DE102008043736A1 - Implant, preferably stent, comprises completely or partially biocorrodible metallic material, where metallic material has properties to form alkaline product on decomposition in aqueous environment - Google Patents

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Abstract

An implant comprises a completely or partially a biocorrodible metallic material, where the metallic material has properties to form an alkaline product on decomposition in an aqueous environment. The base body has a coating or a charging cavity, which consists of active pharmaceutical ingredient or contains active pharmaceutical ingredient. The active pharmaceutical ingredient is an inhibitor of ryanodine receptor. Independent claims are included for: (1) a particle for manufacturing implant, which comprises inhibitor of ryanodine receptors, a polylactide with an average particle size of 0.2-15mu m and 10-50 wt.% of an active substance; and (2) a method for manufacturing implant.

Description

Technisches GebietTechnical area

Die Erfindung betrifft ein Implantat mit einem beschichteten Grundkörper aus einem biokorrodierbaren, metallischen Implantatwerkstoff und ein Verfahren zur Herstellung solcher beschichteter Implantate.The The invention relates to an implant with a coated base body from a biocorrodible, metallic implant material and a method for producing such coated implants.

Technologischer Hintergrund und Stand der TechnikTechnological background and state of the art

Implantate haben in vielfältiger Ausführungsform Anwendung in der modernen Medizintechnik gefunden. Sie dienen beispielsweise der Unterstützung von Gefäßen, Hohlorganen und Gangsystemen (endovaskuläre Implantate), zur Befestigung und temporären Fixierung von Gewebeimplantaten und Gewebstransplantationen, aber auch zu orthopädischen Zwecken, z. B. als Nagel, Platte oder Schraube.implants have application in a variety of embodiments found in modern medical technology. They serve for example the support of vessels, hollow organs and duct systems (endovascular implants), for attachment and temporary fixation of tissue implants and tissue transplants, but also for orthopedic purposes, eg. B. as a nail, plate or screw.

So hat sich zum Beispiel die Implantation von Stents als eine der wirkungsvollsten therapeutischen Maßnahmen bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen etabliert. Stents haben den Zweck, in Hohlorganen eines Patienten eine Stützfunktion zu übernehmen. Stents herkömmlicher Bauart weisen dazu eine filigrane Tragstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einer komprimierten Form vorliegt und am Ort der Applikation aufgeweitet wird. Einer der Hauptanwendungsbereiche solcher Stents ist das dauerhafte oder temporäre Weiten und Offenhalten von Gefäßverengungen, insbesondere von Verengungen (Stenosen) der Herzkranzgefäße. Daneben sind beispielsweise auch Aneurysmenstents bekannt, die zur Stützung beschädigter Gefäßwände dienen.So Implantation of stents, for example, has proven to be one of the most effective therapeutic measures in the treatment of vascular disease established. Stents have the purpose in hollow organs of a patient to take over a support function. Stents conventional Design have a filigree support structure made of metallic Strive for the introduction into the body first in a compressed form and at the place of application is widened. One of the main applications of such stents is the permanent or temporary widening and keeping open of vasoconstriction, especially of constrictions (Stenoses) of the coronary arteries. In addition, for example Also known as aneurysm stents, which in support of damaged Serve vessel walls.

Stents besitzen eine Umfangswandung von ausreichender Tragkraft, um das verengte Gefäß im gewünschten Maße offen zu halten und einen rohrförmigen Grundkörper durch den der Blutfluss ungehindert weiterläuft. Die Umfangswandung wird in der Regel von einer gitterartigen Tragstruktur gebildet, die es erlaubt, den Stent in einem komprimierten Zustand mit kleinem Außendurchmesser bis zur zu behandelnden Engstelle des jeweiligen Gefäßes einzuführen und dort beispielsweise mit Hilfe eines Ballonkatheters soweit aufzuweiten, dass das Gefäß den gewünschten, vergrößerten Innendurchmesser aufweist. Der Vorgang der Positionierung und Expansion der Stents während der Prozedur und die abschließende Lage des Stents im Gewebe nach Beendigung der Prozedur muss durch den Kardiologen überwacht werden. Dies kann durch bildgebende Verfahren, wie z. B. durch Röntgenuntersuchungen erfolgen.stents have a peripheral wall of sufficient bearing capacity to the narrowed vessel to the desired extent keep open and a tubular body through which the blood flow continues unhindered. The peripheral wall is usually formed by a grid-like support structure, the it allows the stent to be compressed in a compressed state Outer diameter up to the bottleneck to be treated Introduce each vessel and there For example, with the help of a balloon catheter to expand so far, that the vessel the desired, enlarged Inner diameter has. The process of positioning and expansion the stents during the procedure and the final one Position of the stent in the tissue after completion of the procedure must by monitored by the cardiologist. This can be done by imaging techniques, such as B. by X-ray examinations.

Das Implantat oder der Stent besitzt einen Grundkörper aus einem Implantatwerkstoff. Ein Implantatwerkstoff ist ein nicht lebendes Material, das für eine Anwendung in der Medizin eingesetzt wird und mit biologischen Systemen in Wechselwirkung tritt. Grundvoraussetzungen für den Einsatz eines Werkstoffes als Implantatwerkstoff, der bei bestimmungsgemäßer Verwendung mit der Körperumgebung in Kontakt steht, ist dessen Körperverträglichkeit (Biokompatibilität). Unter Biokompatibilität wird die Fähigkeit eines Werkstoffes verstanden, in einer spezifischen Anwendung eine angemessene Gewebereaktion hervorzurufen. Dies beinhaltet eine Anpassung der chemischen, physikalischen, biologischen und morphologischen Oberflächeneigenschaften eines Implantates an das Empfängergewebe mit dem Ziel einer klinisch erwünschten Wechselwirkung. Die Biokompatibilität des Implantatswerkstoffs ist weiterhin abhängig vom zeitlichen Ablauf der Reaktion des Biosystems, in das implantiert wird. So treten relativ kurzfristig Reizungen und Entzündungen auf, die zu Gewebeveränderungen führen können. Biologische Systeme reagieren demnach in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Implantatswerkstoffs in verschiedener Weise. Entsprechend der Reaktion des Biosystems können die Implantatswerkstoffe in bioaktive, bioinerte und degradierbare/resorbierbare Werkstoffe unterteilt werden.The Implant or stent has a base body an implant material. An implant material is a non-living one Material used for an application in medicine and interacts with biological systems. basic requirements for the use of a material as an implant material, when used as intended with the Body environment is in contact, its body compatibility (Biocompatibility). Being under biocompatibility understood the ability of a material in a specific Application to produce an appropriate tissue reaction. this includes an adaptation of chemical, physical, biological and morphological Surface properties of an implant to the recipient tissue with the aim of a clinically desired interaction. The biocompatibility of the implant material remains dependent from the timing of the reaction of the biosystem in which implanted becomes. So occur in the short term irritation and inflammation on, which can lead to tissue changes. Biological systems react accordingly depending on the Properties of the implant material in different ways. Corresponding The reaction of the biosystem can the implant materials in bioactive, bioinert and degradable / absorbable materials be divided.

Eine biologische Reaktion auf polymere, keramische oder metallische Implantatwerkstoffe hängt von der Konzentration, Einwirkdauer und Art der Zuführung ab. Häufig führt die Gegenwart eines Implantatwerkstoffs zu Entzündungsreaktionen, deren Auslöser mechanische Reize, chemische Stoffe aber auch Stoffwechselprodukte sein können. Der Entzündungsvorgang ist in der Regel begleitet von der Einwanderung neutrophiler Granulozyten und Monozyten durch die Gefäßwände, der Einwanderung von Lymphozyten-Effektorzellen unter Bildung spezifischer Antikörper gegen den Entzündungsreiz, der Aktivierung des Komplementsystems unter Freisetzung von Komplementfaktoren, die als Mediatoren wirken und letztendlich der Aktivierung der Blutgerinnung. Eine immunologische Reaktion ist meist eng mit der Entzündungsreaktion verbunden und kann zur Sensibilisierung und Allergiebildung führen. Bekannte metallische Allergene umfassen beispielsweise Nickel, Chrom und Kobalt, die auch in vielen chirurgischen Implantaten als Legierungskomponenten Verwendung finden. Ein wesentliches Problem der Stentimplantation in Blutgefäße ist die In-Stent Restenose aufgrund eines überschießenden neointimalen Wachstums, das durch eine starke Proliferation der arteriellen glatten Muskelzellen und eine chronische Entzündungsreaktion hervorgerufen wird.A biological reaction to polymeric, ceramic or metallic implant materials depends on the concentration, duration and type of delivery from. Often the presence of an implant material leads to inflammatory reactions, whose triggers mechanical Stimuli, chemical substances but also metabolic products. The inflammatory process is usually accompanied by the Immigration of neutrophilic granulocytes and monocytes through the vessel walls, the immigration of lymphocyte effector cells to form specific Antibodies against the inflammatory stimulus, activation of the complement system with release of complement factors, which act as mediators and ultimately the activation of blood clotting. An immunological reaction is usually closely related to the inflammatory response connected and can lead to sensitization and Allergiebildung. Known metallic allergens include, for example, nickel, chromium and cobalt, which are also used as alloying components in many surgical implants Find. A major problem of stent implantation in blood vessels is the in-stent restenosis due to an overshoot neointimal growth, which is characterized by a strong proliferation of arterial smooth muscle cells and a chronic inflammatory response is caused.

Ein aussichtsreicher Ansatz zur Lösung des Problems liegt in der Verwendung biokorrodierbarer Metalle und deren Legierungen als Implantatwerkstoff, denn zumeist ist eine dauerhafte Stützfunktion durch den Stent nicht erforderlich; das zunächst geschädigte Körpergewebe regeneriert. So wird beispielsweise in DE 197 31 021 A1 vorgeschlagen, medizinische Implantate aus einem metallischen Werkstoff zu formen, dessen Hauptbestandteil Eisen, Zink oder Aluminium sind bzw. ein Element aus der Gruppe der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Als besonders geeignet werden Legierungen auf Basis von Magnesium, Eisen und Zink beschrieben. Nebenbestandteile der Legierungen können Mangan, Kobalt, Nickel, Chrom, Kupfer, Cadmium, Blei, Zinn, Thorium, Zirkonium, Silber, Gold, Palladium, Platin, Silizium, Kalzium, Lithium, Aluminium, Zink und Eisen sein. Weiterhin ist aus der DE 102 53 634 A1 der Einsatz einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung mit einem Anteil von Magnesium > 90%, Yttrium 3,7–5,5%, Seltenerdmetallen 1,5–4,4% und Rest < 1% bekannt, die sich insbesondere zur Herstellung einer Endoprothese, zum Beispiel in Form eines selbstexpandierenden oder ballonexpandierbaren Stents, eignet. Der Einsatz von biokorrodierbaren metallischen Werkstoffen in Implantaten dürfte zu einer deutlichen Minderung von Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen führen. Solche biokorrodierbaren Implantate und Stents weisen häufig auch eine Beschichtung oder Kavitätenfüllung mit einem geeigneten Polymer auf.A promising approach to solving the problem lies in the use of biocorrodible metals and their alloys as implant material, because for the most part is a permanent support function not required by the stent; regenerates the initially damaged body tissue. For example, in DE 197 31 021 A1 proposed to form medical implants of a metallic material whose main component is iron, zinc or aluminum or an element from the group of alkali metals or alkaline earth metals. Particularly suitable alloys based on magnesium, iron and zinc are described. Secondary constituents of the alloys may be manganese, cobalt, nickel, chromium, copper, cadmium, lead, tin, thorium, zirconium, silver, gold, palladium, platinum, silicon, calcium, lithium, aluminum, zinc and iron. Furthermore, from the DE 102 53 634 A1 the use of a biocorrodible magnesium alloy with a share of magnesium> 90%, yttrium 3.7-5.5%, rare earth metals 1.5-4.4% and remainder <1% known, in particular for the production of an endoprosthesis, for example in the form of a self-expanding or balloon-expandable stent. The use of biocorrodible metallic materials in implants should lead to a significant reduction of rejection or inflammatory reactions. Such biocorrodible implants and stents often also have a coating or cavity filling with a suitable polymer.

Ein Problem beim Einsatz dieser biokorrodierbaren Implantate, die ganz oder in Teilen aus einem metallischen Werkstoff bestehen, liegt darin, dass die Abbauprodukte, die bei der Korrosion des Implantats entstehen und freigesetzt werden, oft einen merklichen Einfluss auf den lokalen pH-Wert haben und zu ungewünschten Gewebsreaktionen führen können. Insbesondere beim Abbau von Mg-haltigen biokorrodierbaren Implantatwerkstoffen kann es zu einem Anstieg des pH-Wertes in der unmittelbaren Umgebung kommen. Dieser Anstieg des pH-Werts kann zu einem Phänomen führen, dass unter dem Begriff Alkalose zusammengefasst wird. Der lokale pH-Wert-Anstieg führt dabei zu einem Un gleichgewicht der Ladungsverteilung in den das Gefäß umgebenden glatten Muskelzellen, was dazu führen kann, dass es zu einer lokalen Erhöhung des Muskeltonus im Bereich des Implantats kommt. Dieser erhöhte Druck auf das Implantat kann zum vorzeitigen Verlust der Implantatintegrität führen. Ist das Implantat z. B. ein Stent, so kann es im Zuge einer solchen Vasokonstriktion im Gefäßbereich um den Stent zu einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung kommen.One Problem with using these biocorrodible implants, the whole or in parts of a metallic material, is located in that the degradation products that are involved in the corrosion of the implant arise and are released, often a noticeable influence to have the local pH and cause unwanted tissue reactions being able to lead. In particular, in the degradation of Mg-containing biocorrodible implant materials may cause an increase of the pH in the immediate area. This increase the pH can lead to a phenomenon that is summarized under the term alkalosis. The local pH increase leads to a Un equilibrium of the charge distribution into the smooth muscle cells surrounding the vessel, which can lead to a local increase of muscle tone in the area of the implant comes. This increased pressure on the implant can cause premature loss of implant integrity to lead. Is the implant z. B. a stent, so it can in Due to such vasoconstriction in the vascular area come to the stent to a restenosis or vascular lameness.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen oder mehrere der geschilderten Nachteile des Standes der Technik zu mindern oder zu überwinden.task The present invention was one or more of the described To mitigate or overcome disadvantages of the prior art.

Erfindungsgemäße Lösunginvention solution

Die Aufgabe wird durch Bereitstellung eines Implantats gelöst, mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht, wobei der Werkstoff so beschaffen ist, dass er in wässriger Umgebung zu einem alkalischen Produkt zersetzt wird und wobei der Grundkörper eine Beschichtung oder eine Kavitätenfüllung aufweist, die aus mindestens einem Wirkstoff besteht oder mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist.The Task is solved by providing an implant, with a body made entirely or in part of one biocorrodible, metallic material, wherein the material is designed to be one in a watery environment alkaline product is decomposed and being the main body has a coating or cavity filling, which consists of at least one active substance or at least one Contains active ingredient, characterized in that the active ingredient is an inhibitor of ryanodine receptors.

Im Folgenden steht der Begriff Inhibitor als Äquivalent für Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren.in the Below, the term inhibitor is equivalent to Inhibitor of ryanodine receptors.

Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung liegt darin, dass einer Vasokonstriktion direkt vor Ort durch die Freisetzung des mindestens einen Inhibitors aus der Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantats entgegengewirkt wird. Die Auswirkungen einer Alkalose auf das Implantat werden verringert. Somit können längere Standzeiten der Implantate erreicht werden und, wenn das Implantat z. B. ein Stent ist, kann die Gefahr einer Restenose bzw. der Beeinträchtigung des Gefäßlumens im und um den Stentbereich deutlich verringert werden. Somit kann der mit dem Einsatz des Implantats verfolgte Therapiezweck besser, über einen längeren Zeitraum und mit weniger Nebenwirkungen erreicht werden.One Advantage of the invention is solution in that a vasoconstriction on the spot by the release the at least one inhibitor from the coating of the implant according to the invention counteracted. The effects of alkalosis on the implant are reduced. Thus, longer service life the implants are achieved and, if the implant z. B. a Stent may be at risk of restenosis or impairment of the vessel lumen in and around the stent area clearly be reduced. Thus, with the use of the implant pursued therapy better, over a longer period Period and with fewer side effects.

Bei Einsatz des erfindungsgemäßen Implantats ist es nicht mehr notwendig, z. B. durch eine mögliche Alkalose verursachte lokalen Vasospasmen und der damit verbundenen Beeinträchtigung der Implantatintegrität bzw. -funktion durch systemische Verabreichung von Medikamenten oder Wirkstoffen entgegenzuwirken. Der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist bereits in die Beschichtung des erfindungsgemäßen biokorrodierbaren Implantats eingebettet und wird dann lokal freigesetzt. Somit können insgesamt deutlich geringere Wirkstoffmengen eingesetzt werden, die dann bevorzugt am gewünschten Ort und zum Zeitpunkt des Bedarfs zur Verfügung gestellt werden. Der Patient wird weniger belastet und die Behandlungskosten sind reduziert.at Use of the implant according to the invention is no longer necessary, for. B. by a possible alkalosis caused local vasospasms and the associated impairment of the Implant integrity or function through systemic administration to counteract drugs or active substances. The at least an inhibitor of ryanodine receptors is already in the coating the biocorrodible implant according to the invention embedded and then released locally. Thus, you can overall significantly lower amounts of active substance are used, which then preferred at the desired location and at the time of the need to be made available. The patient is less burdened and the treatment costs are reduced.

Implantate im Sinne der Erfindung sind über ein chirurgisches Verfahren in den Körper eingebrachte Vorrichtungen und umfassen Befestigungselemente für Knochen, beispielsweise Schrauben, Platten oder Nägel, chirurgisches Nahtmaterial, Darmklammern, Gefäßclips, Prothesen im Bereich des Hart- und Weichgewebes und Ankerelemente für Elektroden, insbesondere von Schrittmachern oder Defibrillatoren.implants within the meaning of the invention are via a surgical procedure incorporated into the body devices and include fasteners for bones, such as screws, plates or nails, surgical sutures, intestinal staples, vascular clips, Prostheses in the area of hard and soft tissue and anchor elements for electrodes, in particular pacemakers or defibrillators.

Vorzugsweise ist das Implantat ein Stent. Stents herkömmlicher Bauart weisen eine filigrane Stützstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einem nicht-expandierten Zustand vorliegt und die am Ort der Applikation dann in einen expandierten Zustand aufgeweitet wird. Der Stent kann vor oder nach dem Crimpen auf einen Ballon beschichtet werden.Preferably, the implant is a stent. Stents of conventional design have a filigree support structure of metallic struts, which are for introduction into the body first in a Unexpanded state is present and then expanded at the site of the application in an expanded state. The stent may be coated on a balloon before or after crimping.

Als biokorrodierbar im Sinne der Erfindung werden Legierungen und Elemente bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau/Umbau stattfindet, so dass der aus dem Werkstoff bestehende Teil des Implantates ganz oder zumindest überwiegend nicht mehr vorhanden ist. Biokorrodierbare metallische Werkstoffe im Sinne der Erfindung umfassen Metalle und Legierungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Eisen, Wolfram, Zink, Molybdän und Magnesium und insbesondere solche biokorrodierbare metallische Werkstoffe, die in wässriger Lösung zu einem alkalischen Produkt korrodieren.When biocorrodible in the context of the invention are alloys and elements in which in physiological environment degradation / remodeling takes place so that the part of the implant consisting of the material completely or at least predominantly no longer exists. Biocorrodible metallic materials within the meaning of the invention include Metals and alloys selected from the group comprising Iron, tungsten, zinc, molybdenum and magnesium and in particular Such biocorrodible metallic materials used in aqueous Corrode solution to an alkaline product.

Beispielsweise besteht der metallische Grundkörper aus Reineisen, einer biokorrodierbaren Eisenlegierung, einer biokorrodierbaren Wolframlegierung, einer biokorrodierbaren Zinklegierung oder einer biokorrodierbaren Molybdänlegierung. Vorzugsweise besteht der metallische Grundkörper aus Magnesium. Insbesondere ist der biokorrodierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.For example the metallic basic body consists of pure iron, one biocorrodible iron alloy, a biocorrodible tungsten alloy, a biocorrodible zinc alloy or a biocorrodible Molybdenum alloy. Preferably, the metallic Basic body of magnesium. In particular, the biocorrodible metallic Material a magnesium alloy.

Unter einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung wird ein metallisches Gefüge verstanden, dessen Hauptkomponente Magnesium ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.-%, insbesondere mehr als 70 Gew.-%. Vorzugsweise enthält die biokorrodierbare Magnesiumlegierung Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet. Besonders bevorzugt wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9 Gew.-%, davon Yttrium 3,7–5,5 Gew.-%, und Rest < 1 Gew.-%, wobei Magnesium den auf 100 Gew.-% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt, eingesetzt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere Eignung, d. h. zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle” werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71) verstanden.Under A biocorrodible magnesium alloy becomes a metallic one Understood structure, whose main component is magnesium. The main component is the alloy component, its weight fraction highest on the alloy. A share of the main component is preferably more than 50 wt .-%, in particular more as 70% by weight. Preferably, the biocorrodible magnesium alloy contains Yttrium and other rare earth metals, since such an alloy due to their physicochemical properties and high biocompatibility, especially its degradation products, distinguished. Especially preferred becomes a magnesium alloy of the composition rare earth metals 5.2-9.9% by weight, of which yttrium 3.7-5.5% by weight, and the rest <1% by weight, wherein magnesium is the missing at 100 wt .-% of the alloy occupies. This magnesium alloy confirmed already experimentally and in their first clinical trials their special Suitability, d. H. shows a high biocompatibility, favorable Processing properties, good mechanical properties and a for the purposes of adequate corrosion behavior. Under the collective term "rare earth metals" in the present case scandium (21), yttrium (39), lanthanum (57) and the 14th on lanthanum (57), namely cerium (58), Praseodymium (59), neodymium (60), promethium (61), samarium (62), europium (63), gadolinium (64), terbium (65), dysprosium (66), holmium (67), Erbium (68), thulium (69), ytterbium (70) and lutetium (71).

Die Magnesiumlegierung ist so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar ist. Als Prüfmedium zur Testung des Korrosionsverhaltens von Legierungen dient künstliches Plasma, wie es nach EN ISO 10993-15:2000 für Biokorrosionsuntersuchungen vorgeschrieben ist (Zusammensetzung NaCl 6,8 g/l, CaCl2 0,2 g/l, KCl 0,4 g/l, MgSO4 0,1 g/l, NaHCO3 2,2 g/l, Na2HPO4 0,126 g/l, NaH2PO4 0,026 g/l). Eine Probe des zu untersuchenden Werkstoffs wird dazu in einem verschlossenen Probenbehälter mit einer definierten Menge des Prüfmediums bei 37°C gelagert. In zeitlichen Abständen – abgestimmt auf das zu erwartende Korrosionsverhalten – von wenigen Stunden bis zu mehreren Monaten – werden die Proben entnommen und in bekannter Weise auf Korrosionsspuren untersucht. Das künstliche Plasma nach EN ISO 10993-15:2000 entspricht einem blutähnlichen Medium und stellt damit eine Möglichkeit dar, eine physiologische Umgebung im Sinne der Erfindung reproduzierbar nachzustellen.The magnesium alloy should be chosen in its composition so that it is biocorrodible. As a test medium for testing the corrosion behavior of alloys used artificial plasma, as it EN ISO 10993-15: 2000 for biocorrosion tests (composition NaCl 6.8 g / l, CaCl 2 0.2 g / l, KCl 0.4 g / l, MgSO 4 0.1 g / l, NaHCO 3 2.2 g / l, Na 2 HPO 4 0.126 g / l, NaH 2 PO 4 0.026 g / l). A sample of the material to be examined is stored in a sealed sample container with a defined amount of the test medium at 37 ° C. At intervals - adjusted to the expected corrosion behavior - from a few hours to several months - the samples are taken and examined in a known manner for traces of corrosion. The artificial plasma after EN ISO 10993-15: 2000 corresponds to a blood-like medium and thus represents a possibility to reproducibly reproduce a physiological environment within the meaning of the invention.

Gemäß einer ersten Variante weist der Grundkörper des Implantats demnach eine Beschichtung auf, die mindestens den in die Beschichtung eingebetteten mindestens einen Inhibitor enthält oder aus mindestens einem dieser besteht.According to one first variant, the main body of the implant accordingly a coating that at least the embedded in the coating contains at least one inhibitor or at least one of these exists.

Eine Beschichtung im Sinne der Erfindung ist eine zumindest abschnittsweise Auftragung der Komponenten der Beschichtung auf den Grundkörper des Implantats. Vorzugsweise wird die gesamte Oberfläche des Grundkörpers des Implantats von der Beschichtung bedeckt. Die Schichtdicke liegt vorzugsweise im Bereich von 1 nm bis 100 μm, besonders bevorzugt 300 nm bis 15 μm und ganz besonders bevorzugt von 5 μm bis 60 μm. Die Beschichtung kann ein Polymer enthalten, welches eine Trägermatrix bilden kann. Der Gewichtsanteil einer solchen Polymermatrix an den die Beschichtung bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt vorzugsweise mindestens 40%, besonders bevorzugt mindestens 70%. Der Gewichtsanteil des mindestens einen Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren an den die Beschichtung bildenden Komponenten der Beschichtung beträgt bevorzugt nicht mehr als 60%, besonders bevorzugt nicht mehr als 30% und ganz besonders bevorzugt liegt er im Bereich von 10% bis 25%. Die Beschichtung kann direkt auf die Implantatoberfläche aufgetragen werden. Die Verarbeitung kann nach Standardverfahren für die Beschichtung erfolgen. Es können einschichtige, aber auch mehrschichtige Systeme (zum Beispiel sogenannte base coat-, drug coat- oder top coat-Schichten) erstellt werden. Die Beschichtung kann unmittelbar auf dem Grundkörper des Implantats aufgebracht sein oder es sind weitere Schichten dazwischen vorgesehen, die beispielsweise der Haftvermittlung dienen.A Coating according to the invention is an at least in sections Application of the components of the coating on the base body of the implant. Preferably, the entire surface of the body of the implant covered by the coating. The layer thickness is preferably in the range of 1 nm to 100 μm, particularly preferably 300 nm to 15 μm and very particularly preferably from 5 microns to 60 microns. The coating may contain a polymer which forms a carrier matrix can. The proportion by weight of such a polymer matrix to the Coating-forming components of the coating is preferably at least 40%, more preferably at least 70%. The proportion by weight of the at least one inhibitor of ryanodine receptors at the coating forming components of the coating is preferably not more than 60%, more preferably not more than It is 30% and most preferably in the range of 10% to 25%. The coating can be applied directly to the implant surface be applied. The processing can according to standard procedures for the coating. It can be single-layer, but also multilayer systems (for example so-called base coat, drug coat or topcoat layers). The coating can be applied directly to the body of the implant or there are other layers in between, for example serve the adhesion mediation.

Alternativ kann die Beschichtung, enthaltend oder bestehend aus dem mindestens einen Inhibitor, als Kavitätenfüllung vorliegen oder Bestandteil einer Kavitätenfüllung sein. Das Implantat, insbesondere der Stent, weist zu diesem Zweck eine oder mehrere Kavitäten auf. Kavitäten befinden sich beispielsweise an der Oberfläche des Implantats und lassen sich beispielsweise durch Laserablation in Nano- bis Mikrometerdimensionen erstellen. Bei Implantaten, insbesondere Stents, mit einem biodegradierbaren Grundkörper kann eine Kavität auch im Innern des Grundkörpers angeordnet sein, so dass die Freisetzung des Material erst nach Freilegung erfolgt. Der Fachmann kann sich bei der Ausgestaltung der Kavität an dem im Stand der Technik beschriebenen Systemen orientieren. Der Begriff „Kavität” umfasst dabei z. B. Löcher und Vertiefungen.Alternatively, the coating containing or consisting of the at least one inhibitor, present as cavity filling or be part of a cavity filling. The implant, in particular the stent, has one or more cavities for this purpose. For example, cavities are located on the surface of the implant and can be created, for example, by laser ablation in nanometer to micrometer dimensions. In the case of implants, in particular stents, with a biodegradable basic body, a cavity can also be arranged in the interior of the basic body, so that the release of the material takes place only after exposure. The person skilled in the art can orient himself in the design of the cavity on the systems described in the prior art. The term "cavity" includes z. B. holes and depressions.

Bevorzugt liegt der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in einer polymeren Trägermatrix eingebettet vor.Prefers is the at least one inhibitor of ryanodine receptors in one embedded polymeric carrier matrix.

Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Implantate kann ein Polymer enthalten, welches eine Trägermatrix bilden kann. Geeignete Polymere sind dem Fachmann bekannt. Besonders geeignete Polymere umfassen z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Cellulosesulfatnatriumsalz, Poly(methylmethacrylat), Poly(ethylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat), Poly(hexylmethacrylat), Poly(phenylmethacrylat), Poly(methacrylat), Poly(isopropylacrylat), Poly(isobutylacrylat), Poly(octadecyacrylat), Poly(ethylen), Poly(ethylen) niedriger Dichte, Poly(ethylen) hoher Dichte, Poly(propylen), Poly(ethylenglycol), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylisobutylether), Poly(vinylacetat), Poly(vinylchlorid) und Poly(vinylpyrrolidon).The Coating of the implants according to the invention may contain a polymer which forms a carrier matrix can. Suitable polymers are known to the person skilled in the art. Particularly suitable Polymers include, for. Methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, Cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose, cellulose triacetate, Cellulose sulfate sodium salt, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), Poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), poly (hexyl methacrylate), Poly (phenyl methacrylate), poly (methacrylate), poly (isopropyl acrylate), Poly (isobutyl acrylate), poly (octadecyacrylate), poly (ethylene), poly (ethylene) low density, high density poly (ethylene), poly (propylene), poly (ethylene glycol), Poly (ethylene oxide), poly (ethylene terephthalate), poly (vinyl alcohol), Poly (vinyl isobutyl ether), poly (vinyl acetate), poly (vinyl chloride) and poly (vinylpyrrolidone).

Bevorzugte erfindungsgemäße Implantate sind dadurch charakterisiert, dass die Beschichtung oder Kavitätenfüllung mindestens ein wasserunlösliches Polymer enthält. Das wasserunlösliche Polymer ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ethylcellulose oder Dispersionen von Ethylcelluloseacryl- und/oder -methacrylesterpolymeren, Celluloseacetaten, Cellulosebutyraten, Cellulosepropionaten oder Copolymeren von Acrylaten oder Methacrylaten mit einem niedrigen quaternären Ammoniumgehalt.preferred Implants according to the invention are characterized that the coating or cavity filling at least contains a water-insoluble polymer. The water-insoluble Polymer is preferably selected from the group containing ethyl cellulose or dispersions of ethylcellulose acrylic and / or methacrylic ester polymers, Cellulose acetates, cellulose butyrates, cellulose propionates or Copolymers of acrylates or methacrylates with a low quaternary ammonium content.

Um Zellulose und Derivate davon zu Implantatbeschichtungen verarbeiten zu können, können Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugte Lösungsmittel für Zellulose und Derivate davon sind Dimethylacetamid/Lithiumchlorid, Dimethylsulfoxid/Tetrabutylammoniumfluorid und Ammoniak/Cu2+([Cu(NH3)4]2+, Schweizer Reagenz). Besonders geeignet für die Verarbeitung von Ethylcellulose ist Dimethylacetamid/Lithiumchlorid (1).Solvents can be used to process cellulose and derivatives thereof into implant coatings. Suitable solvents are known to the person skilled in the art. Preferred solvents for cellulose and derivatives thereof are dimethylacetamide / lithium chloride, dimethyl sulfoxide / tetrabutylammonium fluoride and ammonia / Cu 2+ ([Cu (NH 3 ) 4 ] 2+ , Swiss reagent). Particularly suitable for the processing of ethyl cellulose is dimethylacetamide / lithium chloride (1).

Die Beschichtung oder die Kavitätenfüllung der erfindungsgemäßen Implantate kann mindestens einen Weichmacher enthalten. Geeignete Weichmacher sind dem Fachmann bekannt. Besonders geeignete Weichmacher umfassen Diethylphthalat, Triethylcitrat, Triethylacetylcitrat, Triacetin, Tributylcitrat, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Dibutylsebacat und Rizinusöl. Der Weichmacher kann in Mengen zwischen 0 Gew.-% bis 50 Gew.-% enthalten sein, basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtung.The Coating or the cavity filling of the invention Implants may contain at least one plasticizer. suitable Plasticizers are known to the person skilled in the art. Particularly suitable plasticizers include diethyl phthalate, triethyl citrate, triethyl acetyl citrate, Triacetin, tributyl citrate, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, dibutyl sebacate and castor oil. The plasticizer can be used in quantities between 0 wt .-% to 50 wt .-%, based on the total weight the coating.

Unter einem Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Wirkstoff zu verstehen, der durch die Inhibition von Ryanodin-Rezeptoren die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum verhindert. So kann die unkontrolliert ablaufenden Kontraktionen der gesamten Skelettmuskulatur durchbrochen werden (siehe z. B. Krause et al.: Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia, 2004, Bd. 59, S. 364–373 ). Ryanodin-Rezeptoren sind eine Familie membranständiger Kalziumionenkanäle. Bei ihrer Aktivierung fließt Kalzium in das Zellinnere, das Zytosol und eine Muskelkontraktion setzt ein. Es gibt drei Subtypen von Ryanodin-Rezeptoren:

  • • RYR1 wird hauptsächlich im Skelettmuskel exprimiert, kommt aber auch in den Purkinjezellen des Kleinhirns vor. In der quergestreiften Muskulatur steht RYR1 in direkter Verbindung mit den Dihydropyridin-Rezeptoren in der Membran der transversalen Tubuli. Bei einer durch das Aktionspotenzial des Muskels ausgelösten Konformationsänderung der L-Typ-Kalzium-Kanäle öffnen auch die RYR1-Kanäle. Auf diese Weise kommt es zur initialen Freisetzung von Kalzium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Zytosol der Muskelzelle. Damit spielt RYR1 eine Schlüsselrolle bei der elektromechanischen Kopplung.
  • • RYR2 wird in der Herzmuskulatur exprimiert.
  • • RYR3 wird während der fetalen Entwicklung und in der Neugeborenenzeit in der Skelettmuskulatur exprimiert, bleibt beim Erwachsenen jedoch im wesentlichen auf das Gehirn beschränkt.
An inhibitor of ryanodine receptors in the context of the present invention is an active ingredient which prevents the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum by inhibiting ryanodine receptors. In this way, the uncontrolled contractions of the entire skeletal muscle can be broken (see eg Krause et al .: Dantrolene - A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anesthesia, 2004, Vol. 59, pp. 364-373 ). Ryanodine receptors are a family of membrane-bound calcium ion channels. When activated, calcium flows into the cell interior, the cytosol and muscle contraction begins. There are three subtypes of ryanodine receptors:
  • • RYR1 is mainly expressed in skeletal muscle, but also occurs in the Purkinje cells of the cerebellum. In the striated muscle, RYR1 is in direct association with the dihydropyridine receptors in the membrane of the transverse tubules. At a conformational change of the L-type calcium channels triggered by the action potential of the muscle, the RYR1 channels also open. In this way, the initial release of calcium ions from the sarcoplasmic reticulum into the cytosol of the muscle cell occurs. Thus, RYR1 plays a key role in electromechanical coupling.
  • • RYR2 is expressed in the heart muscle.
  • • RYR3 is expressed in skeletal muscle during fetal development and neonatal period, but remains essentially confined to the brain in adults.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass überraschender Weise der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in der Lage ist, neben dem bekannten Effekt auf die willkürlich steuerbare, quergestreifte Skelettmuskulatur, die lang anhaltenden, nicht willkürlich steuerbaren Spasmen (tonische Dauerkontraktion) der Gefäßmuskelzellen der glatten Muskulatur der Blutgefäße (sog. Vasokonspasmen) zu relaxieren, z. B. wenn der mindestens eine Inhibitor in die Beschichtung eines Implantats eingebettet ist, mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht.The invention is based on the finding that, surprisingly, the at least one inhibitor of ryanodine receptors is able, in addition to the known effect on the randomly controllable, striated skeletal muscle, the long-lasting, not arbitrarily controllable spasms (to niche continuous contraction) of the vascular smooth muscle cells of the blood vessels (so-called vasoconstrasms) to relax, z. B. if the at least one inhibitor is embedded in the coating of an implant, with a base body which consists wholly or in part of a biocorrodible, metallic material.

Geeignete Inhibitoren der Ryanodin-Rezeptoren sind dem Fachmann bekannt. Zu dieser Gruppe gehören zum Beispiel Ryanodin, Lokalanästhetika wie beispielsweise Procain oder Tetracain, Dantrolen und Rutheniumrot.suitable Inhibitors of ryanodine receptors are known in the art. To This group includes, for example, ryanodine, local anesthetics such as for example procaine or tetracaine, dantrolene and ruthenium red.

Die Inhibitoren können einzeln oder in Kombination, in der gleichen oder in unterschiedlicher Konzentration verwendet werden.The Inhibitors may be used alone or in combination, in the same or used in different concentrations.

Zur Verarbeitung und Einbringung des mindestens einen Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren in die Beschichtung des erfindungsgemäßen Stents kann der mindestens eine Inhibitor in einem geeigneten, dem Fachmann bekannten Lösungsmittel bereitgestellt und eingesetzt werden.to Processing and introduction of the at least one inhibitor of Ryanodine receptors in the coating of the invention Stents may be the at least one inhibitor in a suitable, the Professionally known solvent provided and used become.

Das geeignete Lösungsmittel für Dantrolen kann ausgewählt werden aus niederen Alkoholen mit einer Kettenlänge von C1 bis C6, wie z. B. Methanol und Ethanol; aus aliphatischen Diolen, wie zum Beispiel Propylenglycol; aus halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C1 bis C5, wie z. B. Chloroform und Dichlormethan; aus Ketonen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C1 bis C8, wie z. B. Aceton und aus Gemischen davon.The suitable solvent for dantrolene can be selected from lower alcohols having a chain length of C 1 to C 6 , such as. For example, methanol and ethanol; from aliphatic diols, such as propylene glycol; from halogenated hydrocarbons, preferably with a chain length of C 1 to C 5 , such as. Chloroform and dichloromethane; of ketones, preferably with a chain length of C 1 to C 8 , such as. Acetone and mixtures thereof.

Das geeignete Lösungsmittel für Rutheniumrot kann unter anderem ausgewählt sein aus Wasser und Dimethylsulfoxid (DMSO). Eine etwas geringere Löslichkeit besitzt Rutheniumrot in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, die dennoch als geeignete Lösungsmittel für den Wirkstoff geeignet sind.The suitable solvent for Rutheniumrot can among others be selected from water and dimethyl sulfoxide (DMSO). A slightly lower solubility possesses ruthenium red in lower alcohols, such as methanol or ethanol, which are still considered suitable solvents are suitable for the active ingredient.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird der mindestens eine Inhibitor in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Polylactid gelöst. Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon. Aus dieser Lösung können nach bekannten Verfahren fein verteilte Partikel hergestellt werden mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm. Der Wirkstoffgehalt in diesen Partikeln beträgt typischer Weise 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf den Feststoff. Die Erfindung betrifft somit auch Partikel, enthaltend mindestens einen Inhibitor und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Gegebenenfalls muss der den mindestens einen Inhibitor enthaltenden Polylytid-Lösung ein Lö sungsvermittler zum Vorlösen des Wirkstoffs zugegeben werden. Soll beispielsweise Rutheniumrot zu PLLA gemengt werden, kann der Wirkstoff in Methanol vorgelöst werden.In an embodiment of the invention is the at least an inhibitor in a solvent together with a Polylactide dissolved. Suitable polylactides are for. Eg PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D, L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) or combinations thereof. From this solution can according to known methods finely divided particles are produced with an average particle size of 0.2 μm to 15 μm. The active substance content in these Particulates is typically 10% to 50% by weight. based on the solid. The invention thus also relates to particles, containing at least one inhibitor and a polylactide with a average particle size from 0.2 μm to 15 microns and an active ingredient content of 10 wt .-% to 50 wt .-%. If necessary, it must contain the at least one inhibitor Polylytide solution a solubilizer for predissolving of the active ingredient. For example, Ruthenium red can be mixed to PLLA, the active ingredient can be pre-dissolved in methanol become.

Solche Partikel können zur Herstellung von Beschichtungen der erfindungsgemäßen Implantate verwendet werden und können somit zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats eingesetzt werden.Such Particles may be used to prepare coatings Implants according to the invention are used and can thus for the production of a Implant are used.

Der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren kann in die Beschichtung des Implantats eingebettet sein. Beispielsweise kann der mindestens eine Inhibitor bereits vor der Beschichtung des Implantats in einer oder mehreren der restlichen Beschichtungskomponenten gelöst oder suspendiert vorliegen oder als Prodrug in die Beschichtung eingebettet sein. Als Prodrug liegt der mindestens eine Inhibitor zunächst gekoppelt an Makromoleküle vor, die den mindestens einen Inhibitor in der Beschichtung eingebettet halten. Solche Makromoleküle sind dem Fachmann bekannt, insbesondere kann das Makromolekül Dextran sein. Auch das Mono- oder Polymer der Polymermatrix der Beschichtung kann ein solches Makromolekül im Sinne der Erfindung sein. Das Prodrugsystem zeichnet sich dadurch aus, dass der über chemische Bindungen an das Makromolekül gekoppelte mindestens eine Inhibitor nach Spaltung dieser chemischen Bindungen aus der Polymermatrix freigesetzt wird.Of the At least one inhibitor of ryanodine receptors may be present in the coating embedded the implant. For example, the at least an inhibitor even before coating the implant in one or more of the remaining coating components dissolved or suspended or as a prodrug in the coating be embedded. As a prodrug is the at least one inhibitor initially coupled to macromolecules that support the keep at least one inhibitor embedded in the coating. Such macromolecules are known to the person skilled in the art, in particular be the macromolecule dextran. Also the mono or polymer the polymer matrix of the coating may be such a macromolecule be within the meaning of the invention. The prodrug system is characterized by this from that of the chemical bonds to the macromolecule coupled at least one inhibitor after cleavage of this chemical Bindings from the polymer matrix is released.

Ein Prodrugsystem im Sinne der Erfindung liegt auch vor, wenn der mindestens eine Inhibitor zunächst verkapselt vorliegt und diese wirkstofftragenden Kapseln in der Polymermatrix eingebettet vorliegen. Der Wirkstoff wird dann nach Implantation des Implantats aus der Kapsel und damit aus der Polymermatrix freigesetzt. Dem Fachmann sind geeignete Formulierungen solcher Verkapselungen insbesondere aus dem Bereich der Galenik bekannt.One Prodrug system according to the invention is also present if the at least an inhibitor is initially encapsulated and this drug-carrying Capsules embedded in the polymer matrix. The active substance is then after implantation of the implant from the capsule and thus released from the polymer matrix. The skilled worker is suitable formulations Such encapsulations, especially in the field of galenics known.

Besondere bevorzugt ist der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dantrolen und Rutheniumrot. Die Inhibitoren können einzeln oder in Kombination, in der gleichen oder in unterschiedlicher Konzentration verwendet werden, wobei Dantrolen als Inhibitor für die erfindungsgemäßen Implantaten insbesondere bevorzugt ist.Special preferred is the at least one inhibitor of ryanodine receptors selected from the group consisting of dantrolene and ruthenium red. The inhibitors may be used alone or in combination, in the same or used in different concentrations, wherein dantrolene as an inhibitor for the inventive Implants is particularly preferred.

Bei Dantrolen handelt es sich um einen Wirkstoff aus der Klasse der Muskelrelaxantien, auch bezeichnet als 1-[5-(4-Nitrophenyl)-furfurylidenamino]-hydantoin; IUPAC: 1-[{5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl}methylidenamino]imidazolidin-2,4-dion; CAS-Nummer: 7261-97-4.at Dantrolen is an active ingredient in the class of Muscle relaxants, also referred to as 1- [5- (4-nitrophenyl) -furfurylideneamino] -hydantoin; IUPAC: 1 - [{5- (4-nitrophenyl) furan-2-yl} methylideneamino] imidazolidine-2,4-dione; CAS Number: 7261-97-4.

Der Wirkstoff Dantrolen wird als verschreibungspflichtiges Fertigpräparat in folgenden Formulierungen angeboten: Dantamacrin® (CH); Dantrium® (D); Dantamacrin® (A) und das noch in der klinischen Erprobung befindliche Ryanodex ( Gerbershagen et al.: Comparison of Therapeutic Effectiveness of Dantrolene and Ryanodex in Porcine Malignant Hyperthermie. Anesthesiology, 2007, Bd. 107, S. A1922 ).The active substance Dantrolen is available as a prescription finished product in the following formu lierungen offered: Dantamacrin ® (CH); Dantrium ® (D); Dantamacrin ® (A) and the Ryanodex ( Gerbershagen et al .: Comparison of Therapeutic Effectiveness of Dantrolene and Ryanodex in Porcine Malignant Hyperthermia. Anesthesiology, 2007, Vol. 107, p. A1922 ).

Dantrolen ist ein Hydantoin-Derivat und wird als Arzneistoff, oral in Kapselform zur Behandlung von spastischen Syndromen mit krankhaft gesteigerter Skelettmuskelspannung und intravenös bei der malignen Hyperthermie und beim malignen neuroleptischen Syndrom eingesetzt.dantrolene is a hydantoin derivative and is used as a drug, orally in capsule form for the treatment of spastic syndromes with morbidly increased Skeletal muscle tension and intravenous in malignant hyperthermia and used in the neuroleptic malignant syndrome.

Der Wirkstoff Dantrolen ist nur wenig löslich in Wasser (146 mg·l–1 bei 25°C). Zur Verarbeitung und Einbringung des Inhibitors in die Beschichtung des erfindungsgemäßen Stents wird der Inhibitor bevorzugte in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Chloroform, Propylenglycol und Aceton bereitgestellt und eingesetzt.The active substance Dantrolen is only slightly soluble in water (146 mg · l -1 at 25 ° C). For processing and incorporation of the inhibitor into the coating of the stent of the invention, the inhibitor is preferably provided and used in a solvent selected from chloroform, propylene glycol and acetone.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Wirkstoff Dantrolen in einem Lösungsmittel zusammen mit einem Polylactid gelöst. Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon. Aus dieser Lösung können nach bekannten Verfahren fein verteilte Partikel hergestellt werden mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm. Der Wirkstoffgehalt in diesen Partikeln beträgt typischer Weise 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% bezogen auf den Feststoff.In A preferred embodiment of the invention is the Active ingredient Dantrolen in a solvent together with a polylactide dissolved. Suitable polylactides are for. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D, L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) or combinations thereof. From this Solution can be finely divided by known methods Particles are made with an average particle size from 0.2 μm to 15 μm. The active substance content in these Particulates is typically 10% to 50% by weight. based on the solid.

Das erfindungsgemäße Implantat kann eine weitere, innere oder äußere Beschichtung aufweisen. Eine weitere äußere Schicht kann die Beschichtung oder Kavitätenfüllung umfassend den mindestens einen Inhibitor ganz oder in Teilen bedecken. Diese äußere Beschichtung kann ein degradierendes Polymer enthalten oder daraus bestehen, insbesondere ein Polymer aus der Klasse der PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)) oder der PLGA-PEG Blockcopolymere. Gegebenenfalls können in diese weitere, äußere Schicht ein oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe eingebettet sein, die frei eluieren können oder bei Degradation der äußeren Beschichtung freigesetzt werden. Eine solche weitere, äußere Beschichtung kann dazu verwendet werden in einem Mehrschichtensystem die Freisetzung des mindestens einen Inhibitors aus der Beschichtung des Implantats zu verzögern. Zunächst wird die weitere äußere Beschichtung degradiert, erst dann ist die innere Beschichtung zugänglich, aus der dann der mindestens eine Inhibitor freigesetzt wird.The implant according to the invention can be another, have inner or outer coating. A another outer layer may be the coating or Cavity filling comprising the at least one Cover inhibitor in whole or in part. This outer Coating may or may not contain a degrading polymer in particular a polymer from the class PLGA (poly (lactic-co-glycolic acid)) or the PLGA-PEG block copolymers. If necessary, you can in this further, outer layer one or more be embedded further pharmaceutical active ingredients that can freely elute or released upon degradation of the outer coating become. Such another, outer coating can be used in a multi-layer system release the at least one inhibitor from the coating of the implant to delay. First, the more external Degraded coating, only then is the inner coating accessible, from which then the at least one inhibitor is released.

Der oder die weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe sind bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Arzneistoffklassen: antimikrobielle, antimitotische, antimyotische, antineoplastische, antiphlogistische, antiproliferative, antithrombotische und vasodilatatorische Mittel. Besonders bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe sind Triclosan, Cephalosporin, Aminoglycosid, Nitrofurantoin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin sowie Sulfonamide, Metronidazol, 5-Fluoruracil, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin, Verapamil, Statine wie Cerivastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin sowie Lovastatin, Angiostatin, Angiopeptin, Taxane wie Paclitaxel, Immunsuppressiva oder -modulatoren wie z. B. Rapamycin oder dessen Derivate, Methotrexat, Colchicin, Flavopiridol, Suramin, Cyclosporin A, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, Steroiden wie Dexamethason, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Hydrocortison sowie Mesalamin, Sulfasalazin, Heparin und seinen Derivaten, Urokinase, PPack, Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Enoxoparin, Hirudin, r-Hirudin, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Flavonoiden wie 7,3',4'-trimethoxyflavon sowie Dipyramidol, Trapidil sowie Nitroprusside. Die pharmazeutischen Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.Of the or the other active pharmaceutical ingredients are preferably selected from the following classes of drugs: antimicrobial, antimitotic, antimyotic, antineoplastic, antiphlogistic, antiproliferative, antithrombotic and vasodilatory agents. Especially preferred pharmaceutical active ingredients are triclosan, cephalosporin, aminoglycoside, Nitrofurantoin, penicillins such as dicloxacillin, oxacillin and sulfonamides, Metronidazole, 5-fluorouracil, cisplatin, vinblastine, vincristine, Epothilones, endostatin, verapamil, statins such as cerivastatin, atorvastatin, Simvastatin, fluvastatin, rosuvastatin and lovastatin, angiostatin, Angiopeptin, taxanes like paclitaxel, immunosuppressants or modulators like z. B. rapamycin or its derivatives, methotrexate, colchicine, flavopiridol, Suramin, Cyclosporin A, Clotrimazole, Flucytosine, Griseofulvin, Ketoconazole, Miconazole, Nystatin, terbinafine, steroids such as dexamethasone, prednisolone, corticosterone, Budesonide, estrogen, hydrocortisone and mesalamine, sulfasalazine, Heparin and its derivatives, urokinase, PPack, argatroban, aspirin, Abciximab, synthetic antithrombin, bivalirudin, enoxoparin, Hirudin, r-hirudin, protamine, prourokinase, streptokinase, warfarin, Flavonoids such as 7,3 ', 4'-trimethoxyflavone and dipyramidol, Trapidil as well as nitroprussides. The active pharmaceutical ingredients are sold individually or combined in the same or different concentration used.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, in einer Beschichtung eines Implantats mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht.In In another aspect, the invention relates to the use of at least an inhibitor of ryanodine receptors, in particular dantrolene and / or Ruthenium red, in a coating of an implant with a basic body, all or part of a biocorrodible, metallic material consists.

Die Erfindung betrifft auch einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.The Invention also relates to an inhibitor of ryanodine receptors, especially dantrolene and / or ruthenium red, for prophylaxis or Therapy of local vasospasm, as well as the use of an inhibitor the ryanodine receptors, especially dantrolene and / or ruthenium red, to such a prophylaxis or therapy.

Daneben betrifft die Erfindung einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur lokalen Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.Besides the invention relates to an inhibitor of ryanodine receptors, especially dantrolene and / or ruthenium red, for local prophylaxis or therapy of local vasospasm, as well as the use of a Inhibitors of ryanodine receptors, in particular dantrolene and / or Ruthenium red, to such a prophylaxis or therapy.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt, der mit einem Stent versorgt wurde, sowie die Verwendung eines Inhibitors der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, zu einer solchen Prophylaxe oder Therapie.In In another aspect, the invention relates to an inhibitor of Ryanodine receptors, in particular dantrolene and / or ruthenium red, for the prophylaxis or therapy of restenosis or vascular lumen impairment in a vessel section that supplies a stent and the use of an inhibitor of ryanodine receptors, especially dantrolene and / or ruthenium red, for such prophylaxis or therapy.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Implantats, umfassend folgende Schritte:

  • a) Bereitstellung einer Lösung enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, ein Polylactid und ein geeignetes Lösungsmittel;
  • b) Herstellen von Partikeln enthaltend den mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, insbesondere Dantrolen und/oder Rutheniumrot, und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%;
  • c) Herstellen einer Suspension aus den Partikeln aus Schritt b) sowie einer Lösung enthaltend ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (mit niedrigem, mittlerem oder hohem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat; Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylethylcellulose einschließlich der Natriumsalze; Cellulosetriacetat, Cellulosesulfatnatriumsalz, bevorzugt ist das Polymer Ethylzellulose; und
  • d) Beschichtung eines Implantats mit der Suspension aus Schritt c).
The invention also relates to a method for producing an implant according to the invention, comprising the following steps:
  • a) providing a solution containing at least one inhibitor of ryanodine receptors, in particular dantrolene and / or ruthenium red, a polylactide and a suitable solvent;
  • b) producing particles containing the at least one inhibitor of ryanodine receptors, in particular dantrolene and / or ruthenium red, and a polylactide having an average particle size of from 0.2 μm to 15 μm and an active substance content of from 10% by weight to 50% by weight. -%;
  • c) preparing a suspension of the particles from step b) and a solution containing a polymer selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), Cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate; Cellulose acetate phthalate, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose including the sodium salts; Cellulose triacetate, cellulose sulfate sodium salt, preferably the polymer is ethyl cellulose; and
  • d) coating an implant with the suspension from step c).

Geeignete Polylactide sind z. B. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon.suitable Polylactides are z. PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D, L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) or combinations thereof.

Geeignete Lösungsmittel als Bestandteil der Lösung aus Schritt a) können ausgewählt werden aus niederen Alkoholen mit einer Kettenlänge von C1 bis C6, wie z. B. Methanol und Ethanol; aus aliphatischen Diolen, wie zum Beispiel Propylenglycol; aus verzweigten und unverzweigten halogenierten Kohlenwasserstoffen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C1 bis C5, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichlormethan; aus verzweigten und unverzweigten Ketonen, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C1 bis C8, wie z. B. Aceton, sowie aus Gemischen davon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel für Dantrolen sind Chloroform, Propylenglycol und Aceton, ganz besonders bevorzugt Chloroform oder Aceton. Das bevorzugte Lösungsmittel für Rutheniumrot ist Wasser.Suitable solvents as part of the solution from step a) can be selected from lower alcohols having a chain length of C 1 to C 6 , such as. For example, methanol and ethanol; from aliphatic diols, such as propylene glycol; from branched and unbranched halogenated hydrocarbons, preferably with a chain length of C 1 to C 5 , such as. Chloroform, methylene chloride and dichloromethane; from branched and unbranched ketones, preferably with a chain length of C 1 to C 8 , such as. As acetone, as well as mixtures thereof. Particularly preferred solvents for dantrolene are chloroform, propylene glycol and acetone, most preferably chloroform or acetone. The preferred solvent for ruthenium red is water.

In einem bevorzugten Verfahren werden die Partikel aus Schritt b) in einem Sprühverfahren hergestellt.In In a preferred method, the particles from step b) in produced by a spray process.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, welche den Erfindungsgegenstand aber nicht einschränken sollen.following the invention will be described in more detail on the basis of exemplary embodiments explained, but which does not limit the subject invention should.

Ausführungsbeispiel 1 – Partikel enthaltend Polylactid und DantrolenEmbodiment 1 - Particles containing polylactide and dantrolene

30 mg (0,095 mmol) Dantrolen werden in 100 ml Chloroform zusammen mit 100 mg Poly-L-Lactid; L210 von Boehringer Ingelheim bei Raumtemperatur gelöst und mit einer Sprühvorrichtung durch einen 50°C warmen Luftvorhang auf ein Target aus PTFE gesprüht. Der Sprühnebel wird so eingestellt, dass homogene, fein verteilte Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,1–10 μm entstehen. Der Dantrolengehalt dieser Partikel beträgt 30 Gew.-%.30 mg (0.095 mmol) of dantrolene is co-administered in 100 ml of chloroform 100 mg of poly-L-lactide; Solved L210 from Boehringer Ingelheim at room temperature and with a spray device through a 50 ° C warm air curtain sprayed onto a target of PTFE. Of the Spray mist is adjusted so that homogeneous, finely divided Particles with an average particle size of 0.1-10 microns arise. The dantrolene content of this Particle is 30% by weight.

Die so erhaltenen Partikel können in eine Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantats eingebettet werden.The Thus obtained particles can be coated in a coating of embedded implant according to the invention.

Ausführungsbeispiel 2 – Ethylcellulose-Lösung enthaltend DantrolenEmbodiment 2 - Ethyl cellulose solution containing dantrolene

10 g Ethylcellulose (Aquacoat®, Ethocel®) wird in 100 ml Dimethylacetamid/Lithiumchlorid-Lösung (1:1) bei Raumtemperatur gelöst. 0,13 g der Partikel aus Ausführungsbeispiel 1 werden im 10 ml der erhaltenen Ethylzellulose-Dimethylacetamid/Lithiumchlorid-Lösung suspendiert. Der Dantrolengehalt der erhaltenen Ethylcellulose-Dantrolen-Lösung (der Polymermischung) beträgt 2,6 Gew.-%.10 g of ethylcellulose (Aquacoat ®, Ethocel ®) in 100 ml of dimethylacetamide / lithium chloride solution (1: 1) at room temperature. 0.13 g of the particles from Example 1 are suspended in 10 ml of the ethylcellulose-dimethylacetamide / lithium chloride solution obtained. The dantrolene content of the resulting ethylcellulose-dantrolen solution (the polymer blend) is 2.6% by weight.

Ethylcellulose ist in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Ether und chlorierten Kohlenwasserstoffen löslich. Die Löslichkeit nimmt mit steigendem Substitutionsgrad zu.ethylcellulose is in a variety of organic solvents like Alcohols, ethers and chlorinated hydrocarbons soluble. The solubility decreases with increasing degree of substitution to.

Die so erhaltene Polymermischung kann in einem Sprühprozess unter Verwendung eines ständig gerührten Vorlagegefäßes und einer Zweistoffdüse mit ausreichend großem Medienspalt zur Beschichtung eines erfindungsgemäßen Implantats verarbeitet werden.The The polymer mixture obtained in this way can be sprayed using a constantly stirred priming vessel and a two-fluid nozzle with a sufficiently large Media gap for coating a novel Implant processed.

Ausführungsbeispiel 3 – Matrix enthaltend Polylactid und RutheniumrotEmbodiment 3 - Matrix containing polylactide and ruthenium red

10 mg Rutheniumrot werden in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu 95 ml Chloroform zusammen mit 0,1 g Poly-L-Lactid; L210 von Boehringer Ingelheim bei Raumtemperatur gelöst. Neben Methanol kann auch DMSO als Lösungsvermittler eingesetzt werden.10 mg of ruthenium red are dissolved in 5 ml of methanol. This solution is added with stirring to 95 ml of chloroform together with 0.1 g poly-L-lactide; L210 from Boehringer Ingelheim at room temperature solved. In addition to methanol, DMSO can also be used as a solubilizer be used.

Die so erhaltene Matrix kann durch kann in einem Sprühprozess unter Verwendung eines ständig gerührten Vorlagegefäßes und einer Zweistoffdüse mit ausreichend großem Medienspalt zur Beschichtung eines erfindungsgemäßen Implantats verarbeitet werden. Der Rutheniumrotgehalt dieser Schicht beträgt 10 Gew.-%.The thus obtained matrix can by in a spraying process using a constantly stirred priming vessel and a two-fluid nozzle with a sufficiently large Media gap for coating a novel Implant processed. The ruthenium red content of this layer is 10% by weight.

Ausführungsbeispiel 4 – Beschichtung eines StentsEmbodiment 4 - Coating a stent

Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 (4 Gew.-% Yttrium, 3 Gew.-% Seltenerdmetalle außer Yttrium, Rest Magnesium und herstellungsbedingte Verunreinigungen) wird wie folgt beschichtet:
Der Stent wird von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Fa. Biotronik) eingespannt. Mit Hilfe eines Airbrush Systems (Fa. EFD oder Spraying System) wird der sich drehende Stent unter konstanten Umgebungsbedingungen (Raumtemperatur; 42% Luftfeuchte) halbseitig mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 2 oder 3 beschichtet. Bei einem Düsenabstand von 20 mm ist ein 18 mm langer Stent nach ca. 10 min beschichtet. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse wird der Stent 5 min bei Raumtemperatur getrocknet, ehe nach Drehen des Stents und erneutem Einspannen die unbeschichtete Seite auf dieselbe Weise beschichtet wird. Der fertig beschichtete Stent wird für 36 h bei 40°C in einem Vakuumofen (Vakucell; Fa. MMM) getrocknet.A stent made of the biocorrodible magnesium alloy WE43 (4% by weight of yttrium, 3% by weight of rare earth metals except yttrium, balance magnesium and production-related impurities) is coated as follows:
The stent is cleaned of dust and residues and clamped in a suitable stent coating apparatus (DES Coater, proprietary development Fa Biotronik). With the aid of an airbrush system (EFD or Spraying System), the rotating stent is coated on one side with the polymer mixture of Example 2 or 3 under constant ambient conditions (room temperature, 42% air humidity). At a nozzle distance of 20 mm, an 18 mm long stent is coated after about 10 minutes. After reaching the intended layer mass, the stent is dried for 5 minutes at room temperature before the uncoated side is coated in the same way after turning the stent and re-clamping. The finished coated stent is dried for 36 h at 40 ° C. in a vacuum oven (Vakucell, MMM).

Eine Schichtdicke der aufgetragenen Beschichtung beträgt beispielsweise etwa 20 μm.A Layer thickness of the applied coating is, for example about 20 microns.

Besonders bevorzugt beträgt die Schichtdicke mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 4 größer 50 μm. Dies hat den Vorteil, dass sich die derart beschichteten, eine Wirkstoffbeladung von 10 Gew.-% aufweisenden Stents durch eine besonders verzögerte Wirkstofffreisetzungen auszeichnen.Especially the layer thickness with the polymer mixture is preferably from embodiment 4 larger than 50 microns. This has the advantage that the thus coated, an active ingredient loading 10 wt .-% having stents by a particularly delayed Distinguish drug release.

Ausführungsbeispiel 5 – MehrschichtensystemExemplary Embodiment 5 - Multilayer System

Ein Stent aus der biokorrodierbaren Magnesiumlegierung WE43 (4 Gew.-% Yttrium, 3 Gew.-% Seltenerdmetalle außer Yttrium, Rest Magnesium und herstellungsbedingte Verunreinigungen) wird erst mit der Polymermischung aus Ausführungsbeispiel 2 oder 3 beschichtet, wie in Ausführungsbeispiel 4 beschrieben. Dazu wird der Stent von Staub und Rückständen gereinigt und in eine geeignete Stentbeschichtungsapparatur (DES Coater, Eigenentwicklung Firma Biotronik) eingespannt. Nach Erreichen der beabsichtigten Schichtmasse von ca. 10–30 μg wird der Stent bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und es wird eine zweite Polymerschicht aus einem PLGA-PEG-Blockcopolymer (RPG d 5055; Boehringer Ingelheim) aufgesprüht.One Stent made of the biocorrodible magnesium alloy WE43 (4% by weight) Yttrium, 3% by weight of rare earth metals except yttrium, balance Magnesium and production-related impurities) is only with the polymer mixture of embodiment 2 or 3 coated, as described in Example 4. This is the Stent cleaned of dust and residues and into a suitable stent coating apparatus (DES Coater, Eigenentwicklung Company Biotronik). After reaching the intended Layer mass of about 10-30 μg is the stent at Room temperature dried in vacuo and it becomes a second polymer layer from a PLGA-PEG block copolymer (RPG d 5055, Boehringer Ingelheim) sprayed.

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Claims (15)

Implantat mit einem Grundkörper, der ganz oder in Teilen aus einem biokorrodierbaren, metallischen Werkstoff besteht, wobei der Werkstoff so beschaffen ist, dass er in wässriger Umgebung zu einem alkalischen Produkt zersetzt wird und wobei der Grundkörper eine Beschichtung oder eine Kavitätenfüllung aufweist, die aus mindestens einem Wirkstoff besteht oder mindestens einen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ist.An implant comprising a body consisting wholly or in part of a biocorrodible metallic material, the material being such that it is decomposed in an aqueous environment to an alkaline product and wherein the body has a coating or a cavity filling consisting of at least an active substance or contains at least one active ingredient, characterized in that the active ingredient is an inhibitor of ryanodine receptors. Implantat nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, dass der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ryanodin, Lokalanästhetika, Dantrolen und Rutheniumrot, einzeln oder in Kombination.Implant according to claim 1, characterized that the at least one inhibitor of ryanodine receptors selected is from the group consisting of ryanodine, local anesthetics, Dantrolene and ruthenium red, singly or in combination. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Implantat ein Stent ist.Implant according to claim 1 or 2, wherein the implant a stent is. Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der biokorrodierbare, metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung ist.Implant according to one of claims 1 to 3, wherein the biocorrodible metallic material is a magnesium alloy is. Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch charakterisiert, dass der mindestens eine Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren in eine polymere Trägermatrix eingebettet ist.Implant according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one inhibitor of Ryanodine receptors embedded in a polymeric carrier matrix is. Implantat nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, dass die polymere Trägermatrix ein wasserunlösliches Polymer enthält oder aus diesem besteht.Implant according to claim 5, characterized in that the polymeric carrier matrix is a water-insoluble Contains or consists of polymer. Implantat nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch charakterisiert, dass die polymere Trägermatrix einen Weichmacher enthält.Implant according to one of claims 5 or 6, characterized in that the polymeric carrier matrix contains a plasticizer. Partikel enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%.Particles containing at least one inhibitor of Ryanodine receptors and a polylactide with an average Particle size from 0.2 μm to 15 μm and an active ingredient content of from 10% to 50% by weight. Verwendung der Partikel nach Anspruch 8 zur Herstellung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 7.Use of the particles according to claim 8 for the preparation An implant according to any one of claims 1 to 7. Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren zur Prophylaxe oder Therapie von lokalen Vasospasmen.Inhibitor of ryanodine receptors for prophylaxis or therapy of local vasospasm. Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt, der mit einem Stent versorgt wurde.Inhibitor of ryanodine receptors for prophylaxis or therapy for restenosis or vascular luminal impairment in a vessel section that supplies a stent has been. Verfahren zur Herstellung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellung einer Lösung enthaltend mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren, ein Polylactid und ein geeignetes Lösungsmittel; b) Herstellen von Partikeln enthaltend den mindestens einen Inhibitor der Ryanodin-Rezeptoren und ein Polylactid mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,2 μm bis 15 μm und einem Wirkstoffgehalt von 10 Gew.-% bis 50 Gew.-%; c) Herstellen einer Suspension aus den Partikeln aus Schritt b) sowie einer Lösung enthaltend ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat und Cellulosesulfatnatriumsalz; und d) Beschichtung eines Implantats mit der Suspension aus Schritt c).A method for producing an implant after one of claims 1 to 7, comprising the following steps: a) Providing a solution containing at least one Inhibitor of ryanodine receptors, a polylactide and a suitable Solvent; b) producing particles containing the at least one inhibitor of ryanodine receptors and a polylactide with an average particle size of 0.2 μm to 15 μm and an active ingredient content of From 10% to 50% by weight; c) producing a suspension containing the particles from step b) and a solution a polymer selected from the group comprising methylcellulose, Ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, Cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, Carboxymethyl cellulose, cellulose triacetate and cellulose sulfate sodium salt; and d) coating an implant with the suspension Step c). Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer Ethylcellulose ist.Method according to claim 12, characterized in that that the polymer is ethyl cellulose. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das geeignete Lösungsmittel aus Schritt a) Chloroform oder Aceton enthält oder daraus besteht.Method according to one of claims 12 or 13, characterized in that the suitable solvent from step a) contains chloroform or acetone or from it consists. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Polylactid ausgewählt ist aus PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D,L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) oder Kombinationen davon.Method according to one of claims 12 to 14, characterized in that the polylactide is selected is made of PLLA (poly-L-lactic acid), PDLLA (poly-D, L-lactic acid), PLGA (poly-lactic-co-glycolic acid) or combinations thereof.
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