DE19812160C1 - Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen Polyurethanen - Google Patents
Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen PolyurethanenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Formkörper aus thermoplastischen Polyurethanen (TPU), insbesondere
medizinische Artikel wie zentralvenöse Katheter, die antibiotisch wirksame Stoffe in homogener
Verteilung enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie der Herstellung der wirkstoffhaltigen
TPU.
Der Einsatz von polymeren Materialien für diagnostische und therapeutische Zwecke hat zu
einem signifikanten Technologiesprung in der modernen Medizin geführt. Andererseits hat die
häufige Verwendung dieser Materialien in der Medizin zu einem dramatischen Anstieg von
sogenannten Fremdkörperinfektionen/Polymer-assoziierten Infektionen geführt.
Neben traumatischen und thromboembolischen Komplikationen sind Katheter-assoziierte
Infektionen bis hin zur Sepsis ein gravierendes Problem beim Einsatz zentralvenöser Katheter in
der Intensivmedizin.
Zahlreiche Studien haben ergeben, daß koagulase-negative Staphylococcen, der transiente Keim
Staphylococcus aureus und verschiedene Candida Spezies die Hauptverursacher von Katheter-
assoziierten Infektionen sind. Diese ubiquitär auf der Haut vorhandenen Mikroorganismen
durchdringen bei der Applikation des Katheters die physiologische Hautbarriere und gelangen so
in den subkutanen Bereich und letztendlich in die Blutbahn. Die Adhäsion der Bakterien auf der
Kunststoffoberfläche wird als essentieller Schritt bei der Pathogenese von Fremdkörperinfek
tionen betrachtet. Nach der Adhäsion der Hautkeime an der Polymeroberfläche beginnt die
metabolisch aktive Proliferation der Bakterien mit der Besiedlung des Polymers. Damit einher
geht die Produktion eines Biofilms durch bakterielle Exkretion von extrazellulärer Glykocalix.
Der Biofilm unterstützt die Adhäsion der Erreger und schützt sie vor dem Angriff bestimmter
Zellen des Immunsystems. Zudem bildet der Film eine für viele Antibiotika undurchdringliche
Barriere. Nach verstärkter Proliferation der pathogenen Keime an der Polymeroberfläche, kann
es schließlich zu einer septischen Bakteriämie kommen. Zur Therapie derartiger Infektionen ist
eine Entfernung des infizierten Katheters nötig, da eine Chemotherapie mit Antibiotika
unphysiologisch hohe Dosen verlangen würde.
Die Häufigkeit von bakteriell induzierten Infektionen bei zentralvenösen Kathetern liegt im
Durchschnitt bei ca. 5%. Insgesamt zeichnen zentralvenöse Katheter für ca. 90% aller
Sepsisfälle in der Intensivmedizin verantwortlich. Die Verwendung von zentralvenösen
Kathetern beinhaltet daher nicht nur ein hohes Infektionsrisiko für die Patienten, sondern
verursacht auch enorm hohe therapeutische Folgekosten (Nachbehandlung, verlängerte
Verweilzeiten in der Klinik).
Durch prä-, peri- oder postoperative Maßnahmen (z. B. hygienische Maßnahmen etc.) kann diese
Problematik nur teilweise gelöst werden. Eine rationale Strategie zur Prävention von Polymer-
assoziierten Infektionen besteht in der Modifizierung der verwendeten polymeren Materialien.
Ziel dieser Modifizierung muß die Hemmung der Bakterienadhäsion bzw. der Proliferation
bereits adhärierter Bakterien sein, um somit kausal Fremdkörperinfektionen zu vermeiden. Dies
kann z. B. durch Inkorporierung eines geeigneten Chemotherapeutikums in die Polymermatrix
(z. B. Antibiotika) gelingen, vorausgesetzt, daß der eingearbeitete Wirkstoff auch aus der
Polymermatrix herausdiffundieren kann. In diesem Fall kann die Freisetzung des Antibiotikums
auf einen längeren Zeitraum ausgedehnt werden, damit für einen entsprechend längeren Zeitraum
die Bakterienadhäsion bzw. Proliferation auf dem Polymer verhindert wird.
Methoden zur Herstellung antibakteriell ausgestatteter Polymere für medizinische Anwendungen
sind bereits bekannt. In den zahlreich beschriebenen Verfahren erfolgt der Zusatz des Wirkstoffs
durch folgende Techniken:
- a) Adsorption auf der Polymeroberfläche (passiv oder via Surfactants)
- b) Einbringen in eine Polymerbeschichtung, die auf der Oberfläche eines Formkörpers appliziert wird
- c) Inkorporierung in die bulk-Phase des polymeren Trägermaterials
- d) Kovalente Bindung an der Polymeroberfäche
Aus DE-A-41 43 239 geht beispielsweise ein Verfahren hervor, Wirkstoffe in die äußere Schicht
medizinischer Artikel einzubringen (Imprägnierung). Dabei wird die implantierbare Vorrichtung
aus polymerem Material in einem geeigneten Lösungsmittel gequollen. Die Polymermatrix wird
dabei so verändert, daß ein pharmazeutischer Wirkstoff bzw. eine Wirkstoffkombination in das
polymere Material des Implantats eindringen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der
Wirkstoff in der Polymermatrix eingeschlossen. Nach Kontakt mit dem physiologischen Medium
wird der in der implantierbaren Vorrichtung enthaltene Wirkstoff durch Diffusion wieder
freigesetzt. Das Freisetzungsprofil kann dabei durch die Wahl des Lösungsmittels und durch
Variation der experimentellen Bedingungen eingestellt werden.
Polymermaterialien für medizinische Anwendungen, die wirkstoffhaltige Beschichtungen
aufweisen, werden beispielsweise in EP-A 328 421 erwähnt. Beschrieben werden Verfahren zur
Herstellung der antimikrobiell wirksamen Beschichtungen sowie Methoden zur Applikation auf
die Oberflächen von medizinischen Devices. Die Beschichtungen bestehen aus einer Polymer
matrix, insbesondere aus Polyurethanen, Silikonen oder bioabbaubaren Polymeren, und einer
antimikrobiell wirksamen Substanz, vorzugsweise einer synergistischen Kombination eines
Silbersalzes mit Chlorhexidin oder einem Antibiotikum.
Allen erwähnten Verfahren ist gemeinsam, daß das Ausrüsten des medizinischen Arbeitsmittels mit
einer antibiotisch wirksamen Substanz einen zusätzlichen Arbeitsschritt erforderlich macht,
nämlich entweder eine Vorbehandlung des Polymermaterials vor der Verarbeitung oder eine
Nachbehandlung der hergestellten Formkörper. Dies verursacht zusätzliche Kosten und bringt einen
erhöhten Zeitaufwand bei der Produktion mit sich. Eine weitere Problematik der Verfahren besteht
in der Verwendung von organischen Lösungsmitteln, die meist nicht vollständig aus dem
Material entfernt werden können.
Aufgabe der Erfindung war es, antibiotisch ausgerüstete Formkörper, insbesondere medizinische
Artikel wie Katheter, bereitzustellen, die für einen längeren Zeitraum (2-4 Wochen) effizient eine
Oberflächenbesiedlung durch Keime verhindern.
Es wurde nun gefunden, daß sich dies erreichen läßt, wenn Formkörper eingesetzt werden, die
über einen längeren Zeitraum eine die Besiedelung mit Keimen unterbindende Konzentration
eines antibiotisch wirksamen Stoffes an der Oberfläche freisetzen und eine geringe Oberflächen
rauhtiefe aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind also Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in
homogener Verteilung enthaltendem thermoplastischem Polyurethan, die eine Rauhtiefe <5 µm,
bevorzugt <2 µm, besonders bevorzugt <1 µm aufweisen.
Als antibiotisch wirksame Substanzen kommen prinzipiell alle Wirkstoffe in Betracht, die ein
breites Wirkungsspektrum gegen die bei Polymer-assozierten Infektionen involvierten patho
genen Mikroorganismen aufweisen, insbesondere gegen koagulase-negative Staphylokokken,
Staphylokokkus aureus und Candida-Spezies. Die antibiotisch wirksamen Substanzen können
erfindungsgemäß auch als Wirkstoffkombinationen in den Formkörpern verwendet werden,
sofern sich ihre Wirkungen nicht antagonisieren.
Der verwendete Wirkstoff muß eine ausreichende (chemische) Stabilität in der Polymermatrix
besitzen. Zudem darf die mikrobiologische Aktivität des Wirkstoffs in der polymeren Matrix und
unter den Verfahrensbedingungen der Einarbeitung nicht beeinträchtigt werden, der Wirkstoff
muß also bei den für die thermoplastische Verarbeitung des polymeren Materials erforderlichen
Temperaturen von 150 bis 200°C und Verweilzeiten von 2 bis 5 min ausreichend stabil sein.
Die Inkorporierung der pharmazeutisch wirksamen Substanz sollte weder die Biokompatibilität
der Polymeroberfäche noch andere wünschenswerte polymer-spezifische Eigenschaften des
polymeren Materials (Elastizität, Reißfestigkeit etc.) beeinträchtigen.
Geeignete antibiotisch wirksame Substanzen sind beispielsweise Nalixidinsäure und
Nalixidinsäurederivate, wie z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin,
vorzugsweise Ciprofloxacin, Aminoglycoside, wie z. B. Gentamycin, Kanamycin, Amikacin,
Sisomycin, vorzugsweise Gentamycin und Kanamycin, Makorcyclische Antibiotika wie z. B.
Rifampicin oder Erythromycin, vorzugsweise Rifampicin, Bacitracin, Mupirocin, Thyrothricine
wie z. B. Gramicidin, Tyrocidin, Lincomycin, Clindamycin oder Fusidinsäure.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in einer ihrer antibiotischen Aktivität entsprechenden
Konzentration eingearbeitet. Besonders bevorzugt werden die Wirkstoffe in einem Konzentra
tionsbereich von 0,1 bis 5,0 Gew.-% verwendet.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethane sind durch
Umsetzung der polyurethanbildenden Komponenten
- A) organisches Diisocyanat,
- B) lineares hydroxylterminiertes Polyol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 10000,
- C) Kettenverlängerer mit einem Molekulargewicht von 60 bis 500,
wobei das Molverhältnis der NCO-Gruppen in A) zu den gegenüber Isocyanat reaktiven Gruppen in B) u. C) 0,9 bis 1,2 beträgt, erhältlich.
Als organische Diisocyanate A) kommen beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische,
heterocyclische und aromatische Diisocyanate in Betracht, wie sie in Justus Liebigs Annalen der
Chemie, 562, S. 75-136 beschrieben werden. Bevorzugt sind aliphatische und cycloaliphatische
Diisocyanate.
Im einzelnen seien beispielhaft genannt: aliphatische Diisocyanate, wie Hexamethylendiisocyanat,
cycloaliphatische Diisocyanate, wie Isophorondiisocyanat, 1,4-Cyclohexan-diisocyanat, 1-Methyl-
2,4-cyclohexan-diisocyanat und 1-Methyl-2,6-cyclohexan-diisocyanat sowie die entsprechenden
Isomerengemische, 4,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat, 2,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat
und 2,2'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat sowie die entsprechenden Isomerengemische,
aromatische Diisocyanate, wie 2,4-Toluylendiisocyanat, Gemische aus 2,4-Toluylendiisocyanat
und 2,6-Toluylendiisocyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat, 2,4'-Diphenylmethandiisocyanat
und 2,2'-Diphenylmethandiisocyanat, Gemische aus 2,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 4,4'-
Diphenylmethandiisocyanat, urethanmodifizierte flüssige 4,4'-Diphenylmethandiisocyanate und
2,4'-Diphenylmethandiisocyanate, 4,4'-Diisocyanatodiphenyl-ethan-(1,2) und 1,5-Naphthylendiiso
cyanat. Vorzugsweise verwendet werden 1,6-Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat,
Dicyclohexylmethandiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat-Isomerengemische mit einem 4,4'-
Diphenylmethandiisocyanatgehalt von <96 Gew.-% und insbesondere 4,4'-Diphenylmethan
diisocyanat und 1,5-Naphthylendiisocyanat. Die genannten Diisocyanate können einzeln oder in
Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen. Sie können auch zusammen mit bis
zu 15 Gew.-% (berechnet auf die Gesamtmenge an Diisocyanat) eines Polyisocyanates verwendet
werden, beispielsweise Triphenylmethan-4,4',4"-triisocyanat oder Polyphenyl-polymethylen-poly
isocyanaten.
Als Komponente B) werden lineare hydroxylterminierte Polyole mit einem mittleren Molekular
gewicht Mn von 500 bis 10000, bevorzugt 500 bis 5000, besonders bevorzugt 600 bis 2000
eingesetzt. Produktionsbedingt enthalten diese oft kleine Mengen an verzweigten Verbindungen.
Häufig spricht man daher auch von "im wesentlichen linearen Polyolen". Bevorzugt sind Polyether-
Diole, Polycarbonat-Diole, sterisch gehinderte Polyesterdiole, hydroxylterminierte Polybutadiene
oder Gemische aus diesen.
Als Weichsegmente können allein oder im Gemisch mit den oben genannten Diolen auch
Polysiloxan-Diole der Formel (I)
wobei
m einen Wert von 1 bis 30 hat, bevorzugt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25,
n einen Wert von 1 bis 4, und
R1 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe ist,
eingesetzt werden. Es sind bekannte Produkte und können nach an sich bekannten Synthese methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Silans der Formel (II)
m einen Wert von 1 bis 30 hat, bevorzugt 10 bis 25 und besonders bevorzugt 15 bis 25,
n einen Wert von 1 bis 4, und
R1 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Phenyl-Gruppe ist,
eingesetzt werden. Es sind bekannte Produkte und können nach an sich bekannten Synthese methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Silans der Formel (II)
im Verhältnis 1 : 2 mit einem ungesättigten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol wie
Allylalkohol, Buten-(1)-ol oder Penten-(1)-ol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Hexachloro
platinsäure.
Geeignete Polyether-Diole können dadurch hergestellt werden, daß man ein oder mehrere
Alkylenoxide mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest mit einem Startermolekül, das zwei
aktive Wasserstoffatome gebunden enthält, umsetzt. Als Alkylenoxide seien z. B. genannt:
Ethylenoxid, 1,2-Propylenoxid, Epichlorhydrin und 1,2-Butylenoxid und 2,3-Butylenoxid.
Vorzugsweise werden Ethylenoxid, Propylenoxid und Mischungen aus 1,2-Propylenoxid und
Ethylenoxid eingesetzt. Die Alkylenoxide können einzeln, alternierend nacheinander oder als
Mischungen verwendet werden. Als Startermoleküle kommen beispielsweise in Betracht: Wasser,
Aminoalkohole, wie N-Alkyl-diethanolamine, beispielsweise N-Methyl-diethanol-amin, und Diole,
wie Ethylenglykol, 1,3-Propylenglykol, 1,4-Butandiol und 1,6-Hexandiol. Gegebenenfalls können
auch Mischungen von Startermolekülen eingesetzt werden. Geeignete Polyether-Diole sind ferner
die hydroxylgruppen-haltigen Polymerisationsprodukte des Tetrahydrofurans. Es können auch tri
funktionelle Polyether in Anteilen von 0 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die bifunktionellen Polyether,
eingesetzt werden, jedoch höchstens in solcher Menge, daß ein thermoplastisch verarbeitbares
Produkt entsteht. Die im wesentlichen linearen Polyether-Diole können sowohl einzeln als auch in
Form von Mischungen untereinander zur Anwendung kommen.
Geeignete sterisch gehinderte Polyester-Diole können beispielsweise aus Dicarbonsäuren mit 2 bis
12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, und mehrwertigen Alkoholen
hergestellt werden. Als Dicarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Dicarbon
säuren, wie Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Korksäure, Azelainsäure und Sebacinsäure
und aromatische Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure. Die
Dicarbonsäuren können einzeln oder als Gemische, z. B. in Form einer Bernstein-, Glutar- und
Adipinsäuremischung, verwendet werden. Zur Herstellung der Polyester-Diole kann es gegebenen
falls vorteilhaft sein, anstelle der Dicarbonsäuren die entsprechenden Dicarbonsäurederivate, wie
Carbonsäurediester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholrest, Carbonsäureanhydride oder
Carbonsäurechloride zu verwenden. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind sterisch gehinderte
Glykole mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in β-Position zur
Hydroxylgruppe mindestens einen Alkylrest tragen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 2-Methyl-2-
propyl-1,3-propandiol, 2,2-Diethyl-1,3-propandiol, 2-Ethyl-1,3-hexandiol, 2,5-Dimethyl-2,5-
hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,3-pentandiol, oder Gemische mit Ethylenglykol, Diethylenglykol,
1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,10-Decandiol, 1,3-Propandiol und
Dipropylenglykol. Je nach den gewünschten Eigenschaften können die mehrwertigen Alkohole
allein oder gegebenenfalls in Mischung untereinander verwendet werden. Geeignet sind ferner
Ester der Kohlensäure mit den genannten Diolen, insbesondere solchen mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, wie 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol oder 1,6-Hexandiol, Kondensationsprodukte
von Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Hydroxycapronsäure und Polymerisationsprodukte von
Lactonen, beispielsweise gegebenenfalls substituierten Caprolactonen. Als Polyester-Diole werden
vorzugsweise verwendet, Neopentylglykol-polyadipate 1,6-Hexandiol-neopentylglykol-poly
adipate. Die Polyester-Diole können einzeln oder in Form von Mischungen untereinander zur
Anwendung kommen.
Als Kettenverlängerungsmittel C) werden Diole, Diamine oder Aminoalkohole mit einem
Molekulargewicht von 60 bis 500 eingesetzt, vorzugsweise aliphatische Diole mit 2 bis 14 Kohlen
stoffatomen, wie z. B. Ethandiol, 1,6-Hexandiol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol und
insbesondere 1,4-Butandiol. Geeignet sind jedoch auch Diester der Terephthalsäure mit Glykolen
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Terephthalsäure-bis-ethylenglykol oder Terephthalsäure-
bis-1,4-butandiol, Hydroxyalkylenether des Hydrochinons, wie z. B. 1,4-Di(-hydroxyethyl)-
hydrochinon, ethoxylierte Bisphenole, (cyclo)aliphatische Diamine, wie z. B. Isophorondiamin,
Ethylendiamin, 1,2-Propylen-diamin, 1,3-Propylen-diamin, N-Methyl-propylen-1,3-diamin, 1,6-
Hexamethylendiamin, 1,4-Diaminocyclohexan, 1,3-Diaminocyclohexan, N,N'-Dimethyl-ethylen-
diamin und 4,4'-Dicyclohexylmethandiamin und aromatische Diamine, wie z. B. 2,4-Toluylen-
diamin und 2,6-Toluylen-diamin, 3,5-Diethyl-2,4-toluylen-diamin und 3,5-Diethyl-2,6-toluylen-
diamin und primäre mono-, di-, tri- oder tetraalkylsubstituierte 4,4'-Diaminodiphenylmethane oder
Aminoalkohole wie Ethanolamin, 1-Aminopropanol, 2-Aminopropanol. Es können auch Gemische
der oben genannten Kettenverlängerer eingesetzt werden. Daneben können auch kleinere Mengen
an tri- oder höherfunktionellen Vernetzern zugesetzt werden, z. B. Glycerin, Trimethylolpropan,
Pentaerythrit, Sorbit. Besonders bevorzugt werden 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, Isophorondiamin
und deren Gemische eingesetzt.
Weiterhin können in geringen Mengen auch übliche monofunktionelle Verbindungen eingesetzt
werden, z. B. als Kettenabbrecher oder Entformungshilfen. Beispielhaft genannt seien Alkohole wie
Oktanol und Stearylalkohol oder Amine wie Butylamin und Stearylamin.
Die molaren Verhältnisse der Aufbaukomponenten können über einen breiten Bereich variiert
werden, wodurch sich die Eigenschaften des Produkts einstellen lassen. Bewährt haben sich molare
Verhältnisse von Polyolen zu Kettenverlängerern von 1 : 1 bis 1 : 12. Das Molverhältnis von
Diisocyanaten und Polyolen beträgt bevorzugt 1,2 : 1 bis 30 : 1. Besonders bevorzugt sind
Verhältnisse von 2 : 1 bis 12 : 1. Zur Herstellung der TPU können die Aufbaukomponenten,
gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen, in solchen
Mengen zur Reaktion gebracht werden, daß das Äquivalenzverhältnis von NCO-Gruppen zur
Summe der NCO-reaktiven Gruppen, insbesondere der Hydroxy- oder Aminogruppen der
niedermolekularen Diole/Triole, Amine und der Polyole 0,9 : 1 bis 1,2 : 1, vorzugsweise 0,98 : 1 bis
1,05 : 1, besonders bevorzugt 1,005 : 1 bis 1,01 : 1 beträgt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Polyurethane können ohne Katalysatoren hergestellt werden;
in manchen Fällen kann der Einsatz von Katalysatoren jedoch angezeigt sein. Im allgemeinen
werden die Katalysatoren in Mengen von bis zu 100 ppm, bezogen auf die Gesamtmenge an
Edukten, verwendet. Geeignete erfindungsgemäße Katalysatoren sind die nach dem Stand der
Technik bekannten und üblichen tertiären Amine, wie z. B. Triethylamin, Dimethylcyclohexylamin,
N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethyl-piperazin, 2-(Dimethylamino-ethoxy)-ethanol, Diazabicyclo-
(2,2,2)-octan und ähnliche sowie insbesondere organische Metallverbindungen wie Titansäureester,
Eisenverbindungen, Zinnverbindungen, z. B. Zinndiacetat, Zinndioctoat, Zinndilaurat oder die Zinn
dialkylsalze aliphatischer Carbonsäuren. Bevorzugt sind Dibutylzinndiacetat und Dibutyl
zinndilaurat; von diesen genügen Mengen von 1 bis 10 ppm, um die Reaktion zu katalysieren.
Neben den TPU-Komponenten und den Katalysatoren können auch andere Hilfsmittel und
Zusatzstoffe zugesetzt werden. Genannt seien beispielsweise Gleitmittel wie Fettsäureester, deren
Metallseifen, Fettsäureamide und Siliconverbindungen, Antiblockmittel, Inhibitoren, Stabilisatoren
gegen Hydrolyse, Licht, Hitze und Verfärbung, Flammschutzmittel, Farbstoffe, Pigmente,
anorganische oder organische Füllstoffe und Verstärkungsmittel. Verstärkungsmittel sind
insbesondere faserartige Verstärkungsstoffe wie anorganische Fasern, die nach dem Stand der
Technik hergestellt werden und auch mit einer Schlichte beaufschlagt sein können. Nähere
Angaben über die genannten Hilfs- und Zusatzstoffe sind der Fachliteratur zu entnehmen,
beispielsweise J. H. Saunders, K. C. Frisch: "High Polymers", Band XVI, Polyurethane, Teil 1 und
2, Interscience Publishers 1962 bzw. 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.): Taschenbuch der
Kunststoff-Additive, 3. Ausgabe, Hanser Verlag, München 1989, oder DE-A 29 01 774.
Der Aufbau der thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethanelastomeren erfolgt bevorzugt
schrittweise im sogenannten Prepolymerverfahren. Beim Prepolymerverfahren wird aus dem Polyol
und dem Diisocyanat ein isocyanathaltiges Prepolymer gebildet, das in einem zweiten Schritt mit
dem Kettenverlängerer umgesetzt wird. Die TPU können kontinuierlich oder diskontinuierlich
hergestellt werden. Die bekanntesten technischen Herstellverfahren sind das Bandverfahren und das
Extruderverfahren.
Systematische Untersuchungen haben ergeben, daß eine homogene Verteilung der pharma
zeutisch wirksamen Substanz in der Polymermatrix notwendig ist, um die Wirkstoffdiffusion als
einstellbaren Freisetzungsmechanismus nutzen zu können. Die antibiotisch wirksame Substanz
und das verwendete polymere Trägermaterial sollten daher eine hohe physiko-chemische
Kompatibilität besitzen. Ein Maß für die Kompatibilität von Wirkstoff und Matrix ist die im
System auftretende Grenzflächenenergie. Ist diese hoch, so sind Wirkstoff und Matrix wenig
kompatibel und der Wirkstoff wird rasch abgegeben; die Konzentration des Wirkstoffs an der
Polymeroberfläche sinkt nach kurzer Zeit unter die Wirkungsschwelle. Ist die Grenzflächen
energie sehr niedrig, wird der Wirkstoff von der Polymermatrix stark gebunden; eine Freisetzung
effektiver Mengen an der Oberfläche unterbleibt. Bei guter physikalisch-chemischer
Kompatibilität von Wirkstoff und Matrix wird ein hoher Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs im
Polymer erzielt. Die Höhe der Abgaberate der antibiotisch wirksamen Substanz kann in diesem
Fall durch Variation der eingearbeiteten Wirkstoffmenge reguliert werden, da dann die
freigesetzte Menge Wirkstoff der Konzentration in der Matrix proportional ist.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formkörper werden bevorzugt Kombinationen von
Matrix und Wirkstoff gewählt, die eine Grenzflächenenergie von 3 bis 30 mN/m, besonders
bevorzugt 8 bis 15 mN/m, ganz besonders bevorzugt 10 bis 13 mN/m aufweisen. Eine
erfindungsgemäß bevorzugte Kombination ist Ciprofloxacin in einer Matrix eines aus Polytetra
hydrofuran, Isophorondiisocyanat, Isophrondiamin und 1,6-Hexandiol hergestellten TPU, das
unter dem Handelsnamen Texin® 5590 (Bayer Corp., Pittburgh, PA 15205-9741) vertrieben
wird. Wirkstoffkonzentrationen zwischen 0,1 und 1,0 Gew.-% Ciprofloxacin sind ausreichend,
um eine bakterielle Oberflächenbesiedlung der Polymeroberfläche effizient zu verhindern. In-
vivo und in-vitro Experimente haben gezeigt, daß erfindungsgemäße Katheter aus ciprofloxacin
haltigem Texin® 5590 über einen Zeitraum von wenigstens 7 Tagen eine Verringerung der
Bakterienbesiedlung um bis zu 75% im Vergleich zum wirkstofffreien Referenzmaterial
bewirken.
Die erfindungsgemäßen Formkörper zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine molekulardisperse
Verteilung der antibiotisch wirksamen Substanz in der polymeren Matrix aufweisen. Die hohe
morphologische Homogenität der extrudierten wirkstoffhaltigen Kunststoffe konnte anhand licht-
und rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen belegt werden. Zudem konnte mit Hilfe der
rastermikroskopischen Aufnahmen demonstriert werden, daß das Polymer vor und nach der
Freisetzung des eingearbeiteten Wirkstoffs eine glatte Oberfläche besitzt, d. h. die Biokompa
tibilität der Polymeroberfläche wird weder durch den Zusatz noch durch die Freisetzung des
Wirkstoffs beeinträchtigt. Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Formkörper weist eine
Rauhtiefe <5 µm, bevorzugt <2 µm, besonders bevorzugt <1 µm auf. Dies ist ein wesentlicher
Faktor für die gute Biokompatibilität der erfindungsgemäßen Formkörper und erschwert die
Ansiedlung von Keimen und Adhärenz von zellulären Blutbestandteilen auf der Oberfläche
zusätzlich.
Vergleichbare wirkstoffhaltige Proben, die mittels der Gießfilmmethode (solvent casting) her
gestellt wurden, sind dagegen deutlich inhomogener. Rasterelektronenmikroskopische Unter
suchungen belegen, daß die eingearbeiteten Wirkstoffe in der Polymermatrix und auf der
Oberfläche z. T. in Form von Kristallverbänden vorliegen. Die Kristallverbände bewirken eine
drastische Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften des Polymers. Zudem hinterlassen
die herausgelösten Kristallverbände eine rauhe Oberfläche, was zu verminderter
Biokompatibilität führt.
Wider Erwarten wurde weiterhin gefunden, daß die mechanischen Eigenschaften des Polymers
durch den Zusatz der antibiotisch wirksamen Substanzen in Mengen von 0,01 bis 10 Gew.-%,
bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% merklich verbessert werden.
Die eingebrachten Wirkstoffe verändern die Oberflächenspannung der aus im wesentlichen der
Komponenten (B) gebildeten Weichphase des TPU, erhöhen damit die Phasentrennung des
Block-Copolymeren und verbessern damit die Morphologie des Polymers. Infolge der
verbesserten Morphologie bewirken die eingebrachten Wirkstoffe zusätzlich zur verbesserten
Biokompatibilität noch eine deutliche Verbesserung der mechanischen Eigenschaften. So steigen
die Zugfestigkeiten der wirkstoffhaltigen TPU im Vergleich zu den wirkstofffreien TPU
signifikant an und die bleibenden Dehnungen werden meßbar reduziert. Die Bruchdehnungen
reduzieren sich nur geringfügig, was ebenfalls auf eine verbesserte elastomere Struktur der TPU
hinweist.
Die erfindungsgemäßen Formkörper können durch Extrudieren einer Schmelze bestehend aus
dem Polymer und Wirkstoff hergestellt werden. Die Schmelze kann 0,01 bis 10 Gew-%,
vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Das Vermischen der Komponenten kann
nach bekannten Techniken in jeglicher Weise erfolgen. Der Wirkstoff kann beispielsweise direkt
in fester Form in die Polymerschmelze eingebracht werden. Es kann auch ein wirkstoffhaltiger
Masterbatch direkt mit dem Polymer verschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden
Polymerschmelze gemischt werden. Der Wirkstoff kann auch vor dem Schmelzen des Polymers
mittels bekannter Techniken auf das Polymer aufgebracht werden (durch Tumbeln, Besprühen
etc.)
Im übrigen kann die Vermischung/Homogenisierung der Komponenten nach bekannten
Techniken über Kneter oder Schneckenmaschinen erfolgen, vorzugsweise in Ein- oder
Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 150 und 200°C.
Durch das Vermischen der Komponenten während des Extrusionsprozesses, wird eine
homogene, molekulardisperse Verteilung des Wirkstoffs in der Polymermatrix erzielt, ohne daß
zusätzliche Arbeitsschritte erforderlich wären.
Das auf diese Weise erhaltene wirkstoffhaltige Granulat kann durch die bekannten Techniken der
Thermoplastverarbeitung (Spritzguß, Extrusion etc.) weiterverarbeitet werden. Die Formkörper
sind stippenfrei, flexibel, kleben nicht und können problemlos nach den gängigen Verfahren
sterilisiert werden.
700 Gew.-Teile Terathane® 2000 (DuPont) und 74,5 Gew.-Teile 1,6-Hexandiol wurden in einen
Planschliffkolben mit Rührer und Innenthermometer vorgelegt und bei 110°C/20 mbar 1 Stunde
lang getrocknet. Dann wurden 320,6 Gew.-Teile Isophorondiisocyanat zugegeben und das
Reaktionsgemisch bis zum Erreichen des theoretischen NCO-Wertes von 3,5 Gew.-% bei 120°C
gerührt. Anschließend wurden 11,8 Gew.-Teile Höchstwachs C (Hoechst AG) und 7,5 Gew.-
Teile Di-nbutylamin zugesetzt. Das Prepolymer wurde in Toluol gelöst und unter Rühren bei
Raumtemperatur zu einer Lösung von 71,6 Gew.-Teilen Isophorondiamin in 2456 Gew.-Teilen
eines Gemisches aus Toluol und Isopropanol (70/30) getropft. Es wurde eine farblose,
transparente und homogene Lösung erhalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65°C/15
mbar wurden farblose, transparente Polymerplatten erhalten, welche mit Hilfe einer
Häckselmaschine zerkleinert wurden. Das Häckselgranulat wurde schließlich auf einem Zwei
wellenextruder ZSK1 extrudiert und stranggranuliert. Man erhielt ein farbloses, klares und nicht
klebriges Zylindergranulat.
Ein Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für
die Bestimmung des Freisetzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs (Kontrollversuche) zu
Prüfkörpern spritzgegossen.
Ein weiterer Teil wurde für mikrobiologische in vivo Untersuchungen (Tiermodell) zu
Schläuchen mit einem Innendurchmesser von 3 mm extrudiert.
700 Gew.-Teile Terathane® 2000 (DuPont) und 74,5 Gew.-Teile 1,6-Hexandiol wurden in einen
Planschliftkolben mit Rührer und Innenthermometer vorgelegt und bei 110°C/20 mbar 1 Stunde
lang getrocknet. Dann wurden 320,6 Gew.-Teile Isophorondiisocyanat zugegeben und das
Reaktionsgemisch wurde bis zum Erreichen des theoretischen NCO-Wertes von 3,5 Gew.-% bei
120°C gerührt. Anschließend wurden 11,8 Gew.-Teile Höchstwachs C und 7,5 Gew.-Teile Di-n-
butylamin zugesetzt. Das Prepolymer wurde in 616 Gew.-Teilen Toluol gelöst und unter Rühren
bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 71,6 Gew.-Teilen Isophorondiamin in 2456 Gew.-
Teilen eines Gemisches aus Toluol und Isopropanol (70/30) getropft. Danach wurden 11,74 g
Ciprofloxacin-Betain (1,0 Gew.-% bezogen auf die Polymermasse) eingerührt. Es wurde eine
farblose, transparente und homogene Lösung erhalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65
°C/15 mbar erhielt man farblose, transparente Polymerplatten, welche mit Hilfe einer
Häckselmaschine zerkleinert wurden. Das wirkstoffhaltige Häckselgranulat wurde schließlich auf
einem Zweiwellenextruder ZSK1 extrudiert und stranggranuliert. Man erhielt ein farbloses,
klares und nicht klebriges Zylindergranulat.
Ein Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für
die Bestimmung des Freisetzungsprofils des eingearbeiteten Wirkstoffs in Spritzguß zu
Prüfkörpern (Platten) verarbeitet.
Ein weiterer Teil des Zylindergranulates wurde für mikrobiologische in vivo Untersuchungen
(Tiermodell) zu Schläuchen mit einem Innendurchmesser von mm extrudiert.
Handelsübliches aliphatisches Polyetherurethan: Tecoflex® EG 85 A (Fa. Thermedics, Woburn
MA 01888-1799)
5 g Bacitracin wurden in einem Intensivmischer auf 995 g wirkstofffreies Tecoflex® EG 85 A
aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSK1
extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und
Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils
des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
5 g Gramicidin wurden in einem Intensivmischer auf 995 g wirkstofffreies Tecoflex® EG 85 A
aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf einem Zweiwellenextruder ZSK1
extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und
Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils
des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Aus den Prüfkörperplatten der in den Beispielen 3 bis 5 hergestellten Materialien wurden S2-
Zugstäbe gestanzt und die Festigkeitskennwerte nach DIN 53 455 ermittelt. Die
Zugverformungs-reste der Prüfkörper wurde in Anlehnung an DIN 53 518 bestimmt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Sie dokumentieren, daß
die in den Polymeren enthaltenen Wirkstoffe die mechanischen Eigenschaften deutlich
verbessern.
Zur Herstellung eines wirkstoffhaltigen Masterbatches wurden 749 g wirkstofffreies Zylinder
granulat aus thermoplastischem Polyurethan (Texin® 5590, Bayer Corp.) in Chloroform gelöst und mit 27,16 g
Ciprofloxacin-Betain versetzt. Das Gemisch wurde erwärmt (ca. 70°C) bis eine farblose,
homogene Lösung erhalten wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei 65°C/15 mbar erhielt
man farblose, leicht opake Polymerplatten, welche mit Hilfe einer Häckselmaschine zerkleinert
wurden.
Der 3,5 Gew.-%-ige Masterbatch wurde mit 1664 g wirkstofffreiem Zylindergranulat gemischt
und auf einem Zweiwellenextruder ZSK1 extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die
nach Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat
ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen wurde das Granulat in Spritzguß zu Prüfkörpern
(Platten) verarbeitet.
10 g Ciprofloxacin-Betain wurden in einem Intensivmischer auf 990 g des wirkstofffreien
Zylindergranulates (aus Beispiel 1) aufgebracht. Das wirkstoffhaltige Zylindergranulat wurde auf
einem Zweiwellenextruder ZSK1 extrudiert. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, die nach
Abkühlung im Wasser/Luftbad und Stranggranulation ein farbloses, klares Zylindergranulat
ergab.
Für mikrobiologische in vitro Untersuchungen sowie für die Bestimmung des Freisetzungsprofils
des eingearbeiteten Wirkstoffs wurde das Granulat zu Prüfkörpern (Platten) spritzgegossen.
Die Ermittlung der Freisetzungsprofile von Ciprofloxacin-haltigen Polymerproben erfolgte durch
Elution in Millipore Wasser (0,1% NaN3). In einem typischen Experiment wurden dazu 5 g
wirkstoffhaltige Schlauchstücke aus Texin® 5590 (Länge: ca. 1 cm) bei 37°C mit 20 ml
Millipore Wasser versetzt und mit konstanter Geschwindigkeit gerührt. In regelmäßigen
Zeitabständen von 24 h wurde das Elutionsmittel durch frisches Millipore Wasser ersetzt. Die
Quantifizierung des freigesetzten Ciprofloxacins in den entsprechenden Lösungen erfolgte via
HPLC-Analytik.
Die Freisetzungsprofile wurden für verschiedene Konzentrationen des eingearbeiteten Wirkstoffs
ermittelt. Probe 1 enthielt kein Ciprofloxacin und wurde als negative Kontrolle verwendet,
Probe 2 enthielt 0,1 Gew.-% und Probe 3 1,0 Gew.-% Ciprofloxacin. Die Ergebnisse der Unter
suchungen sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Sie dokumentieren, daß die Wirkstoffdiffusion aus
dem Polymer als einstellbarer Freisetzungsmechanismus genutzt werden kann: Je höher die
eingearbeitete Wirkstoffmenge, desto größer ist die aus der Polymermatrix freigesetzte
Wirkstoffkonzentration im Elutionsmedium.
Die mikrobiologische Bewertung und das Quantifizieren der Wirkstofffreisetzung erfolgte durch
eine neue Bioimaging-Technik. Die Methode nutzt die selektive wirkungsabhängige Biolumi
neszenz von Sensorbakterien (E. coli-Teststamm), um die biologische Aktivität des vom Polymer
freigesetzten Wirkstoffs sichtbar zu machen. Im erfindungsgemäßen System Texin® 5590/
Ciprofloxacin wird die Gyrase-hemmende Wirkung des Ciprofloxacins ausgenutzt.
Für das Imaging der antibakteriellen Wirkung wurden ca. 1 cm2 große Proben des wirkstoff
haltigen Materials in eine Petrischale gebracht und mit einer Suspension von Sensorbakterien in
Agarose überschichtet. Nach einer Inkubationszeit von ca. 30 Minuten wird die wirkungs
abhängige Biolumineszenz mit einem Videoimaging System (z. B. EG Berthold, Lumino
graph LB 980) ausgewertet. Antibiotisch aktive Proben treten dabei als lumineszierende Flächen
hervor.
Mit Hilfe der Methode konnte u. a. bewiesen werden, daß die mikrobiologische Wirksamkeit des
aus der Polymermatrix freigesetzten Ciprofloxacin auch nach Anwendung der für die thermo
plastische Verarbeitung von Polymeren erforderlichen hohen Temperaturen von ca. 200°C
erhalten bleibt. Zudem konnten lokale Konzentrationsunterschiede (z. B. Oberflächenstörungen,
frische Schnittkanten) die sich durch unterschiedlich starke Intensität der Lumineszenz
auszeichnen, abgebildet werden.
Fig. 1 zeigt Biolumineszenz-Images von Ciprofloxacin-haltigen Polymermustern: Proben 1 und
2 sind Ciprofloxacin-haltige Spritzguß-Folien, Probe 3 eine Ciprofloxacin-haltige Gießfolie,
Probe 4 ein wirkstofffreies Polymermuster (Negativkontrolle). Das linke Bild der Figur zeigt den
Querschnitt der 1 cm2 großen Musterplatten, das rechte die Aufsicht. Die Lumineszenz-Images
belegen, daß die Gießfolie (3) höhere Dosen Ciprofloxacin freisetzt als die Spritzgußfolien (1 +
2). Die Negativkontrolle (4) zeigt erwartungsgemäß keine Lumineszenz.
Die Evaluierung der mikrobiologischen in vivo Aktivität der Ciprofloxacin-haltigen Katheter
erfolgte durch qualitativem Vergleich mit wirkstofffreien Kontrollkathetern an einem an der
RWTH Aachen entwickeltem Schweinemodell (KLOSTERHALFEN). In dem Modell wurden
Schweine verwendet, deren Immunsystem durch Infusion von sublethalen Dosen eines
Lipopolysaccarids (LPS) supprimiert wurde. Auf diese Weise soll ein dem septischen Schock des
Menschen entsprechendes Stadium bei den Versuchstieren hervorgerufen werden.
Für die Untersuchung wurde den Versuchstieren (n = 10) unter sterilen Bedingungen jeweils ein
Ciprofloxacin-haltiger Testkatheter und ein wirkstofffreier Kontrollkatheter in die rechte bzw.
linke vena jugularis externa implantiert. Nach Ablauf einer Woche wurden die Katheter unter
sterilen Bedingungen entnommen, in 5 Segmente unterteilt und mikrobiologisch untersucht.
Die Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen der einzelnen Kathetersegmente können
wie folgt zusammengefaßt werden:
- - Koagulase-negative Staphylokokken spielen die wichtigste Rolle bei der Keimbesiedlung des Katheters.
- - Die Analyse verschiedener Kathetersegmente nach einer Implantationsdauer von 7 Tagen belegen eine descendierende, extraluminale Keimbesiedlung mit einem Maximum in dem Katheterteil, der subcutan in der Haut liegt. Die Keimdichte bzw. -besiedlung wird zur Katheterspitze hin progressiv geringer (vgl. Tabelle 3).
- - Die Keimbesiedlung des Ciprofloxacin-haltigen Testkatheters ist gegenüber dem wirkstofffreien Kontrollkatheter bis auf den Bereich der Katheterspitze signifikant geringer (vgl. Tabelle 3).
Claims (7)
1. Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung
enthaltendem thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethan, die eine Rauhtiefe
<5 µm aufweisen.
2. Formkörper aus einen antibiotisch wirksamen Stoff in homogener Verteilung
enthaltendem thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethan, die höhere Zug
festigkeiten aufweisen als Formkörper aus dem entsprechenden wirkstofffreien
Polyurethan.
3. Verfahren zur Herstellung der Formkörper gemäß Anspruch 1 oder 2 durch
Extrusion oder Spritzguß eines einen antibiotisch wirksamen Stoff in homo
gener Verteilung enthaltenden thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethans.
4. Verfahren zur Herstellung der Formkörper gemäß Anspruch 1 oder 2 durch
gemeinsame Extrusion eines antibiotisch wirksamen Stoffs und eines
thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethans.
5. Verfahren zur Herstellung von einen antibiotisch wirksamen Stoff in homo
gener Verteilung enthaltendem thermoplastisch verarbeitbaren Polyurethan
durch Vermischen des antibiotisch wirksamen Stoffs mit dem Polyurethan.
6. Durch Umsetzung von Polytetrahydrofuran, Isophorondiisocyanat, Isophron
diamin und 1,6-Hexandiol erhältliches thermoplastisch verarbeitbares Poly
urethan, das Ciprofloxacin in homogener Verteilung enthält.
7. Verwendung des Polyurethans gemäß Anspruch 6 in medizinischen Artikeln.
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