DE1941534A1 - Hexahydroazepine,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Hexahydroazepine,ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
P AT E N TA N WA LT E
β MÜNCHEN 2, HILBLESTRASSE SO
John Wyeth & Brother Ltd., Taplow, Maidenhead/Engl.
"Hexahydroazepine, ihre Herstellung und Verwendung"
Diese Erfindung betrifft Hexahydro-IH-azepinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate enthalten.
Von den, einen Azepinring enthaltenden Verbindungen ist seit einiger Zeit bekannt, daß sie pharmazeutische,
insbesondere analgesische Wirksamkeit aufweisen. Als Beispiel für ein allgemein bekanntes, Gewöhnung nicht
009815/1915 "2"
verursachendes analgesisches Mittel dieser Art ist Äthyl-1~methyl-4-phenyl-hexahydroazepin-4- carboxylat
auf dem Markt, das ebenso als Ethoheptazin bekannt ist. Es wurde nunmehr gefunden, daß eine neue Reihe
von Hexahydroazepinen, die entweder in der 3- oder 4-Stellung substituiert sind durch sowohl eine niedere
Alkylgruppe als auch einen Phenylrest, der seinerseits in der meta-Stellung durch einen Sauerstoffenthaltenden
Substituenten, wie Hydroxy, niederes
Alkoxy, Benzyloxy oder niederes Alkanoyloxy substituiert ist,sim allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit,
im besonderen analgesische Wirksamkeit oder analgesischen Antagonismus aufweist. Einige der Verbindungen,
im besonderen die von Beispiel 34, zeigen eine neue, aber sehr interessante Kombination von
analgesischen und analgesisch antagonistischen Wirksamkeiten. Weiterhin können einige der neuen Verbindungen
dieser Erfindung als Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Verbindungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind Hexahydroazepinderivate der allgemeinen Formel
(D
008815/1916
-3-
und Säureadditionssalze und quarternäre Ammoniumsalze hiervon, wobei in der Formel R ein Wasserstoffatom,
ein niederer Alkylrest, ein Benzylrest oder ein niederer Alkanoylrest, R ein niederer Alkylrest, R^ ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-,
Cyclopropylniethyl-, niedere Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-·,
Formyl-, Phenacyl- oder Phenäthy!gruppe, die in dem
Benzolring substituiert sein kann, oder ein ß-Benzoyläthylrest, der in dem Benzolring substituiert sein
kann, ist, η eine ganze Zahl von 3 oder 4-, m = 0 oder
1 ist mit der Einschränkung, daß n+m immer 4- sind, R ein Wasserstoffatom oder niederer Alkylrest ist, wenn
m = 0 ist oder nur ein i/asserstoffatom ist, wenn m = 1 ·
ist und die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daß der Rest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4- Kohlenstoffatome
enthält.
..'enn R ein Wasserstoff atom ist, ist nur ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom in dem Molekül und die Erfindung schafft dann sowohl optisch aktive Isomeren als
auch die Racemate, während wenn R ein niederer Alkyl-rest
ist, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind und die Erfindung dann die gesamten optischen
Isomeren als auch Racemate liefert, v/enn ein optisch
wirksames Isomer gewünscht wird, kann eine Trennung unter Verwendung: an sich bekannter Verfahren durchgeführt
werden.
009815/1915
Wenn η = 3 und m = 1 ist, sind die Verbindungen 1,4
trisubstituierte Hexahydroazepine der allgemeinen For
mel II und wenn η = 4 und m = 0 ist, sind die Verbindungen 1,2,3,3-tetrasubstituierte Hexahydroazepine
1 2 der allgemeinen Formel III, worin die Reste R, R , R
7.
und R die oben definierten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln wurden in der Weise bezeichnet, daß der Hexahydro-1H-azepinring
als Grundlage verwendet wurde und vom Stickstoffatom dieses Rings gezählt wurde. Beispiele
solcher Verbindungen sind:
3-(m-Methoxyphenyl)-1-mothyl-3-propylhexahydro-1H-azepin,
3-(m-Methoxyphenyl)-1,3-diniethylhexahydro-IH-azepin,
3-(m-Hydroxyphenyl)-1-methy1-3-propylhexahydro-1H-az epin
und 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-IH-azepin,
obgleich die Bezeichnung auch in der Weise durchgeführt werden kann, daß die letzten beiden Verbindungen
wahlweise unter Verwendung des m-Hydroxyphenols als Bezugseinheit bezeichnet werden könnten. So könnte beispielsweise
die letzte Verbindung nach der Nomenklatur von "Chemical Abstracts" als ra-CHexaliydro-i^-diiaethyl-
0 0 9 8 15/1915
-5-
IH-azepin-3-yl)-phenol bezeichnet werden.
Bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen Formeln (II) und (III) sind Hexahydro-111-azepine, worin R Wasserstoff
oder Methyl, R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl,
R Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl oder n-Butyl
und R5 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Allyl, 3-Methylbut-2-enyl
(d.h. allgemein bezeichnet Dimethylallyl),
Propynyl, Cyclopropylmethyl,' Phenacyl, Phenäthyl,
p-Arainophenäthyl, ß--3enzoyläthyl, ß-(p-Chlorbenzoyläthyl),
Äthoxycarbonyl oder D'ormyl ist.
Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), worin R eine andere Bedeutung als niederes Alkanoyl hat und R^
kein Wasserstoffatom oder kein niederer Alkanoylrest ist, können durch "Alkylieren", wie nachfolgend erläutert,
einer Verbindung der allgemeinen Formel
OR1
(IV)
2rfl
R
R
hergestellt werden.
Die Bezeichnung "Alkylieren", wie sie hier verwendet wird, bedeutet, daß man an dem Stickstoffatom des Hexahydroazepinrings
einen aus den nachfolgenden Resten ausgewählten R^-Rest einführen kann, nämlich aus Alkyl-,
009815/1916 ~6-
Alkenyl-, Alkynyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenaoyl-,
Phenäthyl- (der im Benzolring substituiert sein kann) oder ß-Benzoyläthyl- (der im Benzolring substituiert
sein kann) -resten. Viele Verfahren zum Alkylieren von Verbindungen sind bekannt und es kann das geeigneteste
Verfahren zur Bildung des gewünschten Produkts verwendet werden, wobei die nachfolgenden Verfahren im allgemeinen
bevorzugt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R eine andere Bedeutung als niederes Alkanoyl hat, kann
mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
R5 ~ Hai
(worin Ir die auf Seite 3 definierte Bedeutung hat3
aber nicht niederes Alkanoyl oder Formyl ist und Hai
ein Halogenatom ist) in Gegenwart eines Säureakzeptorc
wie eines Alkalimetallcarbonate (zum Beispiel Kaliumcarbonat) vorzugsweise in Lösung in einem organischen
Lösungsmittel bei zum Beispiel 25° bis 1000C, vorzugsweise
80 bis 10O0C umgesetzt werden.
Eine 1-Methylgruppe kann in eine Verbindung der allge-
1 2 meinen Formel (IV), worin R, R , R , η und m die bei
Erläuterung der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, durch reduktive Methylierung, beispielsweise unter
Verwendung von Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators eingeführt werden.
008816/191S -7-
Weiterhin können die Verbindungen de:? allgemeinen
Formel (I), worin η = 4-, m = 0, R ei.n Alkyl- oder
2 7J
Beazylrest, R ein niederer Alkylrest, R ein niederer
Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cyclopropylmethyl-, Phenäthylrest und R ein vv'asserstoffatom ist, dadurch
hergestellt werden, daß man ein Hexahydro-2H-azepin~
2-on der allgemeinen Formeln
ΩΤΫ« Η*Ν *
0R J ,? OR1
VH 0 >·.^
(V) Vf- N^ ' (VI)
alkyliert und die Oxogruppo zu einer Methylengruppe reduziert. So kann beispielsvsise das Hexahydro-2H-
azepin-2-on zu einem Alkalimetallnalz (sum Beispiel
durch Reaktion mit Natrium, Katriumamid oder Natriumhydrid)
umgewandelt werden, wobei man das AlkaliiTietall-
salz mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
R5 - Ηεΐ
Tt.
worin R^ niederes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cyciopropyl-
methyl oder Phenäthyl ist, umsetzt und danach das 1-
alkylierte Hexahydro-2H-azopin-2-on reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
1 3
R eine andere Bedeutung als V/assevstoff hat und ~R ein niederer Alkänoylrest ist, können durch Acylieren
-S-009815/1915
einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff
hat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Br ein Formylrest ist, können dadurch hergestellt werden,
daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (IV) formyliert. Von den vielen Verfahren, die
zur Forraylierung bekannt sind, v/ird das bevorzugt, bei
dem man eine Verbindung der Formel (IV) mit Ameisensäure am Rückfluß erhitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R
niederes Alkanoyl ist, können durch Acylieren einer entsprechenden Verbindung, worin R Wasserstoff ist,
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R y H^f η und m die bereits definierten Bedeutungen
haben und R ein Wasserstoffatom ist, können aus den
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin H. niederes Alkyl oder Benzyl ist, durch Spalten
der Äthergruppe in bekannter Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandeln der niederen Alkyl- oder
Benzyläther mit Bromwasserstoff oder Bortribroraid oder daß man die Benzyläther der Hydrogenolyse unterwirft.
Wenn gewünscht, kann das erhaltene Produkt (zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid) unter Bildung der ent-
009815/ 1 91 S *9-
sprechenden Verbindung, worin I? ein niederer Alkanoylrest ist, acyliert werden-
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R Wasserstoff
ist, wird nachfolgend erläutert. In diesem Verfahren haben R und Hai die oben definierten Bedeu-
tungen, während R niederes Alkyl ist und Alk ein niederer
Alkylrest, vorzugsweise Äthyl ist.
—— tJA——->
Is J ( U3i
_ — i *■ a t
Ein substituiertes aliphatisches Nitril der iOrmel
(VII) kann mit Natrium in flüssigem Ammoniak, danach mit einem Alkylhalogenbutyrat (vorzugsweise Äthyl-4~
jodbutyrat) umgesetzt werden unter Bildung eines Nitrilesters der Formel (VIII), dieser Nitrilester kann reduziert
werden (zum Beispiel vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart auf Palladium-auf-Holzkohle bei Zimmertemperatur
in einem Lösungsmittel wie Schwefelsäure-
009815/1915
enthaltenden Methylalkohol und unter einem Druck von
ungefähr 3»5 kg/cm (50 lbs/sq.inch) oder mit Wasserstoff
in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen von 100 bis 1500C in einem Lösungsmittel wie Oyclohexan
und unter Drücken von 56 bis 84 kg/cm (800 bis 1200 lbs/sq.inch). Niedere Temperaturen neigen dazu,
das offenkettige Produkt der Formel (IX) zu bilden,
während höhere -.Temperaturen dazu neigen, das Produkt
der Formel (V) zu bilden. Es kann demgemäß das Produkt der Formel (IX) erhitzt werden (zum Beispiel in einem
Lösungsmittel, wie unter Rückfluß gehaltenem Toluol oder Decahydronaphthalin oder mit Natriumäthoxid in
absolutem Alkohol) unter Bildung des Hexahydro-2H-azepin-2-on
der Formel (V), das reduziert werden kann (zum Beispiel mit Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat
oder mit Lithiumaluminiumhydrid) unter Bildung einer Verbindung der Formel (III), worin R und R^
Wasserstoff sind oder es kann unmittelbar "alkyliert"
werden mit nachfolgender Reduktion unter Bildung eines
Hexahydroazepins der allgemeinen Formel (III), worin
R Wasserstoff und Έτ niederes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl,
Cyclopropylmethyl oder Phenäthyl ist.
Sofern eine Verbindung der Formel (III), worin R niederes Alkyl ist, hergestellt wurde, kann die entsprechende
Verbindung, worin R Wasserstoff ist, daraus durch Spalten der Äthergruppe nach der oben gegebenen
Anweisung erhalten werden.
009815/1915 "11"
Nachfolgend wird ein weniger bevorzugtes Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R und R^ Wasserstoff sind, aufgezeigt. In diesem
Verfahren kann R niedere Alkyl- oder Benzylreste sein.
Ein substituiortes aliphatisches Nitril der i'ormel -(VII)
kann in ähnlicher Weise wie bei dem vorausgehenden Verfahren
unigesetzt werden, wobei man jedoch beispielsweise 4-Jodbutyronitril unter Bildung eines Dinitrils der
Formel (X) verwendet, das seinerseits bei Hydrolyse (zum Beispiel mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid)
die Amidosäure der Formel (XI) ergibt. Die Amidosäure
009816/1915
-12-
kann reduziert werden (zum Beispiel mit Lithiumaluminium" hydrid) zu der Arninohydroxyverbindung der Formel (XII),
die halogeniert (zum Beispiel mit Thionylchlorid) und
dann in Gegenwart einer Base (zum Beispiel eines Alkalimet allcarbonate) cyclisiert werden kann unter Bildung
der gewünschten Verbindung der Formel (III). Als Modifizierung dieses Verfahrensweges kann eine Verbindung
der Formel (VIII) reduziert werden (zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid) zu einer Verbindung der Formel
(XII).
Die nachfolgenden drei Verfahren können ebenso zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R ein Wasserstoffatom ißt, verwendet werden. In
dem ersten und dritten Verfahren ist R ein niederer Alkylrest, während in dem zweiten Verfahren R ebenso
ein Benzylrest sein kann.
-c -
Ciil
-13-009815/1915
ORIGINAL
Man kann ausgehen von einem substituierten aliphatischen Ester der Formel (XIII) und diesen umsetzen mit
beispielsweise Natrium in flüssigem Ammoniak, danach mit 4-Jodbutyronitril unter Bildung des Nitrilesters
der Formel (XIY). Dann wird der Nitrilester wie in dem
oben beschriebenen bevorzugten Verfahren cyclisiert unter Bildung des Hexahydro-2H-azopin-2-ons der Formel
(VI), das reduziert werden kann unter Bildung einer Verbindung der Formel (III), worin die Reste R und R^
Wasserstoff sind, oder "alkyliert" v/erden kann mit nachfolgender Reduktion unter Bildung einer Verbindung
der Formel (III), worin R Wasserstoff und "StP niederes
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cyclopropylraethyl oder Phenäthyl
ist.
(to)
(KB)
iXVfj CE) 009815/1915
BAO ORIGINAL
Ein substituierter aliphatischer Ester der Formel (XIII) wird umgesetzt mit beispielsweise lT-(4-Jodbutyl)-phthalimid
der Formel (XV) unter Bildung oinor Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), die nach Entfernung
der Phthaloyl-schützenden Gruppe· cyclisiert werden kann unter Bildung einer Verbindung der Formel
(VI). Die Reduktion von (VI) ergibt Verbindungen der Formel (III), worin R und R^ Wasserstoff sind,oder
. die Alkylierung von (VI) mit nachfolgender Reduktion P ergibt Verbindungen der Formel III, worin R Wasserstoff
ist und R5 niederes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cyclopropylmethyl
oder Phenäthyl ist.
λ/κ
(ii/i *■
(LH1J¥
Ein substituiertes aliphatisches Nitril der Formel (VII) wird zu einem Alkalimetallderivat desselben
(beispielsweise durch Reaktion mit Alkalimetallamid)
009815/1915
umgewandelt und dann mit einem Halogen-Butan (beispielsweise
i-Brom-4—chlorbutan) umgesetzt unter BiI-dung
des Halogennitrils der Formel (XVII)* Die Reduktion von (XVII) zu dem Halogonamin wird durch katalytieche
Hydrierung bewirkt, wobei die dabei erhaltene Verbindung ihrerseits cyclisiert wird zu Verbindungen
der allgemeinen Formel (III) durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Wenn das nach einem der oben angegebenen Verfahren erhaltene Hexahydroazepin nicht das gewünschte ist, kann
es optisch nach irgendeiner dor vorausgehend oder nachfolgend
beschriebenen Verfahrensweise unter Bildung der gewünschten Verbindung behandelt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R ein
1
niederer Alkylrest, R ein niederer Alkyl- oder Benzyl -
niederer Alkylrest, R ein niederer Alkyl- oder Benzyl -
rest und R* ein Wasserstoff.'.totn ist, wird nachfolgend
aufgezeigt:
-16-009815/1915
BAD ORIGINAL
OR
pi*·-iff-c*
-C-C-R
Wie zu ersoben ist, kann eine» Verbindung der allgemeinen
Formel (VII), die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt wurde-, zu einem Alkaliriietallderivat
(zum Beispiel mittels Reaktion mit einem Alkalimetallamid) umgewandelt und dann mit einem. Dihalogen-Butan
(zum Beispiel i-Brora-4— chlorbutan) umgesetzt werden
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), Die Cyclisierung dieser Verbindung zu der ungesättigten
Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
-17-
009815/1915
BAD ORIGINAL
kann durch Reaktion mit einem Grignard-Roagens bewirkt werden. Die nachfolgende Reduktion ergibt eine Verbindung
der allgemeinen Formel (III), worin R^ V/asserstoff ist, d.h. eine Verbindung der Formel (XIX), Wenn das
nach diesem Verfahren hergestellte Hexahydroazepin nicht das gewünschte ist, kann es optisch nach irgendeinem
der vorausgehend oder nachfolgend beschriebenen Verfahren unter Bildung der gewünschten Verbindung behandelt
worden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R
7.
ein niederer Alkylrest und R^ eine andere Bedeutung
als Wasserstoff hat, kann dadurch hergestellt werden,
daß man ein Hexahydro-1H-azepin der allgemeinen Formel
(XX)
s 1 3
(worin R und R-^ die oben definierten Bedeutungen halben und R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist) reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch Erhitzen mit Hydrazin
in einer alkalischen Lösung (beispielsweise in Gegenwart eines Alkaliaetallhydroxids) in einem organischen
Lösungsmittel, wie Diäthylenglycol, durchgeführt worden. Andere Reduktionsverfahren, die als solche zur Reduzio-
-18-009 8.1 5/1915
rung einer Ketogruppe zu oiner Methylengruppe bekannt
sind, können verwendet werden und Beispiele sind (a) die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit Äthandithiol und nachfolgender Hydrogenolyse dor
Kercaptalgruppe in Gegenwart von Raney-Nickel oder (b)
die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit p-Toluolsulfonylhydrazin un3 nachfolgender Reduktion',
" beispielsweise mit Natriumborhydrid oder LithiumaluminiutfH
hydrid.
Eine Verbindung der allgemeinen Forraol (II), worin R
ein niederer Alkylrest und R^ ein Methylrost ist, kann
bei dem Stickstoffatom demethyliert werdon unter BiI-dung
der entsprechenden Verbindung, in v;elclier R
Wasserstoff ist. Beispielsweise kann die Dornethylierung
unter Verwendung von Cyanbromid odei? Äthylohlorformiat
durchgeführt worden, Uenn gewünscht, kann dieses
Produkt zu oiner anderen Verbindung der gleichen allgemeinen Formel nach irgendeinem der vorausgehend
beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (XX),
worin R aiii Alkylrest mit von 1 bis 5'Kohlenstoffatomen
ist j können nach den in den U.S.-Patentschrifttn
2 77.5 583 und 2 74-0 779 gegebenen Anweisungen her gestellt
werden, wobei hier Zusammenfassung angegeben
- 009816/1915 -
BAD' ORfGJNAL
Die Ausgangsmaterialiün der allgemeinen Formel (XX),
worin R ein Wasserstoffatom ist, können dadurch hergestellt
werden, daß mar die entsprechenden Vorbindüngen
der Formel (XX), worin der Rest COR durch CN-(die nach den Angaben der U.ό.-Patentschriften hergestellt
werden können), beispielsweise durch Partialreduktion mit Lithiumaluminiurahydrid, Diisobutylaluminiumhydrid
oder einem Lithiumtrialkoxyaluininiumhydrid /siehe beispielsweise- Quarterly Reviews 20,177
(196627 verdrängt wird.
-20-
0 0 9 8 15/1915
BAD ORIGINAL
Es ist klar, daß die nach den vorausgehenden Reaktionen hergestellten Verbindungen der Erfindung raceraische
Gemische sind. Wenn reine, optisch aktive Isomeren gewünscht werden, können diese durch Trennen eines
racemischen Gomischs unter Verwendung bekannter Standardverfahren
erhalten werden.
Die Erfindung schafft ein allgemeines Verfahren zur ^ Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin ein
Prekursor dos heterocyclischen Ringsystems cyclisiort
wird. Zahlreiche Beispiele geeigneter Prekursore sind oben beschrieben. Es kann notwendig sein, eine· weitere
Stufe, wie eine Reduktion, N-Alkylierung oder Acylierung
durchzuführen, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, bolcho weitere Stufen sind oben beschrieben.
Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einos Hexahydro-IH-azepinderivats der allgemeinen
Formol (I), wie oben erläutert, oder ein Säureadditionssalz oder quarternäres Ammoniumsalz desselben,
in welchem eine Verbindung; der Formel
worin X-Y -N=CHR-, R^lT-CHp-, oder R5N-C- ist, dio
*- Il
O 0098 15/1915
-21-
BAD ORIGINAL
Reste R und Br dio oben angegebene Bedeutung haben
und Y1 -GH2- ist oder X-Y R5N-CH2- ist und. Y1
P 4 2
G=O ist, Z R oder GOR ist, wobei R die oben ange-
Il
gebene Bedeutung hat und R Wasserstoff oder niederes
Alkyl ist, ρ = 2 oder 3j υ = 0 oder 1 ist und die Summe
von m+p β 5 ist, reduziert wird. |.
Dieses Reduktionsverfahren ist oben und in den nachfolgenden
Beispielen beschrieban.
Wenn es gewünscht wird, ein Säureadditionssalz herzustellen, kanm eine Verbindung der allgemeinen Formel
(I) mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, zum
Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure behandelt worden. In ähnlicher Weise kann die freie
Base durch Neutralisieren eines Säureadditionssalzes, beispielsweise mit Alkalimetallcarbonat, hergestellt
werden. Ein quarternäres Ammoniumsalz kann durch Umsetzen der freien Base mit einem Alkylhalogenid hergestellt
werden.
Die in den vorausgehenden Reaktionen verwendeten Reaktionspartner sind entweder bekannte Verbindungen, die
im Handel erhältlich sind, oder können nach an sich bekannten Vorfahren hergestellt werden oder sind Derivate
hiervon, dio nach bekannten chemischen Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt worden
könnan, wobei Vorfahren verwendet werden, die für
-22-009815/1915
BA0
- 22 bekannte Verbindungen beschrieben sind.
Die Erfindung schafft weiterhin eine pharmazeutische
Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Säureadditionssalz oder quarternäres
Ammoniumsalz desselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt;» Der Träger kann fest, flüssig
oder oreme-ähnlich sein und es kann irgendein, dem
Fachmann bekannter geeigneter Träger verwendet werden.
W Die Zubereitung kann die Form von Tabletten, Kapseln
oder von Lösungen haben.
Die rKJUen und neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit
und/oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung ähnlicher Verbindungen. Im besonderen haben die neuen
und neuartigen Verbindungen in pharmakologischen Standarduntersuchungen allgemein die Fähigkeit gezeigt,
Schmerzen zu verringern und sie sind daher als analgesische Mittel brauchbar. Zusätzlich haben einige
der Verbindungen die Fähigkeit, narkotische Anaigetika
zu antagonisieren.
Bei der pharmakologischen Bewertung der Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung wurden die in vivo-Wirkungen
der Verbindungen bei Mäusen nach dem Haffner-Schwanszklimmverfahren
(tail clip method, siehe Haff η or,
-23-
Q09818-/1916
Deutsch. Mod. Wsctir. 55, 731 (1929)) oder durch Strahlwärme
auf den Schwanz nach dom Verfahren von D'Amourümith
(J. Pharmacol, 72, 74 OW)) getestet. Der analgesische
Antagonismus wurde nach dem Verfahren von Oasy u.a., J. Pharm. Pharmacol, 20, 768 (1968) getestet.
Die Vorbindungen dieser Erfindung zeigten bei den oben
angegebenen Testverfahren, wenn sie oral und/odei intraperitonal
mit einer Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 200 rag/kg verabfolgt wurden, im allgemeinen analgesische
Wirksamkeit.
Wenn die Verbindungen dieser Erfindung als analgosischo
Mittel verwendet wurden,können sie Warmblütern,
zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Affen usw. alloin oder zusammen mit pharmakologisch
verträglichen Trägern verabfolgt werden, wobei der Anteil desselben durch die Löslichkeit und chemische
Natur der Verbindungen, dem gewählten Verabfolgungsweg und nach der otandard-biologischen Praxis bestimmt
wird. Die Verbindungen können beispielsweise oral in
der Form von Tabletten, die Exzipionton wie Stärke, Milch oder Zucker enthalten, verabfolgt werden. Sie
können weiterhin oral in der Form von Lösungen vorabfolgt worden oder sie können parenteral eingespritzt
warden. Für die parenterale Verabfolgung können sie verwendet werden in der Form einor storilen Lösung
009815/1915
odor Suspension, die andere in Lösung gegangene Bestandteile, beispielsweise genug Kochsalzlösung oder
Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die Dosierung der vorliegenden Mittel hängt von der Form der Verabfolgung und der Jeweilig ausgewählten
Vorbindung ab. Weiterhin kann sie sich mit dem jeweiligen zur Behandlung vorgesehenen Patienten ändern,
Im allgemeinen wird die Behandlung mit einer kleinen Dosis eingeleitet, dio wesentlich geringer ist als die
optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosic—
rung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht wird. Im allgemeinen
worden dio Verbindungen dieser Erfindung wünschcnswerterweiso mit einem Ivonzuntrationsspiegol
verabfolgt, der im allgemeinen wirksame Ergebnisse liefert, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche
Nobenivirkungen zu veranlassen.
Dio nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.
5-(ra-Nothoxyphenyl)-1-raothyl-3-propylhexahydro-1H-azepin
(a) 2-(m-Muthoxyphanyl)-pentannitril (18,9 g), in
trockenem Äther (20 ml) wurde einor gerührten Suspension
von Natriumamid (aus 2,35 g Natrium) in
009815/1915 -25-
BAD
flüssigem Ammoniak (250 ml) zugegeben. Me sich ergebende
Lösung wurde JO Minuten gerührt und dann wurde 4-Jodbutyronitril (20,5 g) in Äther (4-0 ml) tropf on ·
weise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Ä'ther (100 ml)
wurde zugegeben und das Ammoniak über Nacht vordampfon
lassen. Dann wurde Wasser (100 ml) augegeben, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und der Äther durch Destillation entfernt. Der viskose, ölartigo Rückstand wurde bei 153 bis
164-°C/0,3 Torr destilliert unter Bildung von 5-Oyano-5-(m-methoxyphenyl)~octannitril
als viskose farblose Flüssigkeit.
(b) Das oben angegebene Dinitril (7*9 g) wurde am
Rückfluß mit einem Gemisch von Äthylonglykol (30 ml).
Wasser (2,3 ml) und Kaliumhydroxid (17 g) 3?5 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Ansäuern wur&rdie
wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wurde zu einem
kleinen Ansatz verdampft, bis 5-Garbarnoyl~5--(m-~ methoxyphenyl)-oetansäure sich unter Bildung farbloser
Nadeln auskristallisierte; Ausbeute 5>9 g, Schmelzpunkt
172 bis 0
(c) Diese Säure (6,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von
009815/1915 ~26~
Lithiumäluminiumhydrid (7*0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluß
7 Stunden erhitzt, gekühlt und dann wurde 5 N Natriumhydroxid (16 ml) vorsichtig zugegeben. Das anorganische
Material wurde abfiltriort und das Tetrahydrofuran entfernt, wodurch man 5-Aminomethyl-5~(mmethoxyphenyl)-octan-1~ol
als zähflüssiges öl erhielt, das bei 132 bis 138°C/O,OO5 Torr destilliert wurde, unter
Bildung von 3,2 g farblosem glasartigen Peststoff„
Diese Verbindung konnte ebenso durch eine ähnliche Reduktion von Äthyl-fjt-cyano^-m-methoxyphenyioctanoat
hergestellt worden.
(d) 5-Aminomethyl-5-(ni-methoxyphGnyl)-octaxi-1-ol
(4,14 g) wurde in trockenem Chloroform (20 ml) gelöst, auf O0C gekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt. Thionylchlorid (3?8 g) wurde tropfenweise
zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°G gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur
erwärmen und erhitzte dann 2 Stunden am Rückfluß. Das Chloroform wurde unter reduziertem Druck
entfernt, wobei ein Öl zurückblieb, das Wasser (50 ml)
zugegeben wurde und das in Wasser unlösliche Material wurde mit Äther extrahiert und dann verworfen. Die
wäßrige Schicht wurde mit Natriumbioarbonatlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat wurde der Äther entfernt, wobei
QQSiIB/191 S ~27~
BAD ORiQlNAL
3»85 S dunkles Öl zurückblieb, das in Propan-2-ol
(100 ml) gelöst wurde, dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (4-,O g) zugegeben und das Gemisch am Rückfluß
6 Stunden erhitzt. Nach Entfernen des Kaliumcarbonat s und Vordampfen des Propan-2-ols erhielt man
ein öl, das nach Destillation 1,8 g 3-(m-Mothoxyphenyl)-3-propylhexahydro-1H-azopin
als farbloses bewegliches öl lieferte; Siedepunkt 118 bis 120°C/0,001 Torr.
(e) Das oben angegebene Hexahydro-1H-azepin (2,77 g)
wurde bei 3»15 kg/cm (45 psi) in Gegenwart von Formaldehyd
(40#ig, wäßrig, 2 ml), 1OJlS Palladium-auf-Holzkohle
(2,0 g) und absolutem Äthanol (100 ml) hydriert. Die theoretische Menge wasserstoff wurde in 20 Minuten
absorbiert. Nach Filtrieren dos Katalysators und Vordampfen
des Lösungsmittels blieb ein farbloses bewegliches Öl zurück, das mit Oxalsäure (1,3 g) in Aceton
behandelt wurde. Es wurden farblose Nf;dein von 3-(ra-Hethoxyphünyl)-1-muthyl-3-propylhexahydro-1H-azepinoxalat,
2,32 g, Schmelzpunkt 124 bis 1260C, erhalten. ·
Analyse: die Bruttoformc-1 C^gHogNO,- erfordert:
(#): 64,9 C, 8,3 H1 4,0 N
gefunden (#): 64,8 C, 8,3 H1 4,0 K.
3-(Tn-Hydroxyphenyl)-1-roothyl-3-prop.ylhfcxahydro-1H-azopin
Das Oxalat von Beispiel 1 (3,28 g) wurde am Rückfluß
mit 48 bis 50#iger Bromwassorstoffsäure (30 ml) 3 Stun-
009815/1915 ~28~
den erhitzt. Dor Bromwasserstoff wurde unter reduzier
tem Druck entfernt und das Rückstandsöl durch wiederholtes
Wiedorverdarapfen mit Propan-2-ol (100 ml) getrocknet.
Das Öl wurde aus Aceton-Äther auskristallisiert unter Bildung von 2,28 g feiner weißer Nadeln.
Umkristallisieren aus Propan-2-ol/Ather ergab das Hydrobromid der in der Überschrift bezeichneten Verbindung
als farblose hygroskopische Nadeln, Schmolzpunkt 118 bis 1260C.
Analyse: die Bruttdformel CjgH^gBrNO erfordert:
: 58,6 0, 8,0 H, 4,3 N
gefunden (^): 58,35 C, 8,15 H, 4,35 N.
Das Hydrobromid konnte zu der freien Base durch Behandeln mit wäßriger Ilatriunicarbonatlösung und Auskristallisieren
aus Loichtpotroloura (Siedepunkt 100 bis 1200C), umgewandelt werden; Schmelzpunkt 119 bis
1210C.
Analyse: die Bruttoformel Ο,,,-Η-εΝΟ erfordert:
Analyse: die Bruttoformel Ο,,,-Η-εΝΟ erfordert:
(#): 77,9 C, 10,2 H, 5,7 N .
gefunden {%): 77,8 C, 10,1 H, 5,3 N.
3-(m-Mothox.yphenyl)-3-propylhuxahydro-1H-azepin
(a) 2-(m-Methoxyphonyl)-pentannitril (75,6 g, 0,4 Mol)
in trockenem Äther (200 ml) wurde einer gerührten Suspension von Natriuiiiamid (aus 9,4 g Natrium) in flüssigem
-29-
009815/1915
. BAD ORIGINAL
Ammoniak (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde JO Minuten
.gerührt, dann wurde Athyl-4-jodbutyrat (99|25 g>
0,4 Mol) in trockenem Äther (200 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur des
flüssigen Ammoniaks 5 Stunden gerührt. Ammoniumchlorid
(10 g) wurde zugegeben und das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen lassen. Wasser (300 ml) wurde zugegeben,
die organische Schicht abgetrennt, mit V/asser, 2N Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat und Entfernen des Äthers wurde das Produkt destilliert unter Bildung von 77»6 g Äthyl-5-cyano~5-(m--methoxyphenyl)-octanoat,
Siedepunkt 156 bis 1750C bei 0,02 Torr, η/ψ 1.5020.
Äthyl~5-cyano-5-(m-methoxyphenyl)-octanoat kann ebenso
durch Hydrolyse von 5-0yano-5-(ra-niethoxyphünyl)-octannitril
mit einem Schwefelsäure : Äthylalkoholgemisch (1:10, Vol/Vol) während 30 Stunden hergestellt
werden.
(b) Äthyl-5-cyano-5~(ni-methoxyphenyl)-octanoat (32,0 g)
wurde bei einem Anfangsdruck von 84 kg/cm (1200 psi) und einer Endtemperatur von 140oC in Cyclohexan (400 ml)
mit einem Nickelkatalysator (ca. 8g) 18 Stunden hydriert.
Nach Entfernen des Katalysators und Verdampfen des Cyclohexane erhielt man ein farbloses zähflüssiges
Öl, das aus Äthylacetat auskristallisiort wurde unter
-30-0 0 9815/1915
Bildung von 18,3 g farbloser Nadeln von 6-(m-Methoxyphenyl)-6-propylhexahydro-2H-azopin-2-on,
Schmelzpunkt 109 bis 1100C.
Wenn die Reduktion bei niederer Temperatur durchgeführt wurde, bestand das Produkt hauptsächlich aus
Äthyl-5-aminomethyl-5-(m-niethoxyphenyl)-octanoat · Die
Cyclisierung dieser Verbindung konnte dadurch erreicht werden, daß man am Rückfluß 18 Stunden in Dekalin oder
am Rückfluß mit einer Lösung von Natriuraäthoxid in absolutem Äthanol erhitzte.
(c) 3-(m-Methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-2fl-azepin-2-on
(12 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(12 g) in Äther (200 ml) zugegeben und das Gemisch wurde dann gerührt und am Rückfluß 7 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgumisch wurde durch Zugabo von Wasser (12 ml), 2N Natriumhydroxid (24 ml), nachfolgend
Wasser (12 ml) zum Zerfall gebracht. Das organische Material, das sich ausfällte, wurde filtriert,
die Lösungsmittel entfernt und das verbleibende farblose Öl wurde destilliert, wodurch man 9,3 g 3-(ra-MethoxyphGnyl)-3-propylhexahydro-1H-azopin,
Siedepunkt 123 bis 124°C/0,15 Torr, erhielt.
(d) Diese Verbindung konnte wie in Beispiel 1(e) methyliert werden unter Bildung dos gleichen Produkts
-31-0Ö931S/1915
BAD ORIGINAL
wie in diesem Beispiel oder sie konnte mit Allylbromid
umgesetzt werden unter Bildung von 1-Allyl~3-(m-methoxy phenyl)-5-propylhexahydro-iH-az opin.
Boispiol 4-
3-(m-Mothoxyphonyl)-1,3~dimethylhoxahydrq-1H-azepin
(a) 2-(m-Methoxyphenyl)-propionitril (25,2 g) wurde
mit Natriumamid (aus 3»6 g Natrium) in flüssigem
Ammoniak (300 ml) una Äthyl-4-,jodbutyrat (38 »5 ε) nach
dom Vorfahren von Beispiel 3(a) umgesetzt. Nach ähnlichem
Aufarbeiten wurde das Produkt destilliert, wodurch man 22,5 g Äthyl-5-cyano-5--(tt-methox;yphenyl)-hexanoat,
Siedepunkt 132 bis 142°C/O,üO3 Torr, erhielt.
(b) Diese Verbindung (15»2 s) wurde bei einem Anfangsdruck
von 70 kg/cm (1000 psi) und einer Endtemperatur
von 14-00C in Gegenwart von Hick^lkatalysator (ca.6 5)
in Cyclohexan (250 ml) 2o Stunden hydriurü. Der katalysator
wurde- durch Filtrieren entferut, v.'onach man nach
Entfernen des Cyclohexans 14,1 g zänflüssigos 01 erhielt,
dac am Rückfluß in Dekalin in ^.iner ötickstorr-atmosphäre
20 Stunden erhitzt wurdo. Das Dekalin vmrd^-
unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand eun
Äthylacötat umkristalliaiert crgao farblose Nadeln von
6-(m-Methoxyphenyl)-6-u^thyl-hexahydro-2H-azepin-2-on,
5,3 g, Schmelzpunkt 114 bit. 1150C.
V/eitere 2,7 g kristallinus Material konnten durch
-32-009815/1915
Destillation dor Mutterlaugen und nachfolgendem Umkristallisieren
aus Äthylacetat erhalten werden.
(c) Das Hexahydro-2H-azepin-2-on (11,7 g) in trockenem
Tetrahydrofuran wurde einer Suspunsion von Lithium-aluminiumhydrid
(12 g) in Äther (200 ml) zugegeben.
Das in Beispiel 3(c) beschriebene· Verfahren wurde durchgeführt und das, erhaltene Produkt wurde destilliert
unter Bildung von 8,9 g 3~(ni-Methoxyphenyl)-3--methylhexahydroazepin,
Siedepunkt 118 bis 125°C/G,5 Torr.
(d) 3-(ra-MGthoxyphenyl)-3-mothylhexahydro-1H-azepin
(8,75 s) wurde mit Formaldehyd (40#ige.s. wäßriges, 4 ml) in Gegenwart von 10$ Palladium-auf-Holzkohle (1,5 g)
in Äthanol (100 ml) in Gegenwart von Wasserstoff bei 40 Atmosphären Druck umgesetzt, wonach das im Beispiel
1(e) beschriebene Vorfahren folgte unter Bildung von 3-(m-Mothoxyphenyl)-1,3-dimc-thylhoxahydro-1H-azopin
als farbloses 01; 7,7 g, Siedepunkt 106 bis 107°C/. 0,4 Torr, ηψ 1.5339. ·
Analyse: die Bruttoformel 0^,-Ηρ,ΙίΟ erfordert:
{%)-. 77,2 0, 9,9 H, 6,0 N
gefunden {%): 76,8 C, 9,8 H, 5,9 N.
Das Hydrochlorid mit einem Schaolzpunkt von 154 bis
155°O konnte durch Behandeln mit Propan-2-ol und eine
Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hergestellt v;er-
009815/1915
BAD ORIGINAL
Analyse: die Bruttoformel CjJSo.,NO.HCl erfordert
OO: 66,7 O, 8,9 H, 5,2 N
gefunden (#): 66,7 O, 8,9 H, 5,0 N.
3-(m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethyl-hexahydro-IH-azepin
Das Produkt von Beispiel 4 (5,1 g) wurde am Rückfluß mit 48 bis 50#igen] Bromwasserstoff (50 ml) 3 Stundon
erhitzt. Der Bromwasserstoff wurde untor reduziertem
Druck entfernt und das Rückstandsöl wiederholt durch Vordampfen aus Propan-2-ol getrocknet. Die in der Überschrift
bezeichnete Verbindung kristallisierte als Hydrobromid in farblosen Nadeln aus Propan-2-ol/Äther,
6,0 g, Schmelzpunkt 174- bis 175°C.
Analyse: die Bruttoformel O^IL^NO.HBr erfordert
OO: 56,0 C, 7,4 H-, 4,6 N
gefunden (#): 55,8 C, 7,2 H, 4,4 N.
3-(m-Acetoxyphenyl)-1a ^dimethylhexahydro-1H-az opin
Das Produkt von Beispiel 5 (2,0 g) wurde am Rückfluß
mit Essigsäureanhydrid (6 ml) und Pyridin (3 ml) 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem braunen
Öl verdampft, das in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht wurde. Das basische
Material wurde mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen öl vordampft.
-34-009815/1915
Das Öl wurde in Propan-2-ol gelöst und mit einer Losung
von Chlorwasserstoff in trockenem Äther unter Bildung des Hydrochloride der in der Überschrift bezeichneten
Verbindung behandelt. Ausbeute 1,7 g> Schmelzpunkt 164- bis 165°C.
Analyse: die Bruttoformel C^gHoJTOoCl erfordert
Analyse: die Bruttoformel C^gHoJTOoCl erfordert
Wi 64,55 C, 8,1 H, 4,7 H
gefunden (#): 64,3 C, 8,2 H, 4,6 N.
Ersetzt man das im Beispiel 3(d) verwendete· Allylbromid
durch die nachfolgend angegebenen Reaktionspartner, so können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
Propylchlorid 3-(m-Hethoxyphenyl)-1,3-di-
- propylhexahydro-1H-azepin
Prop-2-ynylbromid 3-fm-I-iOthoxyphunyl)-3-pr.opyl-
T 1-(prop-2-ynyl)-hexahydro-1H~
azepin
Cyclopropylmethyl- 1-Cyclopropylraethyl-3~(ni-
chlorid met;hoxyphenyl)-3-propylhexä-
hydro-1H-azepin
Phenacylbromid 3-(ra-Mothoxyphfcnyl)~1-phon-
acyl-3-propylhoxahydro-1H-azepin
Phenäthylchlorid 3-(m-Methoxyphenyl)-1-phen'-
äthyl-3-propylhexahydr0-1H-azepin
p-Nitrophenäthyl- 1-(p-Nitrophenäthyl-3-(ni- · . !
chlorid - mc-thoxyphenyl)-3-propyl-hexa-
hydro-1 H-azepin, das zu derentsprechenden
p-Aiainoverbindung reduziert werden kann
-35-009815/1915
ß-Boriz oyläthylchlor id 1 - ( ß-Benz oyläthyl) -3- (m-
methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-1H-azepin
3-Methyl-but-2-enyl- 3-(m-Mothoxyphunyl)-1-(5-
chlorid inethylbut-E-enylj-j-propylhexa
hydro-1H-azopin.
3-ζ m-Aoetoxyphenyl)-1-methyl-3-propylhexahydro-1H-azop in
Das Verfahron von Beispiel 6 vmrdc durchgeführt, jedoch
unter Verwendung von 3-(w-Hydroxyphenyl)-1-mcthyl-3-propylhexahydro-1H-azopin
(1,5 s) als Ausgangsmatorial
unter Bildung der in der Überschrift bezuichneten Verbindung
(1,36 g) nach Basischmachon mit Natriumcarbonat;
Siedepunkt 176 bis 178°C/0,01 Torr.
Analyse: die Bruttoform.il CjgiL^NC^ erfordert
\%): 7^,7 G, 9,^ H, 4,8 N
gefunden (#>: 74,8 C, 9,5 H, 4,8 N.
Beispiel 9 "
4-(m-Hetfaoxyphunyl)-1-methyl~4-propylhoxahydro-1H-^
szepin
4-Atiiyloarbonyl-4-(m-mvithoxyphenyl)-1-methylhexahydro-IH-azepinhydrochlorid
(17,1 g) wurde einer gerührton Lösung von Hydrazinhydrat (184 ml, 99#iee Lösung) und
HydraζinbydroChlorid (46,2 g) in Diäthylenglykol (750ml)
zugegeben. Das Keaktionsgeniisch wurde 3 Stunden bei
bis 13O0C gehalten, dann wurden portionsweise Kalium-
-36-Ii/ISIS
hydroxid-Tabletten (85#ig, βθ g) zugegeben. Nach beendeter
Zugabo wurden Wasser und Hydrazin langsam aus
dem Reaktionsgemisch abdostilliort, bis die Innentemperatur
2200C erreicht hatte. Diese Temperatur wurde
3 Stunden beibehalten. Das Reaktionsgeniisch wurde gekühlt, in Wasser (1 1) gegossen und mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 6,8 g basisches Ül erhalten.
Wenn diese mit 1 Mol Fumarsäure in Aceton/Äther behandelt wurden, erhielt man eine Gesamtmenge von 5 S
M—(m-Methoxyphenyl)-1-methyl-4-propylhoxahydro-IH-
^ azepinfumarat; Schmelzpunkt 153 bis 155 Cj
Analyse: die Bruttoformel 00/1H2XNO1- orfordert
(#): 66,8 C, 8,3 H, 3,7 N
gefunden (#): 66,9 C, 8,1 H, 3,9 N.
4--(m-H.ydrox.yphonyl)-1-raeth.yl-4-propylhcxahydro-1H-azopin
Das Fumarat von Beispiel 9 (5,5 g) wurde am Rückfluß
mit 48 bis 5O#igor Brorawassorstoffsauro 5 Stunden erhitzt.
Die überschüssige Saure wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und durch mehrmaliges
Verdampfen mit verschiedenen Anteilen Butan-2-on getrocknet. Nach erneutem Lösen dos rückständigen Öls
in Butan-2-οή wurden 4,5 g Kristalle dos Hydrobromids
der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt 157 bis 1590C. Das Umkristallisieren aus
0 0 9815/1915 ""37~
BAD ORIGINAL
Aceton/Propan-2-rol erhöhte den Schmelzpunkt auf 159
bis 1610O.
Analyse: die Bruttoformel O^gHpgBrNO erfordert
{%)-. 58,6 C, 8,0 H, 4,3 N, 24,4 Br
gefunden (JlS): 58,3 O, 8,4 H, 4,2 N, 24,2 Br.
4- (m-Ao et oxyphonyl) _-1 -methyl-4-propylhexahydro-1 H-
Das Produkt von Beispiel 10 (984 mg) wurde bei 11O0G
mit Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (4 ml) 3 Stunden erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wurde bei reduziertem
Druck konzentriert, in Wasser gegossen, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und in Äther extrahiert.
Das Produkt wurde destilliert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung mit einem Siedepunkt
von 140 bis 1500C bei 10"^ Torr.
Analyse: die Bruttoformel O^gHgnNOg erfordert
(#): 74,7 C, 9,4 H, 4,8 N
gefunden (JIi): 74,8 0, 9,4 H, 4,8 N.
Folgt man dem Verfahren von Beispiel 9, ersetzt aber das Ausgangsmaterial durch eine dop nachfolgend angegebenen Verbindungen (die wie hier beschrieben hergestellt
wurden), so werden die nachfolgenden Produkte erhalten.
-38-0098 15/1915
ßA0
4—(m-Methoxyphenyl_1-methyl-4-propylcarbonylhexahydr0-1H-az
epin
4-(m-Methoxyphenyl) -1 methyl-4-n-.pentylcarbonylh
oxahydr o-1H-azepin
4—Pormyl-4-(m-m ethoxyphenyl;
-1 -met hylhoxahydro-1H-azepin
4—Athylcarbonyl-4-(misopr opoxyphc/nyl) -1 methylhexahydro-1H-azepin
4— Athylcarbonyl-4-(m-nbut oxyphenyl)-1-methylhoxahydro-1H-azepin
Produkt
4-n-Butyl-4— (m-Mcthoxyphonyl)-1-methylhoxahydro-ΛH-azepin
4—Hcxyl-4— (a-methoxyph«_-nyl) i-rnothylhoxahydro-IH-azcpin
4-(m-Muthoxyphenyl)-1,4-dimethylhexahydro-IH-azepin
4—(m-Isopropoxyphunyl)-1-mctb.yl-4-propylhüxahydro-1
H-azopin
4~ (m-n-But oxyphonyl)-1-mothyl-4—propylhöxahydro-1H-azepin
Beispiol 1$
?as Produkt von Beispiel 9 kann dernüthyliert worden
durch die- Reaktion mit Cyanobromid und das gebildete
4—(m-Methoxyphenyl)-4-propylhoxahydr0-1H-azopin kann
mit einem der nachfolgend angegebenon Halogeniden unter
Bildung der angegebenen Produkte umgesetzt werden.
Reaktionapartner Propylchlorid
Prop-2-ynylbromid
Oyclopropylmethyl" chlorid
Phenacylbromid
Phenäthylchlorid Produkt
4—(m-Methoxyphenyl)-i ,4— dipropylhcxahydro-1H-azopin
4-(m-Methoxyphonyl-4—propyl-1-(prop-2-ynyl)-hoxahydro-IH-azopin
i-Cyclopropylmethyl-4—(mmethoxyphenyl)-4-propylhexahydr0-1H-az
epin
4-(m-Mothoxyphenyl)-1-phenacyl-4—propylhexahydro-1H-azepin
4-(m-Methoxyphenyl)-1-phenäthyl-4-propylhexahydr0-1H-az
epin
-39-
0 0 98 15/1915
BAD ORIGINAL
19A1534
p-Nitrophonäthylchlorid
ß-Bcnzoyläthylchlorid
3-Methylbut-2-onylchlorid Allylbroraid
n-Hexylchlorid
Produkt
4-(ra-Mt,thoxyphenyl)-1-(p-nitro~
phunäthy1)-4-propylhexahydro-IH-aaopin,
das zu der entsprochenden p-Aminovorbindung roduziort werden kann
1-(ß-Bonzoyläthyl)-4— ( α-met hoxyphonyl)-4—propylhexahydro-1H-azepin
4-(n-Mothoxyphonyl)-1-(3-m ethylbut-2-enyl)-4—propylhoxahydro-1H-azepin
Λ -AlIyI-A-- (tn-m othoxyphunyl) propylhGxahydro-1H-azepin
1-(n-Hc-xyl)-A— (m-methoxyphonyl)
4-propylhoxahydro-IH-azopin
3-(in-Methoxyphunyl)-2,3-"!3iP'^thylliexahydro-1H-azepin
(a) 2-(ci-Mothoxyphcnyl)-propionitril (64 g) wurdo einer
gerahrten Suspension von Natriumaraid (18 g) in trockenem
Toluol (160.01) bei 600C zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabo wurdu trockenes Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben
und das Gemisch bei 800C 1,Stunde gurührt. Diesus Gemisch
wurde dann tropfenweise einer Lösung von 1-Brom- ' 4-chlorbutan (72 g) in trockenen Toluol (200 ml) bei 5
bis 100C unter Stickstoff während 2 Stunden zugegeben, wonach man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen
li^ß und über Nacht rührte. Das Reaktionsgemisch
wurde in Wasser gegossen und die Toluolschicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit
2N Salzsäure und Wasser gewaschen. Mach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurden
009815/1915
-40-
6A0
-^-(m-methoxyphenyl)-2-methyl-hexannitril nach
sorgfältiger Destillation als farbloses öl (45,4 g)
erhalten; Siedepunkt 152 bis 1540C bei 0,8 Torr.
Analyse: ^die Bruttoformel C^H^gClNO erfordert
(#): 66,8 C, 7,2 H, 6,0 N
gefunden (JIi): 67,0 G, 7,3 H, 5,7 N.
(b) Das Chlornitril von Teil (a) (3,13 g) in trockenem
Toluol (100 ml) wurde zu MethylmagnoGiumoodid (0,0285
Mol) in Äther (20 ml) unter einem Stickstoffstrom zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabo wurde der Äther aus dem Reaktionsgemisch destilliert, bis die Innontomperatur
90°C betrug und dann wurde bei diesur Temperatur 24 Stunden erhitzt. Wach Kühion wurde das ßoaktionsgemisch
in ein Gemisch aus Eis und Ammoniumchiorid
gegossen, die- wäßrige Schicht abgetrennt und mit Benzol
extrahiert. Die zusammongegebenen organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
reduziertem Druck bei 40°C verdampft, wodurch ein zähflüssiges Öl zurückblieb. Das Ol wurde mehrmals durch
Kochen mit Äther extr3hiert unter Bildung eines gelben Harzes, das sich aus Propan-2-ol unter Bildung blaßgelber Rhomben von 3~(m-Methoxyphonyl)-2,3-dimethyl-4,5,6f7-totrahydro-3H-azepinhydrojodid
(1,0 g) ablagorte; Schmelzpunkt 164 bis 168°C. Die Vorbindung konnte
zur Analyse aus Propan-2-ol umkristallisiort werden.
Analyse: die Bruttoformel CjcH^NO*HI erfordert
(#): 50,2 0, 6,0 Ii, 3,8 N
gefunden (#) :" 50,35 C, 6,2 H, 5,8 N.
0098 15/1015
BAD ORIGINAL
(c) Das Tutrahydroazepinhydrcgodid (6,1 g) wurde portionsweise
zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Aluminiuralithiurahydrid (1,5 s) in Athc-r (200 ml)
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und das Gemisch am
Rückfluß 4- Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Ziiiimertemperatur
wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser (1,5 ml) und 2N Natriumhydroxid (3 ml) zum Zerfall
gebracht. Filtrieren und Verdampfen lieferte ein öl, das destilliert wurde unter Bildung von 3,1 g der
in der Überschrift bezeichneten Verbindung als farbloses Öl; Siedepunkt 128 bis 1300O bei 0,5 Torr.
Analyse: die Bruttoformel Cjj-HoJK) erfordert
(#): 77,2 O, 9,9 H, 6,0 N gefunden (#): 77,15 0, 9,9 H, 5,8 N.
Das oben angegebene öl wurde in Propan-2-ol gelöst und
mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelt unter Bildung farbloser Nadeln des Hydrochloride;
Schmelzpunkt 166 bis 1670C Analyse: die Bruttoformel C*,-HpJTO.HCl erfordert
(#): 66,7 0, 9,0 H, 5,2 N gefunden (#): 66,8 C, 8,8 H, 5,0 N.
1,2,3~Trimethyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-1H»azepin
Das Azepin von Beispiel 14(c) (3,0 ε) *n absolutem
Äthanol (100 ml), der 4Q# wäßriges Formaldehyd (2 ml)
-42-009815/1915
enthielt, wurde mit einem Anfangsdruok von 3,36 kg/cm
(48 psi) hydriert. Nach Absorbieren der theoretischen Menge von Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert,
wodurch das Produkt als öl zurückblieb (2,21 g); Siedepunkt 104- bis 110°C bei 0,01 Torr.
Analyse: die Brüttoformel CyJ6H2I-NO erfordert
W: 77,9 C1 10,2 H, 5,7 N
gefunden (#): 78,0 C, 10,2 H, 5,4 N.
Das oben angegebene Öl wurde zu dom Hydrobromid in
Propan-2-ol mit 50#igem wäßrigen Bromwasserstoff umgewandelt.
Das Produkt wurde aus Propan-2-ol utdkristallisiort
und hatte einen Schmelzpunkt von 232 bis 2350C
Analyse: die Bruttoformol C^gH2n-NO. HBr erfordert
Analyse: die Bruttoformol C^gH2n-NO. HBr erfordert
(50: 58,4 C, 8,0 H, 4,3 N
gefunden (#) : 58,5 C, 8,0 H, 4,2 N.
3-(m-Hydroxyphenyl) -1,2 1 3-triraothylhexahjyrdro-1H-az op in
Das Azepin von Beispiel 15 (2,1 g) wurde am Rückfluß
mit 50^igetn Bromwasserstoff 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurden farblose klumpige Rhoabon des Hydrobromids
(2,06 g)erhalten; Schraclzpunkt 234 bis 2360C.
Das Produkt konnte sowohl als Nadeln, Schmelzpunkt 230 bis 2310C oder als Rhomben, Schmelzpunkt 234 bis
24Q0C, klar bei 250°C, nach Umkristallisieren aus
Methanol erhalten werden. Diese beiden Kristallformen
-4-3-. 009815/1915
BAD ORIGINAL
zeigten sich nach Zwischenurawandlung, Infrarotspoktrum
und Analyse identisch.
Analyse: die Bruttoformol C^Hp^NO.HBr erfordert
OO: 57,5 G, 8,0 H, 4,6 N
gefunden 00: 57,3 C, 7,8 H, 4,2 N.
Beispiel 17
3-Butyl-3-(ro-methoxyphanyl)-1-mothylhoxahydro~1H-azepin
(a) Äthyl-5~cyano-5~(in-niGthoxyphcnyl)-nonanoat wurde
nach dom Verfahren von Beispiel 3(a) hergestellt, wobei
Natriumamid (aus Natrium, 5»36 g). in flüssigem
Ammoniak (400 ml), 2-(rfl-Methoxyphonyl)-hexanitril
(4-5 g) und Äthyl-4-jodbutyrat (53»4* g) verwendet wurden.
Das Produkt wurde als farbloses 01 (48,7 g) erhalten;
Siedepunkt 150 bis 166°C bei 0,01 Torr.
(b) Das Produkt von -Beispiel 17(a) (30,Og) wurde in
Gegenwart von Ranoy-Kickul (ca. 6 g) und Cycloh^xan
(400 ml) nach dem Verfahron von 3(b) hydriert. Dann wurde
das Produkt aus Äthylacotat uraicristallisitirt unter
Bildung von 15t12 g 6-Butyl-6-(m-methoxyphonyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on·,
Schmelzpunkt 108 bis 1090C.
(c) Das Produkt von Beispiel 17(b) (12,2 g) in trockenem
Totrahydrofuran (200 al) wurde mit Aluminiurnlithiumhydrid
(12 g) in trockenem Äther (200 ml) nach dem Verfahren
von Beispiel 3(c) reduziert. Das Produkt wurde destilliert; Siedepunkt 130 bis 1400C bei 0,25 Torr;
-44— OO0815/191S
eA0
Ausbeute 7,14 g 3-Butyl-3~(m-niuthoxyplionyl)-hexahydro-1H-azopin
als farbloses bewoglichüs Öl.
(d) Die im Beispiel 17(c) erhaltene sekundäre Base
(7»14· g) wurde,wie im Beispiel 1(o) beschrieben, reduktiv
methyliert. Die als rohes Ol aus dem Heaktionogemisch
erhaltene, in der Überschrift bezeichnetο Verbindung
wurde zu ihrem Oxalat (5,01 g) umgewandelt;
,Schniülzpunkt 14-7 bis 1-500C.
Analyse: diu Bruttofornel C^QE^(ß0.G2^2Gi+ erfordert
Analyse: diu Bruttofornel C^QE^(ß0.G2^2Gi+ erfordert
(#): 65,6 C, 8,6 H, 3,8 N gefunden (^): 65,5 G, 8,6 H, 3,75 N.
-4-5-009815/1915
3-Btityl-3- (m-hydroxyphenyl) -1 -methylhexahydro-1 H-a zepin
Das Oxalat von Beispiel 17(d) (4,1 g) wurde unter Rückfluß mit 50 $igem Bromwasserstoff (40 ml) 2 Std. erhitzt. Das
Produkt wurde isoliert nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren und zu der freien Base umgewandelt. Das Umkristallisieren
aus Iteiciitpetroleum (Siedepunkt 80 - 100 C)
lieferte die in der Überschrift bezeichnete Verbindung O »7 g)f Schmelzpunkt 116 - TiS0C.
Analyse:
Analyse:
Die Bruttoformel C17H27HO
erfordert (0A) s C 78,1, H 10r4, M 5,4 gefunden (#) s ö 78,0, H 10,5, EF 5,25.
erfordert (0A) s C 78,1, H 10r4, M 5,4 gefunden (#) s ö 78,0, H 10,5, EF 5,25.
5-lthyl-3- (m-methoxyphenyl) -»hexahydro-1 H-a zepin
(a) Äthyl-5-cyano~5-(m-methoxyphenyl)-heptanoat v/urde nach
dem Verfahren von Beispiel 3(a) hergestellt, wobei Satriumamid
(aus Fatrium 3,74 g) in flüssigem Ammoniak (150 ml)
und 2-(m-Methoxyphenyl)-butyronitril (26,3 g) verwendet wurde. Das Produkt wurde destilliert; Siedepunkt -148 155°O/OrO1
!orri Ausbeute 27,1 g als farblose flüssigkeit.
(b) Das Produkt von Beispiel 19(a). (20,5 g) in Cyelohexan
(200 ml) wurde in Gegenwart eines Raney Mickelkatalysators
(ca. 6 g) nach dem in Beispiel 3(b) beschriebenen Verfahren
008815/1915
-46-
hydriert. Das Produkt wurde nach Destillation aus Äthyl-
acetat umkristallisiert, wodurch man 10 g 6-Äthyl-6-(m-"
methoxyphenyl)-hexahydro-2H-azepin-2-on erhielt; Schmelzpunkt
87 - 88°ö.
(c) Das Azepinon von Beispiel 19(b) (9»1 g) in trockenem.
!Tetrahydrofuran (50 ml) und Äther (50 ml) wurde tropfenweise
einex* Suspension von Aluminiumlithiumhydridi (7,5g") in.
trockenem itther (50 ial) unter Rühren zugegeben. Mach 3 Stά.
Erhitzen am Rttckflun wurde das Seaktionsgeiaiseh nach lein in
Beispiel 5(c) beschriebenen Yerfahren aufgearbeitet vci&
destilliert unter Bildung von 7,66 g der ±u der Überschrift
bezeichneten. Yerbindung als farbloses Ölj Siedepumkü. 103 Ol
Torr.
5-Xthyl-5- (m-hydroxYphenyl) -hexahydro-IH-azepiiii
Das Produkt von Beispiel 19(c) (2,2 g) wurde ant Slickfluß
mit 50 ^igem Bromwasserstoff 1,5 Std. erhitzt. Das Reafc-tionsgemisch
wurde zur Trockne verdampft und mit 5 Anteilen Propan-2-ol erneut verdampft- Das erhaltene Öl wurde In
Propan-2-o?- gelöst und mit Ither verdünnt. Es vmrae die in
der Überschrift bezeichnete Yerbindung (2,5 g) als Hydrobromid
erhalten? Schmelzpunkt 183 - 185 C.
-47-
009815/1915
BAD
Analyse;
Die Bruttofοrmel G1 .H21 HO.HBr
erfordert (#): C 56,0, H 7,4, N 4,7
gefunden (#): C 55,9, H 7,43, Ii 4,35
3-Äthyl-^- (m-hydroxyphenyl) -1-methy!hexahydro-1 H-a zepin
(a) Das Aaepii: von Beispiel 19(c) (5,13 g) wurde nach dem
Verfahren von Seispiel 1(e) reduktiv methyliert. Das erhaltene
rohe Öl vvuide zu dem Hydrobromid (4,9 g) umgewandelt;
SciiinelzpurJct 142 - 143 G. Das Umkristallisieren aus
"Fropan-2-ol erhöhte den Schmelzpunkt des erhaltenen 3-Athyl-3-(m-T-'iethoxyplienyl)-1-iaethylhexahydro-1H-azepinhydrotroinids
·: α 143 - 144°C.
Analyse?
Die Bruttcfornel 01(-H^^IiO.HBr
erfordert ($i): C 53,6, II 8,0, :: 4,3
:eiu»d«=n (50 5 .· 58,8, H 8,2, ΓΓ 4,0
(b) Die Kethoxyvert-indung von Beispiel 21a (2,65 g) v-urdo
ar^ Hückflua nit SO ^Sigor Bromi.assorstoffsäure- (15 nl) 2
3tac erhitzt Mi.d nach den Yc-rfahrer. von Beispiel 5 aufgearbeitet.
Ec v.iirde cie in der Überschrift bezeichnete Verbindung eis Hydro>ronid (2,47 g) erhalten} Schmelzpunkt
221 - 22Z°C.
009815/1915
19415Ή
- 43 -
Analyses
Die Bruttoformel CLr-H0-IrO.HBr
it? 25
erfordert (56)-: C 57,4, H 7,7, N 4,5 gefunden (#): C 57,4, H 7,8, N 4,3
Bei3piel22
3-(m-Hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-1H-azepin
Das Produkt τοη Beispiel 3(c) (6,1 g) wurde am Rückfluß
mit 50 ^iger Bromwasserstoffsäure (40 ml) 2,5 Std. erhitzt.
Das Produkt wurde wia in Beispiel 21 (b) aufgearbeitet unter Bildung des Hydrobromid der in der Überschrift bezeichneten
Verbindung (5,88 g); Schmelzpunkt 74 - 780C als hygroskopischer
Feststoff.
Analyse;
Analyse;
Die Bruttoformel C11-H0-NO.HBr
erfordert '^)- C 37,4, H 7,7, N 4,5. gefunden (#): G 57,4, H 7,8, IT 4,5
erfordert '^)- C 37,4, H 7,7, N 4,5. gefunden (#): G 57,4, H 7,8, IT 4,5
1-Carbethoxy-3-(si-h iydroxyphenyl)-3-propylhexahydro~1H-azepin
A'thylchlorformiat (1 nl) in Chloroform (10 ml) vairde einer
gekühlten Lösung des in Beispiel 22 erhaltenen Produkts (3,14 g) in Chloroform (10 ml) und Triäthylamin (2.03 g)
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Äther wurde
-49-
0 0 98 15/1915
. BADORiGfNAL
zugegeben, um das TriathjlaiflinhydrochloridZ-hydrobromid
auszufällen, und das 3?iltrat wurde mit V/asser gewaschen.
Das Verdampfen lieferte einen glasähnlichen Feststoff, der
destillier'; wurden Siedepunkt 210 - 220 G (Temperatur des
Bades) bei 0,005 Torr, vvodurch man 1,54 g viskoses Öl erhielt.
Die Brutto! ο rniol ϋ^^Ε^^ΉΟ?
erfordert (%) s C 70,0, H 8-9,' IT 4,6
gjfrnden [Z) 2 C 7ο,Π; Η 8,9, 3" 4,3
v."^:'S?l* ^x^-T.P.^XS^filZJ-J-r^·-propylhexahydrο- Ί H-a ζ epin
Ein Gemisch dec Produkts von Beispiel 22 (4?3 g) 3-13romop:.'op-'l-en
(":,555 g) iuid Kaliumcarbonat (wasserfrei, 8,! g)
in But^n-^-cn (100 ral) ^vurde am Rückfluß erhitzt, während
16 Std.·· gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekvjn.lt
und dss feste Material durch, filtrieren entfernt. Das Entfernen
des Lösungsmittels lieferte ein öl, das in Säure gelöst und mit Äther e:cti-aliiert wurde. Diese Ätherextrakte
wurden verworfen. Die Säureschicht wurde mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Wach Trockren wurde der Äther entfernt unter Bildung eines
viskosen ÖLs, das ein kristallines Toluol~p~sulfonatsal7.
(2,5 g) liefi-c-t** ^chripl 7-purkt 126 -1270C
009815/1915 „^
Analyse: .
Die Bruttoformel C10Er0-NO. Cr7H0(X
ίο d{ ί ο 5
erfordert (#)s G 67,4, H 8,0, N 3,0
gefunden Wi C 67,5, H 8,0, H 3,0
3-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-1H-azepin
Das Produkt von Beispiel 4(c) (12,64 g) in 50 #iger v/äßriger Bromwasserstoff säure (120 ml) wurde 1 Std. am Rückfluß
erhitzt. Die Säure wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt azeotrop mit Prope
2-ol getrocknet. Das Produkt (15,6 g) kristallisierte alt-HydroiDromid,
einem weißen Feststoff, aus Propan-2-olj Schmelzpunkt 203 - 204°C.
Analyse;
Analyse;
Die Bruttoformel C1 .,ILqIJO.HBr
erfordert (#) s G 54,55, H 7,0, IT 4,5 gefunden (56)s C 54,3, H 6,8, Ή 4,75
erfordert (#) s G 54,55, H 7,0, IT 4,5 gefunden (56)s C 54,3, H 6,8, Ή 4,75
1-Allyl-3-(m-hydro3cyphenyl)-3-methylhexahydro-1H-azepin
Das Produkt von Beispiel 25 (2,86 g) wurde am Rückfluß unter Rühren mit einem Gemisch von Kaliumcarbonat (wasserfrei,
2,8 g), 3-Bromprop-1-en (1,21 g) und Butan-2-on (100 ml) 20 Std. erhitzt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren
entfernt und das Filtfat zu einem zähflüssigen Öl
-51-009815/1915
verdampft. Daa öl wurde in Äther gelöst und das basische
Material in der üblichen Weiee isoliert. Die Destillation
lieferte ein viskoses Öl (1,62 g); Siedepunkt 160 - 1650C/
0,001 Torr.
Analyse:
Die Bruttoformel Cj^Hp-zNO
erfordert (#): C 78,3, H 9,45, N 5,7
gefunden (?S): G 78,4, H 9,5, ii 5,65
Beispiel 2Ί
3-.(n-;Hydroy yphenyl) -2^3- dimethylhexahydro-1 H-a ze pin
Das Azepin von Beispiel H(e) (4,6 .g) wurde am Rückfluß
mit 50 $iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (10 ml) 2 Std.
erhitzt. Das löcungsmittel wurde unter reduziertem Druck
entfernt und das orange-farbene Öl wiederholt mit Propan-2-ol
vardampft. Das Produkt kristallicierte aus Propan-2-ol/Ätlier
als farbloses Hydrorromid (3,55 g) aus; Schmelzpunkt
163 - 1650C
Analyse:
Analyse:
Die Bruttoformel C14H31IiO1HBr
erfordert (#)s C 56,0, H 7,4, N 4,7 gefunden (^): 'C 55,9, H 7,4, IT 4,7
erfordert (#)s C 56,0, H 7,4, N 4,7 gefunden (^): 'C 55,9, H 7,4, IT 4,7
1-Allyl-2.3-disiethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-1H-azepj;
2,3-Dimethyl-;;- (n-hydroxyphenyl) -liexahydro-1 H-azepinhydro-
-52-
0 0 9 8 15/1915 · , ; f
bromid (1,5 g) wurde am Rückfluß mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
(2,8 g) und 1--Brom-2-propen (0,61 g) in Propan-2-on (75 ml) 16 Std. erhitzt. Das'Reaktionsgemisch wurde
gekühlt, filtriert und zu einem Öl verdampft, das in Propan-2-ol
gelöst und mit 50 folgern wäßrigem Bromwasserstoff angesäuert wurde. Wiederholtes Verdampfen kleiner Mengen
rait Propan-2-ol entfernte die letzten Spuren von Wasser,
und das Produkt v/urde aus Propan-2-ol (800 mg) auskristal lisiert ι Schmelzpunkt 212 - 2H°C. ...-._-
Die Bruttoformel O1 „Hg ,JIO.HBr
erfordert (<fa): 0 5.9,9,. H 7,7, N 4,1 gefunden (56): C 60,0, H 7,95, N 4,0
erfordert (<fa): 0 5.9,9,. H 7,7, N 4,1 gefunden (56): C 60,0, H 7,95, N 4,0
3- (a-Acetoxyphenyl) -5-äth.ylhexah.ydro-i H-azepin
Das Azepinhydrobromid von Beispiel 20 (1,5 g) vmrde in
eineia verschlossenen Röhr mit einem Gemisch von Bromwasserstoff
in Eisessig (5 ml) und.Acetylbromid (3 ml) 2 Std. bei 1000C erhitzt. Die Röhre wurde gekühlt und das Reaktionsgemisch
zur Trockne bei Zimmertemperatur und reduziertem Druck verdampft. Propan-2-ol (25 ml) wurde zugegeben
und ebenso bei Zimmertemperatur verdampft. Der Rückstand v/urde aus Propan-2-on/Äther umkristallisiert unter
Bildung von 1,36 g v/eißlichen Nadeln, Schmelzpunkt 120 1250G.
Das Produkt wurde aus Propan-2-on/Äther umkristal-
-53-0 0 98 15/1915
BAD ORIGINAL
lisiert unter Bildung von 725 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 125 - 13O0C (ist
nicht klar).
Analyse;
Analyse;
Die Bruttoformel C1 ,-H0xITO0-HBr
Io dy d
erfordert (#): C 56,15, H 7,1, N 4,1
gefunden (#): C 56,1, H 7,1, H 4,0
3-(m-Acetoxyphenyl)-1-acetyl-3-äthylhexahydro-1H-azepin
Das Azepinhydrobromid von Beispiel 20 wurde 3 Std. am
Rückfluß mit Acetylbromid (5 ml) und Bromwasserstoff in Essigsäure (45 $>
10 ml) erhitzt. Die Essigsäure und das Acetylbromid wurden unter reduziertem Druck entfernt und
die letzten Spuren durch gleichzeitige Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde destilliert unter Bildung
eines blaß-gelben Glases (0,47 g)5 Siedepunkt bei 0,5 Torr 170 - 1800C.
Analyses
Analyses
Die Bruttoformel C1QHOC-NO,
I ο do j
erfordert (<?<>): G 71,25, H 8,31, N 4,6
gefunden {$>)% C 71,25, H 8,4, H 4,6
3-(m-Hydroxyphenyl)-3-iso-propylhexahydro-1H-a zepin
(a) 2-(m-Methoxyphenyl)-3-methylbutyronitril (37,8 g) wurde
-54-
009815/1915
~54~ !941534
tropfenweise einer Suspension von Hatriumamid (aus Natrium,
4»6 g) in flüssigem Ammoniak (200 ml) zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei -30°C V2 Std. gerührt, und dann wurde Äthyl-4-jodobutyrat (50,8 g)
in Äther (150 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. gerührt und über Nacht stehengelassen· Dann wurde
das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 3(a) beschriebenen V7oise aufgearbeitet. Das Produkt wurde destilliert und lieferte
28,6 g Äthyl^-cyano-S-m-methoxyphenyl-ö-methylheptanoat,
Siedepunkt 146 - 148°C/0,01 Torr.
(b) Der obige Ester (24,8 g) wurde in Gyclohexan (250 ml) ,
in Gegenwart eines Hickelkatalysators (ca. 6,0 g) wie in
Beispiel 4(b) beschrieben hydriert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 4,69 g weiße Kristalle; Schmelzpunkt
146 - 1430C. Das Umkristallisieren aus Äthylaeetat ergab
farblose Hadein von 6-(m-Methoxypiienyl)-6-methylhexahydro-2H-azepin-2-onj
Schmelzpunkt 148 - 1500C.
Analyse;
Die Bruttoformel C,gH2~N02
erfordert (#)ϊ C 73,35, H 8,9, H 5,4
gefunden ($): C 73,7, H 9,0, Ii 5,2
(c) Das oben angegebene Azepinon (6,8 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (5,0 g) wie in
Beispiel 3(q) beschrieben reduziert. Das Produkt wurde destilliert und lieferte 6,1 g farbloses öl, Siedepunkt
-55-
003815/1915
BAD
110 - 112°C/0,01 Torr. Das Produkt konnte weiterhin zu
einem Hydrobroni d umgewandelt und aus Propan-2-on/Ätlier
auskristallisiert werdonf Selamelzpunkt 170 - 1710C.
Analyse
i
Die Bruttoiornel Ο^Η^ΝΟ.ΗΕγ
erfordert (j6): C 58,6, H 8,0, H 4,3
gefunden (ι/ή t C 58,65, H 8,0, II 4,3
(d) Das Azepin von Teil (c) (2,5 g) wurde am Rückfluß mit 50 ^i^er.wäßriger Salzsäure (10 ml) 1 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt,und die letzten Wasserspuren wurden azeotrop mit Propan-2-ol entfernt.
Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde ό.1σ HydrobroEid in der i'orifi farbloser Nadeln, Ausbeute
2,08 α Schmelzpunkt 95 - 98°C aus Propan-2-ol/Ä'thur erhalten.
Analyse:
Analyse:
Die Brutto formel Cit-H UO.HBr
erfordert (%); G 57,3, E 7,7, N 4,5 gefunden (£): C 57,4, H 8,1, N 4,0
erfordert (%); G 57,3, E 7,7, N 4,5 gefunden (£): C 57,4, H 8,1, N 4,0
3- (r.—Hydroxyphonyl) -1 -methyl-3-iso-propy !hexahydro- 1H-
(a) 3-(in-lilethoxypiienyl)-3-iso-propylhexahydro-iH-ε.aepin
(3»° t) wurde mit 40 ^igem wäßrigen Formaldehyd (3 ml) in
-56-009815/1915
BAD ORlGlNAl.
Gegenwart von 10 fo Palladiumholzkohle (2,0 g) in Äthanol
(80 ml) in einem Parr-Hydriergefäß, wie in Beispiel 1(e) beschrieben, umgesetzt. Nach Aufarbeiten wurde das Produkt
(3,0 g) in der rohen Form für den nächsten Versuch verwendet.
(b) Das Produkt der oben angegebenen Reaktion (3,0 g)
wurde am Rückfluß mit 50 folgern wäßrigem Bromwasserstoff 1 Std. erhitzt, das lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt in Wasser gelöst und zu der freien * Base umgewandelt. Nach Extrahieren mit Benzol, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Pumarat (3,0 g) erhalten Schmelzpunkt 180 - 182°C.
Analyse;
wurde am Rückfluß mit 50 folgern wäßrigem Bromwasserstoff 1 Std. erhitzt, das lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Produkt in Wasser gelöst und zu der freien * Base umgewandelt. Nach Extrahieren mit Benzol, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als Pumarat (3,0 g) erhalten Schmelzpunkt 180 - 182°C.
Analyse;
Die Bruttoformel C16H25NO. C.H.O.
erfordert (<fo): C 66,1, H 8,0, H 3,85
gefunden ($S): G 66,0, H 8,3, N 3,8
erfordert (<fo): C 66,1, H 8,0, H 3,85
gefunden ($S): G 66,0, H 8,3, N 3,8
5-Butyl-3- (m-hydroxyplienyl) -hexahydro-1 H-a zepin
Das Azepin von Beispiel 17(c) (1,61 g) wurde am Rückfluß mit 50 $iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (5 ml) 1,5 Std. erhitzt. Das lösungsmittel wurde zu.einem Öl unter reduziertem Druck verdampft und das Produkt durch wiederholtes Verdampfen mit Propan-2-ol-Teilen getrocknet. Das Hydro-" v -57-
Das Azepin von Beispiel 17(c) (1,61 g) wurde am Rückfluß mit 50 $iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (5 ml) 1,5 Std. erhitzt. Das lösungsmittel wurde zu.einem Öl unter reduziertem Druck verdampft und das Produkt durch wiederholtes Verdampfen mit Propan-2-ol-Teilen getrocknet. Das Hydro-" v -57-
009815/1915
biOmid der in der Überschrift bezeichneten Verbindung wurde
als weißliche hygroskopische !Tadeln (1f64 g) erhalten;
Schmelzpunkt 88 - 94°C.
Analyse;
Die Bruttoformel G1 ^H25ETO.HBr
erfordert (#) .· 0 58,7, H" 8,0, II 4,3
gefunden (#)t 0 58,35, H 8,2, ΪΓ 4,0
1 -All.yl-3-ath.yl-3- (in-hydroxyphenyl) -hexahydro-1 -H-a zepin
Ein Gemisch von 3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-1H-azepinhydrobromid
(3s0 g), Allylbromid (1,2 g) und Kaliumcarbonat
(3,0 g) in Aceton (40 ml) wurde 16 Std. am Rückfluß erhitzt. Der Acetonüberschuß wurde unter reduziertem
Druck entfernt, Essigsäure (1 ml) zugegeben, 1 Std. bei 1000O erhitzt und dann mit Katriumcarbonatlösung basisch
gemacht. Das ausgefällte Öl wurde in Äther extrahiert, der seinerseits mit verdünnter Salzsäure extrahiert wurde. Der
Säure-Extrakt wurde dann basisch gemacht und erneut mit Ä'ther extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet
(MgSO.) und unter Vakuum verdampft, wodurch man 2,6 g rohes Allylderivat erhielt.
Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge iso-Propanol
gelöst, und dann wurde 50 $ige Bromwasserstoffsäure zugegeben,
bis die Lösung leicht sauer war« Das ausgefällte
-58-
0098 15/1915
braune Öl wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äther -'
auskristallisiert und dann aus einem Gemisch von Äthanol
und Äther umkristallisiert unter Bildung von 1f55 g der
in der Überschrift bezeichneten Verbindung als Hydrobromid;
Schmelzpunkt 141 - H2°G.
Analyse;
Die Brut toformel C, ,-,H25MhHBr
erfordert {%)ι G 60,15, H 7,7, $ 4,1
gefunden {%)ι C 60,1, H 7,7, & 3,9
™ Beispiel 35
3-Äthyl-1 -f orirörl-3- (m-hydroxyphenyl) -hexahydro-IH-agepin
Ein Gemisch von 3-Äthyl-3-(n-hydroxyphenyl)-hexahydro-1H-azepin
(1,5 g) und 95 /fcger Ameisensäure (10 ml) wurde bei 1600C 16 Std. erhitzt, Das Verdampfen des Ameisenc^äureüberschusses
unter Vakuum ergab einen öligen Rückstand, der in Benzol gelöst, mit Wasser, verdünnter JTatriuincarbonatlösung
und Wasser gev/asciien, über MgSO. getrocknet und
verdampft v/urde unter Bildung von 1,2 g rohem Produkt. ψ Fraktionierte Destillation ergab dann 0,5 g Produkt; Siedepunkt
240 - 250°O/O,001 Torr.
Analys e ?
Analys e ?
Die Bruttoformel C15H21NOp
erfordert (/0) t G 72,8, H 8,5, H 5,7 gefunden ($)ι C 72,4, H 8,65, N 5,6
erfordert (/0) t G 72,8, H 8,5, H 5,7 gefunden ($)ι C 72,4, H 8,65, N 5,6
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ÖAD ORIGINAL
1 -Carbe tnoxy-iü- äthyl~5- (ui-hydroxyplienyl) -hexahydro-1 -H-·
azepin
Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 3-lthyl-3-·
(m-hydroxyphenyl)-hoxshydro-IH-azepinhydrobromid (4,0 g)
in Chloroform (20 ril) wurde eine Lösung von Triäthylaniin
(2,66 g) in Chloroform (10 ml), danach tropfenweise eine
Lösung von ÄthylehlorforLiiat (1,44 g) in Chloroform (10 r>." "
zugegeben. Man Haß das rieh ergehende Gemisch nach 2 SV
Rühren bei üstemperRtur weitere 16 Std. bei Z iiamer tender:·'. ·
tür stehen» iither vmrde zvc Ausfällung des Gemische von
Triäthylaminhydrochloric! und Triäthylamin}iydrobromid zugegeben,
das dann abgeführt wurde. Da3 Piltrat v/urde mit
Y/asser gewaschen, getrocknet (HgSO.)r unter reduziertem
Druck verdampft irid änc- lücVr^vänöige rote Öl fraktioniert
destilliert unter Bildung von 2,^ g der in der ÜberschriL'
bezeichneten Verbindur»g, i.riedep-j-ikt 172 - 180cC/0,001 To::
Analyses
Die Bruttoforiael C1^H«.NO^
erfordert (^) 2 C 70,35, II 0,5, F 4?8 gefunden (£): C 70,3, H 3,3, K 4,9
erfordert (^) 2 C 70,35, II 0,5, F 4?8 gefunden (£): C 70,3, H 3,3, K 4,9
Eine Lösung von ß-Äthyl-S-Cm-Eietiioxyphenyli-hexaV.y.TTn.
azepin-2-on (i2,5 g) in ITatritan-getrocloietem Benzol
«60
009815/1916
SAD ORIGINAL
(30 ml) wurde tropfenweise zu einer Benzollösung (56 ml)
von Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (40,34g)
zugegeben. Das Gemisch wurde dann am Rückfluß 5 Std. erhitzt und der Komplex durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid·
lösung zum Zerfall gebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Der saure Extrakt wurde durch Zugabe von 0,880 Ammoniaklösung basisch gemacht und mit ither extrahiert, danach getrocknet
(MgSO-) und unter reduziertem Druck verdampft, | wodurch man 7,0 g der in der Überschrift bezeichneten Vorbindung
erhielt. Diese Verbindung wurde ebenso durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des gleichen 2H-Azepin-2-onE
hergestellt, wobei die Einzelheiten in Beispiel 19 angegebe sind.
4-(m-Hydroxyphenyl)-4-propylhexahydro-1H-azepin
(a) 1-Muthy1-4-(m-methoxyphenyl)-4-propylhexahydro-1H-azepin
(2,82 g) in trockenem Methylenchlorid (15 ml) wurde tropfenweise bei 50C mit Phenylchlorformiat (1,63 g) behandelt.
Das Reaktionsgemisch ließ man 4 Std. bei Zimmertemperatur stehen, dann wurde es mit 2N Natriiimhydroxidlösung
und 2N Schwefelsäure gewaschen. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch 3,8 g farbloses öl zurückblieben.
-61-0 0 9815/1915
BAD
(Td) Das oben erhaltene rohe Öl (1,3 g) wurde am Rückfluß
mit 50 $igem wäßrigen Bromwasserstoff (10 ml) 1,5 Std. erhitzt. Das lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck
entfernt, das rückständige Öl in Wasser gelöst, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde in
einer Küvette (bulb-tube) destilliert, wodurch man 304 mg
farbloses Glas, Siedepunkt 180 - 2000C bei 0,003 Torr erhielt»
Analyse?
Analyse?
Die Bruttoformel O15H25ITO
erfordert (^)s G 77,2, H 9,9, N 6,0 gefunden (<?<>) s 0 76,9, H 9,8, W 5,8
erfordert (^)s G 77,2, H 9,9, N 6,0 gefunden (<?<>) s 0 76,9, H 9,8, W 5,8
6-Äthyl-6-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-2H-a ζ epin-2-on
(a) Ein Gemisch von Äthyl-S-cyano-S-(m-methoxyphenyl)~
heptanoat (16,0 g), konzentrierter Schwefelsäure (11,9 ml) und Palladium auf Holzkohle-Katalysator (2,0 g) in Methanol
(125 ml) wurde bei Zimmertemperatur und 3,5 kg/cm (50 lbs./sq..inch) Druck in einem Parr-Hydriergefäß hydriert,
Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das iiltrat und die Waschlaugen zusammengegeben und
unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 0,880
Ammoniaklösung basisch gemacht, mit Äther extrahiert, getrocknet (MgSO.) und verdampft unter Bildung von 15,2 g
5-Aiiiinomethyl-5- (m-inethoxyphenyl) -heptanoat.
-62-
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6AO
(b) Der oben angegebene Amino-Ester wurde am Rückfluß in
Toluol (200 ml) 24 Sta.' erhitzt, das frei werdende Ithanol/Toluol
azeotrop durch Destillation über eine geeignet Kolonne entfernt. Der Toluolüber3chuß wurde unter Vakuum
verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacotat
und Petroläther (Siedepunkt 60 - 800C) auskristalD"
siert unter Bildung von 8,05 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung^ Schmelzpunkt 87 - 89 C.
Diene Verbindung wurde ebenso durch eine Ein-Stufen-Reduk·
tion und Cyclisierung bei hoher Temperatur ohne Isolieren des Aminoäthylester-Zwischenprodukts von Teil (a) dieses
Baispiels hergestellt. Einzelheiten des Ein—Stufen-Verfah
rene sind in Beispiel 19(b) angegeben.
5-- (m~Hothpxyphenyl)—3-äthylhexahydroazepin (durch kata'lytische
Reduktion)
(a) 2~ (Ei-Me thoxyphenyl)-butyroni tr il (70 g) wurde tropfenweise
einer gerührten Suspension von Eatriumamid (18 g)
in trockenem Toluol (160 ml) bei 700G zugegeben. Uach Beendigimg
der Zugabe wurde das Gemisch bei 800C 1 Std. gerührt. Wasserfreies Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegebc
um die Lösung homogen au machen, dann wurde gekühlt und
die Lösung langsam während 2 Std. einer gerührten Lösung von i-Promo-4-chlorbutan (72 g) in Toluol (200 ml) bei
-63-009815/191 S
ORIGINAL
10 - 150O zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich ,
auf Zimmertemperatur erwärmen und über Facht stehen. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, die organische Schicht
abgetrennt und mit verdünnter Säure gewaschen, über Magne siumsulfat
getrocknet und destilliert, wodurch man 69?5 g
farbloses ölj Siedepunkt 150 - 1510C (0,005 Torr)., erhiol1;,
(b) Das Ghlornitril von Teil (a) (13,2 g) wurde bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm (5Op.s.i.) in Gegenwart von
Methanol (100 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (75 dl)
und Palladium auf Holzkohle (10 #ig, 3 g) enthielt, hydriert. Die Aufnahme von Wasserstoff endete, wenn 1 Mol
Wasserstoff absorbiert war· Der Katalysator wurde abfiltriert und durch einen frischen,Teil (3 g) und konzentrierte
Schwefelsäure (5 ml) ersetzt. Ein weiteres Mol Wasserstoff wurde absorbiert. Hach Entfernen des Katalysators ^r_"
Verdampfen des Methanols unter reduziertem Druck wurde daa
Produkt in Wasser gelöst, mit konzentrierter Ammoniaklö&r:·
basisch gemacht und mit Äther extrahiert und getrocknet. Das Verdampfen ergab 14 g Öl- Das Produkt wurde in 2IT Salzsäure
gelöst und tropfenweise zu 1N Natriumhydroxidlösung
(4L.) bei 500G zugegeben. Die Temperatur wurde während
2 Std. auf 100°C erhöht und das Gemisch bei 1000C 3 Stderhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, auf 1 1 "ronzentriert
und mit Äther extrahiert. Das basische Mpter..?!
wurde durch eine Säure-Base-Extraktion der Ätherlösimg
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isoliert und destilliert, wodurch man 3»7 g farbloses υ-.
erhielt? Siedepunkt 112 - 1200O (0,05 Torr). Das Hydro»
bromid wurde in der üblichen Weise erhalten und war mit
dem von Beispiel 19(c) identisch.
3-(m-Benzyloxyphenyl)-3-äthylhexahydro-1H-azepin
Das Phenol (1 Äquivalent) von Beispiel 20 wurde in trookp nem Dimethylformamid 'einer Suspension von Natriumhydrid
(1 Äquivalent einer 50 folgen Dispersion in öl) in demselben Lösungsmittel zugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoff
entwicklung wurde Benzylchlorid (1 Äquivalent) der gerührten Lösung zugegeben, die durch Kühlen bei einer
Temperatur zwischen 5 - 100C erhalten wurde. Nach Beerdigung
der Zugabe wurde das Produkt durch Gießen in Was rs ^i ;
Extrahieren mit Benzol und entweder durch Destillieren oder Umwandeln zu dem gewünschten Salz erhalten.
) 3-lthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-IH-a ζ epin 30.rg
Laktose 120 Ei";
Magnesiumstearat 5 e-
Aug den oben angegebenen Bestandteilen wurden Kapseln v gestellt,
wobei man die Ansätze der oben angegebenen Bestandteile gründlich "lichte ana. das Gemisch in harte
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009815/1915
BAP ORIGINAL
Gelatinekapseln (155 mg) einfüllte.
3-A^hyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro~1H-azepin 30 mg
Laktose 100 mg
Avicel 30 mg
getrocknete Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Tabletten der oben angegebenen Zusammensetzung wurden dadurch
hergestellt, daß man. den Wirkstoff auf ca. 0,351 mm
(40 mesh British Standard) zerkleinerte, durch ein 16 DIN
(40 mesh British Standard) Sieb siebte, mit gemahlenem Material der anderen Bestandteile mischte und in Tablettenform
brachte.
Wie oben angegeben, haben die neuen Verbindungen dieser
Erfindung analgesische Wirksamkeit, was nach Standard- .
Untersuchungen bei Laboratoriurastieren festgestellt wurde.
Viele zeigen analgesische Wirksamkeit? die mit Kodeinphosphat
vergleichbar isbr und sie scheinen nicht der Gewöhnung
zu unterliegen und frei von bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen
zu sein, die häufig bei Analgetika auftreten, wie die Neigung, Krämpfe und/oder Verstopfungen zu.verursachen.
Die nachfolgenden Tp 1^^1 °~. ~*a-~on ?inige der durchgeführ-
-66-
00981 5/1915
BAD ORIGINAL
— DO —
ten pharmakologischen Untersuchungen zusammen. Die Ve.vTdndungen
wurden hinsichtlich ihrer analgesischen Wirksamkeit durch eine Modifizierung des "Eat iDail Flick" von d'Amour
und Smith, J. Pharm. 72 t 74» 1941 geprüft. Das Versuchsmaterial v/urde subkutan mit einem Do si erungs spiegel von
25 mg/kg verabfolgt und die analgesische Wirkung bei den
Tieren als Prozentsatz der gesamtmöglichen Analgesia, die in der Versuchszeitdauer hätte auftreten können, bestimmt.
Prozentsatz d. gesamtmöglichen Analgesia
20-30 30-40 40-50 50-60
Kodeinphosphat Produkt v.Beispiel i(e) X
Produkt v.Beispiel 2 (HBr-SaIz)
Produkt v.Beispiel 2 (Base)
Produkt v.Beispiel 5" X Produkt v.Beispiel 6 Produkt v.Beispiel 8 Produkt v.Beispiel 10
Produkt v.Beispiel 11 Produkt v.Beispiel 15 X Produkt v.Beispiel 16 X
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009815/1915
ßAD
Verauehsmaterial Prozentsatz d. gesamtmb'glichen
Analgesia
20-30 30-40 40-50 50-60 >60
Produkt v.Beispiel 23 £
Produkt v. Bei spiel ?3 7.
Produkt v.Beispiel 31 X
Produkt v.Beispiel 34 X
Die Tabelle 2 vergleicht öio r-iitvlore analgesische Dosin
(ADcq)» die mittlere Koii^Aleioiiodcsis (CD^0) una die rJ.tt
lere Lethaldosis (LD^q) beetl:\Ti':cr Verbindungen dieser Er
findung mit den entsprechenden V.ei-ten für Kodeinphoöpha-i·
und d-Propoxypheniiydirol.lorid. Pci diesen Untersuchung?:!
009815/1915
ORIGIN*1·
wurden die unter Test stehenden Materialien Mäusen intra·
peritoneal verabfolgt.
Tabelle 2 c/iLq LD50
Tostmaterial AD50 GI)50 50 50 50
Kodeinphosphat 25,5 112 127 4,39 4,98 d-Propoxyphen-
hydrochlorid 45,5 120 19O 2,64 4,18
Prod.v.Beisp.2 25,5 28 95 1,10 3,73
Prod.v.Beisp.8 22,8 55 150 2,32 6,58
Prod.v.Beisp.10 24,3 iOü 105 4,12 4,32
Prod.v.3eisp.2O 15,92 ·"■ 61,25 * 3,85
Prod.v.Beisp.22 37 ■ * 140- * 3,78
Prod.v.Beisp.24 40,1 50,4 127,3 1,26 3,18
Prod.v.Boisp.29 14,0 * 70 * 5,0
Prod.v.Beisp.34 12,0 70,0 70,0 5,8 5,8
*) Keine Anzeichen für Kon^nilsion veranlassende Eigenschaften.
*) Keine Anzeichen für Kon^nilsion veranlassende Eigenschaften.
Ein ähnlicher Vergleich der anal^osischen und toxischen
λ Eigenschaften dieser Verbindungen zeigt die Tabelle
wobei die Verbindungen Lläucsn oral verabfolgt v/ui^den.
009815/1815
BAD ORIGINAL
| - 69 ~ | 3 | ^50 | 194 | 1534 | |
| Tabelle | CD50 | 410 | CD50 1^O |
||
| Testmaterial | AD50 | 410 | 285 | 7,59 | GD50 AD~ |
| 54 | — | 560 | 2,28 | 7,59 | |
| Ko dcinpiio spha t | 125 | 220 | 530 | 2,50 | 2,28 |
| d-Propoxyphen- hydrochlorid |
88 | 240 | 540 | 3,69 | 6,36 |
| Prod.v.Beisp.2 | 65 | 540 | 142,9 | 4,32 | S715 |
| Prod.v.Beiap.S | 125 | 600 | 4,32 | ||
| Prod.v.Beisp.10 | 31,11 | •X· | 4;59 | ||
| Prod.v.Beiop.20 | 68 | 8,82 | |||
| Prod.v.Beisp,22 |
Prod.v,Beiep,24 160,3 254,6 >36Ο 1,59
>2,24 *) Keine Anzeichen für Konvulsionen schaffende Eigenschaften.
Aus den vorausgehenden Tabellen ist zu ersehen, daß die V bindungeil dieser Erfindung sehr starke analgesische S.£3".:
schäften auf v/eisen und in verschiedenen lallen wenigsten.: die analgesiüche Wirkung bei einer Dosierung erreicht vi±:';
die viel niederer als die lethalen oder Konvulsionen fördernden Dosen liegen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 5r
16. 26, 27, 28 und 34 ebenso eine Antagonismus-WirksanVovj
gegen Morphium aufweisen^ es ist als starke Indikation anzusprechen, da solche Verbindungen sich als nicht der
G-ewöhnunc: unt^rlie^enc1
-1O
-70-QQSSIS/1915
Es ist seit langem "bekannt, daß viele Analgetika, z. B.
Kodein, eine Verstopfung herbeiführende Wirkung haben und dies.ist gewöhnlich ziemlich unerwünscht. Es wurden
Untersuchungen einer Anzahl der Verbindungen der-Erfindung
nach zwei Verfahren durchgeführt, um diese Wirkung su bewerten.
Die Verringerung der Faeoes-Zahl, die bei einzelnen
Ratten nach Dosierung mit Verbindungen der Erfindung auftrat, wurde als Maßstab der verstopfenden Wirkung angesehen, lach einem anderen Verfahren wurde die Durchlauf ge-·
' schwindigkeit einer liierten gefärbten Substanz (Holzlcclile)
im Dünndarm nach Dosisverabfoigung der unter Versuch α bohr/·
den Verbindung bestimmt. Durch all diese Untersuchungen wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen dieser ~5r·-
findung weniger verstopfend wirken als Kodein.
-71-
009815/191S
Claims (1)
- Patentansprüche : 1. Verbindung der allgemeinen Formelund Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze derselben, worin H ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Benzylrest oder ein niederer Alkanoylrest ist,2 5R ein niederer Alkylrest ist, R ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Gyclopropylrnethyl-, niedere Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Formyl-, Phenacyl- oder Phenethylgruppe, die in dem Benzolring substituiert sein kann, oder ein Ji-Bensoyläthylrest, der im Benzolring substituiert sein kann, ist, η = 3 oder 4, m = 0 oder 1 ist, mit der Einschränkung, daij die Summe von η + m imuier gleich 4- ist, R ein Wasserstoff atom oder ein niederer AlKylrest ist, wenn ra = 0 ist, oder nur ein "wasserstoffatom ist, wenn m = 1 ist, und die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daii der Rest bis zu 6, vovzugsweise bis zu 4 Kohlez.stcffatome enthält.2. Verbindung der allgemeinen Fonr.eiOR1 0 09815/1915-72-BAD OBlGlNALund Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze derselben, worin R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-p rest, ein Benzylrest oder ein niederer Alkanoylrest, Hein niederer Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclopropylmethyl-, niedere Alkanoyl-, Phenacyl- oder Phenethylgruppe, die in dem Benzolring substituiert sein kann, oder ein ß-Benzoyläthylrest, der im Benzolring substituiert sein kann, ist, und die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daß ^ der Rest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4- Kohlenstoffatome enthält.5. Verbindung gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoyl-2 -5rest, R ein niederer Alkylrest und R^ ein Wasserstoffatom oder Alkenylrest ist.4. Verbindung gera'äß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Methylrest ist.5. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3 dadurch gekenn--1
zeichnet, daß R ein Acetylrest ist.6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 5ρ
dadurch gekennzeichnet, daß R ein ixthyl- oder n-Propylrest ist.0 0 9 8 15/1915 73BAD7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6 dadurchgekennzeichnet, daß Br ein Allylrest ist.8. Verbindung der allgemeinen Formelund .Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze der-selben, worin R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-P rest oder ein niederer Alkanoylrest, R ein niederer Alkylrest und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclopropylmethyl-, niedere Alkanoyl- oder Phenacyl- oder Phenethylgruppe, die in dem Benzol-r ring substituiert sein kann, oder ein ß-Benzoyläthylrest, der im Benzolring substituiert sein kann, ist und die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daß der Rest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält.9. Verbindung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkanoyl-2 - 3 ·rest, R em niederer Alkylrest und R^ ein niederer Alkylrest ist.10. Verbindung gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Methylrest ist.0098 15/19 1 S -74-11. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, daß R ein Acetylrest ist.12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11 da-2
durch gekennzeichnet, daß R ein Äthyl- oder n-Propylrest ist.13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12 dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Methylrest ist.Ί4. Verbindung der allgemeinen Formelund Säureadditions- und quarternäre Ammoniumsalze derselben, worin E ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-p rest, ein Benzylrest oder ein niederer Alkanoylrest, R ein niederer Alkylrest, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,Cyclopropylmethyl-, niedere Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenacyl- oder Phenethylgruppe, die in dem Benzolring substituiert sein kann, oder ein ß-Benzoyläthylrest, der in dem Benzolring substituiert sein kann, ist und die Bezeichnung009815/1915 ~75~"nieder" bedeutet, daß der Rest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4- Kohlenstoff atome enthält«15· Verbindung gemäß Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet,1 2 *5daß H ein Wasserstoffatom, R und K Alkylreste und R^ein Wasserstoffatom ist.16. Verbindung gemäß Anspruch 14 oder 15 dadurch gekennzeichnet, daii R ein Hethylrest ist.1?. Verbindung gemäß Anspruch V\ oder 16 dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist.16c Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17 da-P
durch gekennzeichnet, daß R ein heshylrest ist.19. Verbindung; gemäij einem der Ai):=rr'iche 14, 16, T/ oder 16 dadurch gekennzeichnet, dais Ii"' ein Kethyl- oder rest ist.20« 1— Alljf'i—^-äth,';l-3-(ro-riydrox; r:ie:v l)-hexahydro-'1riazepin.21. $-(E3-Acetcxyphenyl}-5-äthylhe>:ahydro-1i:-azepin.22. ;-atrv 1-?- C m-hy dr oxyp h eny i )-Le: :anydr o-'^ H-az ep in.009815/1915 ~?6~23. Λ-Ailyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylhexahydro-1H-azepin.24. 3-(tn-Hydroxyphenyl)~3-pr opylhexahydr 0-1 H-az ep in.25· 3-(m-Ac etoxyphenyl)-1-methyl-3-piOpylhexahydro-1H-azepin.26. 3-(m-Hydroxyphenyl)-1-methy1-3-propylhexahydro-1H-P azepin.27. 4-(m-Acetoxyphenyl)-1-niethyl-4—propylhexahydrO-IH-azepin.28. 3-Cni-Methoxyphenyl)-1 -methyl-3-propylhexahydro-iH-azepin.29· 3-(m-Methoxyphenyl)-3-propylhexahydrO-IH-az epin.30. 1-Allyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylhexahydro-'1H-azepin.31. 3-(m-hethoxyphenyl)-1,3-diniethylhexahydro-IH-azepin,32. 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,3-dimethylhexahydro-1H-azepin,33. 3-(m-Acetoxyphenyl)-1,3-diinethylhexahydro-IH-azepin,0 09815/1915BAD34. 5-Butyl-3-(m-methoxyphenyl)-1-methylhexahydro-1H-azepin.35. 3-Butyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-methylhexahydro-1H-azepin. ■ =. -.36. 3-(m-Hydroxyphenyl)-3-methylhexahydro-1H-azepin.37o 3-Ätiiyl-3-(in-niethoxyphenyl)-1-niethylhexahydro-1H^ azepin.38. 3-Äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-1-raethylhexahydro-1H-azepin.39· 1-Allyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-inethylhexahydro-1H- , azepin.40 · 3-Bu.tyl-3-(m-hydroxyphenyl) -hexahydro-1 H-azepin.41. 3-Äthyl-3-(m-methoxyphenyl)-hexahydro-1H-azepin.42. 3-(ni-Acetoxyphenyl)-1-acetyl-3-ä.thylhexahydro-1H-azepin.43· 3-(m-Hydroxyphenyl)-3-is o-propylhexahydro-1H-az epin.44. 3-(m-Hydroxyphenyl)-1-methyl-3-ißo-propylhexahydro-009815/1915IH-azepin.45. 4-(m-Metlioxyphenyl)-1-niethyl-4-propylhexahycLro-1H-azepin.46. 4-(m-Hydroxyphenyl)-1-methyl-4-propylhexahydro-1H-azepin.47. 4-(m-.Hydroxyplienyl)-4-prQpylhexahydro-1H-azepin.48. 3-(m-Hydroxyphenyl)-1,2,3-triniethylhexahydro-1H-azepin.49. 1,2,3-Triinethyl-3~Cin-n»ethoxyphenyl)-hexahydro-ylH--azepin.50. 3-(m-Methoxyphenyl)-2,3-dimethylhexahydro-1H-azepin.51. 3-(»-Hydroxyphenyl)-2,3-d.imethylhexahydro-ylH-azepin.52. 1-Allyl-2,3-dimethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-1H-azepin. , .53· 1-Carbäthoxy-3-(ni-hydroxyphenyl)-3-propylhexahyäzOr-1H-azepin.54. 1-Garbäthoxy-3-äthyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-009815/1915 f -79-1H-azepin.55· Verbindung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 26, 28 bis 41, 4-3 und 44 dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsalzes ist.56. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 27 und 45 bis 47 dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsalzes ist.57· Verbindung gemäß einem der Ansprüche 48 bis 52 dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form ihres pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- oder quarternären Ammoniumsalzes ist.58. Verbindung gemäß Anspruch 14 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele-14 bis 26 beschrieben.59· Verbindung gemäß Anspruch 8 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele 9 bis 13 beschrieben.60. V erbindun j,- gemäß Anspruch 2 im wesentlichen wie hier009815/1915- 80 -und unter Hinweis auf eines der Beispiele 1 bis 8 beschrieben.61. Verbindung gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele 27 bis 4-1 beschrieben.62. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 57 dadurch gekennzeichnet, daß ein Prekursor des heterocyclischen Ringsystems cyclisiert6$. Verfahren gemäß Anspruch 62 dadurch gekennzeichnet, daß als Prekursor eine Verbindung der allgemeinen FormelOk'1R2 - G - CH2.1 2
worin R und R die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom ist, verwendet wird.64. Verfahren gemäß Anspruch 63 dadurch gekennzeichnet,-81-009815/1915ORIGINAdaß der Prekursor durch Erhitzen in einem Lösungsmittel mit oder ohne das Vorhandensein einer Base cyclisiert wird ο65. Verfahren gemäß Anspruch 63 oder 64 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Reduzieren des entsprechenden Halogennitril der FormelR2 — 0 - ON2)^.Hai hergestellt wird..66· Verfahren gemäß Anspruch 63 oder 64 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Halogenieren einer Aminohydroxyverbindung der FormelR2 - C -CH0NH0 I 2 2 (0H2)40Hhergestellt wird.67· Verfahren gemäß Anspruch 62 zur Herstellung einer-82-009815/1915Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß ein Prekursor der FormelR2 - C ~CH2.NH2 (CH2),.GOOAIkΊ 2worin R und R die in einem der Ansprüche 2 bis 7 definierte Bedeutung haben und Alk ein Alkylrest ist, verwendet wird und zu einem 6,6-disubstituierten Hexahydror-2H-azepin—2τοη cyclisiert wird, das seinerseits mit einem Hydrid-Übertragungsmittel, wie Lithiumaluminiuiahydrid, wenn gewünscht, mit vorbereitender N-Alkylierung des cyclisierten Produkts reduziert wird.68· Verfahren gemäß Anspruch 67 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch katalytische Reduktion bei einer Temperatur bis zu 800C des entsprechenden Nitrils der Formel( CH2) 5. GOOAIk hergestellt wird.69. Verfahren gemäß Anspruch 62 zur Herstellung einer0 09 815/191B83-Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß als Prekursor eine Verbindung der FormelI
(CH2),.GOOAIkA 2.worin H und B die in einem der Ansprüche 2 bis 7 definierte Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe ist, verwendet wird.70. Verfahren gemäß Anspruch 69 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch katalytische Hydrierung bei einer Temperatur über 100 C cyclisiert wird unter Bildung eines 6,6-disubstituierten Hexahydro-2H-azepin-2-ons, das nachfolgend mit einem Hydrid-ubertragungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, wenn gewünscht, mit vorbereitender N-Alkylierung des cyclisierten Produkts reduziert wird./1. Verfahren »ciimäii Anspruch o2 zur Herstellung einer Verbindung genius einen; der Ansprücne 2 bis y dadurch gekennzeicnnet-, daii als irekursor eine Verbindung der FormelR2 - C - COOAIk009815/191512worin R und R die in einem der Ansprüche 2 bis 7 angegebene Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe ist, verwendet wird.72. Verfahren gemäß Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor zu einem 3»3-cLisubstituierten Hexahydro-2H-azepin-2on cyclisiert und dieses mit einem Hydrid-Übertragungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, wenn gewünscht, mit vorbereitender N-Alkylierung desW cyclisierten Produkts reduziert wird.73. Verfahren gemäß Anspruch 72 dadurch gekennzeichnet, daß R in der durch die Reduktionsreaktion hergestellten Verbindung ein niederer Alkylrest oder ein Benzylrest ist und daß der Alkyl- oder Benzylrest nach Standard-Verfahren entfernt wird unter Bildung der Verbindung, worm R ein Wasserstoff atom xst.^ 74·· Verfahren gemäß Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Katalytische Hydrierung bei einer Temperatur bis zu 800O einer Verbindung der Formel-85-009815/19 15hergestellt wird.75· Verfahren gemäß Anspruch 71 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Hydrolysieren einer Verbindung der FormelOR1R2 - 0 - COOAIk.NCQhergestellt wird.76. Verfahren gemäß Anspruch 62 zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß als Prekursor eine Verbindung der FormelR2 - C - COOAIkworin R und R die in einem der Ansprüche 2 bis. 7 definierte Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe ist, verwendet wird.77· Verfahren gemäß Anspruch 76 dadurch gekennzeichnet,0098 1 S/ 1 91 B ~86~daß der Prelcursor durch katalytische Hydrierung bei einer Temperatur über 100° C cyclisiert wird unter Bildung eines 3»3-disubstituierten Hexafeydro-2H-azepin-2-ons, das dann mit einem Hydrid-ü-bertragungsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, wenn gewünscht, mit vorbereitender N-Alkylierung des cyclisierten Produkts reduziert wird.78. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67, 68, 70, 72 oder 77 dadurch gekennzeichnet, daß R^ in der durch die Reduktion mit dem Hydrid-Übertragungsmittel hergestellten Verbindung ein Wasserstoffatom ist und diese Verbindung bei dem Stickstoffatom alkyliert oder acyliert wird«79ο Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67» 68, 70 oder77 j in welcher R in der hergestellten Verbindung ein niederer Alkylrest ist und diese Verbindung hydrolysiertwird unter Bildung der Verbindung, worin R ein Wasserstoff atom ist.80. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67, 68, 70, 72 oder 77» worin eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, acyliert wird.81. Verfahren gemäß Anspruch 62 zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7 dadurch ge-009815/191 S- 87 kennzeichnet, daß als Prekursor eine Verbindung der Formel(CH2)4.0Hworin R und R die in einem der Ansprüche 2 bis 7 definierte Bedeutung haben, verwendet wird.82. Verfahren gemäß Anspruch 81 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Erhitzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, cyclisiert wird.83· Verfahren gemäß Anspruch 81 oder 82, worin R in der durch die Cyclisierungsreaktion hergestellten Verbindung ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung bei dem Stickstoffatom alkyliert oder acyliert wird.84-. Verfahren gemäß Anspruch 62 oder 83, worin R in der hergestellten Verbindung ein niederer Alkyl- oder Benzyl-rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylol oder Benzylrest unter Bildung der Verbindung, worin Rein Wasserstoffatom ist, entfernt wird.85« Verfahren gemäß Anspruch 84- dadurch gekennzeichnet, 009815/1915 ~88~daß eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, acyliert wird.86. Verfahren gemäß Anspruch 81 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor durch Reduzieren einer Verbindung der Formel(CH2),.GOOAIk12(worin R und R die im Anspruch 81 definierten Bedeutungen haben und Alk eine Alkylgruppe ist) mit einem Hydrid-Übertragungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird.87. Verfahren gemäß Anspruch 81 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel(GH2),.GOOH1 2(worin R und R die im Anspruch 81 definierten Bedeutungen haben.) mit einem Hydrid-übertragungsraittel, wie-89-0 0 9 8 15/1915BAD ORIGINALLithiumaluminiumhydrid, reduziert.88. Verfahren gemäß Anspruch 62 zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 14 bis 18 dadurch gekennzeichnet, daß als Prekursor eine Verbindung der lOrmelR2 - G - ON(GH2)4.Hal1 2
worin R und R die in einem der Ansprüche 14 bis 18 definierten Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom ist, verwendet wird.89. Verfahren gemäß Anspruch 88 dadurch gekennzeichnet, daß der Prekursor mit einem Grignard-Reagens der Formel RMgI (worin R ein niederer Alkylrest ist), cyclisiert wird unter Bildung eines Tetrahydroazepine der Formeldas nachfolgend reduziert wird.90. Verfahren gemäß Anspruch 89 dadurch gekennzeichnet,009815/1915daß das Produkt der Grignard-Reaktion bei dem Stickstoffatom alkyliert oder acyliert wird. .-.,.f91. Verfahren gemäß Anspruch 89, worin R in der hergestellten Verbindung ein niederer Alkyl- oder Benzylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkyl- oder Benzylrest entfernt wird unter Bildung der Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist. .92. Verfahren gemäß Anspruch 91 dadurch gekennzeichnet,daß das Produkt, worin R ein Wasserstoff atom ist, acyliert wird.93. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (XX)COE/ 1 5' (worin R ein niederer Alkylrest ist, R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist) durch an sich bekannte Verfahren reduziert wird.94·* Verfahren gemäß Anspruch 93 dadurch gekennzeichnet, 009815/1915 -91-daß die Verbindung der Formel (XX) (worin die Reste R und Br die im Anspruch 95 definierte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom ist) dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der FormelR3 - Nreduziert.95· Verfahren gemäß Anspruch 95 dadurch gekennzeichnet, daß eine durch die Reaktion hergestellte Verbindung, worin R ein niederer Alkylrest ist, hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist.96. Verfahren gemäß Anspruch 95 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbii
acyliert wird.daß eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, -97· Verfahren gemäß Anspruch 95 dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsinaterxal verwendet wird, worin R^ ein hethylrest ist und das .Produkt bei dem Stickstoffatom nach an sieh bekannten Verfahren demethyliert wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin R^ Wasserstoff ist.0 0 9 8 15/1915 "92~- 92 -98, Verfahren gemäß Anspruch 97 dadurch gekennzeichnet, daß das Erodukt bei dem Stickstoffatom alkyliert oder acyliert wird.99· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin eine -.Verbindung der Formelreduziert wird·100, Verfahren gemäß Anspruch 99 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch ein Hydrid-übertragungsmittel (wie Aluminiumlithiurahydrid oder Hatriumborhydrid) bewirkt wird.101, Verfahren gemäß Anspruch 99 oder 100 dadurch ge-1 kennzeichnet, daß das Eeduktionsprpdukt (worin R ein niederer Alkylrest ist) hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist,0Ö9S1.S/1S15ORIGINAL194 ί 5 Ί 4102., Verfahren gemäß Anspruch 101 dadurch gekennzeichnet,1 "daß eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist,acyliert wird.■103. Verfahren gemäß Anspruch 99 oder 100 dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsprodukt bei dem Stickstoffatom alkyliert oder acyliert wird.104. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel . ■ . .fi2
worin eine Verbindung der Formelreduziert wird.105. Verfahren gemäß Anspruch 104 dadurch gekennzeichnet, daß als reduzierendes Mittel ein Metallhydrid-Übertragungsmittel (wie Lithiumaluminiumhydrid) verwendet wird.106. Verfahren gemäß Anspruch 104 oder 105 dadurch ge-009815/1915ORIGINAL INSPECTEDkennzeichnet, daß das Reduktionsprodukt bei dem Stick- r^ stoffatom alkyliert oder acyliert wird. λ ,: -107· Verfahren gemäß Anspruch 104 oder 105 dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsprodukt (worin S ein niederer Alkylrest ist) hydrolysiert wird unter Bildung1
einer Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist.108. Verfahren gemäß Anspruch 107 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom ist, a^cyliert wird.109. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele 27 bis 29* 51 bis 36 und 38 bis 41 beschrieben.110. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele i bis 8 beschrieben.111. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8 im wesentlichen wie hier und unter Hinweis auf eines der Beispiele 9 bis 1$ beschrieben.112. Verfahren zur Herstellung einer1 Verbindung gemäß009815/191519ΑΊ5Ί4- 95 -Anspruch 14 im wesentlichen wie hier und unter Hinweisauf eines der Beispiele 14 bis 26 beschrieben.113. Verbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 62 bis 66 und 109 hergestellt wurde,114. Verbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67 bis 87, 104 bis 108 hergestellt wurde.115· Verbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 95 bis 98 und 111 hergestellt wurde.116. Verbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 88 bis 92, 99 bis 103 und 112 hergestellt wurde.117· Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 61 bis 66, 109 und 113 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Tr-äger umfaßt.118, Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daia sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7i 20 bis 26, 26 bis 30, 31 bis 33f 35 bis 40, 43, 44, 60, bis 87, 104- bis 108, 110 und 114 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.009815/1915 "96~119. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis : 13» 27, 46, 47, 59, 95 bis 98, 111 und 115 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt» '120. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, 48, 49, 51 bis 54, 58, 88 bis 92, 99 bis 103, 112^ und 116 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.121. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer zur medizinischen Verabfolgung geeigneten Form gebracht wird.122. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindungf gemäß Anspruch 2 in einer zur medizinischen Verabfolgung geeigneten Form gebracht wird.123· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 8 in einer zur medizinischen Verabfolgung geeigneten Form gebracht wird.124. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen 009815/1915 "97~BAD ORIGINALZubereitung dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 14 in einer zur medizinischen Verabfolgung geeigneten Form gebracht wird.Ü09816/1915
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