DE2611041A1

DE2611041A1 - Retard-formulierung

Info

Publication number: DE2611041A1
Application number: DE19762611041
Authority: DE
Inventors: Prabhakar Ranchhordas Shet; Jaques Levon Tossounian
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-03-17
Filing date: 1976-03-16
Publication date: 1976-10-14
Also published as: PT64907A; SE433804B; JPS638084B2; IE43083L; NL190313C; GR60341B; DD124102A5; IE43083B1; NZ180321A; CH630257A5; JPS51115910A; NL7602776A; ES446075A1; ATA192276A; PT64907B; AR222624A1; DK113676A; GB1546448A; LU74558A1; SE7603325L

Description

Patentanwälte . _R ·,„

Dr. Franz Lederer 1⁶" ^Harz Dipl.-Ing. Rcii.cr F. Meyer

8000 Müfi-tan 00
LuciIe-Gtalu:-3tf. 22. TaJ. (053) 472947.

RAN 4604/5

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Retard-Formulierung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit Retardeffekt, welche zur Herstellung fester
Arzneiformen zur oralen Verabreichung geeignet ist, und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, sodass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament
freigegeben ist. Die erwähnte Formulierung umfasst eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente, bis zu 80 Gew.% von therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.% eines fettartigen Materials mit
einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 und einem genügenden Anteil eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden damit nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Formulierung, welches dadurch

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gekennzeichnet ist, dass man eine homogene Mischung von einem oder von mehreren Medikamenten, bis zu 80 Gew.% an therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht von kleiner 1 und einem genügenden Anteil eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden formt, sodass nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht.

Der Vorteil der Verabreichung einer Einzeldosis eines Medikamentes, welches den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt im Gegensatz zur Verabreichung einer Anzahl Einzeldosen zu bestimmten Intervallen ist in der pharmazeutischen Kunst längst bekannt, Der Vorteil für Patient und Kliniker, welcher darin besteht, dass über einen verlängerten Zeitraum ein beständiger und einheitlicher Blutspiegel der Medikation besteht _r ist ebenfalls bekannt. Bei den meisten Retard-Formulierungen die in der pharmazeutischen Art bekannt sind, wird der Wirkstoff entweder mit verschiedenen Dicken gewisser Sorten von relativ unlöslichem Material beschichtet oder in. ein steifes Gitter von harzigem Material eingebettet. Der Hauptzweck solcher Zubereitungen ist die kontinuierliche Absorption des Wirkstoffs in der Blutbahn durch Ersatz des verbrauchten Materials, wobei die Arzneiform den gastrointestinalen Trakt des Patienten passiert.

Die oben kurz geschilderten herkömmlichen Wege zur Herstellung von Formulierungen mit Retard-Wirkung können nachteilig sein, indem gewisse Klassen von Aktivsubstanzen aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften und/oder geeigneten Absorptionsorten für die Absorption während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht geeignet sind. Beispielsweise werden die meisten sauren Medikamente grundsätzlich vom Magen absorbiert, während die meisten basischen Medikamente in erster Linie von den Därmen absorbiert werden. Die meisten Medikamente verändern bei der Passage von den stark sauren Bedingungen des

b (J 9 8 A 2 I 1 0 7 2

-3- 2611CKI

Magens zu den neutralen bis alkalischen Bedingungen der Därme den Grad ihrer Löslichkeit. So z.B. sind Eisensalze im Magen besser löslich als in den Därmen. Schliesslich gibt es Medikamente, z.B. Antacida, welche im Magen wirken sollen und daher ihre heilsamen Eigenschaften verlieren, wenn sie in die Därme übertreten.

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen wird klar, dass eine grosse Zahl von Medikamenten für herkömmliche Retard-Formulierungen, welche nicht im Magen behalten werden und welche das Medikament in den Därmen freisetzen, nicht geeignet sind. Es ist ebenfalls klar, dass eine Retard-Formulierung, welche im Magen verbleibt und welche das Medikament über einen verlängerten Zeitraum im Magen freigibt für derartige Wirkstoffe ausgezeichnet geeignet ist. Eine derartige Retard-Formulierung wird durch die vorliegende Erfindung geschaffen.

Das Retard-Prinzip, welches die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung charakterisiert ist einzigartig, d.h. die Formulierung bleibt für eine ausgedehnte Zeit frei schwimmend auf dem Magensaft während welcher Zeit praktisch das gesamt Medikament freigesetzt wird. Obwohl mehrere Retard-Mechanismen bekannt sind und auch das Konzept einer schwimmenden Formulierung bekannt ist, existiert kein Anhaltspunkt für die Anwendung des Schwimmeffektes für Retard-Formulierungen, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist.

Beispielsweise wird im U.S. Patent 3,418,999 eine Tablette erwähnt, welche schwimmend ist. Die Schwimmfähigkeit dieser Tablette ist jedoch nur erwähnt als Hilfssmittel zum Schlucken und es ist kein"Anhaltspunkt enthalten, dieses Schwimmprinzip bei Retard-Formulierungen anzuwenden. Darüber hinaus müssen die Tabletten gemäss dem erwähnten U.S. Patent eine ursprüngliche Dichte von weniger als 1 haben, wogegen die Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung nicht derart

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limitiert sein müssen.

Das Konzept einer Tabletten, welche in Kontakt mit Magensaft aufquillt ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise werden im U.S. Patent 3,574,820 Tabletten beschrieben, welche im Kontakt mit Magensaft zu einer Grosse aufschwellen, dass sie den Pylorus nicht passieren können und deshalb im Magen verbleiben. Es ist ganz klar, dass diese Tabletten nicht schwimmen, denn falls sie schwimmen würden, wäre ihre Grosse bezüglich der Passage des Pylorus ohne Konsequenz.

Die Einverleibung eines quellbaren Hydrocolloids in eine Retard-Tablette ist ebenfalls bekannt. Im U.S. Patent 3,147,187 wird die Einverleibung eines quellbaren Gummis oder eines proteinhaltigen Materials in eine Retard-Tablette beschrieben, wobei diese Massnahme bei der Auflösung der Tablette helfen soll, damit eine grössere Oberfläche zur Verdauung kommt. Im genannten U.S. Patent ist jedoch keine Angabe, dass diese Tabletten zum Schwimmen bestimmt sein sollen. Dies wird weiter durch die Tatsache klar, dass alle Bestandteile in einet Schmelze vereinigt werden, welche nachher gekühlt und granuliert wird. Das Hydrocolloid wird demnach in der Art herkömmlicher Tablettenbindemittel formuliert, ganz im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, wo das Hydrocolloid in trockener einheitlicher Form zur Formulierung gegeben wird, wobei es die Funktion erfüllt, die Schwimmfähigkeit der Tablette zu fördern.

Schliesslich wird im U.S. Patent 3,065,143 die Verwendung eines Hydrocolloides in Retard-Tabletten beschrieben, bei denen an der Oberfläche der Tablette eine wasserundurchlässige Schicht entsteht, welche nach und nach erodiert und so.den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freigibt. Im erwähnten U.S. Patent ist jedoch kein Anhaltspunkt zu finden, dass dieses Phänomen dazu verwendet werden könne, eine hydrodynamisch ausgeglichene Tablette zu erzielen, welche während

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einer ausgedehnten Zeit auf dem Magensaft schwimmt, wie dies gemäss vorliegender Erfindung der Fall ist.

Gemäss vorliegender Erfindung werden Formulierungen zur Herstellung fester Retard-Formen zur oralen Verabreichung geschaffen, welche hydrodynamisch ausgeglichen sind und im Kontakt mit Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen und deshalb auf dem Magensaft, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1,004 und 1,010 aufweist, schwimmen. Die Retard-Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung umfassen eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden, welche in Kontakt mit dem Magensaft bei Körpertemperatur eine weiche gelatinöse Masse an der Oberfläche des Gemisches bilden, wobei sich die Mischung leicht ausdehnt und so eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht. Der Wirkstoff wird von der Oberfläche dieser gelatinösen Masse langsam freigesetzt, wobei die Masse aufgrund ihrer Schwimmfähigkeit auf dem Magensaft schwimmen bleibt. Nachdem schliesslich praktisch das gesamte Medikament freigesetzt worden ist, verschwindet die gelatinöse Masse. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung wird oral in Form von Tabletten oder Kapseln, z.B. Hart- oder Weichegelatinekapseln, verabreicht.

Nach der oralen Einnahme von pharmazeutischen Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine vorhandene Kapselhülle oder Tablettenfilmschicht aufgelöst, wobei der Inhalt in Kontakt mit dem Magensaft gelangt. Nach dem Kontakt mit dem Magensaft wird das äusserste hydrophile Colloid hydratisiert und bildet eine äussere Schicht, welche die Kapselform oder die Tablette zusammenhält und deshalb die Zerstörung der Masse verhindert„ Diese hydratisierte/Schicht wird nachher langsam gelöst und lässt Wirkstoff frei. Eine Freisetzung von Wirkstoff ist auch gegeben durch ein Auslaugen an oder bei der Oberfläche der Masse. Sobald eine neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt wird erfolgt Hydratisierung,wobei die Einheit der Schicht beibehalten wird. Dieses Verfahren wird kontinuierlich

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wiederholt bis praktisch der gesamte Wirkstoff ausgelaugt ist. Darauf löst sich die verbleibende Matrix, welche nach wie vor auf dem Magensaft schwimmt und verschwindet.

Es wurde gefunden, dass das mit der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung erreichte Freisetzungsverhalten und die erzielten Blutspiegel gegenüber bekannten Retard-Mechanismen Vorteile aufweisen. Dies insbesondere wenn die enthaltenen Medikamente hauptsächlich im Magen oder Duodenum absorbiert werden bzw. dort ihre therapeutische Wirksamkeit entfalten. Retard-Formulierungen hergestellt gemäss vorliegender Erfindung bringen unerwarteter Weise optimale Blutspiegel mit gewissen Medikamenten, wie z.B. Chlordiazepoxyd. Die Resultate mit Chlordiazepoxyd waren bekannten Retard-Formulierungen, welche früher untersucht wurden, überlegen, indem die früheren Formulierungen ungenügende Blutspiegel bewirkten. Darüber hinaus schafft die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung überraschenderweise ein ausgezeichnetes Mittel für die Verabreichung von Antiacida über einen verlängerten Zeitraum.

Für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung geeignete Hydrocolloide umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Gummis, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen wie z.B. Acacia, Tragacanthgummi, Locust bean gum, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, Veegum (R. T. Vanderbilt Co.) und dergleichen. Ein gemäss vorliegender Erfindung bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung dieses Materials in pharmazeutischen Zubereitungen ist bekannt. So z.B. wird im U.S. Patent 3,555,151 die Verwendung derartiger Hydrocolloide in Antacida Retard-Formulierungen beschrieben.

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Um die vorliegende Erfindung erfolgreich zu vollziehen, muss das verwendete Hydrocolloid in saurem Medium, z.B. in Magensaft mit einem pH gleich wie O,IN Salzsäure, d.h. einem pH von ungefähr 1,2, hydratisieren. Weiterhin ist wichtig, dass obwohl die ursprüngliche Massendichte der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung grosser als 1 sein kann - die Formulierung hydrodynamisch ausgeglichen ist und in Kontakt mit dem Magensaft eine Massendichte von weniger als 1 aufweist, damit die Schwimmfähigkeit garantiert ist. Es bestehen eine Menge von Methoden mit denen die Freigaberate des Wirkstoffes aus der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung eingestellt werden kann. Eine erste Methode besteht in der Wahl eines bestimmten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, welche die Freigaberate beeinflussen. So z.B. hydratisieren hoch viskose Hydrocolloide, z.B. Methylcellulose 60 HG, 4000 cps, langsamer als nieder viskose Hydrocolloide, z.B. Methylcellulose 60 HG, 10 cps, und behalten daher über eine längere Zeit eine weiche Masse. Weiter können der Formulierung essbare, pharmazeutisch inerte fettige Materialien mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 beigefügt werden, wobei die hydrophilen Eigenschaften der Formulierungen vermindert und deshalb die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöht werden. Beispiele solcher Materialien umfassen: eine gereinigte Qualität von Beeswax; Fettsäuren; langkettige fettige Alkohole wie z.B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Glyceride wie Glycerylester von Fettsäuren oder hydrierten aliphatischen Säuren wie z.B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydriertem Castoröl und dergleichen; OeIe wie Mineralöl und dergleichen.

Den Retard-Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung können zusätzlich auch essbare, nicht-toxische Ingredienzien, welche bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen bekannt sind, einverleibt werden, wie z.B. Excipientien, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Tablettierungsgleitmittel und dergleichen. Wahl und Anteil solcher zu verwendender Materialien liegen im Bereich des Wissens des Fach-

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manns. Es muss jedoch beachtet werden, dass solche herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe, welche einen negativen Einfluss auf das hydrodynamische Gleichgewicht der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung haben könnten, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht geeignet sind.

Der Anteil an Wirkstoff oder an Wirkstoffgemischen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann über einen weiten Bereich variieren, d.h. von ungefähr 0,1 Gew.% bis ungefähr 90 Gew.%. Der Anteil an Wirksubstanzen ist gewöhnlich zwischen ungefähr 5 Gew.% bis 50 Gew.%. Die Faktoren, welche den Anteil der Wirksubstanzen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung bestimmen sind z.B. der Anteil der erforderlich ist, um die volle therapeutische Dosierung zu gewähren, die Massendichte davon, die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften davon, die Stabilität davon und dergleichen. Diese Eigenschaften sind bekannt oder für den Fachmann leicht feststellbar. Die Formulierungsrichtlinien, die zu beachten sind, um irgendeinen therapeutisch aktiven Stoff in eine Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung einzuverleiben, liegen ebenfalls im Wissen des Fachmanns.

Der Anteil des vorhandenen Hydrocolloidbestandteils in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann ebenfalls über einen'weiten Bereich, d;h. von ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 99,9 Gew.% variieren. Der Anteil an Hydrocolloidingrediens, welcher verwendet wird, variiert in Relation zu Anteil und Eigenschaften von Wirkstoff und inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen. Im allgemeinen beträgt der Anteil an Hydrocolloid zwischen ungefähr 20 Gew.% und ungefähr 75 Gew.%.

Wenn fettartiges Material oder ein Gemisch davon in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung vorhanden ist, so umfasst dieses Material bis zu ungefähr 60 Gew.% der gesamten Formulierung. Sofern die Formulierung ein fettartiges Material enthält ist dieses Material im allgemeinen in einem Anteil von ungefähr' 5 Gew.% bis ungefähr 30 Gew.% vorhanden.

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■ Der Anteil des fettartigen Materials, welches verwendet wird, wird gesteuert durch den Anteil und die physikalischen Charakteristik^ von sowohl dem Wirkstoff wie dem Hydrocolloid mit dem Ziel, eine hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung zu erzielen, d.h. eine Formulierung, welche im Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht.

Der Anteil von gegebenenfalls vorhandenen, essbaren, inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung variiert ebenfalls im Zusammenhang mit den Anteilen und physikalischen Eigenschaften der andern Ingredienzien. Materialien, welche ihrerseits eine Massendichte von weniger als 1 aufweisen, werden die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöhen. Viel wichtiger ist, dass es möglich ist, durch die Wahl von inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen die Freisetzungsrate der Formulierung zu modifizieren. So z.B. erhöhen lösliche Excipientien, z.B. Lactose, Mannit und dergleichen, die Freisetzungsrate wogegen unlösliche Excipientien, z.B. Dicalciumphosphat, Terra-alba und dergleichen eine Verminderung bewirken. Sofern solche pharmazeutischen Hilfsstoffe in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verwendet werden, können sie bis zu 80 Gew.% der endgültigen Formulierung ausmachen. Im allgemeinen sind solche konventionelle pharmazeutische Hilfsstoffe in Anteilen von ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 60 Gew.% der Formulierung vorhanden. Verwendung und Wahl solcher Materialien liegen im Wissen des Fachmanns, doch müssen die Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Die hydrodynamisch ausgeglichenen Retard-Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sofern die Formulierung gemäss der Erfindung in Form von Kapseln verabreicht werden ist lediglich erforderlich, dass man alle Ingredienzien gut mischt und mahlt oder verkleinert, um ein homogenes Gemisch von relativ kleiner Partikelgrösse zu erhalten. Um ein sauberes Füllgewicht in der

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Kapsel zu erreichen muss jedoch gelegentlich die konventionelle Technik des Zusammenklumpens, Nassgranulieren oder Extrudierens angewendet werden. Das erhaltene Gemisch wird dann in geeignete pharmazeutische Kapseln gefüllt, wobei Hartgelatinekapseln bevorzugt sind. Die Kapsel sollte vollständig gefüllt sein. Die Richtlinien zur Erzielung dieses Effektes liegen im Wissen des Fachmanns.

Sofern die Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung in Form von Tabletten verabreicht werden, werden diese Tabletten in an sich bekannter Weise hergestellt. In vielen Fällen ist es notwendig die Technik der nassen Granulierung mit anschliessender Pressung der Tabletten zu benutzen. Sofern jedoch die physikalischen Eigenschaften der Bestandteile dies erlauben, können Tabletten auch durch direktes Vorpressen einer homogenen Mischung der Ingredienzien hergestellt werden. Solche Tabletten enthalten konventionelle Tablettierungsgleitmittel und können ebenfalls andere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese die früher erwähnten Kriterien erfüllen. Es ist zu beachten, dass viele der Hydrocolloide, welche gemäss der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch herkömmlicherweise bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen als Tablettenbindemittel verwendet werden, und als solche in Form einer Lösung oder Dispersion in einem geeigneten Lösungsmittel der Tablettenformulierung einverleibt werden.

Gemäss Praxis der vorliegenden Erfindung wird jedoch der Hydrocolloidbestandteil der Formulierung in trockener Form einverleibt, damit er von der nassen Granulierungstechnik - sofern diese verwendet wird - ausgeschlossen ist. Ein kleiner Prozentsatz an Hydrocolloidbestandteil kann jedoch in Uebereinstimmung mit herkömmlichen Techniken als Tablettenbindemittel verwendet werden. Sofern ein solches Hydrocolloid in herkömmlicher Weise als Tablettenbindemittel verwendet wird und in Form einer Lösung mit der Formulierung vereinigt wird, erleichtert ein solches Hydrocolloid die Schwimmfähigkeit der so hergestellten Tabletten nicht.

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Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung können auf herkömmlichen Tablettierungsmaschinen hergestellt werden. Kritisch ist jedoch, dass die Tabletten nicht zu einem Grad von Härte verpresst werden, dass sie in Kontakt mit Magensaft nicht mehr eine Massendichte von weniger als 1 erreichen. Gemäss der vorliegenden Erfindung schwimmen auch Tabletten auf dem Magensaft, welche ursprünglich eine Dichte von grosser als 1 aufweisen. Diese Schwimmfähigkeit ist 'Jas Resultat der Kombination von einerseits der Erhöhung des Massenvolumens der Tablette, wenn sie in Kontakt mit dem Magensaft kommt bedingt durch das Hydratisieren und Aufschwellen der Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche einerseits und der Tatsache, dass die im Tablettenzentrum entstehenden internen Lücken durch die von den Hydrocolloidpartxkeln geformten Schicht trocken bleiben. Es ist deshalb kritisch, dass die Tabletten nicht zu einem solchen Grad von Härte verpresst werden, dass die Porosität stofflich reduziert wird und dass die Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche nicht so dicht zusammengedrängt werden, dass eine rasche Hydratisierung verzögert wird. Es ist zu beachten, dass die maximale Härte, welche erforderlich ist, um eine Tablette mit einer Initialdichte von grosser als 1 zu erreichen, sowohl von gesagter Initialdichte dieser Tablette sowie von der Grosse der Tablette abhängt. Die Härte für eine Tablette liegt zwischen dem Maximum, bei welchen eine schwimmende Tablette gemäss Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann und einem Minimum, welches durch pharmazeutische Stabilitätstest während des Versands und dergleichen bedingt ist. Dieser Härtebereich kann durch pharmazeutische standard-Härtemessungen leicht bestimmt werden, wobei gleichzeitig die Schwimmfähigkeit von Tablettenproben verschiedener Härte im Magensaft getestet werden kann. Solche Bestimmungen gehören zum Wissen des Fachmanns .

Als Wirkstoff oder Wirkstoffkombination für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kommen alle in Frage, welche für orale Administration geeignet sind und für welche eine Retard-Therapie medizinisch empfehlenswert ist. Es ist

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klar, dass die vorliegende Erfindung nicht auf bestimmte Wirkstoffe oder Klassen von Wirkstoffen begrenzt ist. Im weitern ist die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung nicht beschränkt auf Medikamente, welche hauptsächlich im Magen absorbiert werden, da gefunden wurde, dass die Pomulierung ebenfalls wirksam ist mit Medikamenten, welche von den Därmen absorbiert werden, wie z.B. Chlorpheniraminmaleat. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann klarerweise nicht bei Medikamenten verwendet werden, welche säureempfindlich sind. Zu den verschiedenen Klassen von Wirkstoffen, welche vorteilhafterweise in Retard-Form verabreicht werden, gehören z.B. die Antibiotika, z.B. Penicillin, Cephalosporin und Tetracyclin, Catacholamine, wie z.B. Epinephrin und die Amphetamine, Analgetika, z.B. Aspirin, Sedativa, z.B. die Barbiturate, Antikonvulsiva, Antibrechmittel, Muskelrelaxantxen, Hypotensiva, die Vitamine und dergleichen. Es wird in der Literatur berichtet, dass die durch Aspirin verursachte Magenreizung durch den Kontakt dieser sehr sauren Substanz mit den Magenwänden bedingt ist. Aus diesem Grund ist die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet für die Verabreichung von Aspirin, da die Formulierung auf dem Magensaft schwimmend bleibt.

Eine Klasse von Wirkstoffen, welche für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet ist, sind die Benzodiazepine, z.B. Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam, Bromazepam und dergleichen. Es ist beachtenswert, dass nach einer Anzahl erfolgloser Versuche mit bekannten Retard-Mechanismen überlegene Resultate mi t Chlordiazepoxyd erzielt wurden unter Verwendung der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung. Bei den Benzodiazepinen wird die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung vorzugsweise in die Form einer Kapsel gebracht.

Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung ist ebenfalls besonders geeignet bei der Verabreichung von Wirkstoffen, welche nur im Magen oder dem obern Teil der Därme

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absorbiert werden, wie z.B. Eisensalze,wie Eisenfuramat oder für Wirkstoffe, welche ihren therapeutischen Einfluss im Magen ausüben, wie z.B. Antacida wie Oxyde, Hydroxyde und Carbonate von Magnesiumaluminiumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat und dergleichen. Sofern solche Substanzen Kohlendioxyd erzeugen, werden die Blasen durch die hydratisierte äußere Schicht eingefangen und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Anteile an Kohlendioxyd erzeugenden Basen können auch in nicht Antacida-Formulierungen verwendet werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Es liegt weiterhin im Rahmen der vorliegenden Erfindung die hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung gemäss vorliegender Erfindung als eine Schicht einer Zweischichttablette zu verabreichen. Die andere Schicht enthält den Wirkstoff in einer konventionellen Formulierung frei von die Wirkstoffabgabe verzögernden Ingredienzien. Diese einzigartige Tablette bewirkt nach Einnahme eine sofortige Freisetzung von Wirkstoff und die Bildung einer schwimmenden Schicht, welche den freizusetzenden Wirk-^; stoff enthält, und über eine Zeitperiode im Magen zurückbehalten wird. Eine solche einzigartige Zweischichttablette ist besonders geeignet für die Verabreichung von Antacida.

Es wurde gefunden, dass die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung auf dem Magensaft schwimmend bleibt, ungeachtet davon, ob Tenside oder Nahrungsmittel vorhanden sind. Vielter wurde gefunden, dass die Wirksamkeit eines Wirkstoffes bei Verwendung der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung unabhängig vom Absorptionsort des einzelnen Wirkstoffes ist. Bei Hunden, welchen Bariumsulfat enthaltende Kapseln in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verabreicht wurden, konnte durch Röntgenstrahltechnik gezeigt werden, dass die Formulierung auf dem Magensaft schwimmen bleibt und nicht an den Magenwänden klebt.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

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Beispiel 1

Eine Chlordiazepoxyd enthaltende Kapsel wird wie folgt hergestellt:

Ingredienzien	Gesamtgewicht	mg/Kapsel
Chlordiazepoxyd	30,6
Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps	100,4
Lactose wasserfrei	30,0
Sterotex K*	58,0
Talk	50,0
Magnesiumstearat	6,0
275,0

* Ein hydriertes Baumwollsamenöl hergestellt durch Capital City Products, Columbus, Ohio.

Das Chlordiazepoxyd, die Methylcellulose und die Lactose werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt, worauf die Mischung bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet wird. Hierauf wird das Sterotex K, der Talk und das Magnesiumstearat zur Mischung gegeben, worauf während weiteren 5 Minuten vermischt wird. Die Mischung wird dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Misch- und Mahlvorgehen wird wiederholt und die Mischung wird in undurchsichtige rosa Kapseln der Grosse 2 gefüllt. Die so erhaltenen Kapseln wurden zur Bestimmung der Freisetzungsraten in vitro in künstlichem Magensaft nach der "rotating bottle technique" geprüft. Die Ergebnisse dieser Tests gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

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Tabelle I

Prozent an freigesetztem Wirkstoff Zeit (Stunden) Magensaft (pH 1,2)

O	O
1	39
2	61
3,5	86
5	94
7	100

Beschleunigte chemische Stabilitätstests bei 55⁰C, im Lichttest und bei 37°C/85% relativer Luftfeuchtigkeit in beiden Fällen in bernsteinfarbenen und Polyäthylenflaschen mit einem Silicagelstopfen zeigten, dass die Kapseln eine annehmbare Stabilität aufweisen.

Proben der oben erwähnten Kapseln wurden im Vergleich mit drei herkömmlichen Kapseln je enthaltend 10 mg Chlordiazepoxyd und bei 0, 4 und 8 Stunden verabreicht in vivo an Menschen getestet. Die Resultate gehen aus der Tabelle II hervor.

(J 9 B /♦ 2 I 1 0 7 2

Tabelle II

Zeit zur Erzielung maximaler Blutspjegel (Stunden) Blutspiegel-Höhe (gamma/ml)

Gesamtfläche unter der Blutspiegelkurve

Retard-TKapsel 30 mg

Mittelwert Bereich Anzahl Test-Personen

9,6 (4-15) 6 1,06

(0,064-1,87) 6

27

(20,2-34,0) 6

mg-Kapseln bei 0, 4 und Stunden eingenommen

Mittelwert Bereich Anzahl Test-Personen

9,4

(5,5-15) 17 1,04

(0,64-1,73) 17

24,5

(10,1-60,6) 17

Aus den obigen Daten wird klar, dass die Retard-Kapsel im Resultat sehr gut übereinstimmt mit der Verabreichung von Einzeldosiskapseln.

Beispiel 2

Eine antianämische Retard-Kapsel wird wie folgt hergestellt:

Ingredienzien mg/Kapsel

Eisenfumarat 150

Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 100

Lactose 100

Talk 40

Magnesiumstearat 10

Gesamtgewicht 400

Das Eisenfumarat, die Hydroxypropylmethylcellulose und die Lactose werden homogen gemischt und bei mittlerer Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Der Talk und das Magnesiumstearat werden mit einem Aliquot der ursprünglichen Mischung gemischt, durch ein 60-Maschen-Sieb gesiebt und dann zum Rest der ursprünglichen Pulvermischung gegeben. Die Formulierung wird dann während weiteren 15 Minuten gemischt und in Kapseln der Grosse Nr. 1 abgefüllt.

Die Auflösungsrate der Kapsel wurde nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute in Magensaft geprüft. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III gegeben.

B 0 9 8 Λ 2 / 1 072

Tabelle III

Prozentsatz von freigesetztem Wirkstoff
Zeit (Stunden) Magensaft (pH 1,2)

O	O
1	45
2	85,7
3	98,6

Die Kapsel verblieb schwimmend während dem Test. Die Freisetzung von Eisenfumarat aus Kapseln, welche in einem Medium mit verändertem pH geprüft wurden, war aufgrund der geringen Löslichkeit von Eisenfumarat in relativ höheren pH-Medien sehr gering. Solche Testresultate zeigen den Effekt von Eisenfumarat in konventionellen Retard-Formulierungen, welche nicht im Magen zurückgehalten werden.

Beispiel 3

Antacida-Retard-Kapseln werden wie folgt hergestellt: Ingredienz ien mg/Kapsel

FMA-Il* 254,7

Magnesiumoxyd, leicht 127,0

wasserhaltige Lactose 20,3

Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 63,0

Gum Karaya, Stein Hall 31,0

Talk, Tablettenqualität 24,0

Magnesiumstearat 5,0

Gesamtgewicht 525,0

* Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat-Copräzipitat - Reheis Co., Berkley Heights, New Jersey.

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Das FMA-Il, Magnesiumoxyd leicht, Lactose und Magnesiumstearat werden während 10 Minuten in einem geeigneten Mischer vermischt und dann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird dann zerklumpt und brikettiert. Die Presslinge werden in einer Vdkleinerungsmaschine verkleinert, worauf die erhaltenen Körner mit den übrigen Ingredienzien gut durchmischt werden, worauf man die Mischung unter Verwendung herkömmlicher Kapselfüllmaschinen in Kapseln der Grosse Nr. 0 einfüllt.

Da das Federal Register keine spezifische Methode zur Testung von Retard-Antacida-Formulierungen bietet wurden die Kapseln der folgenden Methode geprüft. Eine Kapsel wird in eine 300 ml 0,1N Salzsäure enthalende Flasche gegeben, worauf die Flasche verschlossen und mit 40 Touren pro Minute rotiert wird. Nach einer bestimmten Zeit wird eine 50 ml-Probe entnommen und mit 0,1N Natronlauge auf pH 3,5 titriert, welcher Wert der Neutralisationspunkt ist, der im Federal Register für die Neutralisierungsfähigkeit von Säuren angegeben wird. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle IV angegeben. Die Kapseln verblieben während dem Versuch schwimmend.

Tabelle IV Zeit Freigabe des Antacidums

1. Stunde 42,1%

2. Stunde 96,7%

3. Stunde 104%

60984 2/107 2

2811041

Beispiel 4

Aspirin-Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt: Ingredienzien mg/Kapsel

Acetylsalicylsäure, mikronisiert 400

wasserfreies Dicalciumphosphat 20

Hydroxypropylcellulose 40

Tragacanth 100

Gesamtgewicht 560

Alle Ingredienzien mit Ausnahme des Tragacanths werden gründlich durchmischt und durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird mit wasserfreiem Aethanol granuliert, getrocknet und gemahlen. Das Tragacanth wird dann mit der Mischung vermischt und das ganze wird in Kapseln der Grosse Nr. 0 abgefüllt. Es wurde gefunden, dass die Kapseln auf dem Magensaft schwimmend verbleiben.

Beispiel 5

Riboflavin enthaltene Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

Ingredienzien mg/Kapsel

Riboflavin Typ S*	Ge s amtgewi cht	15
Hydroxypropylmethylcellulose	110
Lactose	120
Talk	30
Magne s iums tearat	5
280

* Eine Art Riboflavin, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie weniger löslich und mehr kristallin ist, als Riboflavinphosphat

fJ fl 9 U U J I 1 0 7 2

Alle Ingredienzien werden gründlich gemischt und in Gelatinekapseln der Nr. 2 abgefüllt. Die Freigaberate im Magensaft wurde nach de modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute festgestellt. Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle V enthalten.

Tabelle V Zeit (Stunden) % an freigesetztem Wirkstoff

1/2 34

1 45,3

2 62,6

3 1/2 84,7 5 92,6

Die Kapseln verblieben während des Testes schwimmend.

Beispiel 6

Riboflavin enthaltende Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

Ingredienzien mg/Kapsel

Riboflavin, Typ S	Ges amtgewi cht	15
Guar Gum	100
Mannitol Pulver	75
Maisstärke	60
Tragacanth	30
	280

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Alle Ingredienzien mit Ausnahme des Tragacanths werden vereinigt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Mischung gleicher Teile Wasser und Aethylalkohol granuliert. Das nasse Granulat wird durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Granulat wird dann getrocknet und wieder durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Tragacanth wird trocken zum Granulat gegeben, worauf das ganze sorgfältig gemischt und in Gelatinekapseln der Grosse Nr. 2 abgefüllt wird. Die Freisetzungsrate der Kapsel wurde nach der modifizierten NF-Methode bei 4O Umdrehungen in der Minute bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle VI wiedergegeben .

	Tabelle VI
Zeit (Stunden)	% an freigesetztem Wirkstoff
1/2	54,5
1	59,5
2	65,6
3 1/2	78,5
5	88,8

Die Kapseln verblieben während dem Experiment schwimmend.

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Beispiel 7

Riboflavin enthaltende Tabletten wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:

Ingredienzien mg/Tablette

Riboflavin-5'-phosphatnatrium * 21,4

Methylcellulose, 4000 cps 70,0

Mannit 25,0

Natriumcarboxymethylcellulose, hochviskös 110,0

Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 60,0

Polyvinylpyrrolidon 20,0

Aethylcellulose 10 cps 80,6

Talk 10,0

Magnesiumstearat 3,0

Gesamtgewicht 400,0

* enthält 2% an Gewichtsüberschuss.

Das Riboflavin und die Natriumcarboxymethylcellulose werden gut durchmischt und mit dem Polyvinylpyrrolidon ab einer 10 Gew.%igen Lösung in Alkohol granuliert. Die übrigen Ingredienzien mit Ausnahme des Talks und des Magnesiumstearats werden gut durchmischt und durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Granulat wird mit der Mischung vereinigt und gut durchmischt. Der Talk und das Magnesiumstearat werden darauf zugegeben und die gesamte Mischung wird homogen vermischt und unter Verwendung von biconvexen Stempeln zu Tabletten verpresst. Die Tabletten werden zu einer Härte von 4-6 Strong-Cobb-Einheiten (SCE) verpresst, und es wurde gefunden, dass die Härte 10 SCE nicht übersteigen darf. Es wurde gefunden, dass Tabletten mit 4 SCE sofort auf künstlichem Magensaft schwimmen, wogegen Tabletten mit 6 SCE temporär sinken, bevor sie die Oberfläche erreichen. Tabletten mit 10 SCE waren nicht schwimmend.

B 0 9 8 4 2 I 1 0 7 2

Für Kontrollzwecke wurden Gelatinekapseln mit der folgenden Formulierung gefüllt:

Ingredienzien	mg/Kapsel
Riboflavin-5'-phosphatnatrium	21,4
Maisstärke	73,6
wasserhaltige Lactose	150,0
Talk	30,0
Magnes iumstearat	5,0

Gesamtgewicht 280,0

Es wurden in vitro Freisetzungstests nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute im Magensaft durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII wiedergegeben:

	Tabelle VII	freigesetztem Wirkstoff
	Prozent an	Bereich
Zeit (Stunden)	Mittelwert	27-40 39-59 55-87 87-95 95-108
1/2 1 2 3 1/2 . 5	32 49 76 .91 104

100% des Riboflavins, welches in den Kontrollkapseln enthalten ist, wird innerhalb 1/2 Stunde freigesetzt.

Mit fünf Freiwilligen wurde ein in vivo Test durchgeführt. Die Formulierung wurde 1 bis 1/2 Stunde nach dem Frühstück verabreicht. Als Index für die Riboflavin-Absorption wurden periodisch Urinproben analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII gegeben:

G 0 9 B 4 7 I 1 0 7 2

Tabelle VIII

Zeitintervall	mg von ausgeschiedenem Riboflavin	Retard-Tablette
(Stunden)	(am Menschen)	0,98
	Kontrollkapsel	1,79
0-2	2,03	1,14
2-4	2,11	1,14
4-6	0,84	3,23
6-8	0,47	1,86
8-12	0,84	10,14
12-24	0,38
	6,87

% an ausgeschiedenem Riboflavin in 25 Stunden

44%

67,5%

Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigen klar, dass die Riboflavin enthaltende Retard-Tablette im Magen zurückbehalten wurde, da die Absorption des Riboflavins einzig beim proximalen Ende des Dünndarms erfolgt. Die Ergebnisse zeigen klar, dass das Riboflavin von der Retard-Tablette über einen verlängerten Zeitraum bei der geeigneten Absorptionsstelle erhältlich ist. Der zweite ausgesprochene "peak" von Riboflavin aus der Tablette kann bedingt sein durch die enterohepatxsche Zirkulation, welche - gemäss Literatur - einer konzentrationsabhängigen Relation der Behandlung von Riboflavin durch die Leber zuzuschreiben ist.

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Beispiel 8

Aspirin enthaltende Retard-Tabletten werden aus den folgenden Granulaten enthalten:

Granulat A mg

Acetylsalicylsäure 500

Hydroxypropylmethylcellulose, 400 cps 125

Hydroxypropylmethylcellulose, 15 cps 3

Ge s amt gewi ch t 628

Granulat B

Calciumcarbonat, gefällt 65

Magnesiumcarbonat 20

Mannit 10

Carboxymethylcellulose _2

Ges amtgewicht 9 7

Die zwei Granulate werden homogen gemischt und mit 5 mg Talk zu Tabletten von einer Härte von 5-6 SCE verpresst. Die Härte sollte 11 SCE nicht übersteigen, damit die Tablette schwimmend bleibt.

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261104

Beispiel 9

Eine Antacida-Retard-Zweischichttablette wurde wie folgt hergestellt:

Schicht A; sofortige Freisetzung Bestandteile mg/Tablette

FMA-Il* 160,0

Methylcellulose 5,8

Magnesiumoxyd 80,0

Primojel** 10,0

Magnesiumstearat 2,5

Gesamtgewicht 258,3

* Aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat- Copräzipitat -

Reheis Co.
** Natriumcarboxymethylstärke - E. Mendel & Co., Carmel, New York

Das FMA-Il und das Magnesiumoxyd werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Das erhaltene Gemisch wird unter Verwendung einer 2,5%igen Lösung von Methylcellulose in einem Gemisch gleicher Teile Wasser und Aethylalkohol granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 60°C getrocknet. Das trockene Granulat wird dann gemahlen, mit dem Primojel und Magnesiumstearat vereinigt und 5 Minuten gemischt. Die erhaltene homogene Mischung wird dann auf einer herkömmlichen Zweischichttablettenpresse gepresst.

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Schicht B; verzögerte Freigabe Bestandteile mg/Tablette

FMA-Il 170

Magnesiumoxyd 85

Methylcellulose 4000 cps (trocken) 90

Methylcellulose 4000 cps (nass) 6

Aethylcellulose 90

Stärke für Direktkompressxon 35

Syloid* 30

Magnesiumstearat 23

Gesamtgewicht 529

* gereinigtes Silikondioxyd - W. R„ Grace & Co., Baltimore, Maryland

Das FMA-Il und das Magnesiumoxyd werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von Methylcellulose (nass) in einer Mischung von gleichen Teilen Wasser und Aethylalkohol granuliert, worauf das Granulat über Nacht bei 60 C getrocknet wird. Das erhaltene Granulat wird mit der Methylcellulose (trocken), Aethylcellulose, der Stärke für Direktkompression und dem Syloid vereinigt, worauf das ganze während 10'Minuten gut durchmischt wird„ Das Magnesiumstearat wird zugegeben und das Gemisch während weiteren 5 Minuten gemischt. Dieses Gemisch wird dann auf einer herkömmlichen Zweischichttablettenmaschine mit Schicht A zu einer Standard-"concave capsule shape 3/4"x5/16"" gepresst. Die annehmbare Härte der Tablette war zwischen 12 und 14 SCE,und es wurde gefunden, dass die Härte 16 SCE nicht übersteigen darf.

Eine Probe einer so hergestellten Antacida-Zweischichttablette wurde in einem Becher mit Magensaft gegeben, worauf die Vorrichtung mit einem magnetischen Rührer bei niedriger Geschwindigkeit gerührt wurde. Es wurde beobachtet, dass die

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26 11OAl

Sofortfreigabeschicht sich abtrennte und sofort in Form von feinen Partikeln auf den Boden des Bechers sank. Die Retard-Schicht verblieb während 2 Stunden schwimmend unter langsamer Wirkstoffreigabe.

ii (J 9 ü A V. /" 1 0 7 2

Claims

P atentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit Retard-Effekt, welche zur Herstellung fester Arzneiformen zur oralen Verabreichung geeignet ist, und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, sodass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament freigegeben ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine homogene Mischung von einem oder von mehreren Medikamenten, bis zu 80 Gew.% an therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht von kleiner 1 und einem genügenden Anteil eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden formt, sodass nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die pharmazeutische Formulierung in die Form einer Tablette bringt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die pharmazeutische Formulierung in die Form einer Kapsel bringt.

4. Verfahren nach Patentansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 99,9 Gew.% an Hydrocolloid verwendet.

5. Verfahren nach Patentansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ungefähr 20 Gew.% bis ungefähr 75 Gew.% an Hydrocolloid verwendet.

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6. Verfahren nach Patentansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 30 Gew.% an fettartigem Material verwendet.

7. Verfahren nach Patentansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropy lmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Gemische davon als Hydrocolloide verwendet werden.

8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Hydroxypropylmethylcellulose als Hydrocolloid verwendet wird.

9. Verfahren nach Patentansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzodiazepin als Wirkstoff verwendet wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Benzodiazepin Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam oder Bromazepam verwendet wird.

11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiazepoxyd als Benzodiazepin verwendet wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Antacida als Wirkstoffe in der Tablette verwendet werden.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zweischichttablette hergestellt wird, welche eine erste Schicht mit ein oder mehreren Medikamenten und therapeutisch inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen frei von Retard-Ingredienzien und b) eine zweite Schicht mit einer Tablette gemäss Patentanspruch 2 enthält.

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14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass Antacida als Wirkstoffe verwendet werden.

15. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Kapsel ein Benzodiazepin als Wirkstoff verwendet wird.

16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam oder Broraazepam als Benzodiazepin verwendet wird.

17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiazepoxyd als Benzodiazepin verwendet wird,

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18. Pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt, welche zur Herstellung fester Arzneiformen zur oralen Verabreichung geeignet ist, und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, sodass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament freigegeben ist und welche eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente, bis zu 80 Gew.% von therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 und einem genügenden Anteil eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden enthält, damit nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht.

19. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 18 in Form einer Tablette.

20. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 18 in Form einer Kapsel.

21. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentansprüchen 18-20, welche von ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 99,9 Gew.% an Hydrocolloid enthält.

22. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentansprüchen 18-20, welche von ungefähr 20 Gew.% bis ungefähr

75 Gew.% an Hydrocolloiden enthält.

23. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentansprüchen 18-20, welche von ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr

30 Gew.% an fettartigem Material enthält.

24. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentansprüchen 18-20, welche als Hydrocolloid Methylcellulose,

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Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen davon erhält.

25. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 24, welche als Hydrocolloid Hydroxypropylmethylcellulose enthält.

26. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentansprüchen 18-20, welche als Wirkstoff ein Benzodiazepin enthält.

27. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 26, welche als Benzodiazepin Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam oder Bromazepam enthält.

28. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 27, welche als Benzodiazepin Chlordiaz^oxyd enthält.

29. Pharmazeutische Retard-Tablette gemäss Patentanspruch 19, welche als Wirkstoff eines oder mehrere Antacida enthält.

30. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäss Patentanspruch 18, in Form einer Zweischichttablette, welche aus einer ersten Schicht enthaltend ein oder mehrere Wirkstoffe und therapeutisch inertes pharmzeutisches Hilfsmaterial frei von Retard-Ingredienzien und eine zweite Schicht enthaltend eine Tablette gemäss Patentanspruch 19 besteht.

31. Zweischichttablette gemäss Patentanspruch 30, welche als Wirkstoff Antacida enthält.

32. Retard-Kapsel gemäss Patentanspruch 20, welche als Wirkstoff ein Benzodiazepin enthält.

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33. Retard-Kapsel gemäss Patentanspruch 32, welche als Benzodiazepin Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam oder Bromazepam enthält.

34. Retard-Kapsel gemäss Patentanspruch 33, welche als Benzodiazepin Chlordiazepoxyd enthält.

609842/1072 ORIGINAL SUSPECTED