DE20221761U1

DE20221761U1 - Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Abgabe eines nützlichen Agens

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Publication number: DE20221761U1
Application number: DE20221761U
Authority: DE
Original assignee: Conor Medsystems LLC
Current assignee: Microport Cardiovascular LLC
Priority date: 2001-08-20
Filing date: 2002-06-05
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2012-06-06
Also published as: CA2457129A1; EP2108343A1; EP2263619A2; DE60217878T2; JP2013099550A; US20060064157A1; US7208010B2; WO2003015664A1; US20020082680A1; EP1772122A3; EP1774928A3; EP1772122A2; ES2281519T3; ATE420609T1; EP1666004A3; ATE352269T1; US20040122506A1; JP6054751B2; EP1477137A2; JP2009022771A

Abstract

Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend:
mehrere längliche Streben (18), wobei die mehreren Streben (18) miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, wobei die mehreren Streben (18) jede eine Strebenbreite in Umfangsrichtung und eine Strebendicke in radialer Richtung aufweisen;
wenigstens eine Öffnung (24, 26) in wenigstens einer der mehreren Streben (18); und
wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Öffnung (24, 26) in einer Mehrzahl von Lagen bereitgestellt ist.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Gewebe-stützende medizinische Vorrichtungen, und in genaueren Worten expandierbare, nicht-entfernbare Vorrichtungen, die in ein Körperlumen eines lebenden Tieres oder Menschen implantiert werden, um das Organ zu stützen und Durchgängigkeit aufrecht zu halten, und welche ein nützliches Agens in die Eingriffsstelle einbringen können.
2. Zusammenfassung der verwandten Technik
In der Vergangenheit sind permanente oder biologisch abbaubare Vorrichtungen zur Implantation in einen Körperdurchgang entwickelt worden, um Durchgängigkeit des Gangs aufrecht zu halten. Diese Vorrichtungen werden typischerweise perkutan eingeführt, und durch das Lumen transportiert, bis sie an einer gewünschten Stelle positioniert sind. Diese Vorrichtungen werden danach mechanisch expandiert, wie etwa durch die Expansion eines innerhalb der Vorrichtung positionierten Dorns oder Ballons, oder sie expandieren von selbst durch Freisetzung von gespeicherter Energie bei Aktivierung im Körper. Nachdem sie in dem Lumen expandiert worden sind, werden diese als Stents bezeichneten Vorrichtungen im Körpergewebe eingekapselt und verbleiben als ein permanentes Implantat.
Bekannte Stentkonstruktionen umfassen Monofilament-Drahtspulen-Stents (US Patent Nr. 4,969,458), geschweißte Metallkäfige (US Patente Nr. 4,733,665 und 4,776,337) und insbesondere dünnwandige Metallzylinder mit axialen, entlang des Umfangs ausgebildeten Schlitzen (US Patente Nr. 4,733,665, 4,739,762 und 4,776,337). Bekannte Konstruktionsmaterialien zur Verwendung in Stents umfassen Polymere, organische Gewebe und biokompatible Metalle, wie etwa rostfreien Stahl, Gold, Silber, Tantal, Titan, und Formgedächtnislegierungen wie etwa Nitinol.
Die US Patente Nr. 4,733,665, 4,739,762 und 4,776,337 offenbaren expandierbare und deformierbare interluminale Gefäßtransplantate in der Form von dünnwandigen Röhrenelementen mit axialen Schlitzen, welche ermöglichen, die Elemente radial nach außen in Kontakt mit einem Körpergang zu expandieren. Nach dem Einführen werden die röhrenförmigen Elemente über ihre elastische Grenze hinaus mechanisch expandiert und damit permanent im Körper fixiert. US Patent Nr. 5,545,210 offenbart einen dünnwandigen röhrenförmigen Stent mit einer Geometrie ähnlich zu der vorstehend diskutierten, der jedoch aus einer Nickel-Titan-Formgedächtnislegierung ("Nitinol") konstruiert ist und permanent im Körper fixiert werden kann ohne seine elastische Grenze zu überschreiten. Allen diesen Stents ist eine kritische Konstruktionseigenschaft gemeinsam: Bei jeder Konstruktion sind die Merkmale, die während der Expansion des Stents eine permanente Deformation eingehen, prismatisch, d.h. die Querschnitte dieser Merkmale bleiben konstant oder ändern sich über ihre gesamte aktive Länge nur sehr langsam. Diese prismatischen Strukturen sind ideal geeignet, große Mengen elastischer Deformation bereitzustellen, bevor permanente Deformation einsetzt, was wiederum zu einem suboptimalen Leistungsvermögen der Vorrichtung in Bezug auf wichtige Eigenschaften führt, umfassend Expansionskraft des Stents, Zurückspringen des Stents, Stabilität von Strebenelementen, Stentsicherung bei Einbringkathetern, und Radioopazität.
US Patent Nr. 6,241,762, das durch Bezugnahme vollständig hierin aufgenommen ist, offenbart eine nicht-prismatische Stentkonstruktion, welche die vorstehenden Leistungsmängel früherer Stents überwindet. Zusätzlich stellen bevorzugte Ausführungsformen dieses Patents einen Stent mit großen, nicht deformierenden Streben- und Verbindungselementen bereit, welche Löcher enthalten können ohne die mechanischen Eigenschaften der Streben- oder Verbindungselemente oder der Vorrichtung insgesamt zu beeinträchtigen. Weiterhin können diese Löcher als große, geschützte Reservoirs dienen, um verschiedene nützliche Agenzien an der Implantationsstelle der Vorrichtung einzubringen bzw. abzuliefern.
Von den vielen Problemen, die durch die auf Stents basierende lokale Ablieferung von nützlichen Agenzien angegangen werden können, ist eines der wichtigsten Restenose. Restenose ist eine schwerwiegende Komplikation, welche sich nach Gefäßeingriffen wie etwa Angioplastie und der Implantation von Stents ausbilden kann. Gemäß einer einfachen Definition ist Restenose ein Wundheilungsprozess, der den Lumendurchmesser eines Gefäßes durch Ablagerung von extrazellulärer Matrix und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen reduziert, und der schließlich zu einer erneuten Verengung oder sogar Verschluss des Lumens führen kann. Trotz der Einführung verbesserter chirurgischer Techniken, Vorrichtungen und pharmazeutischer Agenzien wird berichtet, dass die Restenoserate insgesamt immer noch 25% bis 50% innerhalb von sechs bis zwölf Monaten nach einem Angioplastieverfahren beträgt. Um diesen Zustand zu behandeln, sind häufig zusätzliche Revaskularisierungsmaßnahmen erforderlich, wodurch Trauma und Risiko für den Patienten erhöht wird.
Manche der sich in Entwicklung befindlichen Techniken, um das Problem einer Restenose anzugehen, umfassen Bestrahlung der Verletzungsstelle und die Verwendung von herkömmlichen Stents, um eine Reihe von nützlichen oder pharmazeutischen Agenzien an die Wand des traumatisierten Gefäßes einzubringen. Im letzteren Fall weist ein herkömmlicher Stent oftmals eine Oberflächenbeschichtung mit einem nützlichen Agens (oftmals ein mit Arzneimittel imprägniertes Polymer) auf, und wird an der Angioplastiestelle implantiert. Alternativ kann eine externe, mit Arzneimittel imprägnierte Polymerhülle über dem Stent montiert werden und zusammen damit im Gefäß entfaltet werden.
Obwohl akute Ergebnisse von Strahlungstherapien anfangs viel versprechend erschienen, waren günstige Ergebnisse über einen langen Zeitraum auf eine Verringerung von Restenose beschränkt, die in einem zuvor implantierten Stent auftritt, der so genannten "in-Stent" Restenose. Strahlungstherapien waren nicht wirksam, um eine Restenose in de novo Läsionen zu verhindern. Polymerhüllen, die Stentverstrebungen überspannen, haben sich in klinischen Humanstudien auch als problematisch herausgestellt aufgrund der Gefahr, den Fluss zu Verzweigungsarterien zu blockieren, einer nicht vollkommenen Anlagerung von Stentstreben an Arterienwänden, und anderen Problemen. Unakzeptabel hohe Niveaus an MACE (Major Adverse Cardiac Events (schwerwiegende ungünstige Herzvorfälle), die Tod, Herzanfall, oder die Erfordernis für eine erneute Angioplastie oder Herzarterien-Bypass-Chirurgie umfassen) haben zu einer frühen Beendigung von klinischen Versuchen mit umhüllten Stents geführt.
Im Gegensatz dazu haben herkömmliche Stents mit Oberflächenbeschichtungen von verschiedenen nützlichen Agenzien viel versprechende Frühergebnisse gezeigt. US Patent Nr. 5,716,981 offenbart beispielsweise einen Stent, der eine Oberflächenbeschichtung aus einer Zusammensetzung, umfassend einen Polymerträger und Paclitaxel (eine gut bekannte Verbindung, die in breitem Umfang bei der Behandlung von krebsartigen Tumoren verwendet wird), aufweist. Das Patent bietet ausführliche Beschreibungen von Verfahren zum Beschichten von Stentoberflächen, wie etwa Sprüh- und Tauchverfahren, sowie des gewünschten Charakters der Beschichtung selbst. Sie sollte "den Stent glatt und gleichförmig beschichten" und "eine gleichförmige, vorhersagbare Langzeitfreisetzung des antiangiogenen Faktors bereitstellen." Oberflächenbeschichtungen können jedoch nur eine geringe tatsächliche Steuerung über die Freisetzungskinetiken von nützlichen Agenzien bereitstellen. Diese Beschichtungen sind notwendigerweise sehr dünn, typischerweise mit einer Schichtdicke (Tiefe) von 5 bis 8 Mikrometern. Der Oberflächenbereich (d.h. die Größe der Oberfläche) des Stents ist dagegen vergleichsweise sehr groß, so dass das gesamte Volumen des nützlichen Agens einen sehr kurzen Diffusionsweg hat, um in das umgebende Gewebe auszutreten.
Eine Erhöhung der Schichtdicke der Oberflächenbeschichtung hat die günstigen Wirkungen, dass die Kinetik der Arzneimittelfreisetzung verbessert wird, umfassend die Möglichkeit, die Arzneimittelfreisetzung zu steuern, und dass eine erhöhte Beladung mit Arzneimittel ermöglicht wird. Die höhere Dicke der Beschichtung führt jedoch zu einer höheren Dicke der Stentwand insgesamt. Dies ist aus einer Reihe von Gründen unerwünscht, umfassend ein erhöhtes Trauma der Gefäßwand während der Implantation, einen verringerten Fließquerschnitt des Lumens nach der Implantation, und eine erhöhte Anfälligkeit der Beschichtung im Hinblick auf mechanisches Versagen oder Beschädigung während Expansion und Implantation. Die Beschichtungsdicke ist einer von mehreren Faktoren, welche die Freisetzungskinetik des nützlichen Agens beeinflussen, und Einschränkungen hinsichtlich der Dicke begrenzen daher den Bereich der Freisetzungsraten, Zeiträume und dergleichen, der erreicht werden kann.
Zusätzlich zu suboptimalen Freisetzungsprofilen gibt es weitere Probleme mit oberflächenbeschichteten Stents. Das fixierte Matrixpolymer, das in der Beschichtung der Vorrichtungen häufig verwendet wird, hält typischerweise etwa 30% des nützlichen Agens für einen unbegrenzten Zeitraum in der Beschichtung zurück. Da diese nützlichen Agenzien häufig in hohem Maße cytotoxisch sind, können subakute und chronische Probleme wie etwa chronische Entzündung, späte Thrombose, und verzögerte oder unvollständige Heilung der Gefäßwand auftreten. Zusätzlich sind die Trägerpolymere selbst oftmals für das Gewebe der Gefäßwand in hohem Maße entzündlich. Andererseits kann die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymerträgern auf Stentoberflächen in der Erzeugung von "virtuellen Räumen" oder Leerräumen zwischen dem Stent und dem Gewebe der Gefäßwand resultieren, nachdem der Polymerträger abgebaut ist, was eine differentielle Bewegung zwischen dem Stent und dem angrenzenden Gewebe ermöglicht. Resultierende Probleme umfassen Mikroabrasion und Entzündung, Driften des Stents, und Versagen, die Gefäßwand erneut zu endothelialisieren.
Ein weiteres signifikantes Problem besteht darin, dass die Expansion des Stents eine Spannung auf die darüber liegende Polymerbeschichtung ausüben kann, wobei eine plastische Deformation der Beschichtung oder sogar deren Brechen verursacht wird, was daher die Kinetik der Arzneimittelfreisetzung beeinflussen oder andere ungünstige Wirkungen haben kann. Weiterhin führt die Expansion eines derartigen beschichteten Stents in einem atherosklerotischen Blutgefäß zum Auftreten von Umfangsscherkräften an der Polymerbeschichtung, welche verursachen können, dass sich die Beschichtung von der darunter liegenden Stentoberfläche ablöst. Eine derartige Ablösung kann wiederum ungünstige Wirkungen haben, umfassend Embolisierung von Beschichtungsfragmenten, verursachend Gefäßverschluss.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Angesichts der Nachteile des bekannten Standes der Technik wäre es vorteilhaft, einen Stent bereitzustellen, der fähig ist, ein relativ großes Volumen eines nützlichen Agens an eine traumatisierte Stelle in einem Gefäß abzuliefern, unter Vermeidung der zahlreichen Probleme, welche assoziiert sind mit Oberflächenbeschichtungen, die nützliche Agenzien enthalten, ohne eine Erhöhung der effektiven Wanddicke des Stents, und ohne die mechanischen Expansionseigenschaften des Stents ungünstig zu beeinflussen.
Es wäre weiterhin vorteilhaft, über einen derartigen Stent zu verfügen, der auch die verfügbare Tiefe des Reservoirs des nützlichen Agens signifikant steigert.
Es wäre auch vorteilhaft, über Verfahren zu verfügen zum Einbringen von verschiedenen nützlichen Agenzien oder Kombinationen von nützlichen Agenzien in diese tiefen Reservoirs, was eine Steuerung über die zeitliche Freisetzungskinetik der Agenzien bereitstellen würde.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung umfasst eine expandierbare medizinische Vorrichtung mehrere längliche Streben, wobei die mehreren länglichen Streben miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, wobei die mehreren Streben jeweils eine Strebenbreite in einer Umfangsrichtung und eine Strebendicke in einer radialen Richtung aufweisen, wenigstens eine Öffnung in wenigstens einer der mehreren Streben, und wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Öffnung in mehreren Lagen bereitgestellt ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine expandierbare medizinische Vorrichtung mehrere längliche Streben, wobei die mehreren länglichen Streben miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, wobei die mehreren Streben jeweils eine Strebenbreite in einer Umfangsrichtung und eine Strebendicke in einer radialen Richtung aufweisen, wenigstens eine Öffnung in wenigstens einer der mehreren Streben, und wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Öffnung bereitgestellt ist. Eine Form des nützlichen Agens ist konfiguriert, um ein gewünschtes Agenseinbringungsprofil zu erreichen.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine expandierbare medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Pulsarrhytmien eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit mehreren länglichen Streben, mehrere Öffnungen in den mehreren Streben, und ein in den Öffnungen bereitgestelltes chemisch ablatives Agens. Die Öffnungen sind konfiguriert um das chemisch ablative Agens an Gewebe abzuliefern, welches die expandierbare zylindrische Vorrichtung umgibt, ohne Agens in den Öffnungen permanent einzuschließen.
Gemäß einem zusätzlichen Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine expandierbare medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Pulsarrhytmien eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit mehreren länglichen Streben, mehrere Öffnungen in den mehreren Streben, und ein Antiarrhytmie-Arzneimittel und einen biologisch nicht abbaubaren Träger, die in den Öffnungen bereitgestellt sind. Die Öffnungen sind konfiguriert, um das Antiarrhytmie-Arzneimittel über einen ausgedehnten Zeitraum an Gewebe abzuliefern, welches die zylindrische Vorrichtung umgibt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zum Bilden einer expandierbaren medizinischen Vorrichtung das Bereitstellen einer expandierbaren medizinischen Vorrichtung mit mehreren Streben, wobei die mehreren Streben miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, das Bilden wenigstens einer Öffnung in wenigstens einer der mehreren Streben, und das Einbringen wenigstens eines nützlichen Agens in die wenigstens eine Öffnung in mehreren Lagen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird nunmehr ausführlicher beschrieben unter Bezugnahme auf die in den beigefügten Zeichnungen veranschaulichten Ausführungsformen, bei denen gleiche Elemente gleiche Bezugszeichen aufweisen, und worin:
1 eine perspektivische Ansicht einer Gewebe-stützenden Vorrichtung gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
2 eine vergrößerte Seitenansicht eines Abschnitts der Vorrichtung von 1 ist;
3 eine vergrößerte Seitenansicht einer Gewebe-stützenden Vorrichtung gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist;
4 eine vergrößerte Seitenansicht eines Abschnitts des in 3 gezeigten Stents ist;
5 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist;
6 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung mit nützlichem Agens in der Öffnung dargestellt ist;
7 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung mit nützlichem Agens in der Öffnung und eine dünne Beschichtung aus nützlichem Agens dargestellt sind;
8 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung mit nützlichem Agens in der Öffnung und dünne Beschichtungen von verschiedenen nützlichen Agenzien auf verschiedenen Oberflächen der Vorrichtung dargestellt sind;
9 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei ein in mehreren Lagen bereitgestelltes nützliches Agens dargestellt ist;
10 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung in Lagen mit nützlichem Agens und einer Barrierenlage dargestellt ist;
11A ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung in Lagen mit nützlichem Agens, einem biologisch abbaubaren Träger, und einer Barrierenlage dargestellt ist;
11B ein Graph der Freisetzungskinetik der Vorrichtung von 11A ist;
12 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit verschiedenen nützlichen Agenzien, Träger und Barrierenlagen dargestellt ist;
13 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit nützlichem Agens in Lagen unterschiedlicher Konzentrationen dargestellt ist;
14 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit nützlichem Agens in Lagen von Mikrokügelchen unterschiedlicher Größen dargestellt ist;
15A ein vergrößerter Querschnitt einer sich verjüngenden Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit nützlichem Agens dargestellt ist;
15B ein vergrößerter Querschnitt der sich verjüngenden Öffnung von 15A ist, wobei das nützliche Agens teilweise abgebaut ist;
15C ein Graph der Freisetzungskinetik der Vorrichtung der 15A und 15B ist;
16A ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit nützlichem Agens in einer Form dargestellt ist, welche ausgelegt ist um gewünschtes Einbringungsprofil des Agens zu erreichen;
16B ein vergrößerter Querschnitt der Öffnung von 16A ist, wobei das nützliche Agens teilweise abgebaut ist;
16C ein Graph der Freisetzungskinetik der Vorrichtung der 16A und 16B ist;
17A ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei eine Beladung in der Öffnung mit nützlichem Agens und eine kugelförmige Form dargestellt ist;
17B ein Graph der Freisetzungskinetik der Vorrichtung von 17A ist;
18A ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei mehrere Lagen von nützlichem Agens und eine Barrierenlage mit einer Öffnung, um ein gewünschtes Einbringungsprofil des Agens zu erreichen, dargestellt sind;
18B ein vergrößerter Querschnitt der Öffnung von 18A ist, wobei die Lagen des Agens beginnen, sich abzubauen;
18C ein vergrößerter Querschnitt der Öffnung von 18A ist, wobei die Lagen des Agens weiter abgebaut sind; und
19 ein vergrößerter Querschnitt einer Öffnung ist, wobei mehrere zylindrische Lagen von nützlichem Agens dargestellt sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Unter Bezugnahme auf die 1 und 2 ist eine Gewebe-stützende Vorrichtung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung allgemein durch Bezugszeichen 10 gezeigt. Die Gewebe-stützende Vorrichtung 10 umfasst mehrere zylindrische Röhren 12, welche durch S-förmige Brückenelemente 14 verbunden sind. Die Brückenelemente 14 ermöglichen es der Gewebe-stützenden Vorrichtung sich axial zu biegen, wenn sie durch den gewundenen Gefäßgang an die Entfaltungsstelle geführt wird, und ermöglichen es der Vorrichtung sich zu biegen, falls erforderlich, um sich an die Krümmung einer zu stützenden Gefäßwand anzupassen. Jede der zylindrischen Röhren 12 weist mehrere axiale Schlitze 16 auf, welche sich von einer Endoberfläche der zylindrischen Röhre in Richtung einer gegenüberliegenden Endoberfläche erstrecken.
Zwischen den Schlitzen 16 ist ein Netzwerk aus axialen Streben 18 und Verbindungselementen 22 ausgebildet. Die Streben 18 und die Verbindungselemente 22 sind mit Öffnungen versehen, um ein nützliches Agens aufzunehmen und abzuliefern. Wie nachstehend unter Bezugnahme auf die 9–17 beschrieben werden wird, wird das nützliche Agens in Lagen oder anderen Konfigurationen, welche eine Steuerung über die zeitliche Freisetzungskinetik des Agens bereitstellen, in die Öffnungen eingebracht.
Jede individuelle Strebe 18 ist bevorzugt über ein Paar Reduktionsabschnitte 20, einen an jedem Ende, an den Rest der Struktur gebunden, die als Spannung/Dehnungskonzentrationsmerkmale wirken. Die Reduktionsabschnitte 20 der Streben wirken als Gelenke in der zylindrischen Struktur. Da die Spannung/Dehnungskonzentrationsmerkmale ausgelegt sind um in den plastischen Deformationsbereich von im Allgemeinen duktilen Materialien hinein zu arbeiten, werden sie als duktile Gelenke 20 bezeichnet. Die duktilen Gelenke 20 sind ausführlicher in US Patent Nr. 6,241,762, das durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist, beschrieben.
Unter Bezugnahme auf die Zeichnungen und die Diskussion ist die Breite jedes Merkmals definiert als seine Abmessung in Umfangsrichtung des Zylinders. Die Länge jedes Merkmals ist definiert als seine Abmessung in der axialen Richtung des Zylinders. Die Dicke jedes Merkmals ist definiert als die Wanddicke des Zylinders.
Die Gegenwart der duktilen Gelenke 20 ermöglicht es den übrigen Merkmalen der Gewebe-stützenden Vorrichtung, eine Zunahme in der Breite oder der entlang des Umfangs orientierten Komponente ihrer jeweiligen rechtwinkligen Trägheitsmomente einzugehen – wodurch die Festigkeit und Steifheit dieser Merkmale in hohem Maße erhöht wird. Das Nettoergebnis ist es, dass elastische und danach plastische Deformation in den duktilen Gelenken 20 beginnt und fortsetzt, bevor andere strukturelle Elemente der Vorrichtung eine signifikante elastische Deformation eingehen. Die zur Expansion der Gewebe-stützenden Vorrichtung 10 erforderliche Kraft wird abhängig von der Geometrie der duktilen Gelenke 20, anstelle der Struktur der Vorrichtung insgesamt, und willkürlich kleine Expansionskräfte können spezifiziert werden durch Veränderung der Geometrie der Gelenke für praktisch jede beliebige Materialwanddicke. Die Fähigkeit, die Breite und Dicke der Streben 18 und der Verbindungselemente 22 zu erhöhen, stellt zusätzliche Fläche und Tiefe für die Öffnungen zur Aufnahme des nützlichen Agens bereit.
In der bevorzugten Ausführungsform der 1 und 2 ist es wünschenswert, die Breite der individuellen Streben 18 zwischen den duktilen Gelenken 20 auf die maximale Breite zu erhöhen, die für einen gegebenen Durchmesser und eine gegebene Anzahl von Streben, die um diesen Durchmesser herum angeordnet sind, geometrisch möglich ist. Die einzige geometrische Einschränkung auf die Breite der Streben ist die minimale praktische Breite der Schlitze 16, welche zur Bearbeitung mit Laser etwa 0,002 Zoll (0,0508 mm) beträgt. Die laterale Steifheit der Streben 18 wächst mit der dritten Potenz der Breite der Streben, so dass relativ kleine Erhöhungen der Breite der Streben die Steifheit der Streben signifikant erhöhen. Das Nettoergebnis der Einfügung der duktilen Gelenke 20 und einer Erhöhung der Breite der Streben ist, dass die Streben 18 nicht länger als flexible Blattfedern wirken, sondern als im Wesentlichen steife Balken zwischen den duktilen Gelenken wirken. Die gesamte radiale Expansion oder Kompression der zylindrischen Gewebe-stützenden Vorrichtung 10 wird durch mechanische Spannung in den Gelenkmerkmalen 20 aufgenommen, und ein Nachgeben im Gelenk beginnt bei sehr geringer radialer Expansion oder Kompression insgesamt.
Das in den 1 und 2 dargestellte duktile Gelenk 20 ist ein Beispiel für eine bevorzugte Struktur, die als ein Spannung/Dehnungskonzentrator funktionieren wird. Viele andere Konfigurationen von Spannung/Dehnungskonzentratoren können ebenfalls als die duktilen Gelenke in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie beispielsweise in US Patent Nr. 6,241,762 gezeigt und beschrieben. Die geometrischen Details der Spannung/Dehnungskonzentrationsmerkmale oder duktilen Gelenke 20 können in einem großen Ausmaß variiert werden, um die exakten mechanischen Expansionseigenschaften auf diejenigen zurechtzuschneidern, die bei einer spezifischen Anwendung erforderlich sind.
Obwohl in 1 eine Konfiguration einer Gewebe-stützenden Vorrichtung dargestellt ist, welche duktile Gelenke umfasst, sollte verstanden werden, dass das nützliche Agens in Öffnungen von Stents mit einer Reihe von Konstruktionen vorhanden sein kann, umfassend die Konstruktionen, die in der Provisionellen US Patentanmeldung Serial No. 60/314,360, eingereicht am 20. August 2001, und der US Patentanmeldung Serial No. 09/948,987, eingereicht am 7. September 2001 (Attorney Docket No. 032304-033), die durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind, dargestellt sind. Die vorliegende Erfindung, umfassend Öffnungen mit nützlichem Agens, kann auch mit anderen bekannten Stentkonstruktionen verwendet werden.
Wie in den 1 bis 4 gezeigt, ist wenigstens eine und stärker bevorzugt eine Reihe von Öffnungen 24 gebildet, durch Laserbohren oder ein anderes, dem Fachmann bekanntes Mittel, in Abständen entlang der neutralen Achse der Streben 18. In ähnlicher Weise ist wenigstens eine und bevorzugt eine Reihe von Öffnungen 26 an ausgewählten Positionen in den Verbindungselementen 22 gebildet. Obwohl die Verwendung von Öffnungen 24 und 26 sowohl in den Streben 18 als auch den Verbindungselementen 22 bevorzugt ist, sollte es für den Fachmann klar sein, dass Öffnungen nur in den Streben oder den Verbindungselementen gebildet sein könnten. Öffnungen können auch in den Brückenelementen 14 gebildet sein. In der Ausführungsform der 1 und 2 sind die Öffnungen 24, 26 von einer runden Natur, und sie bilden zylindrische Löcher, welche sich durch die Breite der Gewebe-stützenden Vorrichtung 10 erstrecken. Es sollte jedoch für den Fachmann ersichtlich sein, dass natürlich Öffnungen jeder beliebigen geometrischen Form oder Konfiguration verwendet werden könnten, ohne vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Zusätzlich können auch Öffnungen mit einer Tiefe, welche kleiner ist als die Dicke der Vorrichtung, verwendet werden.
Das Verhalten der Streben beim Biegen ist analog zum Verhalten eines I-Trägers oder Fachwerks. Die äußeren Kantenelemente 32 der Streben 18, gezeigt in 2, entsprechen dem Flansch eines I-Trägers und tragen die Zug- und Kompressionsspannungen, während die inneren Elemente 34 der Streben 18 dem Steg eines I-Trägers entsprechen, der die Scherkraft trägt und dazu beiträgt, ein Verkrümmen und Knicken der Flächen zu verhindern. Da der Großteil der Biegelast von den äußeren Kantenelementen 32 der Streben 18 getragen wird, führt eine Konzentrierung von so viel Material wie möglich weg von der neutralen Achse zu den effizientesten Abschnitten, um einem Biegen der Strebe zu widerstehen. Infolgedessen kann Material entlang der Achse der Strebe wohlüberlegt entfernt werden, um Öffnungen 24, 26 zu bilden, ohne die Festigkeit und Steifheit der Strebe ungünstig zu beeinflussen. Da die derart gebildeten Streben 18 und Verbindungselemente 22 während der Expansion des Stents im Wesentlichen steif bleiben, deformieren sich auch die Öffnungen 24, 26 nicht.
Die Öffnungen 24, 26 in den Streben 18 können die Heilung der Eingriffsstelle fördern, indem sie das erneute Wachstum der Endothelzellen fördern. Durch Bereitstellen der Öffnungen 24, 26 in den Streben 18 wird der Querschnitt der Strebe effektiv verringert ohne die Festigkeit und Integrität der Strebe zu verringern, wie vorstehend beschrieben. Infolgedessen wird der Gesamtabstand, über den das erneute Wachstum von Endothelzellen stattfinden muss, ebenfalls verringert, auf annähernd 0,0025–0,0035 Zoll, was etwa die Hälfte der Dicke eines herkömmlichen Stents ist. Es wird weiterhin angenommen, dass während des Einführens der expandierbaren medizinischen Vorrichtung von der Innenwand des Gefäßes Zellen der Endothellage von den Öffnungen 24, 26 abgeschabt werden können, und nach der Implantation darin verbleiben. Die Gegenwart derartiger Endothelzellen würde somit eine Basis für die Heilung der Gefäßwand bereitstellen.
In die Öffnungen 24, 26 ist ein Agens eingebracht, am meisten bevorzugt ein nützliches Agens, zum Abliefern bzw. Einbringen an die Gefäßwand, welche die Gewebe-stützende Vorrichtung 10 stützt.
Die Begriffe "Agens" und "nützliches Agens", wie hierin verwendet, sollen ihre breitest mögliche Auslegung haben, und sie werden verwendet, um jedes therapeutische Agens oder Arzneimittel sowie inaktive Agenzien wie etwa Barrierenlagen oder Trägerlagen zu umfassen. Die Begriffe "Arzneimittel" und "therapeutisches Agens" werden austauschbar verwendet, und beziehen sich auf jede therapeutisch aktive Substanz, die in einen Körperkanal eines Lebewesens eingebracht wird, um einen gewünschten, üblicherweise nützlichen Effekt zu erzeugen. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere gut geeignet für die Einbringung von antiproliferativen Agenzien (Antirestenoseagenzien), wie beispielsweise etwa Paclitaxel und Rapamycin, und Antithrombinen, wie beispielsweise etwa Heparin.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten nützlichen Agenzien umfassen klassische therapeutische Agenzien mit niedrigem Molekulargewicht, die üblicherweise als Arzneimittel bezeichnet werden, umfassend alle Wirkungsklassen, wie beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt: Antiproliferative Substanzen, Antithrombine, Antiplättchensubstanzen, Antilipidsubstanzen, Entzündungshemmer und antiangiogene Substanzen, Vitamine, ACE-Hemmer, gefäßaktive Substanzen, Antimitotika, Metello-Proteinase-Inhibitoren, NO-Donoren, Estradiole, Antisklerose-Agenzien, alleine oder in Kombination. Nützliche Agenzien umfassen auch Substanzen mit höherem Molekulargewicht mit Arzneimittel-ähnlichen Wirkungen auf Zielgewebe, die manchmal als biologische Agenzien bezeichnet werden, umfassend, aber nicht beschränkt auf: Peptide, Lipide, Proteinarzneimittel, Enzyme Oligonukleotide, Ribozyme, genetisches Material, Prionen, Viren, Bakterien und eukaryontische Zellen, wie etwa Endothelzellen, Monozyten/Makrophagen oder glatte Gefäßmuskelzellen, um nur ein paar wenige Beispiele zu nennen. Andere nützliche Agenzien können physikalische Agenzien wie etwa Mikrokügelchen, Mikrobläschen, Liposomen, radioaktive Isotope, oder Agenzien, die durch irgendeine andere Form von Energie, wie etwa Licht oder Ultraschallenergie, oder durch andere zirkulierende Moleküle, die systemisch verabreicht werden können, aktiviert werden, umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die in den 1 und 2 gezeigte Ausführungsform der Erfindung kann weiter verfeinert werden unter Verwendung von finiter Elementanalyse und anderen Techniken, um den Einsatz des nützlichen Agens in den Öffnungen der Streben und Verbindungselemente zu optimieren. Grundlegend kann die Form und Position der Öffnungen 24, 26 modifiziert werden, um das Volumen der Hohlräume zu maximieren unter Beibehaltung der relativ hohen Festigkeit und Steifheit der Streben 18, bezogen auf die duktilen Gelenke 20.
3 veranschaulicht eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wobei gleiche Bezugszeichen verwendet wurden, um gleiche Komponenten zu bezeichnen. Die Gewebe-stützende Vorrichtung 100 umfasst mehrere zylindrische Röhren 12, die durch S-förmige Brückenelemente 14 verbunden sind. Jede der zylindrischen Röhren 12 weist mehrere axiale Schlitze 16 auf, die sich von einer Endoberfläche der zylindrischen Röhre in Richtung einer entgegengesetzten Endoberfläche erstrecken. Zwischen den Schlitzen 16 ist ein Netzwerk von axialen Streben 18 und Verbindungselementen 22 ausgebildet. Jede individuelle Strebe 18 ist über ein Paar von duktilen Gelenken 20, eines an jedem Ende, an den Rest der Struktur gebunden, die als Spannung/Dehnungskonzentrationsmerkmale wirken. Jedes der duktilen Gelenke ist zwischen einer Bogenoberfläche 28 und einer konkaven Kerbenoberfläche 29 ausgebildet.
In Abständen entlang der neutralen Achse der Streben 18 ist wenigstens eine und bevorzugt eine Reihe von Öffnungen 24' ausgebildet, durch Laserbohren oder ein beliebiges anderes, dem Fachmann bekanntes Mittel. In ähnlicher Weise ist wenigstens eine und bevorzugt eine Reihe von Öffnungen 26' in ausgewählten Positionen in den Verbindungselementen 22 ausgebildet. Obwohl die Verwendung der Öffnungen 24', 26' sowohl in den Streben 18 als auch in den Verbindungselementen 22 bevorzugt ist, sollte es für den Fachmann klar sein, dass Öffnungen entweder nur in den Streben oder den Verbindungselementen ausgebildet sein könnten. In der dargestellten Ausführungsform sind die Öffnungen 24' in den Streben 18 im Allgemeinen rechtwinklig, während die Öffnungen 26' in den Verbindungselementen 22 polygonal sind. Es sollte jedoch für den Fachmann offensichtlich sein, dass natürlich Öffnungen jeder beliebigen geometrischen Form oder Konfiguration verwendet werden könnten, und dass die Form der Öffnungen 24, 24' gleich der Form der Öffnungen 26, 26' oder davon verschieden sein kann, ohne vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Wie vorstehend ausführlich beschrieben, kann ein Agens in die Öffnungen 24', 26' eingebracht werden, am meisten bevorzugt ein nützliches Agens, zum Abliefern an bzw. Einbringen in das Gefäß, in dem die Gewebe-stützende Vorrichtung 100 entfaltet ist. Obwohl die Öffnungen 24', 26' bevorzugt Durchgangsöffnungen sind, können sie auch Vertiefungen sein, welche sich lediglich partiell durch die Dicke der Streben und Verbindungselemente erstrecken.
Wie vorstehend beschrieben machen die relativ großen, geschützten Öffnungen 24, 24', 26, 26' die expandierbare medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung insbesondere geeignet zum Abliefern von Agenzien mit esoterischeren größeren Molekülen oder von genetischen oder zellulären Agenzien, wie beispielsweise etwa Proteinarzneimitteln, Enzymen, Antikörpern, Antisense-Oligonukleotiden, Ribozymen, Gen/Vektor-Konstrukten, und Zellen (umfassend, aber nicht beschränkt auf Kulturen von eigenen Endothelzellen eines Patienten). Viele von diesen Typen an Agenzien sind biologisch abbaubar oder empfindlich, haben eine sehr kurze oder gar keine Lagerzeit, müssen zum Zeitpunkt der Verwendung hergestellt werden, oder können aus irgendeinem anderen Grund nicht zuvor in Ablieferungsvorrichtungen wie etwa Stents während deren Herstellung eingebracht werden. Die großen Durchgangsöffnungen in der expandierbaren Vorrichtung der vorliegenden Erfindung bilden geschützte Bereiche oder Aufnahmeelemente, um das Einbringen eines derartigen Agens entweder zum Zeitpunkt der Verwendung oder vor der Verwendung zu erleichtern, und um das Agens während des Einbringens und der Implantation vor Abrasion und Extrusion zu schützen.
Das Volumen an nützlichem Agens, welches unter Verwendung von Durchgangsöffnungen eingebracht werden kann, ist etwa 3 bis 10 mal größer als das Volumen einer 5 Mikrometer Beschichtung, welche einen Stent mit dem gleichen Stent/Gefäßwand-Abdeckungsverhältnis abdeckt. Diese viel höhere Kapazität für nützliches Agens stellt mehrere Vorteile bereit. Die höhere Kapazität kann verwendet werden, um Kombinationen von mehreren Arzneimitteln, jedes mit einem unabhängigen Freisetzungsprofil, für verbesserte Effizienz, bereitzustellen. Eine höhere Kapazität kann auch verwendet werden, um größere Mengen von weniger aggressiven Arzneimitteln bereitzustellen und eine klinische Effizienz zu erreichen, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen wirkungsvollerer Arzneimittel, wie etwa eine verzögerte Heilung der Endothellage.
Durchgangsöffnungen verringern auch den Oberflächenbereich des nützlichen Agens, der Verbindungen beinhaltet, denen die Oberfläche der Gefäßwand ausgesetzt ist. Für typische Vorrichtungen mit Öffnungen eines nützlichen Agens verringert sich diese Exposition um einen Faktor im Bereich von etwa 6:1 bis 8:1, im Vergleich zu oberflächenbeschichteten Stents. Dies verringert die Exposition von Gefäßwandgewebe an Polymerträger und andere Agenzien, die eine Entzündung hervorrufen können, dramatisch, während gleichzeitig die Menge des eingebrachten nützlichen Agens erhöht wird und die Steuerung der Freisetzungskinetik verbessert wird.
4 zeigt eine vergrößerte Ansicht einer der Streben 18 der Vorrichtung 100, die zwischen einem Paar duktiler Gelenke 20 angeordnet ist und mehrere Öffnungen 24' aufweist. 5 veranschaulicht einen Querschnitt von einer der in 4 gezeigten Öffnungen 24'. 6 veranschaulicht den gleichen Querschnitt, nachdem ein nützliches Agens 36 in die Öffnung 24' der Strebe 18 eingebracht worden ist. Nach dem Einbringen des nützlichen Agens 36 in die Öffnung 24' und/oder die Öffnung 26' kann optional die gesamte äußere Oberfläche des Stents mit einer dünnen Lage eines nützlichen Agens 38 überzogen werden, welches gleich dem nützlichen Agens 36 oder davon verschieden sein kann, wie schematisch in 7 gezeigt. Nochmals weiterhin würde eine weitere Variation der vorliegenden Erfindung die nach außen weisenden Oberflächen des Stents mit einem ersten nützlichen Agens 38 überziehen, während die nach innen weisenden Oberflächen des Stents mit einem davon verschiedenen nützlichen Agens 39 überzogen würden, wie in 8 dargestellt. Die nach innen weisende Oberfläche des Stents wäre definiert als wenigstens die Oberfläche des Stents, welche nach der Expansion den Innendurchgang des Gefäßes bildet. Die nach außen weisende Oberfläche des Stents wäre definiert als wenigstens die Oberfläche des Stents, welche nach der Expansion in Kontakt mit der Innenwand des Gefäßes steht und diese direkt stützt. Das nützliche Agens 39, mit dem die inneren Oberflächen überzogen sind, kann eine Barrierenlage sein, die verhindert, dass das nützliche Agens 36 in das Lumen des Blutgefäßes übertritt und im Blutstrom fortgewaschen wird.
9 zeigt einen Querschnitt einer Öffnung 24, wobei eines oder mehrere nützliche Agenzien in diskreten Lagen 50 in die Öffnung 24 eingebracht sind. Ein Verfahren um derartige Lagen zu erzeugen, besteht darin, eine Lösung, umfassend nützliches Agens, Polymerträger und ein Lösungsmittel, in die Öffnung einzubringen, und das Lösungsmittel zu verdampfen, um eine dünne feste Lage des nützlichen Agens in dem Träger zu erzeugen. Es können auch andere Verfahren zum Einbringen des nützlichen Agens verwendet werden, um Lagen zu erzeugen. Gemäß einem anderen Verfahren zur Erzeugung von Lagen kann ein nützliches Agens alleine in die Öffnungen eingebracht werden, wenn das Agens ohne das Erfordernis für einen Träger strukturell stabil ist. Das Verfahren kann danach wiederholt werden, bis jede Öffnung teilweise oder ganz gefüllt ist.
In einer typischen Ausführungsform beträgt die Gesamttiefe der Öffnung 24 etwa 125 bis etwa 140 Mikrometer, und die typische Lagendicke wäre etwa 2 bis etwa 50 Mikrometer, bevorzugt etwa 12 Mikrometer. Jede typische Lage ist somit doppelt so dick wie die typische Beschichtung, die auf oberflächenbeschichtete Stents aufgebracht wird. Es wären wenigstens zwei und bevorzugt etwa zehn bis zwölf derartige Lagen in einer typischen Öffnung, mit einer Gesamtdicke an nützlichem Agens, welche 25 bis 28 mal größer ist als eine typische Oberflächenbeschichtung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die Öffnungen einen Oberflächenbereich von wenigstens 5 × 10^–6 Quadratzoll, und bevorzugt von wenigstens 7 × 10^–6 Quadratzoll auf.
Da jede Lage unabhängig erzeugt wird, können jeder Lage individuelle chemische Zusammensetzungen und pharmakokinetische Eigenschaften vermittelt werden. Es können zahlreiche geeignete Anordnungen derartiger Lagen gebildet werden, von denen ein paar nachstehend beschrieben werden. Jede der Lagen kann eines oder mehrere Agenzien, in den gleichen oder unterschiedlichen Proportionen von Lage zu Lage, umfassen. Die Lagen können fest, porös, oder mit anderen Arzneimitteln oder Vehikeln gefüllt sein.
9 zeigt die einfachste Anordnung von Lagen, umfassend identische Lagen 50, die zusammen eine gleichförmige, homogene Verteilung an nützlichem Agens bilden. Wenn das Trägerpolymer aus einem biologisch abbaubaren Material bestehen würde, dann würde Erosion des das nützliche Agens enthaltenden Trägers gleichzeitig auf beiden Seiten der Öffnung stattfinden, und nützliches Agens würde über den Zeitverlauf in einer annähernd linearen Rate, entsprechend der Erosionsrate des Trägers, freigesetzt werden. Diese lineare oder konstante Freisetzungsrate wird als ein Einbringungsprofil nullter Ordnung bezeichnet. Die Verwendung von biologisch abbaubaren Trägern in Kombination mit Durchgangsöffnungen ist insbesondere nützlich, um 100% Freisetzung des nützlichen Agens innerhalb eines gewünschten Zeitraums zu garantieren, ohne virtuelle Räume oder Leerräume zwischen der radial äußersten Oberfläche des Stents und dem Gewebe der Gefäßwand zu erzeugen. Wenn das biologisch abbaubare Material in den Durchgangsöffnungen entfernt wird, können die Öffnungen eine Kommunikation zwischen der von Streben bedeckten Gefäßwand und dem Blutstrom bereitstellen. Eine derartige Kommunikation kann die Heilung des Gefäßes beschleunigen und das Einwachsen von Zellen und extrazellulären Komponenten, welche den Stent gründlicher in Kontakt mit der Gefäßwand fixieren, ermöglichen. Alternativ kann in manche der Durchgangsöffnungen nützliches Agens eingebracht werden, während andere frei von nützlichem Agens gelassen werden. Die freien Löcher könnten eine sofortige Brutstätte für das Einwachsen von Zellen und extrazellulären Komponenten bereitstellen, um den Stent an Ort und Stelle zu fixieren, während befüllte Öffnungen des nützliche Agens abgeben.
Der Vorteil einer vollständigen Erosion unter Verwendung von Durchgangsöffnungen gegenüber oberflächenbeschichteten Stents eröffnet neue Möglichkeiten für Therapien auf Basis von Stents. Bei der Behandlung von Pulsarrhytmien, wie etwa Vorhofflimmern, sowohl anhaltend als auch paroxysmal, anhaltender Kammertachykardie, Superkammertachykardie, umfassend Reentry-Kammertachykardie und ektopisch, und Sinustachykardie, versuchen eine Reihe von Techniken, die sich in Entwicklung befinden, Gewebe in den Lungenvenen oder einer anderen kritischen Stelle abzutragen, unter Verwendung verschiedener Energiequellen, z.B. Mikrowellen, allgemein bezeichnet als Radiofrequenzablation, um eine Barriere gegen die Fortpflanzung unerwünschter elektrischer Signale in der Form von Narbengewebe zu erzeugen. Es hat sich herausgestellt, dass diese Techniken schwierig zu steuern sind. Eine Therapie auf Basis von Stents unter Verwendung von Durchgangsöffnungen, biologisch abbaubaren Trägern, und hierin beschriebener assoziierter Techniken könnte verwendet werden, um ein chemisch ablatives Agens in einem spezifischen, präzisen Muster in einen spezifischen Bereich zur Behandlung von Vorhofflimmern einzubringen, während sichergestellt würde, dass keines der inhärent cytotoxischen Ablationsagenzien permanent in Kontakt mit dem Gewebe der Gefäßwand eingeschlossen wäre.
Wenn es andererseits das Ziel einer besonderen Therapie ist, eine Langzeitwirkung bereitzustellen, stellen nützliche Agenzien, die in Öffnungen positioniert sind, einen gleich dramatischen Vorteil gegenüber oberflächenbeschichteten Vorrichtungen bereit. In diesem Fall würde eine Zusammensetzung, umfassend ein nützliches Agens und einen biologisch nicht abbaubaren Träger, in die Durchgangsöffnungen eingebracht werden, bevorzugt in Kombination mit einer Diffusionsbarrierenlage, wie nachstehend beschrieben. Um mit dem Beispiel der Pulsarrhytmien fort zu fahren, könnte es wünschenswert sein, ein Antiarrhytmie-Langzeitarzneimittel in der Nähe der Ostia der Lungenvenen oder einer anderen kritischen Stelle einzuführen. Das transiente Diffusionsverhalten eines nützlichen Agens durch eine biologisch nicht abbaubare Trägermatrix kann allgemein beschrieben werden durch das zweite Fick'sche Gesetz:
worin C die Konzentration an nützlichem Agens am Querschnitt x ist, x entweder die Dicke einer Oberflächenbeschichtung oder die Tiefe einer Durchgangsöffnung ist, D der Diffusionskoeffizient ist, und t die Zeit ist. Die Lösung dieser partiellen Differentialgleichung für eine Durchgangsöffnung mit einer Barrierenlage wird die Form eines normalisierten Wahrscheinlichkeitsintegrals oder einer Gauss'schen Fehlerfunktion haben, dessen bzw. deren Argument den Term
enthalten wird. Um die Zeitabschnitte zu vergleichen, über die ein gegebenes Therapieniveau für Oberflächenbeschichtungen gegenüber Durchgangsöffnungen aufrecht gehalten werden kann, können wir das zweite Fick'sche Gesetz verwenden, um die Zeiträume zu vergleichen, welche erforderlich sind, um gleiche Konzentrationen an den innersten Oberflächen der Beschichtung bzw. der Öffnung zu erreichen, d.h. die Werte von x und t, für welche die Argumente der Fehlerfunktion gleich sind:
Das Verhältnis der Diffusionszeiträume, um vergleichbare Konzentrationen zu erreichen, variiert somit als das Quadrat des Verhältnisses der Tiefen. Eine typische Tiefe einer Öffnung beträgt etwa 140 Mikrometer, während eine typische Beschichtungsdicke etwa 5 Mikrometer beträgt; das Quadrat dieses Verhältnisses beträgt 784, was bedeutet, dass die effektive Therapiedauer für Durchgangsöffnungen potenziell beinahe drei Größenordnungen größer ist für Durchgangsöffnungen als für Oberflächenbeschichtungen der gleichen Zusammensetzung. Die inhärente Nicht-Linearität derartiger Freisetzungsprofile kann bei Durchgangsöffnungen teilweise kompensiert werden, aber nicht bei dünnen Oberflächenbeschichtungen, indem die Konzentration an nützlichem Agens in Lagen in einer Durchgangsöffnung variiert wird, wie nachstehend beschrieben. Man wird sich erinnern, dass zusätzlich zu diesem großen Vorteil der Dauer der Einbringung von nützlichem Agens, Durchgangsöffnungen in der Lage sind, eine 3 bis 10 mal gröbere Quantität an nützlichem Agens einzubringen, womit ein entscheidender Gesamtvorteil bei Langzeittherapien bereitgestellt wird. Das vorstehende Diffusionsbeispiel veranschaulicht die allgemeine Beziehung zwischen Tiefe und Diffusionszeit, die für eine breitere Klasse von Festphasentransportmechanismen charakteristisch ist.
Nützliches Agens, das in Richtung der radial innersten oder nach innen weisenden Oberfläche, bekannt als die Lumenseitige Oberfläche einer expandierten Vorrichtung, freigesetzt wird, kann rasch vom Zielbereich weggeführt werden, beispielsweise durch den Blutstrom, und somit verloren gehen. Es kann sein, dass bis zur Hälfte des gesamten in derartigen Situationen eingebrachten Agens keine therapeutische Wirkung hat, da es durch den Blutstrom weggeführt wird. Dies trifft vermutlich für alle oberflächenbeschichteten Stents genauso zu wie für die Vorrichtung von 9 mit Durchgangsöffnungen.
10 zeigt eine Vorrichtung, bei der eine erste Lage 52 derart in eine Durchgangsöffnung 24 eingebracht ist, so dass die innere Oberfläche der Lage im Wesentlichen koplanar mit der nach innen weisenden Oberfläche 54 der zylindrischen Vorrichtung ist. Die erste Lage 52 ist aus einem Material zusammengesetzt, das als ein Barrierematerial bezeichnet wird, welches den biologischen Abbau nachfolgender Schichten in der nach innen weisenden Richtung in Richtung des Lumens des Gefäßes blockiert oder verzögert, und/oder Diffusion des nützlichen Agens in dieser Richtung blockiert oder verzögert. Biologischer Abbau anderer Lagen oder Diffusion von nützlichem Agens kann dann nur in Richtung der nach außen weisenden Oberfläche 56 der Vorrichtung erfolgen, welche in direktem Kontakt mit dem Zielgewebe der Gefäßwand steht. Die Barrierenlage 52 kann auch dahingehend wirken, eine Hydratisierung von inneren Lagen an nützlichem Agens zu verhindern und somit ein Quellen der inneren Lagen zu verhindern, wenn solche Lagen aus hygroskopischen Materialien gebildet sind. Die Barrierenlage 52 kann weiterhin aus einem biologisch abbaubaren Material zusammengesetzt sein, das sich mit einer viel langsameren Rate abbaut als das biologisch abbaubare Material in den anderen Lagen, so dass die Öffnung letztendlich vollständig geleert wird. Das Bereitstellen einer Barrierenlage 52 in der am meisten nach innen weisenden Seite einer Durchgangsöffnung stellt somit sicher, dass das gesamte eingebrachte nützliche Agens an den Zielbereich in der Gefäßwand abgeliefert wird. Es sollte bemerkt werden, dass das Bereitstellen einer Barrierenlage auf der nach innen weisenden Oberfläche eines oberflächenbeschichteten Stents ohne Öffnungen nicht die gleiche Wirkung hat; da das nützliche Agens in einer derartigen Beschichtung nicht durch den Metallstent zum Zielbereich auf der äußeren Oberfläche wandern kann, bleibt es einfach am Innendurchmesser der Vorrichtung gefangen, wobei es wiederum keine therapeutische Wirkung hat.
Barrierenlagen können verwendet werden, um die Freisetzungskinetik des nützlichen Agens raffinierter zu steuern. Eine Barrierenlage 52 mit einer vorbestimmten Abbaudauer könnte verwendet werden, um eine Therapie mit nützlichem Agens absichtlich zu einem vorbestimmten Zeitpunkt zu beenden, durch Exposition der darunter angeordneten Lagen einem rascheren biologischen Abbau von beiden Seiten. Barrierenlagen können auch derart formuliert werden, so dass sie durch ein separates, systemisch verabreichtes Agens aktiviert werden. Ein derartiges systemisch verabreichtes Agens könnte die Porosität der Barrierenlage ändern und/oder die Rate des biologischen Abbaus der Barrierenlage oder der Trägermasse für das nützliche Agens ändern. Die Freisetzung des nützlichen Agens könnte jeweils nach Wunsch durch den Arzt aktiviert werden durch Einbringen des systemisch verabreichten Agens. Eine weitere Ausführungsform einer durch einen Arzt aktivierten Therapie würde ein nützliches Agens verwenden, das in Mikrobläschen eingekapselt und in Öffnungen der Vorrichtung eingebracht ist. Anwendung von Ultraschallenergie von außerhalb des Körpers her könnte verwendet werden, um die Bläschen zu einem gewünschten Zeitpunkt zu kollabieren, womit das nützliche Agens freigesetzt wird, um zu der nach außen gerichteten Oberfläche der Reservoirs zu diffundieren. Diese Aktivierungstechniken können in Verbindung mit den hierin beschriebenen Techniken zur Steuerung der Freisetzungskinetik verwendet werden, um ein gewünschtes Arzneimittelfreisetzungsprofil zu erreichen, das zu wählbaren Zeitpunkten aktiviert und/oder beendet werden kann.
11A zeigt eine Anordnung von in einer Durchgangsöffnung angeordneten Lagen, wobei Lagen 50 eines nützlichen Agens in einem biologisch abbaubaren Trägermaterial abwechselnd mit Lagen 58 des biologisch abbaubaren Trägermaterials alleine, ohne eingebrachtes nützliches Agens, vorhanden sind, und eine Barrierenlage 52 an der nach innen weisenden Oberfläche bereitgestellt ist. Wie in der Auftragung der Freisetzungskinetik von 11B gezeigt, setzt eine derartige Anordnung nützliches Agens in drei programmierbaren Schüben oder Wellen frei, wobei ein stufiges oder pulsierendes Freisetzungsprofil erreicht wird. Die Verwendung von Lagen aus Trägermaterial ohne aktives Agens schafft das Potenzial für eine Synchronisierung der Arzneimittelfreisetzung mit zellulären biochemischen Prozessen für eine verbesserte Effizienz.
Alternativ könnten unterschiedliche Lagen ganz aus unterschiedlichen nützlichen Agenzien zusammengesetzt sein, wodurch die Möglichkeit geschaffen wird, unterschiedliche nützliche Agenzien zu unterschiedlichen Zeitpunkten freizusetzen, wie in 12 gezeigt. Beispielsweise könnte in 12 eine Lage 60 eines antithrombotischen Agens an der in Innenrichtung weisenden Oberfläche des Stents abgelagert sein, gefolgt von einer Barrierenlage 52 und abwechselnd Lagen 62 von antiproliferativen Substanzen und Lagen 64 von entzündungshemmenden Substanzen. Diese Konfiguration könnte eine anfängliche Freisetzung von antithrombotischem Agens in den Blutstrom bereitstellen, während gleichzeitig eine allmähliche Freisetzung von antiproliferativen Substanzen, mit dazwischen liegenden programmierten Schüben von entzündungshemmenden Agenzien an die Gefäßwand bereitgestellt würde. Die Konfigurationen dieser Lagen können ausgelegt werden, um Freisetzungsschübe des Agens zu besonderen Zeitpunkten, koordiniert mit den verschiedenen körpereigenen Heilungsprozessen, zu erreichen.
Eine weitere Alternative ist in 13 dargestellt. Hier wird die Konzentration des gleichen nützlichen Agens von Lage zu Lage variiert, wobei die Möglichkeit geschaffen wird, Freisetzungsprofile einer willkürlichen Form zu erzeugen. Eine progressive Erhöhung der Konzentration des Agens in den Schichten 66 mit zunehmendem Abstand von der nach außen weisenden Oberfläche 56 erzeugt beispielsweise ein Freisetzungsprofil mit einer progressiv steigenden Freisetzungsrate, was in einer dünnen Oberflächenbeschichtung unmöglich zu erzeugen wäre.
Ein weiteres allgemeines Verfahren zur Steuerung der Freisetzungskinetik des nützlichen Agens besteht darin, den Fluss an nützlichem Agens zu verändern, durch Ändern des Oberflächenbereichs der Arzneimittelelutionsquellen in Abhängigkeit von der Zeit. Dies folgt aus dem ersten Fick'schen Gesetz, welches feststellt, dass der momentane molekulare Fluss proportional zum Oberflächenbereich ist, neben anderen Faktoren:
Worin δN/δT die Anzahl von Molekülen pro Zeiteinheit ist, A der momentane Oberflächenbereich für die Elution von Arzneimittel ist, D das Diffusionsvermögen ist, und C die Konzentration ist. Der Oberflächenbereich für die Elution von Arzneimittel eines oberflächenbeschichteten Stents ist einfach der Oberflächenbereich des Stents selbst. Da dieser Bereich fix ist, ist dieses Verfahren zur Steuerung der Freisetzungskinetik für oberflächenbeschichtete Vorrichtungen nicht verfügbar. Durchgangsöffnungen stellen jedoch mehrere Möglichkeiten bereit, um den Oberflächenbereich in Abhängigkeit von der Zeit zu variieren.
In der Ausführungsform von 14 ist nützliches Agens in den Öffnungen 24 in der Form von Mikrokügelchen, Partikeln oder dergleichen bereitgestellt. Danach können individuelle Lagen 70 erzeugt werden, welche diese Partikel enthalten. Des Weiteren kann die Partikelgröße von Lage zu Lage variiert werden. Für ein gegebenes Volumen einer Lage erhöhen kleinere Partikelgrößen den Gesamtoberflächenbereich der Partikel in dieser Lage, was die Wirkung hat, dass der Gesamtoberflächenbereich des nützlichen Agens von Lage zu Lage variiert. Da der Fluss der Arzneimittelmoleküle proportional zum Oberflächenbereich ist, kann der Gesamtfluss an Arzneimittel durch Änderung der Partikelgröße von Lage zu Lage variiert werden, und die Nettowirkung ist eine Steuerung der Freisetzungskinetik durch Variieren von Partikelgrößen in Lagen.
Ein zweites allgemeines Verfahren zur Variation des Oberflächenbereichs für die Elution von Arzneimittel in Abhängigkeit von der Zeit besteht darin, die Form oder Querschnittsfläche des Arzneimittel-enthaltenden Elements entlang der Achse der Öffnung zu verändern. 15A zeigt eine Öffnung 70 mit einer sich verjüngenden Form, die in das Material des eigentlichen Stents geschnitten ist. Die Öffnung 70 kann danach in Lagen mit einem nützlichen Agens 72 befüllt werden, wie vorstehend beschrieben oder auf eine andere Weise. Bei dieser Ausführungsform kann eine Barrierenlage 74 auf der nach innen weisenden Seite der Öffnung 70 bereitgestellt werden, um zu verhindern, dass nützliches Agens 72 in den Blutstrom übertritt. Bei diesem Beispiel würde der Oberflächenbereich für die Elution von Arzneimittel A_t kontinuierlich kleiner werden (von 15A nach 15B), wenn das biologisch abbaubare Trägermaterial erodiert, wobei das Elutionsmuster von 15C erhalten würde.
16A zeigt eine einfache zylindrische Durchgangsöffnung 80, in die ein vorgeformter umgedrehter Kegel 82 aus nützlichem Agens eingefügt wurde. Der Rest der Durchgangsöffnung 80 wird danach rückgefüllt mit einer biologisch abbaubaren Substanz 84 mit einer viel langsameren Abbaurate oder einer biologisch nicht abbaubaren Substanz, und die nach innen weisende Öffnung der Durchgangsöffnung wird mit einer Barrierenlage 86 verschlossen. Diese Technik ergibt ein zum vorangehenden Beispiel gegensätzliches Verhalten. Der Oberflächenbereich für die Elution von Arzneimittel A_t wird mit der Zeit kontinuierlich größer zwischen 16A und 16B, wobei das Elutionsmuster von 16C erhalten wird.
Die Veränderung des Querschnitts der Öffnungen 70 von 15A und die Rückfülltechniken mit biologisch nicht abbaubarem Material von 16A können mit einer beliebigen der Ausführungsformen mit Agenslagen der 9–14 kombiniert werden, um erwünschte Freisetzungsprofile zu erreichen. Beispielsweise kann die Ausführungsform von 15A die Lagen mit variierender Agenskonzentration von 13 verwenden, um eine Freisetzungskurve genauer auf ein gewünschtes Profil zurechtzuschneidern.
Das Verfahren des Vorformens des Stopfens 82 von nützlichem Agens in einer speziellen Form, des Einsetzens in eine Durchgangsöffnung und des Rückfüllens mit einem zweiten Material kann ebenfalls komplexere Freisetzungskinetiken ergeben. 17A zeigt eine Durchgangsöffnung 90, in die ein kugelförmiger Stopfen 92 von nützlichem Agens eingesetzt ist. Der resultierende biologische Abbau der Kugel, bei welcher der Querschnittsoberflächenbereich als eine Sinusfunktion der Tiefe variiert, erzeugt eine Flussdichte, die ungefähr eine sinusförmige Funktion im Zeitverlauf ist, 17B. Mit anderen Profilen sind natürlich andere Ergebnisse möglich, aber keines dieser komplexeren Verhalten könnte mit einer dünnen Beschichtung mit fixem Oberflächenbereich erzeugt werden.
Eine alternative Ausführungsform der 18A–18C verwendet eine Barrierenlage 52' mit einer Öffnung 96, um das ansteigende Agensfreisetzungsprofil von 16C zu erreichen. Wie in 18A gezeigt, ist die Öffnung 24 mit einer inneren Barrierenlage 52 und mehreren Lagen 50 von nützlichem Agens versehen, wie in der Ausführungsform von 10. Eine zusätzliche äußere Barrierenlage 52' ist mit einem kleinen Loch 96 zur Ablieferung des Agens an die Gefäßwand versehen. Wie in den 18B und 18C gezeigt, bauen sich die Lagen 50, welche nützliches Agens enthalten, in einem halbkugelförmigen Muster ab, was in einem zunehmenden Oberflächenbereich zur Ablieferung von Agens über den Zeitverlauf resultiert, und somit einem ansteigenden Agensfreisetzungsprofil.
19 veranschaulicht eine alternative Ausführungsform, bei der in eine Öffnung in der Gewebe-stützenden Vorrichtung zylindrische Lagen von nützlichem Agens eingebracht sind. Gemäß einem Verfahren zum Bilden der Vorrichtung von 19 wird die gesamte Vorrichtung mit aufeinander folgenden Lagen 100, 102, 104, 106 von nützlichem Agens beschichtet. Die innere Oberfläche 54 und die äußere Oberfläche 56 der Vorrichtung werden danach abgestreift, um das nützliche Agens auf diesen Oberflächen zu entfernen, wobei die zylindrischen Lagen von nützlichem Agens in den Öffnungen zurückbleiben. Bei dieser Ausführungsform verbleibt nach der Ablagerung der Beschichtungslagen eine zentrale Öffnung, was eine Kommunikation zwischen der äußeren Oberfläche 56 und der inneren Oberfläche 54 der Gewebe-stützenden Vorrichtung ermöglicht.
In der Ausführungsform von 19 werden die zylindrischen Lagen nacheinander erodiert. Dies kann für eine pulsierende Einbringung von verschiedenen nützlichen Agenzien, eine Einbringung von verschiedenen Konzentrationen an nützlichen Agenzien, oder eine Einbringung des gleichen Agens verwendet werden. Wie in 19 gezeigt, sind die Enden der zylindrischen Lagen 100, 102, 104, 106 frei liegend, bzw. exponiert. Dies führt zu einem geringen Grad an Erosion der darunter liegenden Lagen während der Erosion einer exponierten Lage. Alternativ können die Enden der zylindrischen Lagen durch eine Barrierenlage abgedeckt werden, um diese geringfügige kontinuierliche Erosion zu verhindern. Erosionsraten der zylindrischen Lagen können des Weiteren gesteuert werden durch Profilieren der Oberflächen der Lagen. Beispielsweise kann ein gerilltes oder sternförmiges Muster auf den radial inneren Lagen bereitgestellt werden, um einen gleichförmigen Oberflächenbereich oder eine gleichförmige Erosionsrate zwischen den radial inneren Lagen und den radial äußeren Lagen bereitzustellen. Profilieren der Oberflächen von Lagen kann auch mit anderen Ausführungsformen verwendet werden, um eine zusätzliche Variable zur Steuerung der Erosionsraten bereitzustellen.
Obwohl die Erfindung ausführlich unter Bezugnahme ihrer bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, wird es für den Fachmann ersichtlich sein, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen durchgeführt und Äquivalente verwendet werden können, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Claims

Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: mehrere längliche Streben (18), wobei die mehreren Streben (18) miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, wobei die mehreren Streben (18) jede eine Strebenbreite in Umfangsrichtung und eine Strebendicke in radialer Richtung aufweisen; wenigstens eine Öffnung (24, 26) in wenigstens einer der mehreren Streben (18); und wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Öffnung (24, 26) in einer Mehrzahl von Lagen bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine Öffnung sich wenigstens teilweise durch die Dicke der Strebe erstreckt.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine Öffnung mehrere Öffnungen umfasst.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine Öffnung sich durch die Dicke der wenigstens einen Strebe erstreckt, um so eine Durchgangsöffnung zu definieren.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine Öffnung eine Tiefe aufweist, die geringer ist als die Dicke der wenigstens einen Strebe, um so eine Ausnehmung zu definieren.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' Lagen unterschiedlicher chemischer Zusammensetzungen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei die unterschiedlichen chemischen Zusammensetzungen eine Barrierenzusammensetzung und eine Zusammensetzung eines aktiven nützlichen Agens umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 7, wobei in der Barrierenzusammensetzung eine Öffnung gebildet ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 6, wobei die unterschiedlichen chemischen Zusammensetzungen unterschiedliche aktive nützliche Agenzien umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 9, wobei die unterschiedlichen aktiven nützlichen Agenzien Anti-Thrombose-Mittel und antiproliferative Mittel umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' Lagen nützlichen Agens' mit der gleichen chemischen Zusammensetzung in unterschiedlichen Konzentrationen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' eine Barrierenlage an einer radial innersten Stelle in der wenigstens einen Öffnung umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' eine Barrierenlage zwischen zwei Lagen aktiver nützlicher Agenzien umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens so formuliert ist, dass es von einem systemisch angewandten Agens aktiviert wird.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 14, wobei das systemisch angewandte Agens Ultraschall ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 14, wobei das systemisch angewandte Agens ein chemisches Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens in Mikrokügelchen enthalten ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 17, wobei die mehreren Lagen Lagen mit Mikrokügelchen unterschiedlicher Größen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die Öffnung eine Form aufweist, die dazu konfiguriert ist, die Abgaberate eines nützlichen Agens über die Zeit hinweg zu ändern.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens in der Öffnung in einem biologisch abbaubaren Träger bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens so konfiguriert ist, dass es aus einem Träger in der Öffnung diffundiert.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die Lagen nützlichen Agens' eine biologisch abbaubare Barrierenlage umfassen, welche dazu konfiguriert ist, eine Therapie zu einer vorbestimmten Zeit zu beenden.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens Paclitaxel oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei das nützliche Agens Rapamycin oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine Öffnung mehrere Öffnungen umfasst, welche das nützliche Agens enthalten, und mehrere Öffnungen, die zu Verankerungszwecken offen bleiben.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' im Wesentlichen zylindrisch sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: mehrere längliche Streben (18), wobei die mehreren Streben (18) miteinander zu einer im wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist, wobei die mehreren Streben (18) jede eine Strebenbreite in Umfangsrichtung und eine Strebendicke in radialer Richtung aufweisen; wenigstens eine Öffnung (24, 26) in wenigstens einer der mehreren Streben (18); und wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Öffnung (24, 26) bereitgestellt ist, wobei eine Form des nützlichen Agens' dazu konfiguriert ist, ein gewünschtes Agens-Abgabe-Profil zu erreichen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei die wenigstens eine Öffnung eine Mehrzahl von Öffnungen umfasst.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei die wenigstens eine Öffnung sich durch die Dicke der wenigstens einen Strebe erstreckt, um so eine Durchgangsöffnung zu definieren.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei die wenigstens eine Öffnung eine Tiefe aufweist, die geringer ist als die Dicke der wenigstens einen Strebe, um so eine Ausnehmung zu definieren.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei das wenigstens eine nützliche Agens ein im Wesentlichen konischer Stopfen ist, welcher dazu konfiguriert ist, ein sich kontinuierlich änderndes Agens-Abgabe-Profil zu erreichen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei das wenigstens eine nützliche Agens ein im Wesentlichen sphärischer Stopfen ist, welcher dazu konfiguriert ist, ein im Wesentlichen sinusoidal sich änderndes Agens-Abgabe-Profil zu erreichen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei das wenigstens eine nützliche Agens ein Stopfen ist, und ein Füllmaterial den Stopfen in der Öffnung umgibt.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei die Öffnung in einer nicht-zylindrischen Form konfiguriert ist, um das gewünschte Agens-Abgabe-Profil zu erreichen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei das nützliche Agens Paclitaxel oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei das nützliche Agens Rapamycin oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 27, wobei die wenigstens eine Öffnung mehrere Öffnungen umfasst, welche das nützliche Agens enthalten, und mehrere Öffnungen, die zu Verankerungszwecken offen bleiben.
Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Herzschlagarrhythmien, umfassend: eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit einer Mehrzahl von Streben; eine Mehrzahl von Öffnungen in der Mehrzahl von Streben; und ein in den Öffnungen bereitgestelltes chemisch ablatives Agens, wobei die Öffnungen konfiguriert sind, das chemisch ablative Agens an die expandierbare zylindrische Vorrichtung umgebendes Gewebe abzugeben, ohne dauerhaft jegliches Agens in den Öffnungen zu behalten.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 38, ferner umfassend eine biologisch abbaubare Barrierenlage, die in den Öffnungen im Wesentlichen benachbart zu einer innersten Oberfläche der zylindrischen Vorrichtung bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Herzschlagarrhythmien, umfassend: eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit einer Mehrzahl von Streben; eine Mehrzahl von Öffnungen in der Mehrzahl von Streben; und ein anti-arrhythmisches Medikament und ein nicht biologisch abbaubarer Träger, welche in den Öffnungen bereitgestellt sind, wobei die Öffnungen konfiguriert sind, das anti-arrhythmische Medikament an die expandierbare zylindrische Vorrichtung umgebendes Gewebe über einen ausgedehnten Zeitraum hinweg abzugeben.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 40, ferner umfassend eine nicht biologisch abbaubare Barrierenlage, die in den Öffnungen im Wesentlichen benachbart zu einer innersten Oberfläche der zylindrischen Vorrichtung bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: eine Mehrzahl von im Wesentlichen zylindrischen Gewebe unterstützenden Körpern (12), die jeweils von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist; eine Mehrzahl von flexiblen Brückengliedern (14), die die im Wesentlichen zylindrischen Gewebe unterstützenden Körper (12) zu einer expandierbaren Vorrichtung verbinden; und eine Mehrzahl von in den flexiblen Brückengliedern (14) gebildeten Öffnungen (25), wobei die Öffnungen ein nützliches Agens zur Abgabe an Gewebe enthalten.
Vorrichtung gemäß Anspruch 42, wobei die im Wesentlichen zylindrischen Gewebe unterstützenden Körper (12) und die Mehrzahl von flexiblen Brückengliedern (14) aus einer Röhre gebildet sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 43, wobei die im Wesentlichen zylindrischen Gewebe unterstützenden Körper (12) aus einer Mehrzahl von Streben (18) gebildet sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 44, ferner umfassend eine Mehrzahl von weiteren Öffnungen (24, 26), welche in den im Wesentlichen zylindrischen Gewebe unterstützenden Körpern (12) gebildet sind, wobei die weiteren Öffnungen (24, 26) das nützliches Agens zur Abgabe an Gewebe enthalten.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei die Öffnungen als Ausnehmungen in der Mehrzahl von flexiblen Brückengliedern (14) gebildet sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei die Öffnungen Durchgangsöffnungen sind, die sich in radialer Richtung durch die Mehrzahl von flexiblen Brückengliedern (14) erstrecken.
Vorrichtung gemäß Anspruch 47, wobei die Öffnungen einen von einer inneren Oberfläche zu einer äußeren Oberfläche der expandierbaren Vorrichtung im Wesentlichen gleichförmigen Querschnitt aufweisen.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 48, wobei die Öffnungen durch Laserbohren gebildet sind.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 49, wobei die Mehrzahl von flexiblen Brückengliedern (14) wenigstens einen flexiblen Teil und einen Öffnungen enthaltenden Teil beinhalten, und wobei eine Breite des Öffnungen enthaltenden Teils größer ist als eine Breite des flexiblen Teils.
Vorrichtung gemäß Anspruch 50, wobei die Öffnungen enthaltenden Teile im Wesentlichen undeformiert sind, wenn die Mehrzahl von zylindrischen Gewebe unterstützenden Körpern expandiert sind.
Vorrichtung gemäß Anspruch 50 oder 51, wobei die Öffnungen eine größte Dimension aufweisen, welche größer ist als eine Breite des wenigstens einen flexiblen Teils.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei die Öffnungen eine Fläche von wenigstens 0,0032 mm² (5·10^–6 Quadratzoll) aufweisen.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei eine Total-Tiefe der wenigstens einen Öffnung 125 μm bis 140 μm beträgt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, wobei die Öffnungen eine Fläche von wenigstens 0,0032 mm² (5·10^–6 Quadratzoll) aufweisen.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, wobei eine Total-Tiefe der wenigstens einen Öffnung 125 μm bis 140 μm beträgt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 42 bis 52, wobei die Öffnungen eine Fläche von wenigstens 0,0032 mm² (5·10^–6 Quadratzoll) aufweisen.
Vorrichtung gemäß Anspruch 53 oder 55, wobei eine Total-Tiefe der wenigstens einen Öffnung 125 μm bis 140 μm beträgt.
Vorrichtung gemäß Anspruch 12, 39 oder 41, wobei die Barrierenlage dazu dient, Hydratation innerer Lagen nützlichen Agens' zu verhindern.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: mehrere längliche Streben (18), wobei die mehreren Streben (18) miteinander zu einer im Wesentlichen zylindrischen Vorrichtung verbunden sind, welche von einem Zylinder mit einem ersten Durchmesser zu einem Zylinder mit einem zweiten Durchmesser expandierbar ist; wenigstens eine Strebenöffnung (24, 26) in wenigstens einer der mehreren Streben (18), wobei sich die Strebenöffnung mit einem von einer radial äußersten Oberfläche der Strebe zu einem radial innersten Ende der Strebenöffnung im Wesentlichen konstanten Querschnitt durch die Strebe erstreckt; und wenigstens ein nützliches Agens, welches in der wenigstens einen Strebenöffnung (24, 26) in einer Mehrzahl von Lagen bereitgestellt ist, wobei das nützliche Agens in der wenigstens einen Öffnung ohne Beschichtung auf der äußersten Oberfläche bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die wenigstens eine Strebenöffnung mehrere Strebenöffnungen umfasst.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' Lagen unterschiedlicher chemischer Zusammensetzungen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 62, wobei die unterschiedlichen chemischen Zusammensetzungen eine Barrierenzusammensetzung und eine Zusammensetzung eines aktiven nützlichen Agens umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 63, wobei in der Barrierenzusammensetzung eine Öffnung gebildet ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 62, wobei die unterschiedlichen chemischen Zusammensetzungen unterschiedliche aktive nützliche Agenzien umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 65, wobei die unterschiedlichen aktiven nützlichen Agenzien Anti-Thrombose-Mittel und antiproliferative Mittel umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' Lagen nützlichen Agens' mit der gleichen chemischen Zusammensetzung in unterschiedlichen Konzentrationen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' eine Barrierenlage umfassen, die in der wenigstens einen Öffnung an einer radial innersten Stelle bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' eine Barrierenlage zwischen zwei Lagen aktiver nützlicher Agenzien umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei das nützliche Agens so formuliert ist, dass es von einem systemisch angewandten Agens aktiviert wird.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 70, wobei das systemisch angewandte Agens Ultraschall ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 70, wobei das systemisch angewandte Agens ein chemisches Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei das nützliche Agens in Mikrokügelchen enthalten ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 73, wobei die mehreren Lagen Lagen mit Mikrokügelchen unterschiedlicher Größen umfassen.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die Öffnung eine Form aufweist, die dazu konfiguriert ist, die Abgaberate eines nützlichen Agens über die Zeit hinweg zu ändern.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei das nützliche Agens in der wenigstens einen Öffnung in einem biologisch abbaubaren Träger bereitgestellt ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei das nützliche Agens so konfiguriert ist, dass es aus einem Träger in der Öffnung diffundiert.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die Lagen nützlichen Agens' eine biologisch abbaubare Barrierenlage umfassen, welche dazu konfiguriert ist, eine Therapie zu einer vorbestimmten Zeit zu beenden.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' im Wesentlichen zylindrisch sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60, ferner umfassend eine Barrierenlage auf einer ersten Oberfläche der Mehrzahl von Streben, welche im Wesentlichen verhindert, dass ein aktives nützliches Agens aus der wenigstens einen Strebenöffnung zu der ersten Oberfläche der Streben abgegeben wird.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 80, wobei die Barrierenlage auf der Vorrichtung aufgebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 80, wobei die Barrierenlage in die Strebenöffnungen eingebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit mehreren länglichen Streben; eine Mehrzahl von Durchgangsöffnungen in den mehreren Streben, wobei jede der Öffnungen ein radial innerstes Ende und ein radial äußerstes Ende aufweist; und ein nützliches Agens, welches in der Mehrzahl von Durchgangsöffnungen in einer Mehrzahl von abbaubaren Lagen nützlichen Agens' bereitgestellt ist; und eine Barrierenlage, welche an dem radial innersten Ende der Mehrzahl von Durchgangsöffnungen bereitgestellt ist, wobei die Barrierenlage langsamer als die Lagen nützlichen Agens' abgebaut wird, und wobei die Barrierenlage im Wesentlichen verhindert, dass Fluid hindurchtritt, wobei die Lagen nützlichen Agens' und die Barrierenlage in der wenigstens einen Öffnung ohne Beschichtung auf der radial äußersten Oberfläche der Strebe bereitgestellt sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 83, wobei die Barrierenlage in die Mehrzahl von Durchgangsöffnungen geladen ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens Paclitaxel ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens Rapamycin ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens ein Proteinmedikament ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei die mehreren Lagen nützlichen Agens' in der radialen Richtung aufeinander angeordnet sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens ein anti-thrombotisches Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens ein entzündungshemmendes Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens ein anti-mitotisches Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 60 oder 83, wobei das nützliche Agens ein gerinnungshemmendes Agens ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 4, ferner umfassend eine Barrierenlage an einer ersten Oberfläche der Mehrzahl von Streben, welche im Wesentlichen verhindert, dass ein aktives nützliches Agens von der wenigstens einen Strebenöffnung zu der ersten Oberfläche der Streben abgegeben wird.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 93, wobei die Barrierenlage auf die Vorrichtung aufgebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 93, wobei die Barrierenlage in die Öffnungen eingebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: eine im Wesentlichen zylindrische, expandierbare medizinische Vorrichtung; eine Mehrzahl von Öffnungen in der medizinischen Vorrichtung, wobei sich die Öffnungen wenigstens teilweise durch eine Strebe erstrecken, wobei die Öffnungen einen von einer radial äußersten Oberfläche der Strebe zu einem radial innersten Ende der Öffnung im Wesentlichen konstanten Querschnitt aufweisen; und eine Barrierenlage, welche dazu konfiguriert ist, eine Abgabe von nützlichem Agens zu einer ersten Seite der medizinischen Vorrichtung zu verhindern, während sie eine Abgabe nützlichen Agens' zu einer zweiten Seite der medizinischen Vorrichtung gestattet.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96, wobei die Barrierenlage benachbart einer inneren Oberfläche der im Wesentlichen zylindrischen medizinischen Vorrichtung angeordnet ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96, wobei die Barrierenlage auf die Vorrichtung aufgebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96, wobei die Barrierenlage in die Öffnungen eingebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96, wobei die expandierbare medizinischen Vorrichtung ein Stent ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: eine expandierbare zylindrische Vorrichtung mit einer Mehrzahl von Streben; eine Mehrzahl von Durchgangsöffnungen in der Mehrzahl von Streben, wobei jede Öffnung ein radial innerstes Ende und ein radial äußerstes Ende aufweist; ein nützliches Agens, welches in den Öffnungen in einer Mehrzahl von Lagen abbaubaren nützlichen Agens' bereitgestellt ist; und eine Barrierenlage, welche an dem radial innersten Ende der Öffnungen bereitgestellt ist, wobei die Barrierenlage langsamer abgebaut wird als die Lagen nützlichen Agens', und wobei die Barrierenlage im Wesentlichen den Durchtritt von Fluid verhindert.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 101, wobei die Barrierenlage in die Öffnungen eingebracht ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96 oder 101, wobei das nützliche Agens Paclitaxel oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 96 oder 101, wobei das nützliche Agens Rapamycin oder ein Analoges oder Derivat davon ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 1, 96 oder 101, wobei das nützliche Agens ein Proteinmedikament ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: einen im Wesentlichen zylindrischen, aus einer Mehrzahl von Streben gebildeten Körper einer expandierbaren medizinischen Vorrichtung; eine Mehrzahl von Öffnungen in der Mehrzahl von Streben; eine Mehrzahl von in den Öffnungen gebildeten Lagen nützlichen Agens', wobei die Mehrzahl von Lagen nützlichen Agens' ein erstes aktives Agens umfassen, welches zur Abgabe gemäß einem ersten Freigabe-Profil angeordnet ist, und ein zweites aktives Agens umfassen, welches zur Abgabe gemäß einem zweiten Freigabe-Profil angeordnet ist, wobei das erste und das zweite Freigabe-Profil voneinander verschieden sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 106, wobei das erste und das zweite aktive Agens dazu angeordnet sind, zu einer Gefäßwandseite des Vorrichtungskörpers abgegeben zu werden.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 107, wobei das erste aktive Agens ein Anti-Proliferativ ist und das zweite aktive Agens entzündungshemmend ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 107, ferner umfassend eine Barrierenlage, welche der Lumenseite des Vorrichtungskörpers benachbart angeordnet ist und welche eine Abgabe des ersten und des zweiten aktiven Agens zur Lumenseite des Vorrichtungskörpers durch die Öffnungen blockiert oder verzögert.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 109, wobei die Barrierenlage innerhalb der Öffnungen gebildet ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 106, wobei das erste aktive Agens angeordnet ist, um zu einer Gefäßwandseite des Vorrichtungskörpers abgegeben zu werden, und das zweite aktive Agens angeordnet ist, um zu einer Lumenseite des Vorrichtungskörpers abgegeben zu werden.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 111, wobei das erste aktive Agens ein Anti-Proliferativ und das zweite aktive Agens ein Anti-Thrombotikum ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 106, wobei das erste und das zweite Freigabe-Profil dazu ausgebildet sind, mit zellulären biochemischen Prozessen koordiniert zu sein.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 106, wobei das erste und das zweite Freigabe-Profil von verschiedener Dauer sind.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 106, wobei das erste Freigabe-Profil programmierbare Ausbrüche beinhaltet.
Expandierbare medizinische Vorrichtung, umfassend: einen im Wesentlichen zylindrischen, aus einer Mehrzahl von Streben gebildeten Körper einer expandierbaren medizinischen Vorrichtung; eine Mehrzahl von Öffnungen in der Mehrzahl von Streben; und eine Mehrzahl von in den Öffnungen gebildeten Lagen nützlichen Agens', wobei die Mehrzahl von Lagen nützlichen Agens' ein Proteinmedikament beinhalten.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 116, ferner umfassend eine Barrierenlage, welche eine Abgabe des Proteinmedikaments von den Lagen nützlichen Agens' blockiert oder verzögert.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 116, wobei die Barrierenlage an einer Lumenseite der Öffnung gebildet ist.
Expandierbare medizinische Vorrichtung gemäß Anspruch 116, wobei das Proteinmedikament in einem biologisch abbaubaren Träger bereitgestellt ist.