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Technisches Gebiet:
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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen degradierbaren Magnesium-Stent
oder ein Medizinprodukt mit Beschichtung umfassend oder bestehend aus
Dipyridamol, Verwendungen und Verfahren zur Verbesserung der Integrität
von degradierbaren Magnesium-Stents sowie Verfahren zur Herstellung
von erfindungsgemäßen degradierbaren Magnesium-Stents
und erfindungsgemäßen Medizinprodukten.
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Hintergrund der Erfindung:
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Ballonangioplastie,
d. h. Aufdehnung einer Gefäßverengung mit einem
aufblasbaren Angioplastieballon(katheter) führt zum einen
aufgrund eines elastischen Widerverschlusses des Gefäßes
(sogenannter „recoil”) und/oder zum anderen aufgrund
(u. a. verletzungsinitiierter) Restenosen zu einer hohen Rate revaskularisierender
Eingriffe.
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Um
diese Nachteile zu umgehen, können einerseits Wirkstoffe
systemisch verabreicht werden. Bei der systemischen Verwendung von
Dipyridamol als Vasodilatator (koronare Anwendung) wurde das sogenannte „coronary
steal”-Phänomen beobachtet. „Coronary
steal” bedeutet, dass Blut innerhalb der Koronarzirkulation
aus einem Gebiet, das bereits eine verminderte Blutperfusion aufweist
(ischämischer Bereich) zugunsten eines Gebietes, das normal
perfundiert ist, umverteilt wird, d. h. dass eine weitere Benachteiligung
des bereits vorgeschädigten Gefäßabschnitts
gegenüber den nicht-stenotischen Gefäßabschnitten
vorliegt.
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Gemäß einer
weiteren Alternative werden bei koronaren Gefäßangioplastien
insbesondere Stents als Tragstrukturen verwendet, um die vorstehend
genannten Nachteile zu umgehen.
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Stents
im Allgemeinen sind endovaskuläre Prothesen bzw. Implantate,
die beispielsweise zur Behandlung von Stenosen verwendet werden.
Stents sind außerdem bekannt für die Behandlung
von Aneurysmen.
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Stents
weisen grundsätzlich eine Tragstruktur auf, die geeignet
ist, die Wand eines Gefäßes in geeigneter Weise
abzustützen, um so das Gefäß zu weiten
bzw. ein Aneurysma zu überbrücken. Stents werden
dazu in einem komprimierten Zustand in das Gefäß eingeführt
und dann an dem zu behandelnden Ort aufgeweitet und gegen die Gefäßwand
gedrückt. Dieses Aufweiten kann beispielsweise mit Hilfe
eines Ballonkatheters erfolgen. Alternativ sind auch selbstexpandierende
Stents bekannt. Diese sind beispielsweise aus einem superelastischem
Metall, wie Nitinol, aufgebaut.
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Stents
werden derzeit in zwei Grundtypen eingeteilt, die dauerhaften Stents
und die degradierbaren Stents. Dauerhafte Stents sind so ausgestaltet,
dass sie im Gefäß für einen unbestimmten
Zeitraum verbleiben können. Degradierbare Stents hingegen
werden über einen vorbestimmten Zeitraum hinweg in einem
Gefäß abgebaut. Vorzugsweise werden degradierbare
Stents erst abgebaut, wenn das traumatisierte Gewebe des Gefäßes
verheilt ist und somit der Stent nicht weiter im Gefäßlumen
verbleiben muss.
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Als
degradierbare Stentmaterialien sind beispielsweise degradierbare
Metalllegierungen, Polymere oder Verbundwerkstoffe, die eine ausreichende strukturelle
Tragfähigkeit aufweisen, um das Gefäßlumen über
einen vorbestimmten Zeitraum stützen zu können,
bekannt.
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Stents
verursachen im Allgemeinen allerdings selbst einen mechanischen
Reiz auf die Gefäßwände, sodass sich
zum einen beispielsweise Restenosen durch Neointimaformation bilden
(permanente Stents, Fremdkörperwirkung). Um dies zu vermeiden können
Stents mit langwirksamen, antiproliferativ wirkenden Wirkstoffen
zur Unterdrückung der Neointimaformation beschichtet werden.
Allerdings konnte man bei einer solchen Medikation eine Häufung
spätthrombotischer Ereignisse beobachten.
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Zudem
ist bei degradierbaren Magnesium-Stents in Tierversuchen innerhalb
der ersten zwei Wochen nach Implantation ein signifikanter Durchmesserverlust
des Stents und damit eine Minderdurchblutung beobachtet worden.
Es wird angenommen, dass dieser Lu menverlust daher resultiert, dass der
degradierbare Magnesium-Stent beim Abbau im Gefäß Mg2+ und OH– Ionen
freisetzt. Diese Besonderheit, die beim Magnesium-Abbau in Gefäßen
beobachtet wurde, kann unter dem Stichwort „Alkalose” zusammengefasst
werden. Hierdurch kommt es zu einem Anstieg des pH-Wertes und damit
zu einer Ionenwanderung. Aufgrund des Ungleichgewichts der Ladungsverteilung
in den Zellen wird angenommen, dass der Muskeltonus und damit der
Radialdruck auf den Magnesium-Stent erhöht wird, weshalb
es dann zu einem vorzeitigen Verlust der Stentintegrität
(signifikater Durchmesserverlust) kommt.
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Außer
bei Magnesium-basierten Stents sind Vasokonstriktionen auch bei
wirkstofffreisetzenden Stents beobachtet wurden.
- Togni
M., Windecker St., Cocchia R., Wenaweser P., Cook St., Billinger
M., Meier B., Hess O.: Sirolimus-Elutiong Stent Associatet With
Paradoxic Coronary Vasoconstriction; J. Am. College Cardiology; Vol.
46; 2; 2005.
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Damit
die Aufweitung der Gefäße durch Implantate von
Magnesium-Stents, sogenanntes Stenting, (langfristig) erfolgreich
ist, ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Magnesium-Stent bereitzustellen,
der so gewählt sein sollte, dass
- – der
implantierte Magnesium-Stent seine Integrität nicht verliert,
bevor die Funktion des Stents nicht mehr physiologisch sinnvoll
ist, d. h. bis das traumatisierte Gefäßgewebe
(im wesentlichen) verheilt ist,
- – erneute Gefäßverengungen (Restenosen)
im Bereich des eingesetzten Stents reduziert werden und/oder
- – die Rate an Spätkomplikationen, insbesondere Spätthrombosen,
reduziert wird.
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Zusammenfassung der Erfindung:
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Die
vorliegende Aufgabe wird durch die Gegenstände der unabhängigen
Ansprüche gelöst.
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Demnach
betrifft die Erfindung einen degradierbaren Magnesium-Stent mit
einer vollständigen oder teilweisen Beschichtung umfassend
oder bestehend aus Dipyridamol.
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Des
weiteren betrifft die Erfindung ein Medizinprodukt umfassend einen
i) Ballonkatheter und ii) einen darauf gecrimpten degradierbaren
Magnesium-Stent, dadurch gekennzeichnet, dass
- i)
der Ballonkatheter ganz oder teilweise mit einer Beschichtung umfassend
oder bestehend aus Dipyridamol beschichtet ist und
- ii) der Magnesium-Stent auf Oberfläche des Ballonkatheters,
die mit dem Dipyridamol beschichtet ist, gecrimpt ist.
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Ebenso
betrifft die Erfindung eine Verwendung von Dipyridamol als Beschichtung
auf einem degradierbaren Magnesium-Stent und/oder als Beschichtung
eines Ballons zum Transport eines degradierbaren Magnesium-Stents
zur Verbesserung der Integrität des degradierbaren Magnesium-Stents
im implantierten Zustand.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Magnesium-Stents, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren folgende
Schritte umfasst oder daraus besteht:
- a) Bereitstellung
eines Magnesium-Stent Grundkörpers,
- b) Bereitstellung einer Zubereitung umfassend oder bestehend
aus Dipyridamol und einem oder mehreren Lösungsmitteln
und
- c) Beschichtung des Magnesium-Stents Grundkörpers aus
Schritt a) mit der einer wirksamen Menge der Zubereitung aus Schritt
b).
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Des
Weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines
erfindungsgemäßen Medizinproduktes, dadurch gekennzeichnet,
dass das Verfahren folgende Schritte umfasst oder daraus besteht:
- a) Bereitstellung eines Ballonkatheters,
- b) Bereitstellung einer Zubereitung umfassend oder bestehend
aus Dipyridamol und einem oder mehreren Lösungsmitteln,
- c) Beschichtung des Ballonkatheters aus Schritt a) mit der einer
wirksamen Menge der Zubereitung aus Schritt b),
- d) Faltung des in Schritt c) beschichteten Ballonkatheters,
- e) Bereitstellung eines Magnesium-Stents und
- f) Crimpen des Magnesium-Stents aus Schritt e) auf den aus Schritt
d) gefalteten, beschichteten Ballonkatheter.
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Ein
alternatives Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Medizinproduktes ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren
folgende Schritte umfasst oder daraus besteht:
- a')
Bereitstellung und Falten eines Ballonkatheters,
- b') Bereitstellung einer Zubereitung umfassend oder bestehend
aus Dipyridamol und einem oder mehreren Lösungsmitteln,
- c') Beschichtung des gefalteten Ballonkatheters aus Schritt
d') mit der einer wirksamen Menge der Zubereitung aus Schritt c'),
- d') Bereitstellung eines Magnesium-Stents und
- e') Crimpen des Magnesium-Stents aus Schritt e) auf den aus
Schritt d) gefalteten, beschichteten Ballonkatheter.
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Ein
weiteres Verfahren zur Verbesserung der Integrität eines
implantierten Magnesium-Stents ist dadurch gekennzeichnet, dass
das Verfahren folgende Schritte umfasst oder daraus besteht:
- a) Bereitstellung eines erfindungsgemäßen
degradierbaren Magnesium-Stents und
- b) Implantierung des Magnesium-Stents in einen menschlichen
oder tierischen Körper.
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Ein
alternatives Verfahren zur Verbesserung der Integrität
eines implantierten Magnesium-Stents ist dadurch gekennzeichnet,
dass das Verfahren folgende Schritte umfasst oder daraus besteht:
- a) Bereitstellung eines erfindungsgemäßen
Medizinproduktes und
- b) Implantierung des degradierbaren Magnesium-Stents umfasst
in dem Medzinprodukt aus Schritt a) einen menschlichen oder tierischen
Körper.
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Bevorzugte
Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Gegenstände
werden in den abhängigen Ansprüchen sowie der
nachfolgenden detaillierten Beschreibung dargestellt und sind, sofern
sinnvoll, untereinander kombinierbar.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis,
dass ein erfindungsgemäßer degradierbarer Magnesium-Stent
bzw. ein mit einem erfindungsgemäßen Medizinprodukt
implantierbarer (erfindungsgemäßer) degradierbarer
Magnesium-Stent eine verbesserte Integrität im implantierten
Zustand, d. h. in der physiologisch relevanten Zeit bis zur Verheilung
des traumatisierten Gefäßgewebes keinen signifikanten
Durchmesserverlust nach Implantation, bei gleichzeitig reduzierter
Spätthromboserate aufweist und damit das Risiko der erneuten
Gefäßverengung ebenfalls reduziert ist.
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Es
wird angenommen, dass Dipyridamol aufgrund seiner vasodilatierenden,
bzw. antivasokonstriktiven Eigenschaften (siehe Himmelfarb
et. al., „Dipyridamole inhibits PDGF- and bFGF-induced
vascular smooth muscle cell proliferation", Kidney International,
Vol. 52 (1997), pp. 1671–1677) den Gefäßspasmen
im Bereich der implantierten degradierbaren Magnesium-Stents entgegenwirkt
und somit die Verbesserung der Integrität des degradierbaren
Magnesium-Stents bewirkt. Da Dipyridamol räumlich begrenzt
auf dem Magnesium-Stent bzw. auf dem Angioplastieballon des Medizinprodukts
appliziert wird, wurde überraschenderweise kein „coronary
steal” Phänomen beobachtet.
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Es
wird weiter angenommen, dass Dipyridamol aufgrund seiner ebenfalls
thrombozytenaggregationshemmenden und antiproliferativen Eigenschaften
(siehe Himmelfarb et. al., ibid.) auf glatte Muskelzellen
die Reduzierung der Spätthromboserate und die positive
Wirkung auf das Remodelling der Gefäßwand nach
Angioplastie bewirkt. In Bezug auf Remodelling liegt der Unterschied
zum Einsatz von Wirkstoffen, die den antiproliferativen Effekt überbetonen, darin,
dass die Gefäßschädigung während
und nach der Revaskularisierung minimiert wird, vor allem durch
Schonung des Endothels.
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Mit
anderen Worten besteht der Vorteil einer Revaskularisierung mit
einem erfindungsgemäß mit Dipyridamol-beschichteten
degradierbaren Magnesium-Stent bzw. Medizinprodukt in der nicht-zellschädigenden
Vasodilatation, durch Ausschaltung vasokonstriktorischer Signalkaskaden
(Konterung von Gefäßspasmen), in Kombination mit
Hemmung der Thrombozytenaggregation und begleitet von einer hemmenden
Wirkung auf die Neointimaformation ohne Schädigung des
Endothels.
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Gefäße,
die für solche Stent-Implantationen geeignet sind, sind
menschliche oder tierische Blutgefäße, insbesondere
Arterien und Venen, hiervon sind insbesondere Arterien bevorzugt,
weiter bevorzugt sind insbesondere Stent-Implantationen in Koronararterien.
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Im
Sinne dieser Erfindung meint „Gefäßlumen” den
Hohlraum eines geeigneten Blutgefäßes.
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Im
Sinne dieser Erfindung bedeutet „Elution” oder „Eluierung”,
dass Dipyridamol aus der Stentbeschichtung (Trägermatrix)
freigesetzt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform
entspricht die Elutionszeit von Dipyridamol aus der Trägermatrix
[Te(D)] der Degrationszeit des erfindungsgemäßen
Magnesium-Stents [Td(S)]. Eine dementsprechende
Ausgestaltung kann dadurch realisiert werden, dass der erfindungsgemäße
Magnesium-Stent teilweise mit der Polymermatrix beschichtet ist.
Bevorzugt eluiert Dipyridamol über einen Zeitraum von vier
Monaten, weiter bevorzugt über einen Zeitraum von mindestens
drei bis acht Wochen beginnend mit der Stent-Implatation.
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Im
Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „degradierbarer
Magnesium-Stent”, dass der Grundkörper des Magnesium-Stents
in physiologischer Umgebung, insbesondere im Gefäßsystem
eines menschlichen oder tierischen Körpers degradiert,
d. h. so abgebaut wird, dass der Stent seine Integrität
verliert. Erfindungsgemäß degradiert der Magnesium-Stent
erst dann, wenn die Funktion des Stents nicht mehr physiologisch
sinnvoll, bzw. notwendig ist, d. h. wenn das traumatisierte Gewebe
des Gefäßes verheilt ist und der Stent nicht länger
im Gefäßlumen verbleiben muss.
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Gemäß der
vorliegenden Erfindung umfasst oder besteht der degradierbare Magnesium-Stent bzw.
Magnesium-Stentgrundkörper aus einer biokorrodierbaren
Legierung. Unter Legierung wird vorliegend ein metallisches Gefüge
verstanden, dessen Hauptkomponenten Magnesium, Eisen, Zink oder Wolfram
sind. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil
an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente
beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, weiter bevorzugt
mehr als 70 Gew.%. Bevorzugt ist eine Magnesium-Legierung, wobei
Magnesium die Hauptkomponente darstellt.
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Die
Legierung umfassend Magnesium sowie Eisen, Zink und/oder Wolfram
ist so in ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar
ist. Als biokorrodierbar im Sinn der vorliegenden Erfindung werden
Legierungen bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein
Abbau stattfindet, der letztendlich dazu führt, dass der
gesamte Stent oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Stents
seine mechanische Integrität verliert.
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Eine
erfindungsgemäß bevorzugte Magnesiumlegierung
enthält vorzugsweise Yttrium und weitere Seltenerdmetalle,
da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen
Eigenschaften und ihrer hohen Biokompatibilität, insbesondere
auch ihrer Abbauprodukte, auszeichnet.
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Besonders
bevorzugt werden Magnesiumlegierungen der WE-Reihe, insbesondere
WE43 sowie Magnesiumlegierungen der Zusammensetzung Seltenerdmetalle
5,5–9,9 Gew.%, davon Yttrium 0,9–5,5 Gew.% und
Rest < 1 Gew.%,
wobei der Rest Zirkonium und/oder Silizium enthalten kann und wobei
Magnesium den auf 100 Gew.% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt,
eingesetzt. Diese Magnesiumlegierungen bestätigten bereits
experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere
Eignung, d. h. sie zeigen eine hohe Biokompatibilität, günstige
Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für
die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter
der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle” werden
vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 an
Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Neodym
(60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium
(64), Therbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68),
Thulium (69), Ytterbium (70) und Glutecium (71), verstanden.
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Im
Sinne der vorliegenden Erfindung können als erfindungsgemäß degradierbarer
Magnesium-Stent alle üblichen Stentgeometrien verwendet werden.
Insbesondere bevorzugt sind Stentgeometrien, die in
US 6,896,695 ,
US 2006/241742 ,
US 5,968,083 (Tenax)
EP 1 430 854 (Helix-Design),
US 6,197,047 und
EP 0 884 985 beschrieben
werden.
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Die
vollständige oder teilweise Beschichtung umfassend oder
bestehend aus Dipyridamol eines erfindungsgemäßen
degradierbaren Magnesium-Stents ist üblicherweise als durchgehende
Beschichtung oder als punktuelle Beladung an diskreten Stellen ausgestaltet.
Bevorzugt wird die abluminale Oberfläche, d. h. beim typischerweise
zylinderförmigen Stent, die äußere Zylinderfläche,
also die dem Gewebe und nicht dem Gefäßlumen zugewandte
Fläche, beschichtet. Die abluminale Dipyridamol-Beschichtung
hat zum einen den Vorteil, dass Dipyridamol direkt an den Zielort
des Gewebes abgegeben werden kann und keine bzw. nicht relevante systemische
Nebenwirkung entfaltet. Zum anderen weist eine dementsprechende
bevorzugte Dipyridamol-Beschichtung gegenüber einer Beschichtung
zusätzlich auf der luminalen Seite ein vermindertes Risiko
einer Thromboembolie auf, da bei gleichzeitiger wirkstoffhaltiger
Beschichtung sowohl auf der luminalen als auch auf der abluminalen
Seite von Stents beobachtet wurde, dass die Endothelialisierung
eines in dieser Weise beschichteten Stents (Bewachsung des Stents
mit Gefäßzellen) verlangsamt bis verhindert wird
und damit das Thromboembolie-Risiko erhöht wird. Die Dipyridamolmenge
(TDL) beträgt für einen 10 mm langen Magnesium-Stent
1–10 mg wobei 2–3 mg bevorzugt sind.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung werden die mechanisch am
stärksten belasteten Stellen beschichtet. Mechanisch belastete
Bereiche werden bei der Dilatation besonders stark verformt. Das
ist vor allem an Bögen und weniger bei Längsverbindern
der Fall. Alternativ kann erfindungsgemäß die
Dipyridamol-Beschichtung in Kavitäten und Löchern
eines in einer entsprechenden Art ausgestalteten Stentgrundkörpers
eingefüllt werden oder es können Dipyridamol-Depots
an dem Magnesium-Stentgrundkörper angebracht werden.
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Sofern
Dipyridamol als Reinstoff auf den Magnesium-Stentgrundkörper
aufgebracht wird, wird zunächst eine Zubereitung in einem
geeigneten Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Methanol, Ethanol, Chloroform oder Dimethylsulfoxid
(DMSO) hergestellt und anschließend wird der Magnesium-Stentgrundkörper
mit dieser Zubereitung beschichtet. Die Beschichtung kann gemäß üblicher Verfahren
bewerkstelligt werden. Bevorzugt wird die Zubereitung mittels Sprühbeschichtung,
mittels Ein- bzw. Mehrstoffdüsen, Rotationszerstäubung
und Druckdüsen, Tauchverfahren („Dip-Coating”),
mittels Pinsel, Drucken etc. aufgetragen. Gegebenenfalls kann einem
oder mehreren Beschichtungsschritten ein üblicher Trocknungsschritt
oder andere übliche physikalische oder chemische Nachbearbeitungsschritte,
z. B. Vakuum- oder Plasmabehandlungen, folgen, bevor der beschichtete
Angioplastieballon weiter behandelt wird.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfasst die Beschichtung des
erfindungsgemäßen Magnesium-Stents zusätzlich
ein oder mehrere Polymere, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus:
- a) schnell resorbierbaren und degradierbaren
Materialien: Fette; Lipide, bevorzugt Cholesterin, Cholesterinesther;
Saccharide, bevorzugt Alginat, Chitosan, Levan, Hyaluronsäure,
Heparin, Dextran, Nitrocellulose bzw. Derivate der Cellulose, Chondroitinsulfat
und Carragenan; Fibrin; Albumin; und/oder Polypeptide und deren
Derivaten,
- b) langsam resorbierbaren und degradierbaren Polymeren: Polydioxanon;
Polyglycolid; Polylactide, bevorzugt Poly-L-Lactid, Poly D,L Lactid,
und Copolymere sowie Blends wie Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid),
Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid), Poly(L-Lactid-co-trimethylen carbonat)],
Poly-E-caprolacton; Di- und Triblockcopolymere der vorstehend genannten
Polylactide mit Polyethylenglycol, Polyhydroxyvalerat, Ethylvinylacetat,
Polyethylenoxid, Polyphosphorylcholin und Polyhydroxybuttersaure
(ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Blends); und/oder
Polyorthoesther,
- c) nicht resorbierbaren und dauerhaften Polymeren: Polypropylen;
Polyethylen; Polyvinylchlorid; Polyacrylate, bevorzugt Polyetyl-
und Polymethylacrylate, Polymethylmetacrylat, Polymethyl-co-ethyl-acrylat
und EthylenlEthylacrylat; Polytetrafluorethylen, bevorzugt Ethylen/Chlortrifluorethylen-Copolymere
und Ethylen/Tretrafluorethylen-Copolymere; Polyamide, bevorzugt
Polyamidimid, Polyamid 11 (PA-11), Polyamid 12 (PA-12), Polyamid
46 (PA-46) und Polyamid (PA-66), wobei sich die Polyamide in Shore-Härten,
E-Modul und weiteren mechanischen Kennzahlen unterscheiden; Polyetherimid;
Polyethersulfon und Blends hiervon; Polyphenylsulfone und Blends
hiervon; Poly(iso)butylen; Polyether-etherketon (PEEK) und Blends
hiervon, bevorzugt mit Polyethersulfon (PES); Polyvinylchlorid;
Polyvinylfluorid; Polyvinylalkohol; Polyvinylacetat; Polyurethan;
Polybuthylenterephthalat; Silikone; Polyphosphazen; Polymerschäume,
bevorzugt aus Carbonaten und Styrolen; Copolymere oder Blends der
vorstehend genannten Polymerklassen und/oder Polymere aus der Klasse
der Thermoplaste und Elastomere.
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Vorteilhaft
an der Polymerbeschichtung des erfindungsgemäßen
Magnesium-Stents ist, dass durch die Auswahl der Polymere die Resorptions- bzw.
Degradationsgeschwindigkeit der Beschichtung gesteuert werden kann.
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Sofern
alternativ Dipyridamol als Reinsubstanz auf dem erfindungsgemäßen
Magnesium-Stent vorliegt, so weist der erfindungsgemäße
Magnesium-Stent vorzugsweise zusätzlich einen Topcoat umfassend
oder bestehend aus ein oder mehreren Poly-para-Xylylenen (Parylenen)
auf. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung werden das oder die
Pa rylene des Topcoats ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Parylene N, Parylene C und/oder Parylene D, ganz besonders bevorzugt
wird Parylene C als Topcoat verwendet. Durch die Abscheidung des Parylen
aus der Gasphase sind auch geometrisch anspruchsvolle Formen beschichtbar.
Zusätzlich lässt sich über die Dauer
der Beschichtung die Dichtigkeit des Top Coats einstellen. Das Material
wird thermisch gespalten und bei Raumtemperatur unter besonders
für Magnesium geeigneten Bedingungen abgeschieden. Erst
bei längerer Beschichtungsdauer wird die Schicht undurchlässig.
Bei kurzen Beschichtungszeiten treten Pinholes (undichte Stellen)
auf, die die Diffusion von Wasser oder Gasen zulassen.
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Für
das erfindungsgemäße Medizinprodukt werden geeignete
Ballonkatheter verwendet, um Magnesium-Stents in einen menschlichen
oder tierischen Körper zu implantieren.
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Der
degradierbare Magnesium-Stent, der für das erfindungsgemäße
Medizinprodukt verwendet wird, hat einen Magnesium-Stentgrundkörper
wie vorstehend beschrieben. Bevorzugt wird ein erfindungsgemäßer
Magnesium-Stent auch für das erfindungsgemäße
Medizinprodukt verwendet.
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In
einer bevorzugten Ausgestaltung weist ein erfindungsgemäßes
Medizinprodukt zusätzlich einen Protektorschlauch auf,
um die Dipyridamol-Beschichtung auf dem Ballonkatheter und gegebenenfalls
auf dem Magnesium-Stent vor und während der Implantation
zu schützen.
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Bevorzugt
wird zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Medizinproduktes
zunächst ein geeigneter, gegebenenfalls vordilatierter
Ballonkatheter bereitgestellt (Schritt a). Der Ballonkatheter ist üblicherweise
im Bereich von 1,5–5 bar, vorzugsweise im Bereich von 3
bis 4 bar vordilatiert. Die Vordilatation ermöglicht es,
den Ballonkatheter gleichmäßig zu beschichten.
Die Beschichtung mit dem Wirkstoff erfolgt durch Lösen
des Wirkstoffs in Methanol oder Ethanol (und anderen) (Schritt b).
Trocknen und Ballonfaltung nach dem Entlüften (Schritt
c). Nach der Ballonfaltung sind große Bereiche vor Abrasion
geschützt.
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Des
Weiteren wird eine Zubereitung umfassend oder bestehend aus Dipyridamol
und einem oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln bereitgestellt
(Schritt b). Geeignete Lösungsmittel werden bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Chloroform und/oder
Dimethylsulfoxid (DMSO).
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In
einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfasst die Dipyridamol-Zubereitung
zusätzlich ein oder mehrere Trägersubstanzen ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Maltodextrin, Gelatine, Trimethylcitrat
und/oder Hyaluronsäure. Die Trägersubstanzen haben
dabei unterschiedliche Aufgaben wie: Verzögerung und Verlängerung
der Freisetzung, Verminderung des Verlusts durch Abrasion oder Verbesserung
der Wirkstoffaufnahme bzw. des Transports zur Gefäßwand.
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Anschließend
wird der Ballonkatheter aus Schritt a) mit einer wirksamen Menge
der Dipyridamol-Zubereitung aus Schritt b) beschichtet. Die Beschichtung
der Oberfläche des Ballons kann gemäß üblicher
Verfahren bewerkstelligt werden. Bevorzugt wird die Zubereitung
mittels Sprühbeschichtung, mittels Ein- bzw. Mehrstoffdüsen,
Rotationszerstäubung und Druckdüsen, Tauchverfahren
(„Dip-Coating”), mittels Pinsel, Drucken etc.
aufgetragen.
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Gegebenenfalls
kann einem oder mehreren Beschichtungsschritten ein üblicher
Trocknungsschritt oder andere übliche physikalische oder
chemische Nachbearbeitungsschritte, z. B. Vakuum- oder Plasmabehandlungen,
folgen, bevor der beschichtete Ballonkatheter weiter behandelt wird.
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Gegebenenfalls
nach dem Trocknen wird der beschichtete Ballonkatheter regelrecht
gefaltet (Schritt d) und ein bereitgestellter Magnesium-Stent (Schritt
e) wird auf den beschichteten Ballonkatheter gecrimpt, d. h. verschiebesicher
auf dem Ballonkatheter platziert (Schritt f).
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In
einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung wird der Protektorschlauch
zum Schutz der Dipyridamol-Beschichtung über dem mit dem
gecrimpten (erfindungsgemäßen) Magnesium-Stent
beschichteten Ballonkatheter überzogen.
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Die
Wirkstoffbeladung des Ballonkatheters mit Dipyridamol liegt üblicherweise
im Bereich von 10–60 Gew.%, bevorzugt im Bereich von 20–30 Gew.%
jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des beschichteten Ballonkatheters.
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Die
Wirkstoffmenge von Dipyridamol (TDL) liegt üblicherweise
für einen 13 mm langen Ballonkatheter im Bereich von 1–10
mg, bevorzugt im Bereich von 2–3 mg.
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Hier
können ebenfalls die bevorzugten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen
Magnesium-Stents und/oder des erfindungsgemäßen
Medizinproduktes angewendet werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform wird der Ballonkatheter
zuerst gefaltet, bevor er mit der Dipyridamol-Zubereitung üblicherweise
beschichtet wird. Vorzugsweise wird die Dipyridamol-Lösung
mittels eines Dip-Coatings auf den gefalteten Ballonkatheter aufgebracht.
Vorteilhaft an dieser erfindungsgemäßen Ausgestaltung
ist, dass hierbei der Umstand ausgenutzt wird, dass das Beschichtungsmaterial,
also Dipyridamol, auch in die Ballonfalten eindringt und somit die
Menge an Dipyridamol gesteigert werden kann.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung umfasst die Dipyridamol-Zubereitung
zusätzlich zu den Lösungsmitteln eine oder mehrere
Trägersubstanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Maltodextrin, Gelatine, Trimethylcitrat und/oder Hyaluronsäure.
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Hier
können ebenfalls die bevorzugten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen
Magnesium-Stents und/oder des erfindungsgemäßen
Medizinproduktes angewendet werden.
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Für
die erfindungsgemäße Verwendung von Dipyridamol
als Beschichtung können ebenfalls die erfindungsgemäßen
bevorzugten Ausgestaltungen des Magnesium-Stents und/oder des erfindungsgemäßen
Medizinproduktes verwendet werden. Gleiches gilt für die
Verfahren zur Verbesserung der Integrität eines implantierten
Magnesium-Stents.
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Ausführungsbeispiele
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Die
vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Ausführungsbeispiele
beschrieben, die jedoch den Schutzumfang des erfindungsgemäßen
Gegenstandes nicht limitieren.
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1. Degradierbarer Magnesium-Stent auf
einem mit Dipyridamol als Reinsubstanz beschichteten Ballonkatheter:
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Dipyridamol
wird in Methanol (alternativ Ethanol, Dimethylsulfoxid (DMSO) und/oder
Chloroform) gelöst und auf einen mit 3–4 bar vordilatierten Ballon
beschichtet. Nach dem Trocknen wird der Ballon regelgerecht gefaltet
und nach dem Crimpen, d. h. verschiebesicherem Platzieren eines
Magnesium-Stents auf dem Ballonkatheter, mit einem Protektorschlauch
versehen.
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Der
Ballon wird mit 3 bar vordilatiert und in eine gesättigte
Lösung von Dipyridamol in Ethanol getaucht. Nach dem Trocknen
wird der Ballon entlüftet und zurückgefaltet.
Der gefalltete Ballon wird erneut, mit kurzer Verweilzeit (< 1 Sek.), in die
Beschichtungslöung getaucht und erneut getrocknet.
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Alternativ
kann der bereits gefaltete Ballon auch mittels geeigneter Verfahren
mit der Dipyridamol-Zubereitung beschichtet werden. Vorzugsweise wird
hierfür die Dipyridamol-Zubereitung mittels „Dip-Coating” beschichtet.
Vorteilhaft an dieser erfindungsgemäßen Ausgestaltung
ist, dass hierbei der Umstand ausgenutzt wird, dass das Beschichtungsmaterial
auch in die Ballonfalten eindringt und somit die Konzentration an
Dipyridamol gesteigert wird.
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2. Degradierbarer Magnesium-Stent auf
einem mit einer Dipyridamol-Zubereitung beschichteten Ballonkatheter:
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Dipyridamol
wird mit einem geeigneten Lösungsmittel Methanol (alternativ
Ethanol, Dimethylsulfoxid (DMSO) und/oder Chloroform) gelöst
und bevorzugt mit einer oder mehreren Trägersubstanzen
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Maltodextrin, Gelatine,
Trimethylcitrat und/oder Hyaluronsäure gemischt. Diese
Zubereitung wird auf den mit 3–4 bar vordilatierten Ballon
aufgebracht. Nach dem Trocknen wird der Ballon gefaltet und mit
einem Protektorschlauch versehen.
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Mit
Hyaluronsäure als Hilfssubstanz wird eine 2% Hyaluronlösung
vorgelegt und so lange eine gesättigte Dipyridamol-Methanol-Lösung
zugegeben bis gerade Fällung einsetzt. Diese Beschichtungslösung
lässt sich über ein Dipverfahren gut auf den gefalteten
oder ungefalteten Ballon aufbringen.
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Vorteilhaft
an dieser erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist,
dass hierbei der Umstand ausgenutzt wird, dass das Beschichtungsmaterial
auch in die Ballonfalten eindringt und somit die Konzentration an
Dipyridamol gesteigert wird. Nach dieser Behandlung schließt
sich die Montage des degradierbaren Magnesium-Stents an.
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3. Degradierbarer Magnesium-Stent auf
einem mit Dipyridamol als Reinsubstanz und Parylene beschichteten
Ballon:
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Bei
dieser Variante ist neben anderen Parylenen insbesondere Parylene
C bevorzugt, als (i) deckende Schicht oder als (ii) Schicht mit
Pinholes.
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Der
Wirkstoff wird auf den Magnesium-Stent aufgebracht. Die jetzt sehr
anfällige Oberfläche (Wirkstoff kann leicht heruntergerieben
werden) wird in den Rezipienten gebracht. Hier eignen sich kleine Metallharken,
die eine fast berührungslose Beschichtung zulassen. Der
Parylene-Beschichtungs Prozess wird gestartet. Die Dauer muss so
gewählt werden, dass das Topcoat nicht deckend (Pinholes)
vorliegt und der Wirkstoff diffundieren kann. Dazu sollte die Paryleneschicht
dünner als 1,4 μm sein.
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4. Degradierbarer Magnesium-Stent beschichtet
mit einer Dipyridamol-Zubereitung:
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Diese
Beschichtung geschieht analog zu Beispiel 2. Der Magnesium-Stent
wird dabei mit der Hyaluronsäure-Dipyridamol-Lösung
beschichtet, getrocknet und auf dem Ballon montiert. Alternativ
kann auch der fertig montierte Stent komplett mit Ballon über
eine Tauchbeschichtung beschichtet werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
-
- - US 6896695 [0035]
- - US 2006/241742 [0035]
- - US 5968083 [0035]
- - EP 1430854 [0035]
- - US 6197047 [0035]
- - EP 0884985 [0035]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Togni M.,
Windecker St., Cocchia R., Wenaweser P., Cook St., Billinger M.,
Meier B., Hess O.: Sirolimus-Elutiong Stent Associatet With Paradoxic
Coronary Vasoconstriction; J. Am. College Cardiology; Vol. 46; 2;
2005 [0011]
- - Himmelfarb et. al., „Dipyridamole inhibits PDGF- and
bFGF-induced vascular smooth muscle cell proliferation”,
Kidney International, Vol. 52 (1997), pp. 1671–1677 [0024]
- - Himmelfarb et. al., ibid. [0025]