exposition gegenüber sichtbarem Licht (blaues Licht, maximale Wellenlänge 470 nm), unter Verwendung einer Dentallampe (Dental Visible Light Curing Units, erhältlich von Minnesota Mining Company, Vereinigte Staaten) für eine Zeitspanne für 20 Sekunden vernetzt. Eine histologische in vivo-Auswertung der Defektreparatur wurde 3 Monate nach der Operation durchgeführt und ist in Beispiel 19 nachstehend ausführlich dargestellt.
  • Beispiel 3 – Herstellung eines Bismethacrylatpolyorthoesters
  • a) Herstellung von Polyorthoester-diol
  • Während wasserfreie Bedingungen aufrechterhalten wurden, wurde 1,6-Hexandiol (112,85, 0,955 mol) und 1,8 l Tetrahydrofuran (destilliert über Calciumhydrid) in einem 5-l-Dreihalskolben angeordnet, der mit einem Overhead-Rührer, einem Argon-Einlassrohr und einem Kondensator auf einer Falle ausgestattet war. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten; danach wird 3,9-bis(Ethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecan) (182,44 g, 0,859 mol) zugesetzt. Die Polymerisation wird durch Zusatz von 0,5 ml einer 20-mg/ml-Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran gestartet. Die Polymerisationstemperatur steigt rasch bis zum Siedepunkt von Tetrahydrofuran und nimmt dann schrittweise ab. Das Rühren wurde für ungefähr 2 Stunden fortgesetzt, danach wurden 1 ml Triethylamin-Stabilisator zugesetzt und das Reaktionsgemisch sehr langsam unter kräftigem Schütteln in ungefähr 5 Gallonen Methanol gegossen, das 10 ml Triethylamin enthielt. Das ausgefällte Polymer wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 60°C für 24 Stunden getrocknet, was 265 g (90%) ergab. Ein Molekulargewicht von 3.500 wurde durch Gel-Permeationschromatographie bestimmt.
  • b) Herstellung eines Bismethacrylatpolyorthoesters
  • Der Polyorthoester (265 g), gewonnen in Beispiel 3-a, wurde in Dichlormethan (1,8 l, destilliert über Calciumhydrid) in einem 5-l-Zweihalskolben gelöst. Triethylamin (6 g, 0,059 mol) wurde zugesetzt, danach wurde Methacryloylchlorid (10 g, 0,0956 mol) tropfenweise zugesetzt, während die Reaktionstemperatur bei 0°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden gerührt und das sich ergebende Polymer wurde mit 0,1 M H2SO4 gewaschen, dann dreimal mit wässriger 8%iger NaHCO3-Lösung extrahiert und zuletzt in Methanol ausgefällt. Das ausgefällte Polymer wurde durch Filtration gesammelt und bei reduziertem Druck für 24 Stunden reduziert, was eine Menge von 258 g (96%) ergab.
  • Beispiel 4 – Herstellung eines Bismethacrylatpolyesters
  • Während wasserfreie Bedingungen aufrechterhalten werden, werden umkristallisiertes D,L-Lactid (0,7206 g, 0,005 mol) und 5 ml Tetrahydrofuran, destilliert über Calciumhydrid, in einem 25-ml-Zweihalskolben angeordnet, der mit einem Argon-Einlassrohr ausgestattet war. Das Gemisch wurde gerührt, bis das gesamte D,L-Lactid gelöst war. In einem anderen 25-ml-Zweihalskolben, ausgerüstet mit einer Kunststoffscheidewand, wurden 1,6 Hexandiol (0,0295 g, 0,00025 mol, vorher getrocknet bei 60°C unter reduziertem Druck unter P2O5) und Kalium-tertiär-butoxid-Starter (0,0561 g, 0,0005 mol) in 5 ml destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Dieses Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die Initiatorlösung wurde danach in die Monomerlösung durch die Kunststoffscheidewand durch Verwendung einer Spritze injiziert. Die Polymerisation wurde bei Raumtemperatur durchgeführt und wurde nach 5 Minuten durch Zusatz eines Überschusses an Methacryloylchlorid (0,52 g, 0,005 mol) beendet. Die sich ergebende Polymerlösung wurde mit einer wässrigen 1 M H2SO4-Lösung gewaschen, dreimal mit wässriger 8%iger NaHCO3-Lösung extrahiert, über MgSO4 getrocknet, in Pentan ausgefällt und unter reduziertem Druck für 24 Stunden getrocknet. 0,7684 g (98% Ausbeute) eines Polyester-bismethacrylats wurden somit gewonnen. Das Polymer wurde unter Verwendung einer 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie, Differentialscanningcalorimetrie und Gel-Permeationschromatographie charakterisiert (die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3.136 zeigte).
  • Beispiel 5 – Herstellung eines Polyesterdiols, das eine Poly(ethylenoxid)-Squenz enthält
  • Umkristallisiertes D,L-Lactid (0,1 mol, 14,41 g) wurde einem Polymerisationsrohr zugesetzt. 5 g eines Poly(ethylenoxid)-diols (durchschnittliches Molekulargewicht 1.000, 0,005 mol, vorher bei 60°C unter reduziertem Druck für 24 Stunden über P2O5 getrocknet) wurden dem Rohr zusammen mit einem Zinkacetat-Katalysator (0,0183 g, 0,0001 mol) zugesetzt. Das Polymerisationsrohr wurde dann in Kohlendioxideis bei –78°C eingetaucht, evakuiert und unter reduziertem Druck versiegelt. Die Polymerisation wurde dann durch Anordnen dieses Polymerisationsrohrs in einem Thermostatbad bei 140°C für 52 Stunden durchgeführt, woraus sich 19,41 g Poly(D,L-Lactid)-co-poly(ethlenoxid)-co-poly(D,L-lactid)-diol ergaben, die 0,01 mol (0,17 g) Alkohol-Endgruppen pro Makromolekül enthielten. Das Polymer wurde unter Verwendung von 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie, Differentialscanningcalorimetrie und Gel-Permeationschromatographie charakterisiert, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3.880 zeigten.
  • Die Alkohol-Endgruppen dieses Polymers wurden dann in Methacrylat-Endgruppen gemäß des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens umgewandelt.
  • Beispiel 6 – Herstellung einer Knochenreparaturformulierung, die eine Methacrylamid-modifizierte Gelatine enthält
  • 0,2546 g des in Beispiel 1 erhaltenen Polyesterbismethacrylats wurden zusammen mit 0,2546 g Methacrylamid-modifizierten Gelatineteilchen (mit einer Teilchengröße im Bereich von 100 bis 150 μm), 4,42 ml DL-Kampferchinon und 2,54 mg N-Phenylglycin zusammen vermischt, bis eine zusammengesetzte Paste (mit einer Viskosität, so dass sie bei einer moderaten Temperatur von Hand oder einer Spritze verformbar ist) gewonnen wird. Die Synthese einer Methacrylamid-modifizierten Gelatine ist bei A. Van Den Bulcke et al., Biomacromolecules (2000) 1: 31–38, beschrieben. Diese Paste wird dann in eine Gussform injiziert und durch Bestrahlung unter den Bedingungen von Beispiel 2 gehärtet/vernetzt.
  • Beispiel 7 – Herstellung einer Knochenreparaturformulierung, die Calciumphosphat-Pulver und Knochen morphogenetische Proteine enthält
  • 0,2546 g des Polyestermethacrylats, gewonnen in Beispiel 1, wurde zusammen mit 0,2546 g eines Calciumphosphat-Pulvers (mit einer Teilchengröße im Bereich von 100 bis 150 μg), 4,42 mg DL-Kampferchinon, 2,54 mg N-Phenylglycin und 0,025 g gefriergetrocknetem Gelatinepulver (mit einer Teilchengröße im Bereich von 100 bis 150 μm), das 10 μg Knochenmorphogenetische Proteine enthält, vermischt, bis eine zusammengesetzte Paste (mit einer Viskosität derart, dass sie bei einer moderaten Temperatur von Hand oder einer Spritze verformbar ist) gewonnen wird. Diese Paste wird in eine Gussform injiziert und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 3 beschrieben durch Strahlung ausgehärtet/vernetzt.
  • Beispiel 8 – Herstellung eines verzweigtkettigen Polyester-tetrol-Vorpolymers
  • Äquimolare Mengen (0,05 mol) eines umkristallisierten D,L-Lactids (7,2 g) und destilliertes ε-Caprolacton (5,7 g) wurden in ein Polymerisationsrohr hinzugefügt. Pentaerythritol (0,005 mol, 0,6807 g, vorher getrocknet bei 60°C unter reduziertem Druck für 24 Stunden über P2O5) wurden dem Rohr zusammen mit einem Zinkacetat-Katalysator (0,0183 g, 0,0001 mol) zugesetzt. Das Polymerisationsrohr wurde dann in Kohlendioxideis bei –78°C eingetaucht, evakuiert und unter reduziertem Druck versiegelt. Die Polymerisation wurde dann durch Anordnen dieses Polymerisationsrohrs in einem thermostatischen Bad bei 140°C für 52 Stunden durchgeführt, wodurch sich 13,58 g eines Poly(D,L-Lactid)-co-poly(ε-caprolacton)-pentaerythritol-tetrol ergaben, das 0,01 mol (0,17 g) Alkohol-Endgruppen pro Molekül enthielt. Das Polymer wurde unter Verwendung einer 1H- und 13C NMR-Spektroskopie, Differentialscanningcalorimetrie und Gel-Permeationschromatographie charakterisiert, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2,716 zeigten.
  • Die Alkohol-Endgruppen dieses verzweigten Polyester-tetrols können in Methacrylat-Endgruppen gemäß des Verfahrens umgewandelt werden, das in Beispiel 1 beschrieben ist.
  • Beispiel 9 – Herstellung eines bifunktionellen Poly(D,L-Lactid-co-ε-caprolacton)-Vorpolymers
  • Ein funktionelles Poly(D,L-Lactid50-co-ε-caprolacton)-hexandiol20/1-methacrylat-Vorpolymer wird gemäß des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens hergestellt, außer dass Pentaerythritol durch Hexandiol ersetzt wird.
  • Beispiel 10 – Herstellung eines zusammengesetzten Stoffes, der ein Porosigen enthält
  • Um eine ineinander greifende Porenstruktur zu gewinnen, wurde ein Porosigen in ein vernetzbares Vorpolymer eingebaut, was nach dem Härten ein Verbundmaterial bzw. zusammengesetztes Material zur Folge hatte. Gelatine und Polysaccarid-Teilchen sind Porosigene, weil sie leicht in einer wässrigen Umgebung bei 37°C gelöst werden.
  • a) Gelatine als Porosigen
  • 250 mg Gelatine-Mikropartikel medizinischer Güte (im Bereich von 100 μm bis 300 μm Durchmesser) werden mit einer gleichen Menge des funktionalisierten Methacrylat-Polyesters von Beispiel 1 vermischt. Danach werden 1,2 mg DL-Kampferchinon und 1,1 mg N-Phenylglycin zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene zusammengesetzte Paste gewonnen wurde. Diese Paste wurde in eine Form injiziert und vernetzt (d. h. gehärtet) durch Bestrahlen der Paste mit blauem Licht (maximale Wellenlänge: 470 nm) für 20 Sekunden unter Verwendung einer 3M Dental Visible Curing Unit. Die porösen Proben wurden durch Ausspülen der Gelatine-Makropartikel mit medizinischer Güte in einem Phosphatpuffer (pH 7,4 bei 37°C) für eine Woche gewonnen. Die Porosität wurde durch Vergleichen der Dichte der zusammengesetzten Stoffe vor und nach dem Auswaschen bestimmt.
  • b) Dextran und Lactose als Porosigene
  • Als Alternative zur vorherigen Ausführungsform sind das Hochmolekulargewichts-Dextranpolysaccharid und das Lactosedisaccharid ebenfalls als Porosigene geeignet. Die Herstellung von zusammengesetzten Materialien, die Dextran und jeweils Lactose-Teilchen enthält, ist zu Beispiel 10-a analog.
  • Beispiel 11 – Herstellung eines zusammengesetzten Stoffes, der ein Porosigen und ein funktionelles Monomer enthält
  • 200 mg des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 (1,4 × 10–4 mol Methacrylat-Endgruppen) wurden mit 36,4 mg Hydroxyethylmethacrylat (2,8 × 10–4 mol) vermischt. 236,4 mg Gelatine medizinischer Güte (Teilchengröße: 100 μm bis 140 μm) wurden zugesetzt. Zuletzt wurde der Photoinitiator (1,4 mg DL-Kampferchinon und 1,3 mg N-Phenylglycin) in das Gemisch zugesetzt, bis eine homogene härtbare Zusammensetzung gewonnen wurde. Diese Paste wurde injiziert und vernetzt, während das Verfahren von Beispiel 10 verwendet wurde.
  • Beispiel 12 – Herstellung eines zusammengesetzten Stoffes, der ein Abgabesystem mit einem Mineralbestandteil enthält
  • 250 mg eines pulverförmigen Abgabesystems mit einem Mineralbestandteil wurden mit 250 mg des funktionellen Copolymers aus Beispiel 9 vermischt. Danach wurden 1,2 mg D,L-Kampferchinon und 1,1 mg N-Phenylglycin zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene zusammengesetzte Paste gewonnen wurde. Diese Paste wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 10 injiziert und vernetzt. Verschiedene pulverförmige Mineralbestandteile können in dieser Ausführungsform verwendet werden, wie beispielsweise:
    • a) α-Tricalciumphosphat
    • b) Hydroxyapatit
    • c) Octacalciumphosphat
    • d) Calciumcarbonat
    • e) β-Tricalciumphosphat
  • Beispiel 13 – Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das einen Porositäts-induzierenden Bestandteil und ein Abgabesystem mit einer Mineralkomponente enthält
  • 250 mg Gelatinepulver medizinischer Güte (Teilchendurchmesser 100 μm–140 μm) wurden mit 125 mg α-Tricalciumphosphat und 250 mg des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 vermischt. 1,2 mg DL-Kampferchinon und 1,1 mg N-Phenylglycin wurden zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene zusammengesetzte Paste gewonnen wurde. Diese Paste wurde injiziert und vernetzt unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 10. 3 zeigt ein Rasterelektronenmikroskopbild (× 81,5) dieser Zusammensetzung nach Ausspülen in einem Phosphatpuffer (pH 7,4 bei 37°C) für eine Woche. Für Vergleichszwecke zeigt 4 das Rasterelektronenmikroskopbild (× 81,5) des zusammengesetzten Stoffes, der durch das Vernetzen des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 alleine nach Ausspülen unter denselben Bedingungen gewonnen wurde.
  • Beispiel 14 – Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das eine Porositäts-induzierende Komponente, ein Abgabesystem mit einem Mineralbestandteil und ein funktionelles Monomer enthält
  • 300 mg Gelatinepulver medizinischer Güte (Teilchendurchmesser 100 μm–140 μm) wurde mit 400 mg α-Tricalciumphosphat, 250 ml funktionellem Vorpolymer aus Beispiel 9 und 45,6 mg Hydroxyethylmethacrylat vermischt. 1,4 mg DL-Kampferchinon und 1,3 mg N-Phenylglycin wurde zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene zusammengesetzte Paste gewonnen wurde. Diese Paste wurde injiziert und vernetzt, während das Verfahren von Beispiel 10 verwendet wurde.
  • Beispiel 15 – Herstellung eines zusammengesetzten Stoffes, der ein reaktives Oligopeptid und ein Porosigen enthält
  • a) Synthese eines reaktiven Oligopeptids
  • α-Hydroxy-ω-carbonsäure-poly(ethylenglycol) (0,5 g), (Molekulargewicht 1.000) wurden in 10 ml destilliertes Methylenchlorid mit 5 ml 94% Methacrylsäureanhydrid umgesetzt, durch Triethylamin (5 ml) katalysiert und mit 0,01 g Phenothiazin bei Raumtemperatur für 24 Stunden stabilisiert. Nach der Reaktion wurde ein Überschuss Triethylamin und Methacrylsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Das sich ergebende Polymer wurde in Diethylether präzipitiert, filtriert und gewaschen. 1H-NMR-Spektrum wurde durchgeführt, um die vollständige Umwandlung von Alkoholgruppen in Methylacrylat-Endgruppen zu verifizieren. Als Nächstes wurde es in 50 ml H2O gelöst, zweimal mit Ether und dreimal mit 35 ml Methylenchlorid extrahiert, um das gemischte Anhydrid zu entfernen. Ein 1H-NMR-Spektrum wurde durchgeführt, um die Reinheit des Polymers zu verifizieren.
  • Danach wurde die Carbonsäure-Endgruppe in N-Hydroxysuccinimidyl-Endgruppen wie folgt umgewandelt: 250 mg des α-Methacryl-ω-carbonsäure-poly(ethylenglycol) und 24 mg N-Hydroxysuccinimid ließ man in 5 ml Methylenchlorid bis 0°C abkühlen. 1 ml 3 M Dicyclohexyl-carbodiimid wurden tropfenweise in die Lösung zugesetzt. Nach 36 Stunden war die Reaktion vollständig. Celite wurde zugesetzt und die Lösung wurde filtriert und mit einem Teil Methylenchlorid und 2 Teilen Diethylether gewaschen. Das sich ergebende Polymer wurde dann in 80 ml Diethylether ausgefällt, filtriert und gewaschen. Ein 1H-NMR-Spektrum wurde durchgeführt, um die Reinheit des Polymers zu verifizieren.
  • Zuletzt wurde das succinimylierte Poly(ethylenglycol) an ein Oligopeptid, nämlich NH2-GRGDS, gekoppelt, das ein Zell-adhäsiver Ligand ist. 0,5 succinimyliertes Poly(ethylenglycol) wurden in 10 ml destilliertem und wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) gelöst. Eine Lösung von NH2-GRGDS (1,1 molarer Überschuss) mit 5 ml wasserfreiem DMF wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden durchgeführt und von Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (90/10) als Eluent gefolgt. Das sich ergebende Polymer wurde dann in Diethylether ausgefällt, filtriert und mit Ether gewaschen. Um das α-Methacryl-ω-GRGDS-poly(ethylenglycol) aus der nicht-reagierten NH2-GRGDS aufzureinigen, wurde eine Extraktion in Methylenchlorid/Wasser (5-mal) durchgeführt und im Vakuum getrocknet. Die Kopplungseffizienz wurde durch 1H-NMR-Spektroskopie untersucht.
  • b) Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das α-Methacryl-ω-GRGDS-poly(ethylenglycol) und ein funktionelles Monomer enthält
  • 200 mg des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 (1,4 × 10–4 mol methacrylierter Endgruppen) wurden mit 36,4 mg Hydroxyethylmethacrylat (2,8 × 10–4 mol), 10 mg des α-Methacryl-ω-GRGDS-poly(ethylenglycols) aus Beispiel 15-a, 236,4 mg von Gelatine medizinischer Güte (Teilchengrößen 100 μm–140 μm) und dem Photoinitiator (1,4 mg DL-Kampferchinon und 1,3 ml N-Phenylglycin) vermischt. Alle Bestandteile wurden vermischt, bis eine homogene härtbare zusammengesetzte Paste gewonnen wurde. Diese Paste wurde injiziert und vernetzt, während das Verfahren von Beispiel 10 angewendet wurde.
  • Beispiel 16 – Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das Fibronectin und ein Porosigen enthält
  • 250 mg eines Gelatinepulvers medizinischer Güte (Teilchendurchmesser 100 μm–140 μm) wurden mit 125 mg Fibronectin-Pulver und mit 250 mg des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 vermischt. Danach wurden 1,2 mg DL-Kampferchinon und 1,1 mg N-Phenylglycin zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene zusammengesetzte Paste gewonnen wurde.
  • Diese Paste wurde injiziert und vernetzt, während das Verfahren von Beispiel 10 verwendet wurde.
  • Beispiel 17 – Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das Vitronectin und ein Porosigen enthält
  • Das Verfahren von Beispiel 16 wurde wiederholt, außer dass Fibronectin durch eine gleiche Menge (125 mg) Vitronectin ersetzt wurde.
  • Beispiel 18 – Herstellung eines zusammengesetzten Materials, das Methacrylamid-modifiziertes Vitronectin oder Methacrylamid-modifiziertes Fibronectin enthält, copolymerisiert mit Methacrylamid-modifizierter Gelatine.
  • a) Synthese eines Methacrylamid-modifizierten Vitronectins oder Methacrylamid-modifizierten Fibronectins
  • 2 g Vitronectin wurden in 20 m Phosphatpuffer (pH 7,8) bei 40°C gelöst. 0,2 ml Methacrylsäureanhydrid wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 40°C gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und durch Dialyse für 1 Tag aufgereinigt, wonach das Reaktionsprodukt gefriergetrocknet wurde. Ein ähnliches Verfahren kann durch Ersetzen von Vitronectin durch Fibronectin angewendet werden.
  • b) Copolymerisation eines Methacrylamid-modifizierten Vitronectins oder Methacrylamid-modifizierten Fibronectins mit Methacrylamid-modifizierter Gelatine
  • Methacrylamid-modifizierte Gelatine (1,5 g) und das Methacrylamid-modifizierte Vitronectin oder Methacrylamid-modifizierte Fibronectin (0,5 g) von Beispiel 18-a wurden in 10 ml destilliertem Wasser bei 40°C gelöst. Ein Irgacure® Ultraviolett-Polymerisations-Photostarter (0,084 g) wurden zugesetzt, danach wurde die warme Lösung in eine Gussform injiziert und durch UV-Bestrahlung (365 nm, 10 mW/cm2) während 30 Minuten polymerisiert. Das sich ergebende Polymer wurde dann gefriergetrocknet und in kleine Teilchen unter Verwendung eines Mörsers zerstoßen.
  • c) Herstellung des zusammengesetzten Materials
  • 250 mg des Copolymerpulvers aus Beispiel 18-b wurden mit 250 mg des funktionellen Vorpolymers aus Beispiel 9 vermischt. 1,2 mg DL-Kampferchinon und 1,1 mg N-Phenylglycin wurden zugesetzt und alle Bestandteile wurden sorgfältig vermischt, bis eine homogene Paste aus zusammengesetztem Material gewonnen wurde. Diese Paste wurde injiziert und vernetzt, während das Verfahren von Beispiel 10 verwendet wurde.
  • Beispiel 19 – In vivo-Experimente
  • Zusammengesetzte Materialien, die für dieses in vivo-Experiment verwendet wurden, sind in Beispiel 2 (ohne Gelatine) und 10-a (mit Gelatine) jeweils beschrieben. Für diese biologische Studie wurden 4 nicht-selbstheilende Cranialdefekte (mit kritischer Größe) im Schädel eines Beagle-Hundes erzeugt. Die Defekte wiesen einen Durchmesser von 12 mm und eine Tiefe von ungefähr 5 mm auf. Drei Defekte wurden mit dem zusammengesetzten Material aus Beispiel 2 gefüllt und der vierte Defekt wurde mit autologen Knochen als Kontrolldefekt befüllt. Histologische Ergebnisse zeigen, dass alle Defekte überbrückt wurden und eine gute Vaskularisation zeigten. In den 1 (bezüglich des zusammengesetzten Materials aus Beispiel 10-a) und 2 (bezüglich des zusammengesetzten Materials aus Beispiel 2) ist das Vorhandensein von Blutgefäßen durch die Pfeile angezeigt. Es ist klar, dass weniger Blutgefäße für das Implantat gebildet werden, das keine Gelatine umfasst.
  • Zusätzliche in vivo-Experimente an Kaninchen (Cranialdefekte) unter Verwendung des zusammengesetzten Materials aus Beispiel 14 zeigten ebenfalls eine gute Vaskularisation und Knochenbildung.
  • Beispiel 20 – Fixierung eines metallischen Dentalimplantates durch ein härtbares zusammengesetztes Material
  • Das Anordnen eines Implantates unmittelbar in einen frischen Extraktionssockel neutralisiert die Wartezeit von 6 bis 8 Monaten. Es besteht eine geringere Belastung für den Patienten, weil das Bohren bis auf ein Minimum reduziert wird. Weil die meisten Typen von Implantaten so entwickelt wurden, dass sie in geheilte Alveolar-Kämme plaziert werden, ist eine Kombination aus Schraubenimplantat und Knochentransplantat nach wie vor erforderlich, um die Lücke zwischen dem Implantat und dem Sockel zu schließen. Das Knochentransplantat stellt eine anfängliche Stabilität für das Implantat bereit, das 2 bis 5 mm apikal in den Sockel angeordnet wird. Die Kräfte sind am größeren bukko-lingualen (oder -palatalen) Durchmesser um den Nacken herum am größten. Nach der Zahnextraktion wird ein metallisches Schraubenimplantat unmittelbar apikal in dem Extraktionssockel angeordnet. Der Hohlraum zwischen dem Knochen und dem Implantat wird fest mit der photohärtbaren Zusammensetzung aus Beispiel 13 bepackt, die das biodegradierbare Polyesterbismethacrylat, Gelatine als Porosigen und α-Tricalciumphosphat als inneres Pufferadditiv und eine Mineralquelle zur Knochenbildung umfasst. Die gehärtete Füllung widersteht den Kräften auf das Implantat, die überwiegend am Hals des Implantats konzentriert sind. Es ist ebenfalls möglich, ein Einwachsen von weichem Gewebe zu verhindern, und daher wird die Rehabilitation gesichert.
  • Beispiel 21 – Fixierung eines metallischen Dentalimplantats durch eine Kombination eines synthetischen Knochenallotransplantats und einer härtbaren Zusammensetzung
  • Nach einer Zahnextraktion wird ein metallisches Schraubenimplantat unmittelbar apikal in dem Extraktionssockel angeordnet. Der Hohlraum zwischen dem Knochen und dem Implantat wird fest mit einem Xenotransplantat- oder Allotransplantat-Material bepackt, beispielsweise Bioplant HTR Synthetisches-Knochen-Allotransplantat (ein Gemisch von porösen Polymethacrylat-Sphären, beschichtet mit Poly-2-hydroxyethylmethacrylat und einer Außenschicht aus Calciumhydroxidcarbonat; kommerziell erhältlich von Bioplant Inc., Vereinigte Staaten). Das photohärtbare zusammengesetzte Material aus Beispiel 12-a (das ein biodegradierbares Polyesterbismethacrylat und α-Tricalciumphosphat als innere Pufferadditive und eine Mineralquelle zur Knochenbildung enthält) wird dann oben auf der Allotransplantat-Füllung angeordnet, um nach einer Photohärtung einen starren Kragen um das Metallimplantat herum bereitzustellen. Dieser gehärtete Ring hält das Implantat während des anfänglichen Stadiums der Knochenbildung um das Implantat herum am Ort, das am unteren Teil des Implantats durch das Allotransplantat gestützt wird. Der gehärtete Ring um den Hals des Implantats herum widersteht den Kräften auf das Implantat, die üblicherweise am Hals des Implantats konzentriert sind, und ist dazu in der Lage, das Einwachsen von weichem Gewebe zu verhindern und stellt daher die Rehabilitation sicher.

Claims (30)

  1. Zusammensetzung, die für die Herstellung eines biologisch abbaubaren Implantats geeignet ist, umfassend ein quervernetzbares, multifunktionelles Vorpolymer, wobei das Molekulargewichtszahlenmittel dieses quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers im Bereich von 150 bis 20.000 liegt, wobei die Zusammensetzung eine Viskosität besitzt, so dass sie bei einer Temperatur von 0° bis 60°C in eine dreidimensionale Form umgestaltet werden kann, wobei das quervernetzbare, multifunktionelle Vorpolymer innerhalb eines Temperaturbereichs von 0° bis 60°C quervernetzbar ist und mindestens einen biologisch abbaubaren Bereich, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-α-Hydroxysäuren, Polyestern, Polyaminosäuren, Polyorthoestern und Mischungen davon, oder Polyacetalen umfasst, und mindestens ein polymerisierbarer Bereich mindestens zwei polymerisierbare Endgruppen besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass es des weiteren ein biokompatibles, ungesättigtes, funktionelles Monomer und eine wirksame Menge eines mineralischen, biologisch aktiven Inhaltsstoffabgabesystems und/oder eine wirksame Menge eines biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren oder wasserlöslichen, porositätsinduzierenden Bestandteils umfasst.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das quervernetzbare, multifunktionelle Vorpolymer des weiteren einen hydrophilen Bereich umfasst.
  3. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei das Molekulargewichtszahlenmittel des quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers im Bereich von 2000 bis 6000 liegt.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei der hydrophile Bereich des quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers ein Polyethylenglykol oder ein Copolymer aus Ethylenoxid und einem Alkylenoxid mit einem Polymerisationsgrad im Bereich von 2 bis 500 ist.
  5. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der biologisch abbaubare Bereich des quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers ein vornehmlich amorpher Bereich ist.
  6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der biologisch abbaubare Bereich des quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers eine Polyestersequenz ist, die aus der Copolymerisation einer Mischung von Lactonen herrührt, wobei keines der Lactoncomonomere in der resultierenden Polyestersequenz in einem molaren Anteil oberhalb 75% vorliegt.
  7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der polymerisierbare Bereich des quervernetzbaren, multifunktionellen Vorpolymers ethylenische und/oder acetylenische Ungesättigtheiten enthält.
  8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die des weiteren mindestens einen Zusatzstoff, ausgewählt aus Polymerisationsstartern, einschließlich Redoxstartern oder Photoinitiatoren, umfasst.
  9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das mineralische, biologisch aktive Inhaltsstoffabgabesystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus demineralisiertem Knochen, resorbierbaren, Kalziumphosphat basierten Partikeln, Hydroxylapatit, Trikalziumphosphat, Octakalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Kalziumsulfat und Koralle.
  10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das mineralische, biologisch aktive Inhaltsstoffabgabesystem in einer Menge vorliegt, die in der Lage ist, den pH-Wert innerhalb des Abbaupolymers zu erhöhen.
  11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Gewichtsverhältnis von mineralischem System:Vorpolymer im Bereich von 0,05:1 bis 20:1 ist.
  12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das mineralische, biologisch aktive Inhaltsstoffabgabesystem in der Form eines Pulvers vorliegt.
  13. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der biokompatible, abbaubare oder wasserlösliche, porositätsinduzierende Bestandteil ein Monosaccharid, ein Oligosaccharid, ein Polysaccharid oder ein chemisch modifiziertes Derivat davon ist.
  14. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der biokompatible, abbaubare oder wasserlösliche, porositätsinduzierende Bestandteil Gelatine oder eine quervernetzte Gelatine ist.
  15. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der biokompatible, abbaubare, porositätsinduzierende Bestandteil ein synthetisches, polymeres, poröses Partikel ist.
  16. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Gewichtsverhältnis von porositätsinduzierendem Bestandteil:Vorpolymer im Bereich von 0,05:1 bis 20:1 liegt.
  17. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, die des weiteren einen biologisch aktiven Bestandteil umfasst.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei der biologisch aktive Bestandteil ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Knochenwiederherstellungspromotern, antimikrobiellen Mitteln, Proteinen, Peptiden, Hormonen, Kohlenhydraten, Antineoplastika, antiangiogenen Mitteln, vasoaktiven Mitteln, Antikoagulationsmitteln, Immunmodulatoren, cytotoxischen Mitteln, antiviralen Mitteln, Antikörpern, Neurotransmittern, Oligonukleotiden, Lipiden, Plasmiden, DNA und diagnostischen Mitteln.
  19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei der biologisch aktive Bestandteil ein Ligand mit einer Affinität für Zellen oder ein chemisch modifiziertes Derivat davon ist.
  20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei der Ligand ein Protein ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibronektin, Vitronektin und Oligopeptiden mit von 3 bis 25 Aminosäuren, oder einem chemisch modifizierten Derivat davon.
  21. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei der Ligand oder das chemisch modifizierte Derivat davon kovalent in der Polymermatrix verankert ist, die aus dem Quervernetzen des funktionellen Vorpolymers resultiert.
  22. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21, wobei das Gewichtsverhältnis von Ligand:Vorpolymer im Bereich von 0,002:1 bis 0,65:1 liegt.
  23. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei der biokompatible, abbaubare oder wasserlösliche, porositätsinduzierende Bestandteil und der biologisch aktive Bestandteil in Verhältnissen vorliegen, so dass eine synergetische Wirkung bei der Knochenwiderherstellung bereitgestellt wird.
  24. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 23 für die Herstellung eines therapeutisch aktiven, biologisch abbaubaren Implantats.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei das Implantat ein Knochenimplantat oder ein Knochenzement ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 24 für die Fixierung eines dentalen Materials oder Implantats.
  27. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei die Gelatine eine Partikelgröße von 50 bis 300 μm besitzt.
  28. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Polymerisationsphotoinitiator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus heterozyklischen Verbindungen, Xanthinen, Acridinen, Phenazinen, Thiazinen, Phenon- oder Chinonderivaten, Campherchinon und Acetophenon.
  29. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 oder 28, wobei der Redoxstarter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Peroxiden, Hydroperoxiden, Perestern, Acylalkylsulfonylperoxiden, Dialkylperoxydicarbonaten, Diperoxyketalen, Ketonperoxiden und Azoverbindungen, möglicherweise in Verbindung mit N,N-Dimethyltoluidin.
  30. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei das biokompatible, ungesättigte, funktionelle Monomer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus funktionellen Acrylaten oder Methacrylaten oder Vinylphosphonsäure.
DE60120660T 2000-04-03 2001-04-03 Zusammensetzungen von vernetzbaren prepolymeren für bioabbaubare implantate Expired - Lifetime DE60120660T2 (de)

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EP00201198A EP1142596A1 (de) 2000-04-03 2000-04-03 Zusammensetzung von vernetzbaren Prepolymeren zum Gebrauch in therapeutisch aktiven, bioabbaubaren Implantaten
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