DE3530761A1

DE3530761A1 - Arzneimittelkombination mit synergistischer wirkung

Info

Publication number: DE3530761A1
Application number: DE19853530761
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1985-08-28
Filing date: 1985-08-28
Publication date: 1987-03-05

Description

Krankhafte Veränderungen im Bereich des Atmungsapparates führen in vielen Fällen zu Störungen der Lungenbelüftung, die sich in restriktive und obstruktive Funktionsstörungen einteilen lassen. Zu den obstruktiven Funktionsstörungen werden alle Fälle gerechnet, bei denen die Einengung der zuleitenden Atemwege und damit eine Erhöhung des Strömungswiderstandes dominiert. Hierzu gehören vor allem das Bronchialasthma und die chronische Bronchitis.

Das Bronchialasthma ist eine akute, anfallsweise rezidivierende Obstruktion der Atemwege, die durch einen Krampf der Bronchialmuskulatur, ein Ödem der Bronchialwand und eine Hypersekretion viskösen Sekrets entsteht und durch Therapie reversibel ist.Während in den Anfangsstadien der Krankheit die Patienten im Intervall vollständig beschwerdefrei sind, bleibt später auch zwischen den Anfällen eine Hypersekretion bestehen. Dadurch besteht die Gefahr bakterieller Infekte. Das Bronchialasthma ist dann mit einer chronischen Bronchitis verknüpft. Klinisch steht beim Asthmaanfall die hochgradige Atemnot mit Sauerstoffmangel der Gewebe im Vordergrund. Infolge des Spasmus der glatten Muskulatur der Bronchiolen und der kleinen Bronchien, sowie infolge des in dem eingeengten Bronchiallumen befindlichen zähen Schleims, kommt es zu feuchten Rasselgeräuschen und zur erschwerten und verlängerten Ausatmung. Der Anfall kann nur wenige Minuten, aber auch Stunden und in Form des Status asthmaticus sogar Tage anhalten. Der Anfall wird meist durch heftiges Husten und Auswurf eines zähen, glasigen Sputums beendet.

Je nach Pathogenese und Schwere der Krankheit kommt zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen eine Vielzahl von Wirkstoffen allein oder in Kombination in Frage. Das Spektrum der geeigneten Wirkstoffgruppen reicht von Antiallergika über Expektorantia, β₂-Sympathomimetika, bronchospasmolytisch wirksamen Xanthinen und Anticholinergika bis hin zu den Cortikosteroiden.

Von entscheidender Bedeutung für die Entstehung und Entwicklung von Atemwegsobstruktionen sind Irritationen der Atemwege, etwa durch Umweltfaktoren, Rauchen oder berufliche Reize, die bei entsprechend langer Einwirkung zu Läsionen führen. Die dabei ausgelöste Vagusreizung und allergische Wirkung der Mastzellen, Makrophagen und Granulozyten erhöhen die Spannung der Bronchialmuskulatur bis hin zum Spasmus. In allen Bereichen des Bronchialbaumes kommt es dabei zu Veränderungen der Schleimsekretion, besonders aber in den empfindlichen kleinen und kleinsten Bronchiolen.

Bei der Behandlung chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen steht daher die medikamentöse Therapie des bronchialen Sekretstaus und des Bronchospasmus im Vordergrund. Dazu eignen sich Präparate die neben einem Sekretolytikum noch ein Bronchospasmolytikum enthalten. Bekannt sind bisher Kombinationen mit einem Sekretolytikum wie Bromhexin oder dessen wirksameren Metaboliten Ambroxol und einem β₂- Sympathomimetikum Fenoterol oder Clenbuterol.

Gegen den bronchialen Sekretstau wird bereits seit Jahren Ambroxol eingesetzt. Unter dieser Therapie wird sowohl die Sekrethaftung als auch der Sekret-Transport normalisiert, die seröse Schleimproduktion reaktiviert und die Schlagfähigkeit der Zilien angeregt.

Obwohl die bronchospasmolytische Wirkung der β₂-Sympathomimetika unbestritten ist, sind sie meist nur für die Therapie leichterer Atemwegserkrankungen geeignet. Außerdem zeigen die β₂-Sympathomimetika eine Reihe von Nebenwirkungen, wie z. B. Herzklopfen, ventrikuläre Rhythmusstörungen, Unruhe, Fingerzittern und pektanginöse Beschwerden, die auch bei neueren Vertretern dieser Wirkstoffklasse, wie z. B. dem Clenbuterol nicht vollständig beseitigt werden konnten.

Es wurde nun überraschender Weise festgestellt, daß bei Gabe einer therapeutischen Kombination von Ambroxol und dem Dimethylxanthin Theophyllin sich die Symptome obstruktiver Atemwegserkrankungen auffallend bessern ließen. Die Veränderungen im klinischen Bild dokumentierten sich in einer statistisch gesicherten Abnahme von Husten, Atemnot und Asthmaanfallshäufigkeit.

Im Vergleich zur Monotherapie mit Ambroxol nimmt unter der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Kombination der Atemwegswiderstand signifikant ab und sowohl die Einsekundenkapazität als auch die inspiratorische Vitalkapazität zu. Neben seiner ausgeprägten und langanhaltenden bronchospasmolytischen Wirkung fördert die Kombination im Sinne eines Synergismus besonders stark die mukoziliare Clearance. Durch das synergistische Zusammenwirken beider Substanzen wird das Schleimtransportsystem der Atemwege umfassend im Sinne eines Rolltreppeneffektes obtimal und lückenlos von der Alveole bis zur Trachea gefördert.

Sehr günstige Wirkungen bei der Behebung chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen erhält man bei Verabreichung im 12-stdg. Intervall der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung von 20 bis 50 mg Ambroxol und 100 bis 500 mg Theophyllin, wobei die Wirkstoffe in ihrer Salzform vorliegen können.

Die Erfindung umfaßt Arzneiformen der erfindungsgemäßen Mischung, welche sich zu einer oralen Verabreichung, wie z. B. Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln sowie Dragees eignen. Die Arzneiformen werden unter Verwendung bekannter Zusätze von organischen und anorganischen Hilfsstoffen, wie beispielsweise Bindemittel (z. B. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Gleitmitteln (z. B. Talkum, Magnesiumstearat). Füllstoffen (z. B. Saccharose, Dextrin), Sprengmitteln (z. B. Stärken), gegebenenfalls noch Geschmacksstoffen und Farbstoffen auf an sich bekannte Weise hergestellt, wobei die Wirkstoffe auch für Depotformulierungen mit entsprechenden Hilfsstoffen (z. B. Polymethacrylat) zu Pellets verarbeitet sein können, die dann in Hartgelatinekapseln eingefüllt werden.

Bei der Polypragmasie obstruktiver Atemwegserkrankungen bedeutet - über den klinischen Nutzen hinaus - die Kombination aus Ambroxol und Theophyllin eine Vereinfachung des Therapieregimes, was zu einer verbesserten Compliance der Patienten führt.

Klinische Prüfung

Vergleich von Ambroxol (Präparat A) mit einer Kombination aus Ambroxol und Theophyllin (Präparat B) bei der Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen mit gestörter Sekretbildung.

Präparat A: Hartgelatinekapsel gefüllt mit Ambroxol-haltigen Pellets, entsprechend 30 mg Wirkstoff
Präparat B: Hartgelatinekapsel gefüllt mit
a) Ambroxol-haltigen Pellets, entsprechend 30 mg Wirkstoff und
b) Theophyllin-haltigen Pellets, entsprechend 350 mg Wirkstoff, die mit einem Polymethacrylatlack als Diffusionsmembran umhüllt sind
Patientengut: 20 Patienten mit obstruktiver Atemwegserkrankung und gestörter Sekretbildung
Dosierung: morgens und abends im 12stg. Abstand je eine Kapsel
Ablauf: randomisierte Zuordnung, parallel, doppelblind
Versuchsdauer: 5 Tage

Messung der mukoziliaren Clearance des Bronchialbaumes

Die mukoziliare Clearance des Bronchialbaumes kann in vivo durch Inhalation radioaktiver Partikel, deren Deposition und Elimination mit einer Szintillationskamera erfaßt wird, gemessen werden.

Fig. 1 zeigt die Abnahme der Radioaktivität im Bronchialbaum nach initialer radioaktiver Partikeldeposition (100% Impulsrate) innerhalb 120 Minuten. Die Messungen erfolgten am ersten und am letzten Tag der Behandlung mit dem Präparat A bzw. B.

Wie aus Fig. 1 hervorgeht, wird nach mehrtägiger Behandlung mit einer Kombination von Ambroxol mit Theophyllin (Präparat B) eine wesentlich bessere mukoziliare Clearance - und damit Reinigung des Tracheobronchialsystems - erzielt, als mit Ambroxol (Präparat A) allein.

Messung des Atemwegswiderstandes

Der Atemwegswiderstand ist überwiegend sowohl vom Querschnitt und von der Länge der zuleitenden Atemwege als auch von ihrer speziellen anatomischen Anordnung abhängig. Er stellt die wichtigste pathophysiologische Meßeinheit der Atemmechanik dar. Eine Reduktion des Atemwegswiderstandes geht in der Regel mit der Vergrößerung der inspiratorischen Vitalkapazität und einer entsprechenden Vergrößerung des Atemstoßvolumens einher.

Eine Messung des Atemwegswiderstandes läßt sich mit Hilfe eines Ganzkörperplethysmographen durchführen. Dieser besteht aus einer luftdichten Kabine in der der Proband sitzt und durch ein Rohr nach außen atmet. Durch die angeschlossenen Meßgeräte werden Druck (cm Wassersäule) und Strömungsgeschwindigkeit (l/sec) der Atemluft registriert. Der Atemwegswiderstand wird durch einen Quotienten charakterisiert, der sich aus der Differenz zwischen "Munddruck" und intraalveolärem Druck (Δ P) gegen das Stromzeitvolumen (V) ergibt.

Wie aus Fig. 2 hervorgeht wird nach mehrtägiger Behandlung mit einer Kombination von Ambroxol und Theophyllin (Präparat B) eine eindeutige Senkung des Atemwegswiderstandes erzielt, während mit Ambroxol (Präparat A) keine Besserung zu verzeichnen war.

Claims

1. Oral anwendbare Arzneimittelkombination mit synergistischer Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß sie Ambroxol und Theophyllin bzw. deren Salze enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet daß das Gewichtsverhältnis von Ambroxol und Theophyllin im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 20 liegt.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß es als Einzeldosis 20 bis 50 mg Ambroxol und 100 bis 500 mg Theophyllin enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen mit gestörter Sekretbildung.