DE19828416A1 - Aliphatisches Polyester aus epsilon-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid - Google Patents
Aliphatisches Polyester aus epsilon-Caprolacton, p-Dioxanon und GlycolidInfo
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Description
Diese Erfindung bezieht sich auf Polymere; insbesondere Poly
mere aus aliphatischen Polyestern aus ε-Caprolacton, p-Dioxa
non und Glycolid, die körperverträglich, resorbierbar und für
die Herstellung von Nahtmaterialien gut geeignet sind.
Synthetische, resorbierbare, körperverträgliche Polymere sind
dem Stand der Technik gut bekannt. Derartige Polymere werden
üblicherweise zur Herstellung medizinischer Geräte verwendet,
die in Körpergewebe implantiert werden und mit der Zeit resor
bieren. Synthetische, resorbierbare, körperverträgliche Poly
mere schließen Homopolymere, (statistische, Block-, segmen
tierte und Propf-)Copolymere von Monomeren, wie Glycolsäure,
Glycolid (D-, L-, meso- und Mischungen davon), Milchsäure,
Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und p-Dioxanon ein.
Zahlreiche U.S.-Patente beschreiben diese Polymeren, ein
schließlich 5 431 679, 5 403 347, 5 314 989, 5 431 679, 5 403
347 und 5 502 159.
Blockcopolymere aus Glycolid, para-Dioxanon und Caprolacton
sind im Stand der Technik beschrieben worden. U.S.-Patent Nr.
5 080 665 beschreibt verformbare chirurgische Klemmen oder
Klammern, die aus Blockcopolymeren und Pfropfcopolymeren herge
stellt sind, die aus mindestens 50 bis etwa 90 Mol-% Struktur
einheiten harter Phase bestehen und der Restbestand aus Struk
tureinheiten weicher Phase besteht. Die Struktureinheiten har
ter Phase des Copolymers bestehen aus Glycolsäureester-,
Milchsäureesterbindungen und Mischungen davon. Die Struktur
einheiten weicher Phase umfassen 1,3-Dioxan-2-on-(Trimethylen
carbonat), 1,4-Dioxan-2-on-(para-Dioxanon) oder ε-Caprolacton
bindungen. Diese Polymere werden so beschrieben, daß sie einen
Young'schen Modul über 1,379 (200.000), sowie eine Bruchbiege
spannung größer als etwa 3% haben.
In ähnlicher Weise sind in U.S.-Patent Nr. 5 314 989 Blockco
polymere aus Glycolid- oder Lactidblöcken, die an Blöcke ange
hängt sind, die para-Dioxanon und Glycolid oder Lactid enthal
ten, beschrieben worden.
Unglücklicherweise erkennt keines dieser Patente, daß beson
ders biegsame Nahtmaterialien aus einem Copolymer aus Glycol
struktureinheiten, die mit einem statistischen Präpolymer aus
hauptsächlich para-Dioxanon- und ε-Caprolactonstruktureinhei
ten copolymerisiert sind, hergestellt werden könnten.
Entsprechend werden auf diesem Gebiet neue Polymerzusammenset
zungen benötigt, die eine hohe Zugfestigkeit, aber einen nied
rigen Modul haben, die zum Beispiel als Nahtmaterialien in
plastischen Chirurgieindikationen zweckmäßig sind.
Wir haben resorbierbare, körperverträgliche, segmentierte Po
lymere aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid entdeckt,
die eine wünschenswerte Kombination von Zugfestigkeit und Ela
stizität (niedriger Modul) zur Verfügung stellen. Die Polymere
sind aus etwa 5 Mol-% bis etwa 70 Mol-% von Glycolesterstruk
tureinheiten zusammengesetzt, die mit einem Präpolymer mit
etwa 95 Mol-% bis etwa 30 Mol-% aus p-Dioxanon und ε-Caprolac
ton copolymerisiert sind, wobei das Molverhältnis von ε-Capro
lacton zu p-Dioxanon etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt, wo
bei die Polymere einen Young'schen Modul von weniger als 1,379
GPa (200.000 psi) haben.
Wir haben weiterhin entdeckt, daß durch Herstellen segmentier
ter Polymere aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid durch
ein Verfahren, in dem ε-Caprolacton- und p-Dioxanon- oder
ε-Caprolacton-, p-Dioxanon- und Glycolidmonomere bei niedrigen
Temperaturen von etwa 100°C bis etwa 190°C umgesetzt werden,
gefolgt von einer Reaktion mit Glycolid bei Temperaturen von
etwa 160°C bis etwa 230°C, Polymere aus ε-Caprolacton, p-Dio
xanon und Glycolid mit hoher Zug- und Knotenfaserfestigkeit
gebildet werden können, die ausgesprochen geschmeidig sind
(charakterisiert dadurch, daß sie einen niedrigen Young'schen
Modul haben). Diese Polymere sind besonders gut zur Herstel
lung von Einzelfadennahtmaterialien für plastische Chirurgie
indikationen geeignet.
Doch noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist
das Polymer der vorliegenden Erfindung, das ein Produkt des
Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist.
Das Vorangegangene und andere Eigenschaften und Vorteile der
Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den bei
gefügten Beispielen offensichtlicher werden.
Fig. 1 erläutert ein synthetisches Verfahren für die Her
stellung von segmentierten Polymeren aus Glycolid,
ε-Caprolacton und p-Dioxanon der vorliegenden Erfin
dung.
Fig. 2 erläutert die Beziehung zwischen der Anzahl an Pha
sen im endgültigen Polymer und dem Gehalt an Glyco
lid im Präpolymer.
Theoretisch, doch in keiner Weise den Umfang der vorliegenden
Erfindung einschränkend, nimmt man an, daß die Polymere der
vorliegenden Erfindung Abfolgen oder Anordnungen von Struktur
einheiten haben, die die in Fig. 1 dargestellte chemische
Struktur haben. Da jede Struktureinheit aus mehreren Monomeren
aufgebaut ist, hat das Polymer sehr wenige kristalline Domänen
und folglich ist der Kristallinitätsgrad (d. h. Prozent) des
Polymers niedrig. Dies ergibt eine Struktur, in der einige
wenige kristalline Domänen als physikalische Verbinder
zwischen den amorphen Bereichen des Polymers fungieren, was
einen niedrigen Modul, hohe Festigkeit und kurze EBF-Profile
ergibt, ähnlich den resorbierbaren Nahtmaterialien VICRYL®-
RAPIDE® (Tabellen 1-4). Zusätzlich ist ihre Handhabung und
Gewebedurchtritt besser als bei resorbierbaren geflochtenen
Nahtmaterialien, da die Polymere der vorliegenden Erfindung
einen niedrigen Modul haben, wenn sie als Einzelfadennahtmate
rial ausgeformt werden. Blockpolymere würden einen viel größe
ren Grad an Kristallinität haben, was einen hochkristallinen
Werkstoff schafft und dadurch sehr steife Geräte mit hohem
Modul ergibt, insbesondere Nahtmaterialien, was ihre Zweckmä
ßigkeit begrenzt. Für Anwendungen, die geschmeidige Einzelfa
dennahtmaterialien erfordern, um Gewebsschäden zu reduzieren,
wie die plastische Chirurgie, sind die vorliegenden Polymere
weit den im Stand der Technik offenbarten Polymeren überlegen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ein mehrstufiges
Zwei-Temperaturverfahren in einem Reaktionsgefäß, in dem ein
Präpolymer aus p-Dioxanon-co-ε-Caprolacton oder p-Dioxan
on-co-ε-Caprolacton-co-Glycolid bei niedrigen Temperaturen von etwa
100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise 160°C für etwa 2 bis etwa 8
Stunden gebildet wird, dann mit Glycolid bei Temperaturen von
etwa 160°C bis etwa 230°C umgesetzt wird, um Polymere, in de
nen Segmente oder Abfolgen aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton
oder p-Dioxanon, ε-Caprolacton und Glycolid mit zusätzlichen
Glycolidstruktureinheiten am Kettenende zusammengesetzt sind,
zu bilden (Fig. 1). Diese segmentierten Polymere sind wei
che, geschmeidige Werkstoffe mit niedrigem Young'schen Modul.
Allgemein wird der Young'sche Modul dieser Polymere weniger
als 1,379 GPa (200.000 psi) betragen, vorzugsweise wird der
Modul dieser Polymere weniger als 1,276 GPa (185.000 psi) be
tragen und bevorzugter wird der Modul im Bereich von etwa
1,034 GPa (150.000 psi) bis etwa 0,345 GPa (50.000 psi) betra
gen.
Genauer sind die segmentierten Polymere der vorliegenden Er
findung, die aus Glycolid, ε-Caprolacton und p-Dioxanon zusam
mengesetzt sind, durch ein Verfahren hergestellt, in dem
p-Dioxanon- und ε-Caprolacton- oder p-Dioxanon-, ε-Caprolacton- und
Glycolidmonomeren in der anfänglichen Monomerbeschickung
des Polymeren bei niedrigen Temperaturen von etwa 100°C bis
etwa 190°C, bevorzugt etwa 160°C bis 190°C für eine ausrei
chende Zeit, die wirksam die Polymerisation hervorruft, vor
zugsweise etwa 2 bis etwa 8 Stunden, umgesetzt werden, gefolgt
von einer Reaktion mit Glycolid für etwa eine halbe bis etwa 8
Stunden bei höheren Temperaturen von etwa 160°C bis etwa 230°C
für eine ausreichende Zeit, die wirksam die Polymerisation
hervorruft, vorzugsweise eine halbe Stunde bis etwa 4 Stunden.
Weiterhin werden die segmentierten Polymere der vorliegenden
Erfindung, die aus Glycolid, ε-Caprolacton und p-Dioxanon zu
sammengesetzt sind, typischerweise aus 5 Mol-% bis etwa 70
Mol-% Glycolidstruktureinheiten (einschließlich äquivalenter
Mengen Glycolesterstruktureinheiten), bevorzugter etwa 10 Mol-%
bis etwa 60 Mol-% Glycolidstruktureinheiten, und am bevor
zugtesten etwa 10 Mol-% bis etwa 45 Mol-% Glycolidstrukturein
heiten bestehen. Zusätzlich beträgt das Molverhältnis von
ε-Caprolacton zu p-Dioxanon etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95, vor
zugsweise etwa 90 : 10 bis etwa 10 : 90, und am bevorzugtesten
etwa 80 : 20 bis etwa 20 : 80. Das Präpolymer aus ε-Caprolac
ton und p-Dioxanon sollte im allgemeinen eine inhärente Visko
sität im Bereich von etwa 0,6 g/dL bis etwa 2 g/dL haben und
vorzugsweise eine inhärente Viskosität im Bereich von etwa 0,8
g/dL bis etwa 1,6 g/dL haben.
Das Präpolymer kann wahlweise Glycolid enthalten. Das Glycolid
im Präpolymer, wie in Fig. 2 gezeigt, hat den Effekt, das
Präpolymer in Glycolid löslicher zu machen, so daß ein Einpha
senpolymer gebildet werden kann. Wie in Fig. 2 gezeigt wird,
kann im Präpolymer im Bereich von 0 bis etwa 40 Mol-% Glycolid
enthalten sein. Gegenwärtig wird bevorzugt, daß das Präpolymer
im Bereich von etwa 3 Mol-% bis etwa 35 Mol-% Glycolid enthält
(oder die äquivalente Menge von Glycolesterstruktureinheiten).
Der Prozentgehalt von Glycolid im Präpolymer basiert auf den
gesamten Molprozenten des Polymers, die sich zu 100 Prozent
addieren.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise
in einer Ringöffnungspolymerisation synthetisiert werden. Das
heißt, daß die aliphatischen Lactonmonomeren in Gegenwart ei
nes metallorganischen Katalysators und eines Initiators bei
erhöhten Temperaturen polymerisiert werden. Der organometalli
sche Katalysator ist vorzugsweise auf Zinnbasis, z. B. Zinnoc
toat und liegt in der Monomerenmischung bei einem Molverhält
nis von Monomer zu Katalysator im Bereich von etwa 10.000/1
bis etwa 100.000/1 vor. Der Initiator ist typischerweise ein
Alkanol (einschließlich Diolen und Polyolen), ein Glycol, eine
Hydroxysäure oder ein Amin und liegt in der Monomerenmischung
in einem Molverhältnis von Monomer zu Initiator im Bereich von
etwa 100/1 bis etwa 5000/1 vor. Die Polymerisation wird übli
cherweise in einem Temperaturbereich von etwa 80°C bis etwa
240°C, bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 220°C durchgeführt,
bis das gewünschte Molekulargewicht und Viskosität erreicht
werden.
Zusätzlich kann eine kleine Menge (weniger als 5, vorzugsweise
weniger als 3 Gewichtsprozent) eines zusätzlichen Lactonmono
meren, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,3-Dioxan-2-on,
p-Dioxanon, delta-Valerolacton, beta-Butyrolacton, epsi
lon-Decalacton, 2,5-Diketomorpholin, Pivalolacton, alpha,al
pha-Diethylpropiolacton, Ethylencarbonat, Ethylenoxalat,
3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion, 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-dion,
gamma-Butyrolacton, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on,
6,6-Dimethyldioxepan-2-on, 6,8-Dioxabicycloctan-7-on und Kombina
tionen von zwei oder mehreren davon zu entweder dem Präpolymer
oder mit der Zugabe der Glycolesterstruktureinheiten des Poly
mers zugegeben werden können.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das
Präpolymer aus 1,4-Dioxan-2-on und ε-Caprolacton in einer er
sten Polymerisation polymerisiert (wahlweise liegt eine kleine
Menge von Glycolid vor). Die Polymerisation wird üblicherweise
in einem Temperaturbereich von etwa 100°C bis etwa 190°C, be
vorzugt 160°C, für etwa 2 bis etwa 8 Stunden, bevorzugt 3 bis
6 Stunden, durchgeführt, was ein p-Dioxanon-co-ε-Caprolacton
oder p-Dioxanon-co-ε-Caprolacton-co-Glycolid-Präpolymer
ergibt. Dann wird Glycolidmonomer dem Präpolymer zugegeben und
die Temperatur wird auf etwa 160°C bis etwa 230°C angehoben,
bevorzugt von etwa 180°C bis etwa 210°C, für etwa eine halbe
Stunde bis etwa 4 Stunden, bis das gewünschte Molekulargewicht
und Viskosität erreicht sind. Auf eine andere Weise könnte das
Glycolid langsam in mehrfachen getrennten Zugaben zum Präpoly
mer zugefügt werden, um das Mischen des Monomers mit dem Prä
polymer zu verbessern.
Unter den oben beschriebenen Bedingungen werden die segmen
tierten Polymere, die aus Glycolid, ε-Caprolacton und p-Dioxa
non zusammengesetzt sind, im allgemeinen ein mittleres Moleku
largewicht von etwa 20.000 Gramm pro Mol bis etwa 300.000
Gramm pro Mol, typischer etwa 40.000 Gramm pro Mol bis etwa
200.000 Gramm pro Mol und bevorzugt etwa 60.000 Gramm pro Mol
bis etwa 150.000 Gramm pro Mol, liefern. Diese Molekularge
wichte liefern eine inhärente Viskosität zwischen etwa 0,7 bis
etwa 4 Deziliter pro Gramm (dL/g), typischer etwa 1 bis etwa
3,5 dL/g und am bevorzugtesten etwa 1 bis etwa 3,0 dL/g, wie
in einer 0,1 g/dL-Lösung von Hexafluorisopropanol (HFIP) bei
25°C gemessen wird. Auch sollte angemerkt werden, daß unter
den oben beschriebenen Bedingungen der verbleibende Monomerge
halt weniger als etwa 5 Gewichtsprozent betragen wird.
Die segmentierten Polymere, die aus Glycolid, ε-Caprolacton
und p-Dioxanon zusammengesetzt sind, bestehen üblicherweise
aus etwa 5 Mol-% bis etwa 70 Mol-%, bevorzugter etwa 10 Mol-%
bis etwa 60 Mol-%, Glycolidstruktureinheiten und am bevorzug
testen etwa 10 Mol-% bis etwa 45 Mol-% Glycolidstruktureinhei
ten. Die Grenzwerte führen zu Polymeren mit einem erwünschten
Festigkeits-, Steifheits- und Resorptionsprofilbereich zur
Verwendung in einer Vielzahl biomedizinischer Anwendungen. Der
untere Grenzwert ergibt Polymere mit einem niedrigen Kristal
linitätsgrad, was den aus diesen Werkstoffen hergestellten
Fasern einen niedrigen Modul verleiht und daher einen hervor
ragenden Gewebedurchtritt mit geringerer Narbenbildung (Tabel
le 4). Der obere Grenzwert ist die Grenze zwischen der Bildung
eines Einphasenpolymers und einer Zweiphasenmischung aus dem
Terpolymer der vorliegenden Erfindung und einem Homopolymer
aus Poly-(Glycolid) und verleiht auch ein EBF-Profil, das zur
Verwendung in der plastischen Chirurgie zweckdienlich ist
(d. h. EBF weniger als 25 Prozent in 3 Wochen).
Erzeugnisse, wie medizinische Geräte, werden aus den segmen
tierten Polymeren der vorliegenden Erfindung unter Verwendung
verschiedener Ausrüstungen für Spritzgieß- und Extrusionsver
fahren geformt, die mit Luftdruckkammer(n) mit trockenem
Stickstoff bei Temperaturen im Bereich von etwa 140°C bis etwa
220°C, bevorzugter 180°C bis etwa 220°C, mit Verweilzeiten von
etwa 2 bis etwa 10 Minuten, bevorzugter etwa 2 bis etwa 5
Minuten, ausgerüstet sind.
Die Polymere der vorliegenden Erfindung können in einer Viel
zahl von Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große
Reihe zweckmäßiger Geräte herzustellen. Diese Werkstoffe kön
nen spritz- oder preßgegossen werden, um implantierfähige me
dizinische und chirurgische Geräte herzustellen, einschließ
lich Wundverschlußgeräten. Die bevorzugten Geräte sind Nahtan
kergeräte, Anklebeverhütungsfolien und hämostatische Schaum
sperrschichten.
Auf eine andere Weise können die segmentierten Polymere extru
diert werden, um Fasern herzustellen. Aus den so hergestellten
Endlosfäden können Nahtmaterialien oder Ligaturen hergestellt
werden, die an chirurgischen Nadeln befestigt sind, verpackt
und mit bekannten Verfahren sterilisiert werden. Die Werkstof
fe der vorliegenden Erfindung können als mehrfädiges Garn ge
sponnen werden und gewoben oder geknüpft werden, um Schwämme
oder Verbandsmull zu bilden (oder es können nicht-gewebte Fo
lien hergestellt werden) oder in Verbindung mit anderen
geformten Druckstrukturen, wie Prothesegeräten innerhalb eines
menschlichen oder Tierkörpers verwendet werden, wo es
wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugfestigkeit
hat und wünschenswerte Grade an Nachgiebigkeit und/oder Dehn
barkeit hat. Zweckmäßige Ausführungsformen beinhalten Tuben,
einschließlich verzweigter Tuben zur Arterien-, Venen- oder
Darmreparatur, Nervenspleißen, Sehnenspleißen, Folien zum
Festlegen und Unterstützen beschädigter oberflächlicher
Abschürfungen, insbesondere große Abschürfungen oder Bereiche,
wo die Haut und darunterliegende Gewebe beschädigt oder chir
urgisch entfernt sind. Ganz besonders Nahtmaterialanwendungen,
wo Einzelfadennahtmaterial mit geringerem Gewebewiderstand,
niedrigerem Modul und kurzen EBF-Profilen benötigt werden.
Ganz besonders bei Anwendungen in der plastischen Chirurgie,
wo kürzere Resorptionszeiten und besserer Gewebedurchtritt zu
einer besseren Gewebefestlegung und geringerer Vernarbung füh
ren würde.
Zusätzlich können die segmentierten Polymere geformt werden,
um Filme zu bilden, die als Sperrschicht zur Anklebeverhütung
zweckmäßig sind, wenn sie sterilisiert sind.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
können die erfinderischen Polymere auch als Beschichtungen für
Nahtmaterial und dergleichen verwendet werden, um die Knotfe
stigkeiten und die Festbindungseigenschaften zu verbessern,
sowie den Gewebewiderstand von Nahtmaterialien herabzusetzen.
Herkömmliche Beschichtungsverfahren können verwendet werden,
um die Beschichtung auf die Nahtmaterialien aufzubringen. Ein
bevorzugtes Verfahren Beschichtungen aufzubringen ist, das
Nahtmaterial, das beschichtet werden soll, kontinuierlich
durch eine Lösung zu ziehen, die Polymer im Bereich von etwa 1
bis etwa 20 Gewichtsprozent enthält. Das Nahtmaterial wird
durch die Beschichtungslösung in vertikaler Richtung gezogen,
um einheitliches Abtropfen sicherzustellen. Die frisch
beschichtete Faser würde dann kontinuierlich durch einen Troc
knungstunnel gezogen werden, von einem Aufwickelrad aufgenommen
werden und über Nacht bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet wer
den.
Diese Beschichtung ist ideal zur Anwendung bei geflochtenen
Nahtmaterialien geeignet, da geflochtene Nahtmaterialien im
allgemeinen ruckelige oder rauhe Festbindungseigenschaften ha
ben. Die Beschichtung kann auf resorbierbare oder nicht-resor
bierbare einzelfädige oder geflochtene Nahtmaterialien aufge
bracht werden. Geeignete resorbierbare Nahtmaterialien können
aus natürlich abstammenden Werkstoffen, einschließlich Katzen
darm und Collagen, gemacht sein, sind jedoch nicht darauf be
schränkt, oder aus synthetischen resorbierbaren Werkstoffen
einschließlich Homopolymeren aus Glycolid, L-Lactid, ε-Capro
lacton und 1,4-Dioxan-2-on und Copolymeren aus Glycolid,
L-Lactid, D,L-Lactid, ε-Caprolacton, 1,3-Dioxan-2-on, 1,4-Dio
xan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und 1,4-Dioxepan-2-on, sind jedoch
nicht darauf beschränkt. Geeignete, nicht resorbierbare Naht
materialien können aus natürlich auftretenden, nicht resor
bierbaren Materialien, einschließlich Seide, Baumwolle und
Leinen, gemacht werden, sind jedoch nicht darauf beschränkt,
oder synthetischen, nicht resorbierbaren Werkstoffen ein
schließlich Polyestern, Polyamiden (z. B. Nylon, Polycaprolac
tam, Hexamethylendiamin-Adipinsäure-Polymer, etc.) und Polyo
lefinen (z. B. Polyethylen und Polypropylen), sind jedoch nicht
darauf beschränkt.
Nahtmaterialien, die mit den Polymeren dieser Erfindung
beschichtet sind, sind wünschenswert, weil sie einen rutschi
geren Griff haben und es so für den Chirurgen einfacher
machen, einen Knoten am Nahtmaterial entlang zur Stelle der
chirurgischen Wunde hinabgleiten zu lassen. Zusätzlich kann
das Nahtmaterial einfacher durch Körpergewebe geführt werden,
wodurch die Gewebeverletzung vermindert wird. Diese Vorteile
werden im Vergleich mit Nahtmaterialien herausgestellt, deren
Oberflächen nicht mit den Polymeren dieser Erfindung beschich
tet sind. Bei dieser besonderen Anwendung (Nahtmaterialbe
schichtung) kann es vorteilhaft sein, Polymere mit niedrigen
Molekulargewichten zu verwenden, einschließlich Copolymeren,
die inhärente Viskositäten im Bereich von 0,15 dL/g bis 0,75
dL/g in einer 0,1 g/dL-Lösung von HFIP bei 25°C haben.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
können die Polymere verwendet werden, um chirurgische Nadeln
zu beschichten, um den Durchtritt durch Gewebe zu erleichtern.
Die Menge an Beschichtung, die auf die Oberfläche der Nadel
aufgebracht wird, ist eine Menge, die eine Schicht mit einer
Dicke im Bereich von vorzugsweise zwischen etwa 2 bis etwa 20
Mikron, bevorzugter zwischen etwa 4 bis etwa 8 Mikron her
stellt. Falls die Beschichtungsmenge auf der Nadel so wäre,
daß die Dicke der Beschichtung größer als etwa 20 Mikron wäre
oder falls die Beschichtung weniger als etwa 2 Mikron wäre,
könnte dann die gewünschte Leistung der Nadel, wenn sie durch
Gewebe geführt wird, nicht erzielt werden.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
können die Polymere als Trägermatrix zu Arzneimittelabgabe
verwendet werden. Um diese Trägermatrix zu formen, würde das
Polymer mit einem therapeutischen Wirkstoff vermischt werden.
Die Anzahl verschiedener therapeutischer Wirkstoffe, die in
Verbindung mit den Polymeren der vorliegenden Erfindung ver
wendet werden können, ist groß. Im allgemeinen schließen die
therapeutischen Wirkstoffe, die über die pharmazeutischen Zu
sammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne
Eingrenzung ein: Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale
Wirkstoffe; Schmerzmittel und Schmerzmittelkombinationen; Ap
petitzügler; Wurmmittel; Antarthritika; asthmalindernde Wirk
stoffe; krampflösende Mittel; Antidepressiva; antidiuretische
Wirkstoffe; Antidiarrhoika; Antihistaminika, entzündungshem
mende Wirkstoffe; Antimigräne-Zubereitungen; Mittel gegen
Übelkeit; Antineoplastika; Antiparkinsonarzneimittel; Mittel
gegen Juckreiz; Neuroleptika; fiebersenkende Mittel; Spasmoly
tika; Parasympatholytika; Adrenomimetika; Xantinderivate;
Herz-Kreislaufzubereitungen, einschließlich Calciumkanal-Bloc
kern und Betablockern wie Pindolol und Antiarrhythmika; Anti
hypertonika; Diuretika, Vasodilatatoren, einschließlich all
gemeinen, die Herzkranzgefäße betreffenden, peripheren und
cerebralen; Anregungsmittel des zentralen Nervensystems; Hu
sten- und Erkältungszubereitungen; einschließlich Dekonge
stionsmitteln; Hormone wie Estradiol und andere Steroide, ein
schließlich Cortikosteroiden; Schlafmittel, Immunsupressiva;
Muskelrelaxantien; Antikollinergika; Psychotonika; Beruhi
gungsmittel und Tranquilizer; und Proteine, Polysaccharide,
Glycoproteine oder Lipoproteine natürlicher Herkunft oder die
gentechnisch verändert sind.
Die Trägermatrix zur Arzneimittelabgabe kann oral, parenteral,
subkutan, vaginal oder anal verabreicht werden. Trägermatrix
formulierungen können durch Mischen eines oder mehrerer thera
peutischer Wirkstoffe mit dem Polymer formuliert werden. Der
therapeutische Wirkstoff kann als eine Flüssigkeit, ein fein
verteilter Feststoff oder in anderer geeigneter physischer
Form vorliegen. Üblicherweise, aber wahlweise, wird die Trä
germatrix einen oder mehrere Zusatzstoffe enthalten, wie
Streckstoffe, Trägerstoffe, Bindemittel, Stabilisatoren oder
dergleichen.
Die Menge des therapeutischen Wirkstoffes wird von dem beson
deren Arzneimittel, das verwendet wird, und dem behandelten
medizinischen Zustand abhängen. Üblicherweise stellt die Menge
des Arzneimittels etwa 0,001% bis etwa 70%, üblicher etwa
0,001% bis etwa 50%, am üblichsten etwa 0,001% bis etwa
20% des Gewichtes der Trägermatrix dar.
Die Menge und Art des Polymers, das in die Trägermatrix zur
Arzneimittelabgabe eingearbeitet wird, wird abhängig vom
erwünschten Freisetzungsprofil und der Menge des verwendeten
Arzneimittels unterschiedlich sein. Das Erzeugnis kann Poly
mermischungen enthalten, um das erforderliche Freisetzungspro
fil oder Konsistenz für eine bestimmte Formulierung zur Ver
fügung zu stellen.
Beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten unterliegt das Polymer
einem allmählichen Abbau (hauptsächlich durch Hydrolyse) mit
gleichzeitiger Freisetzung des verteilten Arzneimittels für
eine anhaltende oder verlängerte Dauer. Dies kann zu einer
verlängerten Lieferung (über, beispielsweise 1 bis 5000 Stun
den, vorzugsweise 2 bis 800 Stunden) wirksamer Mengen (bei
spielsweise 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde) des Arz
neimittels führen. Diese Dosierungsform kann verabreicht wer
den, wie es nötig ist, abhängig von dem behandelten Patien
ten, der Heftigkeit der Beschwerden, dem Urteil des verschrei
benden Arztes und dergleichen.
Einzelne Formulierungen von Arzneimittel und Polymer können in
geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um
das gewünschte Profil der Arzneimittelfreisetzung zu erzielen.
Zum Beispiel könnte ein Arzneimittel mit einem Polymer formu
liert werden und einem Tier oral verabreicht werden. Das Pro
fil der Arzneimittelfreisetzung könnte dann mit geeigneten
Mitteln, wie die Entnahme von Blutproben zu bestimmten Zeiten
und Testen der Proben auf Arzneimittelkonzentration, kontrol
liert werden. Mit Befolgen dieser oder ähnlicher Verfahren
wird der Fachmann in der Lage sein, eine Vielzahl von Formu
lierungen herzustellen.
Die segmentierten Polymere der vorliegenden Erfindung können
weiterhin durch herkömmliche Verfahren behandelt werden, um
Schäume herzustellen, die als hämostatische Sperrschichten,
Knochenprothesen und Gewebegerüste zweckmäßig sind.
Detaillierter schließen die chirurgischen und medizinischen
Verwendungen der Endlosfasern, Folien, Schäume und geformten
Erzeugnisse der vorliegenden Erfindung gewebte oder nicht ge
webte geknüpfte Erzeugnisse und geformte Erzeugnisse ein, sind
aber nicht notwendigerweise darauf beschränkt, einschließlich:
- a. Brandwundverbänden
- b. Herniepflastern
- c. Medizinischen Verbänden
- d. Fascienersatzstoffen
- e. Verbandsmull, Gewebe, Folie, Filz oder Schwamm zur Leber hämostase
- f. Verbandsmullbinden
- g. Arterientransplantaten oder -prothesen
- h. Verbänden für Hautoberflächen
- i. Brandwundverbänden
- j. Knochenprothesen
- k. Nadeln
- l. Intrauterinpessaren
- m. Drainage- oder Teströhrchen oder -kapillaren
- n. Chirurgischen Instrumenten
- o. Gefäßimplantaten oder -stützvorrichtungen
- p. Bandscheiben
- q. Außerhalb des Körpers liegende Schlauchleitungen für Nie ren- und Herz-Lungen-Maschinen
- r. Künstlicher Haut und andere
- s. Stentabdrücken
- t. Nahtankern
- u. Injizierbaren Defektfüllstoffen
- v. Vorgeformten Defektfüllstoffen
- w. Gewebeklebern und -dichtungsmitteln
- x. Knochenwachsen
- y. Knorpelprothesen
- z. Hämostatischen Sperrschichten
- aa. Gewebsgerüsten
- bb. Einzelfädigen und geflochtenen Nahtmaterialien
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutern die
Prinzipien und Durchführung dieser Erfindung. Vielzählige zu
sätzliche Ausführungsformen innerhalb des Umfanges und Geistes
der Erfindung werden den Fachleuten offensichtlich werden.
Die Beispiele beschreiben neue segmentierte Polymere, die aus
Glycolid, ε-Caprolacton und p-Dioxanon zusammengesetzt sind,
die potentiell als biomedizinische Geräte nützlich sind.
Im synthetischen Verfahren werden die aliphatischen segmen
tierten Polyester hohen Molekulargewichtes durch ein Verfahren
hergestellt, das aus Umsetzen von p-Dioxanon und ε-Caprolacton
durch eine Ringöffnungspolymerisation bei Temperaturen von
100°C bis 160°C für 2 bis 8 Stunden unter Stickstoff-Inertat
mosphäre besteht, gefolgt von Umsetzen mit Glycolid bei Tem
peraturen von 160°C bis 230°C für etwa eine halbe Stunde bis
etwa 4 Stunden, bis das gewünschte Molekulargewicht und Visko
sität erreicht sind.
In den Beispielen, die folgen, wurden die segmentierten Poly
mere und Monomere hinsichtlich ihrer chemischen Zusammenset
zung und Reinheit (NMR, FT-IR), thermischen Analyse (DSC),
Schmelzrheologie (Schmelzstabilität und -viskosität), Moleku
largewicht (inhärente Viskosität) und Grundlinien- und mecha
nischen in vitro-Eigenschaften (Instron-Spannung/-Verformung)
charakterisiert. 1H-NMR wurde auf einem 300 MHz-NMR unter Ver
wendung von CDCl3 oder HFAD als eine Bezugssubstanz durchge
führt. Thermische Analyse der segmentierten Polymere und Mono
mere wurde auf einem Dupont-912-Differential Scanning Calori
meter (DSC) bei einer Aufheizrate von 10°C/min durchgeführt.
Ein Schmelzpunktgerät nach Fischer-Johns wurde auch verwendet,
um die Schmelzpunkte der Monomeren zu bestimmen. Thermische
gravimetrische Analyse wurde auf einem Dupont 915 TGA mit ei
ner Rate von 10°C/min in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die isotherme Schmelzstabilität der segmentierten Polymere
wurde auch mit einem Rheometrics Dynamic Analyzer RDA II für
eine Dauer von einer Stunde bei Temperaturen im Bereich von
160°C bis 230°C unter Stickstoffatmosphäre bestimmt.
Die inhärenten Viskositäten (I.V., dL/g) der segmentierten Po
lymere wurden unter Verwendung eines Cannon-Ubbelhode Verdün
nungsviskosimeters mit 50iger Bohrung, das in einem thermosta
tisch geregelten Wasserbad bei 25°C eingetaucht war, gemessen,
wobei Chlorophorm oder HFIP als das Lösungsmittel bei einer
Konzentration von 0,1 g/dL verwendet wurde.
Die Schmelzviskosität wurde unter Verwendung eines Rheometrics
Dynamic Analyzers RDA II bei Temperaturen im Bereich von 160°C
bis 230°C bei einer Rate von 1°C/min. bis 10°C/min bei Fre
quenzen von 1s-1 bis 100s-1 unter Stickstoffatmosphäre bestimmt.
Fasern wurden nach dem im US-Patent 4 643 191 beschriebenen
Verfahren hergestellt. Die Polymeren wurden in herkömmlicher
Weise schmelzextrudiert, wobei ein INSTRON-Kapillarrheometer
oder ein Einschnecken-Extruder verwendet wurde. Die Beschic
kungstemperaturen für das Rheometer lagen zwischen etwa 100°C
und etwa 200°C mit Verweilzeiten von etwa 5 bis etwa 15 Minu
ten und Stößelgeschwindigkeiten von etwa 1 bis etwa 3 cm/min.
Die Extrusionstemperaturen lagen zwischen etwa 130°C und etwa
230°C.
Üblicherweise wurde das Extrudat mit einer Ziehgeschwindigkeit
von 1,22 m/min (4 Fuß pro Minute) in einem ein- oder mehrstu
figen Streckziehverfahren bei Ziehtemperaturen von etwa 30°C
bis etwa 80°C gezogen, was ein Endziehverhältnis von etwa 3
bis etwa 10 ergab.
Die Fasern wurden auch unter ähnlichen Bedingungen, wie in
US-Patent 4 643 191 beschrieben, angelassen. Anlaßtemperaturen
betrugen etwa 40°C bis etwa 120°C, vorzugsweise 90°C, mit An
laßzeiten von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise
etwa 3 bis 12 Stunden.
In vitro-Versuche wurden in Phosphat-Pufferlösung (pH = 7,27)
bei einer Temperatur von 37°C für Dauern von 4, 7, 14, 21 und
28 Tagen bestimmt. Fasern (0,203 bis 0,254, 0,152 bis 0,305
Meter lang), (8 bis 10, 6 bis 12 Inch lang) wurden in 100 mL
Pufferlösung eingebracht.
Mehrere Synthesebeispiele werden auf den folgenden wenigen
Seiten beschrieben werden. Teile und Prozentanteile sind, wo
verwendet, als Gewicht oder Mole angegebene Teile und Prozent
anteile.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 33 : 67 (Mol/Mol)
mit 55 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, bei dem das Mittel
segment aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid und die
Endsegmente aus Glycolid bestehen.
In einen Reaktor, der mit Rührer und Mantel mit Heizmittel
ausgerüstet ist, werden 284,46 Gramm (2,45 Mol) Glycolid,
1499,89 Gramm (14,7 Mol) p-Dioxanon, 839,16 Gramm (7,35 Mol)
ε-Caprolacton, 2,93 mL Diethylenglycol und 3,16 mL einer 0,33
molaren Lösung von Zinnoctoat in Toluol gefüllt. Der Reaktor
wird unter Vakuum gebracht und das Vakuum wird mit Stickstoff
aufgehoben. Der Schritt des Vakuums und Vakuumaufhebens mit
Stickstoff wird einmal wiederholt. Die Temperatur des Heizmit
tels wird dann auf 190°C für zwei Stunden angehoben, dann auf
170°C für eine Stunde gesenkt, dann auf 140°C für eine zusätz
liche Stunde. 2844,56 Gramm (24,507 Mol) geschmolzenen Glyco
lides werden dann zugefügt und die Temperatur wird auf 202°C
angehoben. Die Reaktion ist exotherm und die Ansatztemperatur
überschreitet die Temperatur des Heizmittels. Dieses Ereignis
wird als exothermer Kreuzungspunkt bezeichnet. Die Reaktion
wird 40 Minuten nach dem exothermen Kreuzungspunkt beendet.
Das Polymer wird ausgetragen, gemahlen und unter Vakuum für 18
Stunden bei Raumtemperatur getrocknet, gefolgt von 24 Stunden
bei 107°C.
Die molare Zusammensetzung des Polymers laut 1H-NMR-Analyse war
Poly-(Caprolacton) PCL/Poly-(p-Dioxanon) PDO/Poly-(Glycolid)
PGA von 15/25/60. Das durchschnittliche Molekulargewicht
(M.G.) des Polymeren war 83.000 und die inhärente Viskosität
in Hexafluorisopropanol bei einer Lösungskonzentration von 0,1
g/dL war 1,57 dL/g. Der Schmelzpunkt nach DSC betrug 204°C.
Die Schmelzwärme betrug 47 J/g, wobei Heiztischmikroskopie das
Kristallisieren des Hauptanteiles der Probe bei 165-168°C
zeigte.
Das Polymer wurde in ein Einzelfadennahtmaterial unter Verwen
dung eines Extruders bei 210°C, einem Druck von 103,42 bar
(1500 psi), einer Rotation von 5 RPM extrudiert, wobei die
Schmelze in eine Verdrängerpumpe eintrat, die bei 215°C mit
Austrag durch eine Düse mit 1,27 mm (50 Mil) Loch in ein Was
serabschreckbad bei 10°C arbeitete.
Der Endlosfaden verläßt die Badrolle mit einer Geschwindigkeit
von 3,66 Meter pro Minute (12 Fuß pro Minute). Er wird dann
mit einer einzelnen Rolle gezogen, die bei 6,10 Meter pro
Minute (20 Fuß pro Minute) arbeitet, gefolgt von Ziehen durch
Rolle A, die bei 6,7 Meter pro Minute (22 Fuß pro Minute) und
Rolle B, die bei 45,72 Meter pro Minute (150 Fuß pro Minute)
arbeitet. Er tritt durch einen Konvektionsofen bei 149°C hin
durch, während er von Rolle C gezogen wird, die bei 50,3 Meter
pro Minute (165 Fuß pro Minute) arbeitet und wird auf einem
Wickler aufgenommen. Die nicht angelassene Faser hat die in
Tabelle 1 gezeigten Eigenschaften.
Die extrudierte Faser wurde unter Stickstoff für sechs Stunden
bei 90°C ohne Entspannung bei einer Anstiegsrate von 90°C pro
Stunde angelassen. Die Eigenschaften nach Anlassen sind in
Tabelle 2 gezeigt.
Eine andere Faserserie wurde für 6 Stunden bei 90°C mit 10%
Entspannung angelassen (Tabelle 3).
Auch der in vitro-Erhalt der Bruchfestigkeit (EBF) wurde be
stimmt. Nach Eintauchen in Pufferlösung über 12 Tage bei
40,9°C fiel die Zugfestigkeit von 8,437 kg (18,6 lbs) auf
2,182 kg (4,81 lbs), was einen EBF von 25,8% ergibt.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon mit einer Zusammensetzung von 32 : 68 (Mol/Mol)
mit 55 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei das Mittel
segment aus ε-Caprolacton und p-Dioxanon und die Endsegmente
aus Glycolid bestehen.
In einen Reaktor, der mit Rührer und Mantel mit Heizmittel
ausgerüstet ist, werden 822,79 Gramm (7,21 Mol) ε-Caprolacton,
1562,47 Gramm (15,32 Mol) p-Dioxanon, 3,42 mL Diethylenglycol
und 3,16 mL einer 0,33 molaren Lösung von Zinnoctoat in Toluol
gefüllt. Der Reaktor wird unter Vakuum gesetzt und das Vakuum
wird mit Stickstoff aufgehoben. Der Schritt des Vakuums und
des Vakuumaufhebens mit Stickstoff wird einmal wiederholt. Die
Temperatur des Heizmittels wird auf 185°C für 1 1/2 Stunden
angehoben, dann auf 160°C für eine Stunde gesenkt, dann auf
140°C für eine zusätzliche Stunde erniedrigt. 784,42 Gramm
(6,758 Mol) geschmolzenen Glycolides werden zugegeben und die
Temperatur wird auf 190°C angehoben. Nach 1/2 Stunde wird die
Temperatur des Heizmittels auf 204°C angehoben und 1830,32
Gramm (15,76 Mol) geschmolzenen Glycolides werden zugegeben.
Die Reaktion ist exotherm und die Ansatztemperatur überschrei
tet die Heizmitteltemperatur. Dieses Ereignis wird als exo
thermer Kreuzungspunkt bezeichnet. Die Reaktion wird 45 Minu
ten nach dem exothermen Kreuzungspunkt beendet. Das Polymer
wird ausgetragen, gemahlen und unter Vakuum für 18 Stunden bei
Raumtemperatur getrocknet, gefolgt von 24 Stunden bei 110°C.
Die molare Zusammensetzung des Polymers nach 1H-NMR-Analyse war
PCL/PDO/PGA von 16/28/56. Das mittlere Molekulargewicht (M.G.)
des Polymers war 58.000 und die inhärente Viskosität in Hexa
fluorisopropanol bei einer Lösungskonzentration von 0,1 g/dL
war 1,24 dL/g. Der Schmelzpunkt nach DSC war 195°C, wobei die
Heiztischmikroskopie ein 1-Phasensystem aufzeigte.
Einzelfäden/Nahtmaterialien der Größe 4-0 wurden in einem
Zweischritt-Extrusions-Orientierungsverfahren, wie unten
gezeigt, hergestellt.
Stößelgeschwindigkeit, cm/min: 2
Schergeschwindigkeit, (1/s): 212,6
Beschickungstemperatur, °C: 160
Lauftemperatur: 215
Scheinviskosität, Poise: 31719
Verweilzeit, s: 600
Badzustand: Eiswasser
Aufnahme, m/min (ft/min): 7,32 (24).
Schergeschwindigkeit, (1/s): 212,6
Beschickungstemperatur, °C: 160
Lauftemperatur: 215
Scheinviskosität, Poise: 31719
Verweilzeit, s: 600
Badzustand: Eiswasser
Aufnahme, m/min (ft/min): 7,32 (24).
Zieh-Eingangsgeschwindigkeit, m/min (ft/min): 1,22 (4)
Erstes Ziehverhältnis/Temp. °C: 5/45
Austrittsgeschwindigkeit, m/min (ft/min): 6,10 (20)
Eingangsspannung, Gramm: 260
Zweites Ziehverhältnis/Temp.: 1,4/65
Eingangsziehspannung, Gramm: 580
Ausgangsziehspannung, g: 600
Gesamtziehverhältnis: 7
Erstes Ziehverhältnis/Temp. °C: 5/45
Austrittsgeschwindigkeit, m/min (ft/min): 6,10 (20)
Eingangsspannung, Gramm: 260
Zweites Ziehverhältnis/Temp.: 1,4/65
Eingangsziehspannung, Gramm: 580
Ausgangsziehspannung, g: 600
Gesamtziehverhältnis: 7
Durchschnittlicher Durchmesser, mm (Mil): 0,201 (7,9)
Gerader Zug, kg (lbs): 1,95 (4,3)
Knotenzug, kg (lbs): 1,45 (3,2)
Gerader Zug, GPa (kpsi): 0,60 (87,2)
Knotenzug, GPa (kpsi): 0,45 (65,5)
% Dehnung: 41,3
Modul, GPa (kpsi): 0,39 (56,9).
Gerader Zug, kg (lbs): 1,95 (4,3)
Knotenzug, kg (lbs): 1,45 (3,2)
Gerader Zug, GPa (kpsi): 0,60 (87,2)
Knotenzug, GPa (kpsi): 0,45 (65,5)
% Dehnung: 41,3
Modul, GPa (kpsi): 0,39 (56,9).
Die Proben, die bei 0% Entspannung bei 90°C für 6 Stunden
angelassen wurden hatten eine mittlere Zugfestigkeit von 1,95
kg (4,3 US-Pfund). Die mittlere Zugfestigkeit nach Eintauchen
in gepufferte Lösung über 12 Tage bei 40,9°C betrug 0,236 kg
(0,52 US-Pfund), was einen Erhalt der Bruchfestigkeit von 12%
ergibt.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 20 : 80 (Mol/Mol)
mit 40 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei die Mittel
segmente aus ε-Caprolacton und p-Dioxanon und die Endsegmente
aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Zweihalskolben wurden 13,7 g
(0,12 Mol) ε-Caprolacton, 49,0 g (0,48 Mol) p-Dioxanon, 0,114
mL (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer) Diethylenglycol und 0,067 ml
Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in Toluol) zugegeben. Der Kol
ben wurde mit einem flammgetrockneten mechanischen Rührer und
einem Adapter ausgerüstet. Der Reaktor wurde dann dreimal ge
spült, bevor er mit Stickstoff belüftet wurde. Die Reaktions
mischung wurde dann auf 160°C für etwa 2 Stunden erhitzt. Eine
Probe wurde zur Charakterisierung gezogen und die Badtempera
tur wurde auf 110°C für 6 Stunden erniedrigt. Eine zweite Pro
be wurde zur Charakterisierung gezogen.
46,4 g (0,40 Mol) geschmolzenen Glycolides wurden dann zu dem
Präpolymer in dem Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur
wurde dann auf 200°C für eine Stunde angehoben.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Ein
Gewichtsverlust von 5,4% wurde beobachtet.
Das Polymer hatte einen Schmelzpunkt von etwa 176°C nach DSC
und eine inhärente Viskosität von 1,56 dL/g in HFIP.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 75 : 25 (Mol/Mol)
mit 67 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei das Mittel
segment aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid und die
Endsegmente aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Zweihalskolben wurden 28,5 g
(0,25 Mol) ε-Caprolacton, 32,6 g (0,281 Mol) Glycolid, 9,6 g
(0,094 Mol) p-Dioxanon, 0,114 mL (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer)
Diethylenglycol und 0,067 mL Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in
Toluol) zugegeben. Der Kolben wurde mit einem flammgetrockne
ten mechanischen Rührer und einem Adapter ausgerüstet. Der
Reaktor wurde dann dreimal gespült, bevor er mit Stickstoff
belüftet wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf
190°C unter Stickstoff für etwa 16,5 Stunden erhitzt. Eine
zweite Probe wurde zur Charakterisierung gezogen.
43,5 g (0,375 Mol) geschmolzenen Glycolides wurden dann dem
Präpolymer im Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur wurde
auf 210°C erhöht, um das Präpolymer im Glycolid zu lösen, und
dann wurde die Badtemperatur auf 190°C für eine Stunde
erniedrigt.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Ein
Gewichtsverlust von 1,8% wurde beobachtet.
Das Polymer hatte einen Schmelzpunkt von etwa 190°C nach Fi
scher-Johns und eine inhärente Viskosität von 1,62 dL/g in
HFIP. Das Molverhältnis des PCL/PDS/PGA-Verhältnisses wurde
mit 1H-NMR zu 25/8/67 bestimmt.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus 1-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 20 : 80 (Mol/Mol)
mit 60 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei das Mittel
segment aus ε-Caprolacton und p-Dioxanon und die Endsegmente
aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Zweihalskolben wurden 9,1 g
(0,08 Mol) ε-Caprolacton, 32,7 g (0,32 Mol) p-Dioxanon, 0,114
ml (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer) Diethylenglycol und 0,067 mL
Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in Toluol) zugegeben. Der Kol
ben wurde mit einem flammgetrockneten mechanischen Rührer und
einem Adapter ausgerüstet. Der Reaktor wurde dreimal gespült,
bevor er mit Stickstoff belüftet wurde. Die Reaktionsmischung
wurde dann auf 160°C unter Stickstoff für etwa 2 Stunden er
hitzt. Eine Probe wurde zur Charakterisierung gezogen, und die
Badtemperatur wurde auf 110°C für 6 Stunden erniedrigt. Eine
zweite Probe wurde zur Charakterisierung gezogen.
69,6 g (0,60 Mol) geschmolzenen Glycolides wurden dann zu dem
Präpolymer in dem Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur
wurde dann auf 200°C für eine Stunde angehoben.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Das Polymer
hatte einen Schmelzpunkt von etwa 211°C nach DSC und eine in
härente Viskosität von 1,63 dL/g in HFIP.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 35 : 65 (Mol/Mol)
mit 60 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei das Mittel
segment aus ε-Caprolacton und p-Dioxanon und die Endsegmente
aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Dreihalskolben wurden 16,0 g
(0,14 Mol) ε-Caprolacton, 26,5 g (0,26 Mol) p-Dioxanon, 0,114
mL (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer) Diethylenglycol und 0,067 mL
Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in Toluol) zugegeben. Der Kol
ben wurde mit einem flammgetrockneten mechanischen Rührer und
einem Adapter ausgerüstet. Der Reaktor wurde dann dreimal ge
spült, bevor er mit Stickstoff belüftet wurde. Die Reaktions
mischung wurde auf 160°C unter Stickstoff für etwa 2 Stunden
erhitzt. Eine Probe wurde zur Charakterisierung gezogen und
die Badtemperatur wurde auf 110°C für 6 Stunden gesenkt. Eine
zweite Probe wurde zur Charakterisierung gezogen.
69,6 g (0,60 Mol) geschmolzenen Glycolides wurden dann zu dem
Präpolymer im Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur wurde
dann auf 200°C für eine Stunde bei dieser Temperatur angeho
ben.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Das Polymer
hatte eine inhärente Viskosität von 1,63 dL/g in HFIP.
Synthese eines segmentierten Polymeres, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 80 : 20 (Mol/Mol)
mit 60 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei die Mittel
segmente aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid und die
Endsegmente aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Dreihalskolben wurden 36,5 g
(0,32 Mol) ε-Caprolacton, 8,2 g (0,08 Mol) p-Dioxanon, 34,8 g
(0,30 Mol) Glycolid, 0,114 mL (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer)
Diethylenglycol und 0,067 mL Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in
Toluol) zugegeben. Der Kolben wurde mit einem flammgetrockne
ten mechanischen Rührer und einem Adapter ausgerüstet. Der Re
aktor wurde dann dreimal gespült, bevor er mit Stickstoff be
lüftet wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 110°C unter
Stickstoff für etwa 30 Minuten erhitzt, dann auf 160°C für
etwa 30 Minuten angehoben, gefolgt von 190°C für zusätzliche
16 Stunden. Eine zweite Probe wurde zur Charakterisierung ge
zogen.
34,8 g (0,30 Mol) geschmolzenen Glycolides wurde dann zu dem
Präpolymer in dem Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur
wurde dann auf 200°C für eine Stunde angehoben.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Das Polymer
hatte eine inhärente Viskosität von 1,80 dL/g in HFIP.
Synthese eines segmentierten Polymers, das aus ε-Caprolacton
und p-Dioxanon bei einer Zusammensetzung von 65 : 35 (Mol/Mol)
mit 60 Mol-% Glycolid zusammengesetzt ist, wobei das Mittel
segment aus ε-Caprolacton, p-Dioxanon und Glycolid und die
Endsegmente aus Glycolid bestehen.
In einen flammgetrockneten 250 mL-Dreihalskolben wurden 29,7 g
(0,26 Mol) ε-Caprolacton, 14,3 g (0,14 Mol) p-Dioxanon, 34,8 g
(0,30 Mol) Glycolid, 0,114 mL (1,2 mMol/Mol Gesamtmonomer)
Diethylenglycol und 0,067 mL Zinnoctoat (0,33 molare Lösung in
Toluol) eingefüllt. Der Kolben wurde mit einem flammgetrock
neten mechanischen Rührer und einem Adapter ausgerüstet. Der
Reaktor wurde dreimal gespült, bevor er mit Stickstoff belüf
tet wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 110°C unter Stick
stoff für etwa 30 Minuten erhitzt, dann auf 160°C für etwa 30
Minuten bei 160°C angehoben, gefolgt von 190°C für etwa 16
Stunden bei 190°C. Eine zweite Probe wurde zur Charakterisie
rung gezogen.
34,8 g (0,30 Mol) geschmolzenen Glycolides wurden dann dem
Präpolymer in dem Reaktionskolben zugegeben. Die Temperatur
wurden dann auf 200°C für eine Stunde angehoben.
Das Polymer wurde isoliert, gemahlen und für 16 Stunden bei
80°C unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, gefolgt von 32 Stun
den bei 110°C, um restliche Monomere zu entfernen. Das Polymer
hatte eine inhärente Viskosität von 1,69 dL/g in HFIP.
Claims (21)
1. Resorbierbares, körperverträgliches segmentiertes Poly
mer, das
etwa 95 Molprozent bis etwa 30 Molprozent eines Präpoly mers, das Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton enthält, bei dem das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dio xanon im Präpolymer etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt;
und mit Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Molprozent copolymerisiert ist;
und einen Young'schen Modul von weniger als 1,379 GPa (200.000 psi) hat,
umfaßt.
etwa 95 Molprozent bis etwa 30 Molprozent eines Präpoly mers, das Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton enthält, bei dem das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dio xanon im Präpolymer etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt;
und mit Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Molprozent copolymerisiert ist;
und einen Young'schen Modul von weniger als 1,379 GPa (200.000 psi) hat,
umfaßt.
2. Segmentiertes Polymer nach Anspruch 1, bei dem das Poly
mer ein Molekulargewicht dergestalt hat, daß die inhärente
Viskosität von etwa 1 dL/g bis etwa 3,0 dL/g beträgt, wie in
HFIP bei einer Konzentration von 0,1 g/dL gemessen wird.
3. Segmentiertes Polymer nach Anspruch 1, bei dem das Poly
mer von etwa 10 Molprozent bis etwa 60 Molprozent Strukturein
heiten aus Glycolestern umfaßt und bei dem das Polymer etwa 90
Molprozent bis etwa 40 Molprozent Struktureinheiten aus p-Dio
xanon und ε-Caprolacton umfaßt, wobei das Molverhältnis von
ε-Caprolacton zu p-Dioxanon etwa 90 : 10 bis etwa 10 : 90
beträgt.
4. Segmentiertes Polymer nach Anspruch 1, bei dem die Struk
tureinheiten aus Glycolestern etwa 10 Molprozent bis etwa 45
Molprozent umfassen, und bei dem die Struktureinheiten aus
p-Dioxanon und ε-Caprolacton etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Mol
prozent des Polymers umfassen, wobei das Molverhältnis von
ε-Caprolacton zu p-Dioxanon etwa 80 : 20 bis etwa 20 : 80
beträgt.
5. Segmentiertes Polymer nach Anspruch 1, bei dem im Präpo
lymer zusätzlich Struktureinheiten aus Glycolid vorhanden
sind.
6. Segmentiertes Polymer nach Anspruch 5, bei dem die Struk
tureinheiten aus Glycolid im Präpolymer im Bereich von etwa 3
Molprozent bis etwa 35 Molprozent des segmentierten Polymers
umfassen.
7. Resorbierbares medizinisches Gerät, das aus einem resor
bierbaren, körperverträglichen, segmentierten Polymer geformt
ist, das
etwa 95 Molprozent bis etwa 30 Molprozent eines Präpoly meren, das Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton enthält, wobei das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxa non etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt;
und das mit Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Molprozent copolymerisiert ist;
und das einen Young'schen Modul von weniger als 1,379 GPa (200.000 psi) hat,
umfaßt.
etwa 95 Molprozent bis etwa 30 Molprozent eines Präpoly meren, das Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton enthält, wobei das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxa non etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt;
und das mit Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Molprozent copolymerisiert ist;
und das einen Young'schen Modul von weniger als 1,379 GPa (200.000 psi) hat,
umfaßt.
8. Resorbierbares medizinisches Gerät nach Anspruch 7, bei
dem im Präpolymer zusätzlich Glycolid vorhanden ist.
9. Resorbierbares medizinisches Gerät nach Anspruch 8, bei
dem das segmentierte Polymer
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent; und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt.
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent; und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt.
10. Resorbierbares medizinisches Gerät nach Anspruch 7, bei
dem das medizinische Gerät aus der Gruppe ausgewählt ist, die
aus Brandwundverbänden, Hernie-Pflastern, medizinischen Ver
bänden, Faszienersatzstoffen, Verbandsmull, Gewebe, Folie,
Filz, Schwamm zur Leberhämostase, Verbandsmullbinden,
Arterientransplantaten oder -ersatzstoffen, Verbänden für
Hautoberflächen, Brandwundverbänden, Knochenersatzstoffen,
Nadeln, Intrauterinpessaren, Tuben, chirurgischen Instrumen
ten, Gefäßimplantaten, Gefäßstützvorrichtungen, Bandscheiben,
außerhalb des Körpers liegenden Schlauchleitungen, künstlicher
Haut, Stentabdrücken, Nahtankern, injizierbaren Defektfüll
stoffen, vorgeformten Defektfüllstoffen, Gewebeklebern, Gewe
bedichtungsmitteln, Knochenwachsen, Knorpelprothesen, hämosta
tischen Sperrschichten, Gewebsgerüsten, Einzelfadennahtmate
rialien und geflochtenen Nahtmaterialien besteht.
11. Verfahren zur Herstellung eines segmentierten Polymers,
das die Schritte
- a) Polymerisieren von p-Dioxanon und ε-Caprolacton in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge ei nes Katalysators und eines Initiators bei einer aus ausreichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um ein p-Dioxanon-co-ε-Caprolacton-Präpo lymer zu ergeben; und
- b) Polymerisieren des Präpolymers mit etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Molprozent Glycolid bei einer ausrei chenden Temperatur und für eine ausreichende Zeit dauer, um ein segmentiertes Polymer zu bilden,
12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung eines segmen
tierten Polymers, bei dem die Temperatur für die Anfangspoly
merisation etwa 100°C bis weniger als 190°C beträgt und die
Zeit etwa 2 bis etwa 8 Stunden beträgt und die Temperatur für
den zweiten Schritt der Polymerisation etwa 160°C bis etwa
230°C beträgt und die Zeit etwa eine halbe Stunde bis etwa 4
Stunden beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das segmentierte Poly
mer
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 60 Molprozent und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 40 Molprozent umfaßt.
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 60 Molprozent und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 40 Molprozent umfaßt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das segmentierte Po
lymer
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt.
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt.
15. Resorbierbares, körperverträgliches, segmentiertes Poly
mer, das
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent; und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt, wobei das segmentierte Polymer das Produkt des Verfahrens ist, das die Schritte
Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 10 Molprozent bis etwa 45 Molprozent; und
Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton im Bereich von etwa 90 Molprozent bis etwa 55 Molprozent umfaßt, wobei das segmentierte Polymer das Produkt des Verfahrens ist, das die Schritte
- a) Polymerisieren von p-Dioxanon und ε-Caprolacton in der Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge ei nes Katalysators und eines Initiators bei einer aus reichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um ein p-Dioxanon-co-ε-Caprolacton-Präpo lymer zu bilden; und
- b) Zugeben von Glycolid zu der ersten Mischung, um eine zweite Mischung zu ergeben; und
- c) Polymerisieren der zweiten Mischung bei einer aus reichenden Temperatur und für eine ausreichende Zeitdauer, um ein segmentiertes Polymer aus Glycolid mit p-Dioxanon und ε-Caprolacton zu bilden,
16. Medizinisches Gerät, das mit einem segmentierten Polymer
überzogen ist, das etwa 95 Molprozent bis etwa 30 Molprozent
eines Präpolymeren umfaßt, das Struktureinheiten aus p-Dioxa
non und ε-Caprolacton enthält, wobei das Molverhältnis von
ε-Caprolacton zu p-Dioxanon etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt;
und mit Struktureinheiten aus Glycolid im Bereich von etwa 5
Molprozent bis etwa 70 Molprozent copolymerisiert ist; und
einen Young'schen Modul von weniger als 1,379 GPa (200.000
psi) hat.
17. Medizinisches Gerät nach Anspruch 16, bei dem das medizi
nische Gerät ein Nahtmaterial ist.
18. Medizinisches Gerät nach Anspruch 16, bei dem das medizi
nische Gerät eine Nadel ist.
19. Medizinisches Gerät nach Anspruch 16, bei dem im Präpoly
mer zusätzlich Glycolid vorhanden ist.
20. Trägermatrix zur Arzneimittelabgabe, die ein Arzneimittel
und ein segmentiertes Polymer umfaßt, das aus etwa 95 Molpro
zent bis etwa 30 Molprozent eines Präpolymeren gebildet ist,
das Struktureinheiten aus p-Dioxanon und ε-Caprolacton ent
hält, wobei das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxanon
etwa 95 : 5 bis etwa 5 : 95 beträgt; und mit Struktureinheiten
aus Glycolid im Bereich von etwa 5 Molprozent bis etwa 70 Mol
prozent copolymerisiert ist; und einen Young'schen Modul von
weniger als 1,379 GPa (200.000 psi) hat.
21. Trägermatrix zur Arzneimittelabgabe nach Anspruch 20, bei
der im Präpolymer zusätzlich Glycolid vorhanden ist.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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