DE19533574A1 - Stoff und Mittel mit Prolaktinämiewirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Stoffe, die sich zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Unterstützung des Immunsystems, zur Behandlung angeborener oder erworbener Immundefizienz und vor allem zur Behandlung der Infektion mit humanem Immundifizienzvirus (im folgenden HIV abgekürzt) besonders gut eignen.

Das Immunsystem ist von zentraler Bedeutung bei der körpereigenen Abwehr von Infektionen sowie verschiedlichster Krankheiten. Daher wird bereits seit längerem der grundsätzliche Ansatz verfolgt, durch die Gabe von immunstimulatorischen Substanzen einen Behandlungserfolg dadurch zu erzielen, daß der Immunstatus verbessert wird. Ein Beispiel hierfür ist die Therapie mit Interleukin 2, die nicht nur bei der Krebstherapie eine Rolle spielt, sondern seit jüngster Zeit auch zur Therapie der Infektion durch das HIV-Virus angewandt wird. Zwar wird bei der Interleukin 2-Therapie eine Besserung des Immunstatus beobachtet; aber aufgrund schwerer Nebenwirkungen und hoher Kosten hat sich diese Therapieform in der Praxis nicht durchsetzen können (hinsichtlich der Therapie bei HIV-Infektion vgl. F.C. Powell et al in: Am. J. Roentgenol. 163: 117-121 (1994)).

Ein gewisses Kriterium für den Zustand des Immunsystems ist die Zahl der T-Lymphozyten im Körper. Erhöhte T-Lymphozytenzahlen sind nicht immer ein günstiger Faktor für das Immunsystem von HIV-Infizierten. Es ist bekannt, daß Antigen-stimulierte Lymphozyten bei HIV-Infektion in der Lage sind, sich selbst zu zerstören (Apoptose). Es ist wahrscheinlich, daß erhöhte Lymphozytenzahlen, wenn durch Antigen-Stimulation zustandegekommen, einen nachteiligen Effekt auf das Immunsystem von HIV-Infizierten haben könnten.

Insbesondere die Infektion mit HIV führt zu einem fortschreitenden Verlust der Immunfunktionen. Im Endstadium der HIV-Krankheit bricht das Immunsystem des Körpers zusammen, es treten gehäuft Infektionen und bösartige Tumore auf. Das im Endstadium der HIV-Infektion auftretende Immunmangelsyndrom wird AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) genannt. Im Laufe der HIV-Infektion kommt es zur stetigen Verringerung der Zahl der im Blut kreisenden T-Helferlymphozyten (CD4-positive T-Lymphozyten).

Die molekulare Pathogenese der Immunschwäche bei HIV-Infektion ist nicht geklärt. Es wird diskutiert, daß HIV auf direkte Weise, d. h. durch eine lytische Infektion der T-Helferlymphozyten, das Immunsystem schwächt. Andererseits wird eine indirekte Wirkung von HIV über eine Störung der Immunregulation und nachfolgende Unfähigkeit des Organismus zur Virusbeseitigung diskutiert. Das HIV und einige Genprodukte von HIV könnten eine Störung der von Lymphozyten ausgeschütteten Signalstoffe bewirken, was zur Selbstzerstörung (Apoptose) der Lymphozyten führen könnte (vgl. L. Meyaard et al. in: Science, 257: 217-219 (1992); N.K. Banda et al. in: J. Exp. Med. 176: 1099-1106 (1992); H. Groux et al. in: J. Exp. Med. 175: 331-340 (1992); und A. G. Laurent-Crawford et al. in: Virology 185: 829-839 (1991)). Eine neuere Veröffentlichung zeigt, daß in den Lymphknoten von HIV-Infizierten hauptsächlich nicht HIV-infizierte T-Lymphozyten (T-Helfer- sowie T-Suppressorlymphozyten) von der Apoptose betroffen sind (vgl. T.H. Finkel et al. in Nature Medicine, 1, N2, 129-134 (1995)).

Der Verlauf der T-Lymphozytenveränderungen bei der HIV-Infektion ist in den meisten Fällen wie folgt: Während der ersten Wochen nach einer HIV-Infektion sinkt die Zahl der T-Helferlymphozyten stark ab. Wenige Monate nach der Infektion steigt die Zahl der T-Helferlymphozyten auf über 500/µl Blut an (Normalwerte: 700-1100/µl Blut). Im Laufe der Jahre kommt es zu einem stetigen Abfall der T-Helferlymphozyten (CD4-positive T-Lymphozyten) von durchschnittlich 50/µl pro Jahr. Dem Abfall der T-Helferlymphozyten folgt ein Anstieg der T-Helferlymphozyten folgt ein Anstieg der T-Suppressorlymphozyten (CD8-positive Lymphozyten), so daß die Gesamt-T-Lymphozytenzahl im Blut im Frühstadium und im mittleren Stadium der HIV-Infektion in etwa konstant bleibt. Im Spätstadium der HIV-Infektion sinkt auch die absolute Zahl der Blut-T-Lymphozyten ab. Aufgrund dieser Beobachtungen und einiger tierexperimenteller Ergebnisse wird ein homöostatischer Regelkreis für die Zahl der Blut-T-Lymphozyten angenommen. Im Anfangsstadium der HIV-Infektion wird der Abfall der T-Helferlymphozyten durch den Anstieg der T-Suppressorlymphozyten aufgewogen. Im Endstadium der HIV-Krankheit ist die Blut-T-Lymphozytenzahl erniedrigt, so daß man im Endstadium eine gestörte Physiologie der T-Lymphozytenzahl annehmen kann.

Interessanterweise schreitet bei einigen wenigen HIV-Infizierten, den sogenannten "Langzeitüberlebenden", die Krankheit nicht fort. Die wesentlichen immunologischen Merkmale dieser Personen sind beschrieben als eine hohe Zahl der T-Suppressorlymphozyten (im Bereich 900-2000/µl) und eine konstante Zahl der T-Helferlymphozyten über Jahre hinweg (Y. Cao in: The New England Journal of Medicine, Vol. 332, N4: 201-208 (1995); G. Pantaleo in: New England Journal of Medicine, 332, 4: 209-216 (1995). Die Ursachen hierfür sind noch nicht hinreichend erforscht, und Therapieansätze aufgrund solcher Erkenntnisse sind bisher nicht gefunden worden.

In einigen Therapieansätzen wurde versucht, die Vermehrung von HIV durch Hemmung von virusspezifischen Enzymen zu unterdrücken. Das HIV-Enzym reverse Transkriptase, die das RNA-Genom von HIV in DNA umschreibt, kann durch Substanzen wie AZT, DDI und DDC gehemmt werden (A.C. Collier et al. in: New England Journal of Medicine, 323: 1016-1021 (1990), J.O. Kahn et al. in: Ann. Int. Med. 116: 13-20 (1992)) Die HIV-Protease, die ein Vorprotein von HIV in funktionelle Proteine schneidet, kann durch eine Vielzahl- von Proteaseinhibitoren gehemmt werden (T. Robins und J. Plattner in: J. AIDS 6: 162-170 (1993)). Die Inhibitoren von HIV-Enzymen induzieren jedoch die Bildung von resistenten Virusstämmen und können daher die Virusvermehrung häufig nur für eine kurze Zeit hemmen. Die antivirale Wirkung von neu entwickelten, hoch-spezifischen reverse Transkriptase-Inhibitoren wie Nevirapine bzw. Protease-Inhibitoren wie ABT-538, L-735 und L-524 wird innerhalb von wenigen Wochen durch Bildung von resistenten Mutanten nahezu vollständig aufgehoben (X. Wei et al. in: Nature (London), 373: 117-122 (1995)). Neueste Untersuchungen zeigen, daß auch eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Proteaseinhibitoren zur Bildung von vermehrungsfähigen, multiresistenten HIV-Stämmen führt (J.H. Condra et al. in: Nature (London) 374: 569-571 (1995)).

Die Verwendung von immunstimulatorischen Substanzen wie Interleukin 2 zur Therapie der HIV-Infektion hat bisher zu keinem überzeugenden Erfolg geführt. Solche immunstimulatorischen Substanzen bewirken eine erhöhte Lymphozytenzahl durch Lymphozytenaktivierung und nachfolgender Lymphozytenproliferation. Bei einer solchen Immunstimulierung durch Lymphozytenaktivierung und nachfolgender Lymphozytenpoliferation verspüren die Patienten häufig Symptome wie bei einem grippalen Effekt. Eine dauerhafte Therapie mit solchen immunstimulatorischen Substanzen ist daher mit Nachteilen verbunden.

Zufriedenstellende Therapieformen sind somit derzeit nicht vorhanden. Dies gilt sowohl für das Anfangsstadium als auch für das Spätstadium der HIV-Infektion.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Behandlung der HIV-Infektion sowie anderer Krankheiten, bei denen das Immunsystem betroffen ist, zu verbessern.

Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Stoff zur Verwendung als Arzneimittel, wobei der Stoff eine Prolaktinämie-Wirkung aufweist.

Als Stoffe mit Prolaktinämie-Wirkungen werden solche Stoffe verstanden, die unter physiologischen Bedingungen zu einer Erhöhung des Prolaktinspiegels im Blut führen bzw. hierzu beitragen.

Es wurde gefunden, daß Individuen, die mit solchen Stoffen, die Prolaktinämie-Wirkungen aufweisen, behandelt wurden, einen unerwartet guten Immunstatus aufweisen. In Bezug auf die HIV-Infektion bedeutet dies, daß die behandelten Individuen bezüglich der HIV-Infektion asymptomatisch waren und hohe T-Helferlymphozytenzahlen sowie T-Suppressorlymphozytenzahlen hatten.

Es hat sich gezeigt, daß die mit den Stoffen der vorliegenden Erfindung behandelten Patienten keine klinische Anzeichen dafür aufwiesen, daß die erhöhten Lymphozytenzahlen durch Lymphozytenaktivierung und nachfolgende Lymphozytenproliferation zustandekommen. Die für Lymphozytenaktivierung und Lymphozytenproliferation typischen Symptome, die den Erscheinungen eines grippalen Infektes vergleichbar sind, wurden hier nicht beobachtet. Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen daher nicht die Nachteile von im herkömmlichen Sinne immunstimulierenden Substanzen wie Interleukin 2.

Aufgrund der oben erwähnten Beobachtungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird angenommen, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe auf folgendem Phänomen beruht.

Bei der HIV-Infektion liegt eine hohe Umsatzrate der T-Lymphozyten vor. Das bedeutet, daß viele T-Lymphozyten zugrunde gehen und viele neu entstehen. Diese hohe Umsatzrate der Lymphozyten dürfte zu einer Erschöpfung der Regenerationsfähigkeit der T-Lymphozyten führen, so daß im Spätstadium der HIV-Infektion die absolute Zahl der T-Lymphozyten zu sinken beginnt. Es wird daher angenommen, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe durch eine Hemmung der Apoptose von immuneffektiven Zellen, insbesondere der T-Lymphozyten, zustande kommt, da der Immunstatus gut ist, obgleich keine Zeichen für Lymphozytenaktivierung und nachfolgende Proliferation der Lymphozyten zu beobachten sind.

Speziell im Hinblick auf die Behandlung bei der HIV-Infektion ist von besonderer Bedeutung, daß die Infektion bei Behandlung mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen asymptomatisch verläuft. Dies weist darauf hin, daß die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems durch die erfindungsgemäßen Stoffe nicht erschöpft wird.

Die Bestimmung der Erhöhung des Prolaktinspiegels im Serum kann auf herkömmliche Weise erfolgen, z. B. mit Hilfe eines ELISA-Verfahrens, bei dem durch spezifische, Enzym­ gekoppelte Antikörper und nachfolgende Farbindikator-Reaktion das Prolaktin nachgewiesen wird. Ein solcher ELISA-Test ist von mehreren Firmen käuflich erhältlich.

Die erfindungsgemäßen Stoffe mit Prolaktinämie-Wirkung umfassen folgende Substanzklassen:
Prolaktin selbst sowie Prolaktin-Derivate und -Analoga, die analog zu Prolaktin wirken.

Dopaminantagonisten. Diese Stoffe führen durch inhibitorische Bindung an Dopaminrezeptoren im zentralen Nervensystemen unter physiologischen Bedingungen zu einer Steigerung der Prolaktinsekretion durch den Hypophysenvorderlappen und können somit eine Prolaktinämie induzieren. Beispiele hierfür sind (nach gebräuchlicher Kurzbezeichnungen, s. "Rote Liste", herausgegeben vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V., Frankfurt am Main, Editio Cantor, Aulendorf, BRD; wobei die chemische definierte Bezeichnung, soweit möglich, in eckigen Klammern wiedergegeben wird):

Alimemazin [10-(3-Dimethylamino-2-methylpropyl)pheno­ thiazin], Amitriptylin [3-(10,11-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1- propanamin], Amitriptylinoxid[3-(10,11-Dihydro-5H- dibenzo[a,d]cycloheptan-5-yliden)-N,N-dimethyl-1- propanamin-N-oxid], Anafranil, Benperidol[4-[4-(2-Oxo-1- benzimidazolinyl)-piperidino]4′-fluorbutyrophenon], Bromperidol[4-[4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4′- fluorbutyrophenon], Chlorprothixen [cis-2-Chlor-9-(3- dimmethylaminopropyliden)-thioxanthen], Clomipramin [3- Chlor-5-(3-dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-5H- dibeno[b,f]azepin], Clopenthixol [2-(4-[3-[2-Chlor-9- thioxanthenyliden)propyl]-1-piperazinyl)ethynol], Desipramin[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-N- methylpropylamin], Dibenzepin [10-[2-(Dimethylamino)­ ethyl]-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]­ diazepin-11-on], Dixyrazin[2(2-(4-[3-(10-Phenothiazinyl)- 2-methyl-propyl]-1-piperazinyl)-ethoxy)-ethanol], Domperidon [5-Chlor-1-[1-[3-(2-oxo-1- benzimidazolinyl)propyl]-4-piperidyl]-2-benzimidazolinon], Dosulepin, Doxepin [3-(6H-Dibenz[b,e]oxepin-11-yliden)-N,N- dimethylpropylamin], Flupentixol [9-[3-(N′-β- Hydroxyethylpiperazino)-propyliden]-2- trifluormethylthioxanthen], Fluphenazin[10-(3-[4-(2- Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-propyl)-2- trifluormethylphenothiazin], Haloperidol [4-[4-(4- Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4′-fluor-butyrophenon], Imipramin [3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-N,N dimethylpropylamin], Levomepromazin [(-)-2-Methyoxy-10-(3- dimethylamino-2-methyl-propyl)-phenothiazin], Lofepramin 4′-Chlor-2-([3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)- propyl]-methylamino)-acetophenon], Maprotilin [N-Methyl- [3,9,10-ethynoanthracen-9(10H)-yl)-propyl]-amin], Melperon [4-(4-Methylpiperidino)-4′-fluorbutyrophenon], Metoclopramid [4-Amino-5-chlor-N-(2-diethylaminoethyl)-2- methoxybenzamid], Metofenazat, Minaserin, Nortriptylin [(3- (10,11-Dihydro-5H-dibnezo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N- methyl-1-propylamin], Opipramol [4-[3-(5H- Dibenz[ab,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinethanol], Perazin [10-[3-(4-Methyl-1- piperazinyl)propyl]phenothiazin], Perphenazin [2-Chlor-10- [3-(4-β-hydroxyethyl-1-piperazinyl)-propyl]-phenothiazin], Pimozid [1-(1-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidyl)- 2-benzimidazolinon], Pipamperon [4′-Fluor-4(4-carbamoyl-4- piperidinopiperidino)-butyrophenon], Promazin [10-(3- Dimethylaminopropyl)-phenothiazin], Promethazin [10-(2- Dimethylaminopropyl)-phenothiazin], Prothipendyl [10-(3- Dimethylaminopropyl)-1-azaphenothiazin], Remoxiprid, Reserpin [Methyl-[11,17α-dimethoxy-18β-[3,4,5- trimethoxybenzoyloxy)-3β,20α-yohimban-16β-cyrboxylat], Sulpirid [N-[1-Ethyl-pyrrolidin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-5- sulfamoylbenzamid], Thioridazin [2-Methylthio-10-[2-(1- methyl-2-piperidyl)-ethyl]-phenothiazin], Tiotixen [N,N- Dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden]- thioxanthen-2-sulfonamid], Trifluperidol[4-[4-Hydroxy-4- (3-trifluormethylphenxyl)-piperidino]-4′- fluorbutyrophenon], Trifluperazin [10-[3-(4-Methyl-1- piperazinyl)-propyl]-2-trifluormethylphenothiazin], Triflupromazin [10-(3-Dimethylaminopropyl)-2- trifluormeethylphenothiazin], Trimipramin[5-(3- Dimethylamino-2-methyl-propyl)-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin], Zotepin und Zuclopentixol. Besonders gut geeignet sind die Dopamin-Antagonisten Haloperidol, Amitriptylin, Melperon und Perazin. Individuen, die längere Zeit mit diesen Stoffen behandelt wurden, zeigten einen guten Immunstatus.

Prolaktin-Agonisten bzw. -Stimulatoren, die auf eine andere Art als die inhibitorische Bindung an Dopaminrezeptoren im zentralen Nervensystem zu einer Prolaktinsekretion und somit zu einer Prolaktinämie führen.

Weitere Beispiele sind: Raclopride (s. Amalric et al. in: Neuropsychopharmacology (United States) 8(3): 195-200 (1993)), Spiperone (s. A. Arregui et al. in: Gen. Pharmacol. (England) 24(2): 353-356 (1993), YM-091512 (s. Uchihashi et al. in: Psychopharmacology (Germany) 116: 40-44 (1994)), Eticlopride (s. K.D. Nantwi und E.P. Schoener in: Neuropharmacology (England) 32(8): 807-817), Verbindung 25-240 (1-alpha-10β-dimaethyl-9,10-dihydroergocristine; s. P.C. Hiestand et al. in: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 2599-2603 (1986)).

Das Thyreoidea-Releasing Hormon (TRH) und die dem TRH analoge Substanzen, die zu einer Prolaktinsynthese und - Freisetzung durch hypophysäre Zellen führen. Bei dieser Substanzklasse wird angenommen, daß die Prolaktinämie-Wirkung wahrscheinlich über eine Tyrosinphosphorylierung der MAP-Kinase beruht (s. Kanda et al. in: Biochem. Biophys. Res. Commun. 199, No. 3, 1447-1452 (1994)).

Stoffe, die eine Affinität zu Serotonin-1A-Rezeptoren besitzen und so zu einer Prolaktinämie führen, beispielsweise Buspirone (s. L.N. Yatham in: Biol. Psychiatry 35(8): 553-556 (1994)) und Tandospirone (s. S.E. Mulroney et al. in: J. Pharmacol. Exp. Ther. (United States) 268(2): 862-867 (1994)) und dergleichen.

Stoffe, die die Ausscheidung von Prolaktin reduzieren und darüber zu einer Prolaktinämie führen. Opiate und Opiatderivate, die über einen unbekannten Mechanismus zu einer Prolaktinämie führen.

L-Tryptophan und zu L-Tryptophan analoge Substanzen, die über einen unbekannten Mechanismus zur Prolaktinämie führen.

Es wurde gefunden, daß die Inhibition der Prolaktin-Sekretion, z. B. durch Bromocriptin, innerhalb kurzer Zeit (wenige Wochen) zu einem Rückgang der hohen T-Lymphozytenzahlen führte.

Aufgrund seiner Struktur gehört Prolaktin zu der Zytokingruppe der Haematopoetine (E.P. William und R.A. in: Cell, 76: 241-251 (1994)). Zu dieser Zytokingruppe gehören Interleukin 2, Interleukin 4, Erythropoetin und der Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF).

Kürzlich erschienene Veröffentlichungen beschreiben Haloperidol und einige Derivate davon in biochemischen in-vitro-Studien als effektive, teilweise irreversible Inhibitoren der HIV-1- und HIV-2-Protease (J.J. DeVoss et al. in: J. Med. Chem. 37: 665-673 (1994)). Es wurde beschrieben, daß die virale Replikation und die p24-Kapsidproteinproduktion in HIV-infizierten Zellen durch Haloperidol-Derivate inhibiert werden können. Die klinische Anwendung dieser Derivate zur Behandlung der HIV-Infektion durch Inhibierung der virusspezifischen Protease verbietet sich jedoch, da sie bei längeren Inkubationszeiten und den hierzu erforderlichen Konzentrationen zytotoxisch wirken.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können in einer Menge eingesetzt werden, die für die Prolaktinämie-Induktion wirksam ist. Die spezifische Menge eines bestimmten Stoffes kann dabei, je nach Wirksamkeit, variieren. Generell eignet sich beispielsweise eine Dosis von 0,001 mg/kg Körpergewicht und Tag bis 10 mg/kg Körpergewicht und Tag, wobei eine Dosis in einem Bereich von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht und Tag bevorzugt wird.

Die erfindungsgemäßen Stoffe mit Prolaktinämie-Wirkung können in einem weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff in einem Mittel eingesetzt werden, das neben den oben genannten Stoffen übliche Arzneimittel-Zusätze enthält. Die Auswahl solcher Arzneimittel-Zusätze ist nicht kritisch und aus üblichen galenischen Zusammensetzungen bekannt. Die Arzneimittelform richtet sich insbesondere nach der Art der Applikationspräparation, wie z. B. oral, rektal, intramuskulär und intravenös, wobei hier alle bekannten Applikationsformen in Betracht kommen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe mit Prolaktinämie-Wirkung bzw. die diese Stoffe enthaltenden Mittel eignen sich selbstverständlich nicht nur zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Infektionen mit HIV. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe bzw. Mittel, aufgrund dessen die HIV-Infektion asymptomatisch verläuft, trägt generell zu einer Stärkung bzw. Verbesserung und somit zu einer Unterstützung des Immunsystems bei. Eine solche Unterstützung des Immunsystems ist bei einer Vielzahl von Erkrankungen von Vorteil. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Stoffe mit Prolaktinämie-Wirkung sowie die diese Stoffe enthaltenden Mittel zur Behandlung der angeborenen oder erworbenen Immundefizienz verwendet werden. Aufgrund der Verbesserung des Immunstatus sind die erfindungsgemäßen Stoffe bzw. Mittel besonders vorteilhaft bei der Applikation gegen jegliche infektiöse Agentien, von denen das HIV-Virus nur ein besonderes Beispiel ist. So ist die vorliegende Erfindung auch anzuwenden bei Infektionen mit jeglichen Arten von Viren, Bakterien, Parasiten sowie anderen infektiösen Agentien. Aufgrund des Wirkmechanismus beim Vorliegen der Prolaktinämie, die durch die erfindungsgemäßen Stoffe induziert wird, sind die erfindungsgemäßen Stoffe bzw. Arzneimittel insbesondere geeignet zur Verhinderung der Apoptose von Lymphozyten.

Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiele

Die folgenden Patienten mit HIV-Infektion wurden mindestens für drei Monate mit Prolaktinämie-induzierenden Stoffen behandelt. Dabei wurden im Verlauf der Zeit die Zahl der T-Helferlymphozyten und der gesamten T-Lymphozyten sowie der Verlauf der HIV-Infektion beobachtet.

Die Messung der Zahl (pro µl Blut) der T-Helferlymphozyten und der gesamten T-Lymphozten erfolgte auf herkömmliche, bekannte Weise mit Hilfe der Durchflußzytometrie. Dabei wurden die Lymphozyten mit spezifischen Fluoreszenzfarbstoff-gekoppelten Antikörpern markiert (z. B. Anti-CD4-Antikörper zur Bestimmung der T-Helferlymphozyten). Auf diese Weise kann die Zahl der im Blut befindlichen Lymphozyten oder Gruppen bestimmt werden.

Der Verlauf der HIV-Infektion wurde als asymptomatisch beurteilt, wenn keine für HIV-Infektionen typische Symptome wie opportunistische Infektionen, Nachtschweiß, Durchfallerkrankungen etc. beobachtet wurden. Dies ist ein besonders stichhaltiges Kriterium für den Erfolg einer HIV-Therapie, da ein asymptomatischer Verlauf der HIV-Infektion eine merkliche Stärkung bzw. Verbesserung des Immunstatus voraussetzt, ohne daß eine Erschöpfung der Regenerationsfähigkeit des Immunsystems eintritt.

Im folgenden sind die Behandlungen verschiedener Patienten und die dabei erzielten Ergebnisse im einzelnen aufgeführt.

Fall 1) Patient W.R., geb. 1965, erster positiver HIV-Test 1990. Asymptomatische HIV-Infektion. Der Pat. nimmt seit Dez. 1990 5mg/die Haloperidol oral (Haloperidol ist stark Prolaktinämie induzierend).

Abkürzungen: TH=T-Helferlymphozyten/µl, T-ges.=Gesamt-T-Lymphozyten/µl. Normwerte beim gesunden Erwachsenen: T-Helferlymphozyten 700-1100/µl, T-Lymphozyten: 1100-1700/µl (P25-P75).

Fall 2) Patient W.S., geb. 1957, erster HIV-positiver Test 1985. 1985 rezidivierend auftretender Mundsoor, zur Zeit asymptomatische HIV-Infektion. Der Pat. nimmt seit 1985 10 mg/die Haloperidoi oral.

Fall 3) Patient G.K., geb. 1956, erster positiver HIV-Test März 91. asymptomatische HIV-Infektion. Zur Zeit der Vorstellung in unserer Klinik 15 mg/mens i.m.-Injektionen Haloperidol.

Fall 4) Patient J.B., geb. 1963, erster positiver HIV-pos. Test Okt. 1990. Asymptomatische HIV-Infektion. Der Pat. wird seit Okt. 90 mit 10 mg/die Haloperidol oral behandelt.

Fall 5) Patient B.L., geb. 1958, erster positiver HIV-Test 1985. Asymptomatische HIV-Infektion. Der Patient wird seit über 10 Jahren mit 50 mg/mens i.m.-Injektionen Haloperidol behandelt.

Fall 6) Patient W.S., geb. 1960: HIV-Infektion seit Nov. 1994 bekannt. Behandlung mit Perazin 300 mg/die (Phenothiazinderivat, Neuroleptikum) und Trimipramin (trizyklisches Antidepressivum) 100 mg/die seit 1992 (beide Pharmaka sind Prolaktinämie-induzierend).

Fall 7) Pat. W.G. geb. 1955, HIV-Infektion seit 1986 bekannt. Behandlung mit dem Neuroleptikum Trifluperazin (50 mg/die) seit über 3 Jahren. Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 8) Patient W.A., geb. 1948, HIV-Infektion seit Sept. 1990 bekannt. Seit Juni 90 Behandlung mit Amitriptylen 50-120 mg/die und Perazin 50-100 mg/die. Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 9) Patient A.H. geb., 1944, HIV-Infektion seit Juli 91 bekannt. Behandlung mit Amitriptylin 25-50 mg/die seit April 91 und Perazin 75 md/die seit 1987. Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 10) Pat. W.R., geb. 1953, HIV-Infektion seit Juni 89 bekannt. Rezidivierende Tonsillitiden, keine weiteren Symptome. Seit Juni 90 Behandlung mit 75 mg/die Amitriptylen.

Fall 11) Patient C.S., geb. 1955, HIV-Infektion seit Dez. 1989 bekannt. Kaposi-Sarkom der Haut im Initialstadium, Diagnose: Dez. 89. Therapie mit 75 mg Amitriptylen seit Sep. 89. Seit Dez. 89 Therapie mit 1 g AZT/die.

Fall 12) Patient D.W. geb. 1968, HIV-Infektion seit Juli 89 bekannt. Beginn einer Neuroleptischen Therapie mit dem Phenothiazinderivat Flupentixol (unbekannte Dosis) ca. 1 Woche vor der ersten Vorstellung in unserer Klinik.

Fall 13) Patient O.V., geb. 1940, HIV-Infektion sei Juli 93 bekannt. Seit Dez. 93 Therapie mit Amitriptylen 75 mg/die.

Fall 14) Paient H.A., geb. 1938, HIV-Infektion seit Juni 91 bekannt. Seit Nov. 91 Behandlung mit Amitriptylin 75 mg/die Seit Okt. 93 Behandlung mit Melperon 25 mg/die (Butyrophenon-Derivat, Neuroleptikum, Prolaktinämie­ induzierend). Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 15) Patient O.D., geb. 1943, HIV-Infektion seit Okt. 85 bekannt. April 1986 Soorösophagitis, seither rezidivierende Soororopharyngitiden Alkoholkrankheit, Depression, unterschiedliche Dosen an Amitriptylinoxid (schwach Prolaktinämie induzierend), unterschiedliche Dosen bis 150 mg/die Amitriptylin (stärker Prolaktinämie induzierend).

Fall 16) Patient K.T. geb. 1941, HIV-Infektion seit Sep. 1990 bekannt. Feb. 1991 Behandlung mit 200 mg/die Sulpirid (stark Prolaktinämie induzierend), Sep. 1993 Behandlung mit 50 mg/die Anafranjl (schwach Prolaktinärnie induzierend). Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 17) Patient K. K., geb. 1963, HIV-Infektion seit 1984 bekannt. Intermittierend Behandlung mit Doxepin bis 75 mg/die (schwach Prolaktinämie induzierend). Asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 18) Patient E.W., geb. 1946, HIV-Infektion 84. Niereninsuffizienz unklarer Genese, Kreatinin 1.9 mg/dl. Asymptomatische HIV-Infektion Therapie mit Cyclosporin A und Kortisol. TH = 380/µl, T-ges.= 3940/µl.

Fall 19) Pat. J.H., geb. 1959, HIV-Infektion seit 1989 bekannt. Kreatininanstieg ungeklärter Genese. Bakterielle Infektion des Respirationstraktes Anfang 94, sonst asymptomatische HIV-Infektion.

Fall 20) Patient T.S., geb. 1962, HIV-Infektion seit 84 bekannt. Sept. 92 auswärtig noch normale Nierenfunktion. Juni 93 auswärtig Kreatinin 1.6 mg/dl, T-Helfer-Lymphozyten 53/µl.

Fall 21) Patient H.S., geb. 1940, HIV-Infektion seit 1987 bekannt. März 1983 Herpes Zoster im Bereich der linken unteren Extremität. Seit März 93 Behandlung mit Amitriptylin bei Neuralgien. Zur Zeit Beschwerdefreiheit. Transienter Kreatinin-Anstieg unklarer Genese.

Fall 22) Patient P.Z., geb. 1956, HIV-Infektion seit 86 bekannt. 1988 Herpes Zoster des rechten Armes. August 92 Kaposi-Sarkom-Befall des Magens. Nephrotisches Syndrom seit Juni 93 bekannt. Doxorubicin-Infusionen von Juni 93 bis Dez. 93 bei Kaposi-Sarkom.

Fall 23) Patient J.R., geb. 1933. Seit Mai 1992 HIV-Infektion bekannt. Keine weiteren HIV-bedingten Erkrankungen äußer einer Nephropathie unklarer Genese. Seit Mai 92 Therapie mit AZT 500 mg/die.

Fall 24) Patient G.S., geb. 1940, seit Nov. 94 HIV-Infektion bekannt. Kreatinin-Wert im oberen Meßbarkeitbereich: 20 mg/dl. T-Helferzellen: 770/µl, Gesamt-T-Lymphozyten: 3570/µl.

Fall 25) Patient M.G., geb. 1939, HIV-Infektion seit 93 bekannt. Kreatinin-Anstieg unklarer Genese. Seit Juni 93 Behandlung mit AZT und ddI im Rahmen der Delta-Studie.

Fall 26) Patient M.M. geb. 1938, HIV-Infektion seit 1985 bekannt. März 1990 Kolonperforation, Z.n. Kolektomie. Nachfolgend akutes Nierenversagen bei Behandlung mit multiplen Antibiotika.

Fall 27) Patient J.F., geb. 1941, erster HIV-positiver Test 1988. Asymptomatische HIV-Infektion. Seit 13.01.93 Behandlung mit Levo-Dopa 375 mg/die, Bromocriptin 7.5 mg/die und Selegilin (MAOB-Hemmer) 5 mg/die. Seit 1988 wird mit Retrovir 500 mg/die behandelt.

Fall 28) Patientin M.N, geb. 1967. November 1994 Diagnose Prolaktinom mit Prolaktinämie von 1496 U/ml (Normwert: bis 500 U/ml). Keine Produktionsstörung anderer hypophysärer Hormone. Zeitweise Galaktorrhoe.

Fall 29) Patientin A.W., geb. 1963, Prolaktinämie von ca. 2000 U/ml. Keine Produktionsstörung anderer hypophysärer Hormone. T-Helferzellen 1740/µl, T-Zellen absolut: 2610/µl.

Ergebnis

Vierzehn von siebzehn Patienten, die für längere Zeit mit Prolaktinämie-induzierenden Stoffen behandelt wurden (82%), besaßen zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf ihrer Behandlung eine T-Lymphozytenzahl über 2000/µl. Der Verlauf der HIV-Infektion von Patienten, die mit Prolaktinämie-induzierenden Stoffen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, zeichnet sich dadurch aus, daß sie asymptomatisch verläuft. Seit Beginn der Prolaktinämie-induzierenden Behandlung hat nur einer von siebzehn Patienten eine AIDS-definierende Erkrankung entwickelt.

Vergleich mit Personen, die keiner Prolaktinämie-induzierenden Behandlung unterliegen

Vergleichsfälle: Für den Vergleich wurden 1245 HIV-Infizierte herangezogen, die keiner Prolaktinämie-induzierenden Behandlung unterzogen wurden. In der Gruppe der Personen mit HIV-Infektionen, die zu keinem Zeitpunkt eine T-Lymphozytenzahl von über 2000/µl hatten (940 Personen), wurde in 51% der Fälle eine AIDS-definierende Erkrankung nachgewiesen. Demgegenüber hatten 305 der 1245 HIV-Infizierten zu irgendeinem Zeitpunkt eine T-Lymphozytenzahl von über 2000/µl. In dieser Gruppe von 305 Personen wurden 89 AIDS-Fälle registriert. Das heißt, daß bei 29% dieser 305 Patienten eine AIDS-definierende Erkrankung nachgewiesen werden konnte.

Dies steht im Gegensatz zu der Gruppe von Patienten, die mit Prolaktinämie-induzierenden Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden, in der nur in einem Fall AIDS diagnostiziert wurde (etwa 6%).

Somit ist auch unter statistischen Gesichtspunkten durch die Anwendung der erfindungsgemäßen Stoffe bzw. Arzneimittel eine drastische Verbesserung der Prognose bei einer HIV-Infektion belegt.

Claims (8)

1. Stoff mit Prolaktinämie-Wirkung zur Verwendung als Arzneimittel.

2. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Prolaktin sowie -Derivate und -Analoga, Prolaktin-Agonisten, Dopamin-Antagonisten, Prolaktin und/oder solche Stoffe handelt, die die Ausscheidung von Prolaktin reduzieren.

3. Stoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Alimemazin, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Anafranil, Benperidol, Bromperidol, Chlorprothixen, Clomipramin, Clopenthixol, Desipramin, Dibenzepin, Dixyrazin, Dompridone, Dosulepin, Doxepin, Flupentixol, Fluphenazin, Haloperidol, Imipramin, Levomeprmazin, Lofepramin, Maprotilin, Melperon, Metoclopramid, Metofenazat, Minaserin, Nortriptylin, Opipramol, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Pipamperon, Promazin, Promethazin, Prothipendyl, Remoxiprid, Reserpin, Sulperin, Thioridazin, Tiotixen, Trifluperidol, Trifluperazin, Triflupromazin, Trimipramin, Zotepin und Zuclopentixol. Besonders gut geeignet sind die Dopamin-Antagonisten Haloperidol, Amitriptylin, Melperon, Perazin, Raclopride, Spiperone, YM-091512, Eticlopride, 1-alpha-10β-dimaethyl-9,10-dihydroergocristine, Thyroidea-Realeasing Hormon, Opiate, Opiatderivate oder L-Tryptophan handelt.

4. Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Arzneimittelzusätzen einen Stoff nach einem der Ansprüche 1 2 oder 3 umfaßt.

5. Verwendung des Stoffes bzw. Mittels nach einem der obigen Ansprüche zur Unterstützung des Immunsystems.

6. Verwendung des Stoffes bzw. Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung angeborener oder erworbener Immundefizienz.

7. Verwendung des Stoffes bzw. Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung der Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV).

8. Verwendung des Stoffes bzw. Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung zur Apoptose von Lymphozyten.