DE3604949A1 - Hydroxyindolester - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Hydroxyindolester der
Formel I
worin
Ind einen in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen substituierten 3-Indolylrest,
A -(CH2)4- oder -CH2-SO n -CH2CH2- und
n 0, 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Salze.
Ind einen in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen substituierten 3-Indolylrest,
A -(CH2)4- oder -CH2-SO n -CH2CH2- und
n 0, 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen
aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet
werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I
und ihre physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle
pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie
insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor
allem dopaminstimulierende präsynaptische (neuroleptische)
oder postsynaptische (Anti-Parkinson) Wirkungen.
Im einzelnen induzieren die Verbindungen der Formel I
contralaterales Drehverhalten in Hemiparkinson-Ratten
(feststellbar nach der Methode von Ungerstedt et al.,
Brain Res. 24 (1970), 485-493) und hemmen die Bindung
von tritiierten Dopaminagonisten und -antagonisten an
striäre Rezeptoren (feststellbar nach der Methode von
Schwarcz et al., J. Neurochemistry 34 (1980), 772-778,
und Creese et al., European J. Pharmacol. 46 (1977),
377-381). Zusätzlich hemmen die Verbindungen den Zungen-
Kieferreflex bei der narkotisierten Ratte (feststellbar
in Anlehnung an die Methoden von Barnett et al., European
J. Pharmacol. 21 (1973), 178-182, und von Ilhan
et al., European J. Pharmacol. 33 (1975), 61-64). Weiterhin
treten analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen
auf; so wird der bei katheter-tragenden wachen,
spontan hypertonen Ratten (Stamm SHR/NIH-MO/CHB-EMD;
Methode vgl. Weeks und Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. 104 (1960), 646-648) direkt gemessene Blutdruck
nach intragastraler Gabe der Verbindungen gesenkt.
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können daher als Arzneimittelwirkstoffe
und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer
Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Indolderivate der
Formel I sowie ihre Salze.
In der Acyloxygruppe, durch die der Rest Ind substituiert
ist, bedeutet "Acyl" den Rest einer organischen
Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-12, vorzugsweise 1-7
C-Atomen, z. B. Alkanoyl mit 1-12, vorzugsweise 1-7,
insbesondere 1-4 C-Atomen wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, 2-Methylbutyryl,
Trimethylacetyl, Capronyl, Isocapronyl, tert.-Butylacetyl,
Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl oder
Dodecanoyl; Cycloalkanoyl mit 4-12, vorzugsweise 4-7
C-Atomen wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl,
Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl;
Aroyl mit 7-12, vorzugsweise 7-10 C-Atomen
wie Benzoyl, o-, m- oder p-Toluyl, o-, m- oder p-Ethylbenzoyl,
1- oder 2-Naphthoyl; Aralkanoyl mit 8-12 C-
Atomen, z. B. Phenylacetyl, 1- oder 2-Phenylpropionyl;
Heteroaroyl mit 3-12, vorzugsweise 5-10 C-Atomen wie
Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Picolinoyl, Thienyl-2- oder
-3-carbonyl. Furyl-2- oder -3-carbonyl; Alkansulfonyl
mit 1-12, vorzugsweise 1-7, insbesondere 1-4 C-Atomen
wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl, 1- oder 2-Propansulfonyl;
Arylsulfonyl mit 6-12, vorzugsweise 6-10 C-Atomen
wie Benzolsulfonyl, o-, m- oder p-Toluolsulfonyl, 1-
oder 2-Naphthalinsulfonyl.
Die genannten Acylgruppen können auch substituiert sein.
So kommen als "Acyl" z. B. ferner in Betracht: Alkoxycarbonyl
mit 2-12, vorzugsweise 2-6 C-Atomen wie Methoxy-
oder Ethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl mit 7-12, vorzugsweise
7-10 C-Atomen wie Phenoxycarbonyl; Aralkoxycarbonyl
mit 8-12, vorzugsweise 8-10 C-Atomen wie Benzyloxycarbonyl;
Carbamoyl; Mono- und Dialkylcarbamoyl mit 2-12,
vorzugsweise 2-6 C-Atomen wie N-Methylcarbamoyl, N,N-
Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl; Alkoxyalkanoyl
mit 3-12, vorzugsweise 3-7 C-Atomen wie Methoxyacetyl,
Ethoxyacetyl, 1- oder 2-Methoxypropionyl; substituiertes,
insbesondere 1-3fach substituiertes Aroyl mit 7-12, vorzugsweise
7-10 C-Atomen wie o-, m- oder p-Methoxybenzoyl,
3,4-Dimethoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, o-, m-
oder p-Fluorbenzoyl, o-, m- oder p-Chlorbenzoyl, o-, m-
oder p-Nitrobenzoyl, o-m- oder p-Dimethylaminobenzoyl.
Bevorzugt ist Acyl Alkanoyl mit 1-4 C-Atomen, Aroyl mit
7-10 C-Atomen, Alkansulfonyl mit 1-4 C-Atomen, Arylsulfonyl
mit 6-10 C-Atomen oder Dialkylcarbamoyl mit
3-6 C-Atomen.
Der Rest A ist vorzugsweise -(CH2)4-, ferner bevorzugt
-CH2-S-CH2CH2-.
Der Parameter n ist dementsprechend vorzugsweise 0.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Sie können daher
als Racemate, falls mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
vorhanden sind, auch als Gemische mehrerer Racemate
sowie in verschiedenen optisch-aktiven Formen vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie ihrer
Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel II
Ind-A-X1 (II)
worin
X1 X oder NH2 und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und A die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
X1 X oder NH2 und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und A die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
X2-CH2CH2-C(C6H5)=CHCH2-X3 (III)
worin
X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Z die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man zur Herstellung von Thioethern der Formel I, worin A -CH2-S-CH2CH2- bedeutet, eine Verbindung der Formel IV
X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Z die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man zur Herstellung von Thioethern der Formel I, worin A -CH2-S-CH2CH2- bedeutet, eine Verbindung der Formel IV
Ind-CH2N(R)2 (IV)
worin
R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, beide Reste R zusammen auch -(CH2) p - oder -CH2CH2OCH2CH2- und
p 4 oder 5
bedeuten und
Ind die angegebene Bedeutung hat
mit 1-(2-Thioethyl)-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin (V) oder einem seiner Salze
umsetzt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder SO2-Gruppe oder eine SO-Gruppe zu einer SO2-Gruppe oxydiert und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, beide Reste R zusammen auch -(CH2) p - oder -CH2CH2OCH2CH2- und
p 4 oder 5
bedeuten und
Ind die angegebene Bedeutung hat
mit 1-(2-Thioethyl)-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin (V) oder einem seiner Salze
umsetzt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder SO2-Gruppe oder eine SO-Gruppe zu einer SO2-Gruppe oxydiert und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt
im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in
der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-
Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,
Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen,
wie sie für die genannten Umsetzungen
bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an
sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können
gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart,
daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert,
sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I
umsetzt.
Vorzugsweise sind die Hydroxyindolester der Formel I
durch Veresterung der entsprechenden Hydroxyindole erhältlich.
Diese sind teilweise bekannt, z. B. aus der
EP-A-00 07 399 oder der EP-A-01 05 397; die nicht bekannten
können leicht in Analogie zu den bekannten hergestellt
werden, z. B. durch Reaktion von Hydroxyindolderivaten
entsprechend der Formel Ind-A-X1, worin aber an Stelle
des Restes Ind ein in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch
eine HO-Gruppe substituierter 3-Indolylrest steht, mit
Verbindungen der Formel III.
Die Veresterung wird zweckmäßig mit Hilfe eines reaktiven
Derivats der entsprechenden Säure durchgeführt, z. B.
eines Anhydrids, Chlorids oder Bromids. Man arbeitet
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
z. B. eines Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder
Toluol oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie
Dichlormethan zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie
Natron- oder Kalilauge oder eines tertiären Amins wie
Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Ein Überschuß der Base kann auch als Lösungsmittel
dienen. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise
zwischen 0 und 150°, insbesondere zwischen 20 und 120°.
In den Indolderivaten der Formel II ist X1 vorzugsweise
X, dementsprechend sind in den Verbindungen der
Formel III X2 und X3 vorzugsweise zusammen NH. Der Rest
X ist vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch J,
OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte
OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit
1-6 (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit
6-10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy,
1- oder 2-Naphthalin-sulfonyloxy).
Dementsprechend sind die Indolderivate der Formel I insbesondere
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Ind-A-Cl oder Ind-A-Br mit der Verbindung der Formel III,
worin X2 und X3 zusammen eine NH-Gruppe bedeuten (nachstehend
als IIIa bezeichnet) erhältlich.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind zum Teil
bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II
und III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen
hergestellt werden. Verbindungen der Formel II
(A = -CH2-S-CH2CH2-) können z. B. hergestellt werden
aus Mannich-Basen der Formel IV und Thiolen der Formel
HS-CH2CH2-X1, z. B. HS-CH2CH2OH. Die Sulfoxide und Sulfone
der Formel II (A = -CH2-SO-CH2CH2- oder -CH2- SO2-
CH2CH2-) sind durch Oxydation der Thioether (II, A =
-CH2-S-CH2CH2-) zugänglich. Primäre Alkohole der
Formel Ind-A-OH sind z. B. durch Veresterung der entsprechenden
Carbonsäuren und anschließende selektive
Reduktion oder durch selektive Veresterung erhältlich.
Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid
oder ähnlichen Halogenverbindungen liefert die
entsprechenden Halogenide der Formel Ind-A-Hal. Die
entsprechenden Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich
aus den Alkoholen Ind-A-OH durch Umsetzung mit den entsprechenden
Sulfonsäurechloriden. Die Jodverbindungen
der Formel Ind-A-J sind z. B. durch Einwirkung von
Kaliumjodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester
erhältlich. Die Amine der Formel Ind-A-NH2 sind z. B.
aus den Halogeniden mit Phthalimidkalium oder durch
Reduktion der entsprechenden Nitrile herstellbar.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach
Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus
der Literatur bekannt sind. Man kann ohne Gegenwart
eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen,
gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder
im Autoklaven. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen
in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen.
Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie
Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
n-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF)
oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-
Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls
auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander
oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden
Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-
hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder
eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-
oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums
oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base
wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin
oder eines Überschusses der Aminkomponente Ind-A-NH2
bzw. IIIa kann begünstigt sein. Die Reaktionszeit liegt
je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen
Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperaturen zwischen
etwa 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I
zu erhalten, indem man ein Vorprodukt, das an Stelle
von Wasserstoffatomen eine oder mehrere reduzierbare
Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C-
und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden
Mittel behandelt, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen -80 und +250° in Gegenwart mindestens eines
inerten Lösungsmittels.
Reduzierbare (durch Wasserstoff ersetzbare) Gruppen sind
insbesondere Sauerstoff in einer Carbonylgruppe,
Hydroxyl, Arylsulfonyloxy (z. B. p-Toluolsulfonyloxy),
N-Benzolsulfonyl, N-Benzyl oder O-Benzyl.
So gelingt z. B. eine Reduktion von Pyridiniumsalzen
der Formel VI
worin An ein Anion, vorzugsweise Cl, Br oder CH3SO3
bedeutet, zu Verbindungen der Formel I z. B. mit NaBH4
in Wasser, Methanol oder Ethanol oder in Gemischen
dieser Lösungsmittel, falls erwünscht unter Zusatz
einer Base wie NaOH, bei Temperaturen zwischen etwa
0 und 80°.
Indolderivate der Formel I (A = -CH2-S-CH2CH2-) sind
ferner durch Umsetzung von Mannich-Basen der Formel IV
mit dem Thiol der Formel V (oder seinen Salzen) erhältlich.
Die Ausgangsstoffe der Formeln IV und V sind teilweise
bekannt; die nicht bekannten unter diesen Ausgangsstoffen
können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt
werden. So sind die Mannich-Basen der Formel IV
z. B. aus Indolen der Formel Ind-H, Formaldehyd und
Aminen der Formel HN(R)2 erhältlich, das Thiol V aus
IIIa und Thiolderivaten der Formel HS-CH2-CH2-X1 (wobei
die HS-Gruppe auch intermediär geschützt werden kann).
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung von IV mit V in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 250°, vorzugsweise
zwischen 60 und 150°. Als Lösungsmittel eignen
sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylole oder Mesitylen; tertiäre Basen wie Triethylamin,
Pyridin oder Picoline; Alkohole wie Methanol, Ethanol
oder Butanol; Glykole und Glykolether wie Ethylenglykol,
Diethylenglykol, 2-Methoxy-ethanol; Ketone wie Aceton;
Ether wie THF oder Dioxan; Amide wie DMF; Sulfoxide wie
Dimethylsulfoxid; wässerige Natronlauge. Auch Gemische
dieser Lösungsmittel sind geeignet. Das Thiol V wird
zweckmäßig zunächst in eines der entsprechenden Mercaptide
umgewandelt, vorzugsweise durch Reaktion mit
Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumethylat
in das entsprechende Natrium- oder Kaliummercaptid.
Weiterhin kann man gegebenenfalls eine Verbindung der
Formel I nach an sich bekannten Methoden in eine andere
Verbindung der Formel I umwandeln.
So kann man in einem Thioether der Formel I (A = -CH2-S-
CH2CH2-) die Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder
zu einer SO2-Gruppe oder in einem Sulfoxid der Formel I
(A = -CH2-SO-CH2CH2-) die SO-Gruppe zu einer SO2-Gruppe
oxydieren. Will man die Sulfoxide erhalten, so oxydiert
man beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, Persäuren wie
m-Chlorperbenzoesäure, Cr(VI)-Verbindungen wie Chromsäure,
KMnO4, 1-Chlorbenztriazol, Ce(IV)-Verbindungen wie
(NH4)2Ce(NO3)6, negativ substituierten aromatischen
Diazoniumsalzen wie o- oder p-Nitrophenyldiazoniumchlorid
oder elektrolytisch unter verhältnismäßig milden Bedingungen
und bei relativ niedrigen Temperaturen (etwa -80
bis +100°). Will man dagegen die Sulfone (aus den Thioethern
oder den Sulfoxiden) erhalten, so verwendet man
die gleichen Oxydationsmittel unter kräftigeren Bedingungen
und/oder im Überschuß sowie in der Regel bei höheren
Temperaturen. Bei diesen Umsetzungen können die üblichen
inerten Lösungsmittel zugegen oder abwesend sein. Als
inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser,
wässerige Mineralsäuren, wässerige Alkalilaugen, niedere
Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ester wie Ethylacetat,
Ketone wie Aceton, niedere Carbonsäuren wie
Essigsäure, Nitrile wie Acetonitril, Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform
oder CCl4. Ein bevorzugtes Oxydationsmittel ist
30%iges wässeriges Wasserstoffperoxid. Dieses führt bei
Anwendung der berechneten Menge in Lösungsmitteln wie
Essigsäure, Aceton, Methanol, Ethanol oder wässeriger
Natronlauge bei Temperaturen zwischen -20 und 100°
zu den Sulfoxiden, im Überschuß bei höheren Temperaturen,
vorzugsweise in Essigsäure oder in einem Gemisch aus
Essigsäure und Acetanhydrid, zu den Sulfonen.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure
in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden.
Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische
Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure,
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure,
Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische
Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische,
araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-
oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren,
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure,
Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure,
Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- oder
-disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch
nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate,
können zur Isolierung oder Aufreinigung der Verbindungen
der Formel I verwendet werden.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht,
aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen
wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat
in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen verwendet werden, insbesondere auf nichtchemischen
Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens
einem festen, flüssigen oder halb-flüssigen
Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination
mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine
geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere
pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens
eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze. Diese Zubereitungen
können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin
eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen
organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich
für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische
Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate
wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere
Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen
oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen,
vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die
topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen
Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen
Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten
verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können
sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-,
Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel,
Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder
Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht,
auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten,
z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können an Menschen oder Tiere, insbesondere
Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten
oder Mäuse verabreicht und bei der therapeutischen Behandlung
des menschlichen oder tierischen Körpers und
bei der Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden,
insbesondere bei der Therapie von Parkinsonismus, von
extrapyramidalen Störungen bei der Neuroleptikatherapie,
von Depressionen und/oder Psychosen und von Nebenwirkungen
bei der Behandlung der Hypertonie (z. B. mit α-Methyldopa).
Ferner können die Verbindungen in der Endokrinologie
und Gynäkologie Verwendung finden, z. B. zur
Therapie von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer
Amenorrhoe, prämenstruellem Syndrom, unerwünschter
puerperaler Laktation und generell als Prolaktin-Hemmer,
weiterhin zur Therapie cerebraler Störungen (z. B.
Migräne), insbesondere in der Geriatrie ähnlich wie
gewisse Ergot-Alkaloide, sowie auch zur Blutdrucksenkung.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der
Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen
Präparaten (z. B. Bromocriptin, Dihydroergocornin)
verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa
0,2 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,2 und 50 mg pro
Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise
zwischen etwa 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht.
Die niedrigen Dosierungen (etwa 0,2 bis 1 mg pro Dosierungseinheit;
etwa 0,001 bis 0,005 mg/kg Körpergewicht) kommen
dabei insbesondere für die Verwendung als Migränemittel
in Betracht; für die übrigen Indikationen werden
Dosierungen zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit
bevorzugt. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten
Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren
ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten
speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen
Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost,
vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und
Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie
gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu,
extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft
ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/
oder durch Kristallisation. Temperaturen sind in °C angegeben.
RF-Werte wurden dünnschichtchromatographisch
an Kieselgel ermittelt.
Zu einer Lösung von 34,6 g 3-[4-Phenyl-3,4-dehydro-1-
piperidyl)-butyl]-5-hydroxyindol in 175 ml Pyridin
tropft man 10,5 ml Acetanhydrid, erhitzt 30 Min. auf
dem Dampfbad, gießt in 1,7 l Wasser, rührt noch 1 Std.
und filtriert das erhaltene 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-
1-piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol ("A") ab. F. 120-122°
(aus Isopropanol).
Analog erhält man mit den Anhydriden, Chloriden oder
Bromiden der entsprechenden Säuren die nachstehenden
3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl-indole:
4-Acetoxy-
6-Acetoxy-
7-Acetoxy-
5-Propionyloxy-
5-Butyryloxy-
5-Isobutyryloxy-
5-Valeryloxy-
5-Isovaleryloxy-
5-(2-Methylbutyryloxy)-
5-Trimethylacetoxy
5-Capronyloxy-
5-Heptanoyloxy-
5-Octanoyloxy-
5-Nonanoyloxy-
5-Decanoyloxy-
5-Undecanoyloxy-
5-Dodecanoyloxy-
5-Cyclohexylcarbonyloxy-
5-Benzoyloxy-, Hydrochlorid-hydrat, F. 106° (Zers.)
5-p-Toluyloxy-
5-p-Methoxybenzoyloxy-
5-Phenylacetoxy-
4-Methansulfonyloxy-
5-Methansulfonyloxy-, Hydrochlorid, F. 208-210°
6-Methansulfonyloxy-
7-Methansulfonyloxy-
5-Ethansulfonyloxy-
4-Benzolsulfonyloxy-
5-Benzolsulfonyloxy-
6-Benzolsulfonyloxy-
7-Benzolsulfonyloxy-
4-p-Toluolsulfonyloxy-
5-p-Toluolsulfonyloxy-, Hydrochlorid, F. 226-228°
6-p-Toluolsulfonyloxy-
7-p-Toluolsulfonyloxy-
5-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Diethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Dipropylcarbamoyloxy.
4-Acetoxy-
6-Acetoxy-
7-Acetoxy-
5-Propionyloxy-
5-Butyryloxy-
5-Isobutyryloxy-
5-Valeryloxy-
5-Isovaleryloxy-
5-(2-Methylbutyryloxy)-
5-Trimethylacetoxy
5-Capronyloxy-
5-Heptanoyloxy-
5-Octanoyloxy-
5-Nonanoyloxy-
5-Decanoyloxy-
5-Undecanoyloxy-
5-Dodecanoyloxy-
5-Cyclohexylcarbonyloxy-
5-Benzoyloxy-, Hydrochlorid-hydrat, F. 106° (Zers.)
5-p-Toluyloxy-
5-p-Methoxybenzoyloxy-
5-Phenylacetoxy-
4-Methansulfonyloxy-
5-Methansulfonyloxy-, Hydrochlorid, F. 208-210°
6-Methansulfonyloxy-
7-Methansulfonyloxy-
5-Ethansulfonyloxy-
4-Benzolsulfonyloxy-
5-Benzolsulfonyloxy-
6-Benzolsulfonyloxy-
7-Benzolsulfonyloxy-
4-p-Toluolsulfonyloxy-
5-p-Toluolsulfonyloxy-, Hydrochlorid, F. 226-228°
6-p-Toluolsulfonyloxy-
7-p-Toluolsulfonyloxy-
5-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Diethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Dipropylcarbamoyloxy.
Man rührt eine Lösung von 2,66 g 3-(4-Chlorbutyl)-5-
acetoxy-indol (oder 3,10 g 3-(4-Brombutyl)-5-acetoxy-
indol) und 1,6 g 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidin (IIIa)
in 10 ml Acetonitril 12 Std. bei 20°, arbeitet wie üblich
auf und erhält "A", F. 120-122°.
Ein Gemisch von 2,46 g 3-(4-Aminobutyl)-5-acetoxy-indol
[erhältlich durch Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-5-acetoxy-
indol mit Phthalimidkalium und anschließende Hydrolyse]
und 2,15 g 1,5-Dichlor-3-phenyl-2-penten in 40 ml Aceton
und 40 ml Wasser wird 24 Std. gekocht und wie üblich
aufgearbeitet. Man erhält "A", F. 120-122°.
Zu einer Lösung von 46,5 g 1-[4-(5-Acetoxy-3-indolyl)-
butyl]-4-phenylpyridiniumbromid [erhältlich aus 4-Phenylpyridin
und 3-(4-Brombutyl)-5-acetoxy-indol] in 500 ml
wässeriger 1 n NaOH gibt man unter Rühren 10 g NaBH4
in 200 ml Wasser und rührt danach noch 3 Std. bei 60°.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "A", F. 120-122°.
Man löst 2,76 g in 180 ml Ethanol, gibt 21,9 g 1-(2-
Mercaptoethyl)-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin und 23,2 g
5-Acetoxygramin (erhältlich aus 5-Acetoxyindol, HCHO
und Dimethylamin) hinzu, kocht 16 Std., dampft ein,
arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[2-Thia-4-(4-phenyl-
3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol.
Analog erhält man aus den entsprechenden Graminderivaten
die nachstehenden 3-[2-Thia-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-
piperidyl)-butyl]-indole:
4-Acetoxy-
6-Acetoxy-
7-Acetoxy-
5-Propionyloxy-
5-Butyryloxy-
5-Isobutyryloxy-
5-Valeryloxy-
5-Isovaleryloxy-
5-(2-Methylbutyryloxy)-
5-Trimethylacetoxy-
5-Capronyloxy-
5-Heptanoyloxy-
5-Octanoyloxy-
5-Nonanoyloxy-
5-Decanoyloxy-
5-Undecanoyloxy-
5-Dodecanoyloxy-
5-Cyclohexylcarbonyloxy-
5-Benzoyloxy-
5-p-Toluyloxy-
5-p-Methoxybenzoyloxy-
5-Phenylacetoxy-
4-Methansulfonyloxy-
5-Methansulfonyloxy-
6-Methansulfonyloxy-
7-Methansulfonyloxy-
5-Ethansulfonyloxy-
4-Benzolsulfonyloxy-
5-Benzolsulfonyloxy-
6-Benzolsulfonyloxy-
7-Benzolsulfonyloxy-
4-p-Toluolsulfonyloxy-
5-p-Toluolsulfonyloxy-
6-p-Toluolsulfonyloxy-
7-p-Toluolsulfonyloxy-
5-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Diethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Dipropylcarbamoyloxy-.
4-Acetoxy-
6-Acetoxy-
7-Acetoxy-
5-Propionyloxy-
5-Butyryloxy-
5-Isobutyryloxy-
5-Valeryloxy-
5-Isovaleryloxy-
5-(2-Methylbutyryloxy)-
5-Trimethylacetoxy-
5-Capronyloxy-
5-Heptanoyloxy-
5-Octanoyloxy-
5-Nonanoyloxy-
5-Decanoyloxy-
5-Undecanoyloxy-
5-Dodecanoyloxy-
5-Cyclohexylcarbonyloxy-
5-Benzoyloxy-
5-p-Toluyloxy-
5-p-Methoxybenzoyloxy-
5-Phenylacetoxy-
4-Methansulfonyloxy-
5-Methansulfonyloxy-
6-Methansulfonyloxy-
7-Methansulfonyloxy-
5-Ethansulfonyloxy-
4-Benzolsulfonyloxy-
5-Benzolsulfonyloxy-
6-Benzolsulfonyloxy-
7-Benzolsulfonyloxy-
4-p-Toluolsulfonyloxy-
5-p-Toluolsulfonyloxy-
6-p-Toluolsulfonyloxy-
7-p-Toluolsulfonyloxy-
5-N,N-Dimethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Diethylcarbamoyloxy-
5-N,N-Dipropylcarbamoyloxy-.
Zu einer siedenden Lösung von 4,06 g 3-[2-Thia-4-(4-
phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol
in 50 ml Ethanol gibt man 6 ml 30%iges H2O2 und kocht
anschließend 3 Stunden. Nach Zugabe weiterer 4 ml des
Oxydationsmittels kocht man noch 9 Std., kühlt ab,
arbeitet wie üblich auf und erhält 3-[2-Thia-4-(4-
phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol-
S-oxid.
Zu einer Lösung von 4,06 g 3-[2-Thia-4-(4-phenyl-3,4-
dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol in 25 ml
Essigsäure gibt man 9 ml 30%iges H2O2 und kocht
90 Minuten. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[2-
Thia-4-(4-phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]5-
acetoxy-indol-S,S-dioxid.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische
Zubereitungen, die Amine der Formel I oder ihre Säureadditionssalze
enthalten:
Ein Gemisch von 1 kg 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-
piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol, 4 kg Lactose,
1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat
wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend
in üblicher Weise mit einem Überzug aus
Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff
überzogen werden.
2 kg 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-
5-acetoxy-indol werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln
gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg
des Wirkstoffs enthält.
Eine Lösung von 1 kg 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-
piperidyl)-butyl]-5-acetoxy-indol in 30 l zweifach
destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen
abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert
und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg
Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen
erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe
der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze enthalten.
Claims (8)
1. Hydroxyindolester der Formel I
worin
Ind einen in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen substituierten 3-Indolylrest,
A -(CH2)4- oder -CH2-SO n -CH2CH2- und
n 0, 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Salze.
Ind einen in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung durch eine Acyloxygruppe mit 1-12 C-Atomen substituierten 3-Indolylrest,
A -(CH2)4- oder -CH2-SO n -CH2CH2- und
n 0, 1 oder 2 bedeuten,
sowie deren Salze.
2.(a) 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5-
acetoxy-indol;
(b) 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5- methansulfonyloxy-indol.
(b) 3-[4-(4-Phenyl-3,4-dehydro-1-piperidyl)-butyl]-5- methansulfonyloxy-indol.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein entsprechendes Hydroxyindol verestert,
oder daß man eine Verbindung der Formel II
Ind-A-X1,6(II)worin
X1 X oder NH2 und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und A die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIX2-CH2CH2-C(C6H5)=CHCH2-X3,6(III)worin
X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Z die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man zur Herstellung von Thioethern der Formel I, worin A -CH2-S-CH2CH2- bedeutet, eine Verbindung der Formel IVInd-CH2N(R)2,6(IV)worin
R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, beide Reste R zusammen auch -(CH2) p - oder -CH2CH2OCH2CH2- und
p 4 oder 5
bedeuten und
Ind die angegebene Bedeutung hat
mit 1-(2-Thioethyl)-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin (V) oder einem seiner Salze
umsetzt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder SO2-Gruppe oder eine SO-Gruppe zu einer SO2- Gruppe oxydiert und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
X1 X oder NH2 und
X Cl, Br, J, OH oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten und
Ind und A die angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IIIX2-CH2CH2-C(C6H5)=CHCH2-X3,6(III)worin
X2 und X3 gleich oder verschieden sein können und, falls X1 = NH2 ist, jeweils X, andernfalls zusammen NH bedeuten und
Z die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt
oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch an Stelle eines oder mehrerer Wasserstoffatome eine oder mehrere reduzierbare Gruppe(n) und/oder eine oder mehrere zusätzliche C-C- und/oder C-N-Bindung(en) enthält, mit einem reduzierenden Mittel behandelt
oder daß man zur Herstellung von Thioethern der Formel I, worin A -CH2-S-CH2CH2- bedeutet, eine Verbindung der Formel IVInd-CH2N(R)2,6(IV)worin
R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, beide Reste R zusammen auch -(CH2) p - oder -CH2CH2OCH2CH2- und
p 4 oder 5
bedeuten und
Ind die angegebene Bedeutung hat
mit 1-(2-Thioethyl)-4-phenyl-3,4-dehydro-piperidin (V) oder einem seiner Salze
umsetzt
und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I eine Thioethergruppe zu einer SO-Gruppe oder SO2-Gruppe oder eine SO-Gruppe zu einer SO2- Gruppe oxydiert und/oder daß man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Säureadditionssalze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder
Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit
einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine
geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der
Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen
Salze.
6. Verbindungen der Formel I oder ihre physiologisch
unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder ihren
physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung
von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder ihren
physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung
von Arzneimitteln.
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