Ein
Stent (Medizintechnik) ist ein Implantat, das in Hohlorganen, wie
in Venen bzw. Arterien, in Gallenwegen oder auch in die Luftröhre oder
die Speiseröhre,
eingebracht wird, um die Wand radial nach außen abzustützen. Verwendung finden Stents z.B.
in den Herzkranzgefäßen zu Prophylaxe
der Restenose nach einer PTCA (perkutane transluminale coronare
Angioplästie).
Es
handelt sich um kleine Gittergerüste
in Röhrchenform
(Tubus) aus Metall oder Polymeren, die oft im Zusammenhang mit einer
Angioplastie, bei der Engstellen in Gefäßen aufgeweitet werden, eingesetzt
werden. In der Krebsbehandlung dienen Stents dazu, durch bösartige
Tumore verursachte Verengungen von Atemwegen, Gallenwegen oder der
Speiseröhre
nach erfolgter Aufdehnung offen zu halten.
Stents
sind üblicherweise
zylinderförmige Gebilde
aus einer Art Maschendraht (wire coil design) oder Röhren, die
perforiert oder nicht perforiert sein können (slottet tube design).
Gebräuchliche Stents
sind zwischen 1 und 12 cm lang und im Durchmesser etwa 1 bis 12
mm groß.
Eine
Stent hat unterschiedliche Anforderungen zu erfüllen. Einerseits muss die Stütze hohe,
radiale Kräfte
auf das zu stützende
Hohlorgan ausüben.
Andererseits ist es erforderlich, dass sich die Stütze radial
komprimieren lässt
um sie leicht in ein Hohlorgan einführen zu können ohne dabei die Gefäßwand bzw.
das umliegende Gewebe zu verletzen.
Dieses
Problem wurde dadurch gelöst,
dass die Stents in komprimierter Form eingesetzt und erst an der
richtigen Stelle aufgespannt werden. Im komprimierten Zustand ist
der Durchmesser deutlich kleiner als im expandierten Zustand. Dieser
Vorgang lässt
sich prinzipiell auch zur minimalinvasiven Entfernung des Stents
nutzen. Ein mögliches
Problem ist dabei jedoch, dass die üblicherweise eingesetzten metallischen
Werkstoffe sich nicht immer vollständig gleichmäßig expandieren
bzw. wieder komprimieren lassen, was ein potentielles Verletzungsrisiko
für das angrenzende
Gewebe darstellt.
Zum
minimalinvasiven Einsetzen eines Stents werden zwei verschiedene
Technologien angewendet (Market report "US peripheral and vascular stent and
AAA stent graft market" (Frost & Sullivan), 2001):
- • Ballon
expandierbare Stents (System besteht aus Ballon, Katheter, Stent)
- • Selbst-expandierbare
Stents (System besteht aus Hülse
zum Einführen
(protective sheath), Katheter, Stent);
Selbst-expandierende
Stents bestehen in der Regel aus Formgedächtnismaterialien (SM-Material).
Unter
Formgedächtnismaterialien
versteht man Werkstoffe, die unter dem Einfluss eines externen Stimulus
ihre äußere Form ändern. Die
Werkstoffe sind z.B. in der Lage bei einer Temperaturerhöhung über die
so genannte Schalttemperatur Ttrans ihre
Form gezielt zu ändern.
Der Formgedächtniseffekt
wird ausgenutzt, um den Durchmesser des Stents "von selbst" zu vergrößern und am Einsatzort zu fixieren.
Der
Formgedächtniseffekt
ist keine spezifische Stoffeigenschaft eines der Werkstoffe. Vielmehr resultiert
er unmittelbar aus der Kombination von Struktur und Morphologie
und einer Verarbeitungs-/Programmierungstechnik.
Bei
Formgedächtnismaterialien
wird zwischen einer permanenten und einer temporären Form unterschieden. Der
Werkstoff wird zunächst
mit konventionellen Verarbeitungsmethoden (z. B. Extrusion/Injection
molding) in seine permanente Form gebracht. Anschließend wird
der Werkstoff in seine gewünschte
temporäre
Form gebracht, umgeformt und fixiert. Dieser Vorgang wird auch als
Programmierung bezeichnet. Er besteht entweder aus einem Erwärmen der
Probe, eine Umformung und einem Abkühlvorgang oder aber aus einer
Umformung bei niedrigerer Temperatur. Die permanente Form ist gespeichert,
während
die temporäre
Form aktuell vorliegt. Durch Erwärmen
des Werkstoffes auf eine Temperatur höher als die Übergangstemperatur
für eine Änderung
der Morphologie (Schalttemperatur) kommt es zum Auslösen des
Formgedächtniseffektes
und somit zur Rückbildung
der gespeicherten permanenten Form.
Der
Formgedächtniseffekt,
der eine gezielte Formveränderung
eines Werkstoffs durch Anlegen eines äußeren Reizes ermöglicht,
ist beispielsweise in den Übersichtartikeln "Shape Memory Alloys", Scientific American,
Vol. 281 (1979), Seiten 74 bis 82 und Angew. Chem. 2002,114,2138
bis 2162 beschrieben.
Als
metallische SM-Werkstoffe wird beispielsweise Nitinol, eine äquiatomare
Legierung aus Nickel und Titan (J.Appl.Phys. 1963, 34, 1475) eingesetzt.
Nitinol ist aber nicht einsetzbar bei einer Nickel-Allergie. Das
Material ist außerdem
sehr teuer und nur durch aufwendige Verfahren programmierbar. Dieses
Programmierverfahren benötigt
vergleichsweise hohe Temperaturen, so dass eine Programmierung im
Körper
nicht möglich
ist. Das SM-Material wird daher außerhalb des Körpers programmiert,
d.h. in seine temporäre
Form gebracht. Nach dem Implantieren wird dann der Formgedächtniseffekt
ausgelöst
und der Stent expandiert, d.h. gewinnt seine permanente Form zurück. Eine
Entfernung des Stents durch erneute Ausnutzung des Formgedächtniseffekts
ist dann nicht mehr möglich. Ein
häufiges
Problem bei metallischen Stents nicht nur im vaskulären Bereich
ist darüber
hinaus das Auftreten einer Restenose.
Andere
metallische Stents aus SM-Werkstoffe, wie sie beispielsweise in
der
US 5197978 beschrieben
werden, ermöglichen
dagegen auch eine Ausnutzung des Formgedächtniseffekts zur Entfernung
des Stents. Allerdings sind diese metallischen Werkstoffe in ihrer
Herstellung sehr aufwendig und die Gewebeverträglichkeit ist nicht immer gesichert. Aufgrund
der schlecht angepassten mechanischen Eigenschaften der Stents treten
immer wieder Entzündungen
und Schmerzen auf.
Der
in
US 5716410 "Temporary stent and method
of use" beschriebene
temporäre
Stent ist eine Spirale aus einem polymeren Formgedächtnismaterial
(SMP). Das SMP-Material enthält
einen eingebetteten Heizdraht. Der Heizdraht ist über einen Katheter-Schaft
an eine elektrische Steuereinheit angeschlossen, wobei das Schaftende
als hohle Röhre über das
eine Ende der Spirale gestülpt
ist. Erwärmt man
den implantierten Stent, der sich in seiner expandierten, temporären Form
befindet, über
die Schalttemperatur T
trans, so verkleinert
sich der Durchmesser der Spirale. Hierdurch soll eine einfache Entfernung
des Stents ermöglicht
werden. Ein Nachteil der spiraligen Struktur besteht darin, dass
die radialen Kräfte
zu gering sind, um röhrenförmige Hohlräume aufzudehnen.
Die radialen Kräfte
der Spirale verteilen sich nur über
eine geringe Kontaktfläche
zum Gewebe; es besteht die Gefahr einer lokalen mechanischen Überbelastung
durch Druck, evtl. sogar einer Einschneidung ins Gewebe. Außerdem gestaltet
sich die Befestigung des Katheter-Schafts (Heizelements) an den
Heizdraht der implantierten Spirale als schwierig, weil der Katheter-Schaft
erst über
das eine Ende der Spirale übergestülpt werden
muss.
Die
US 5964744 beschreibt Implantate
wie z.B. Röhrchen
und Katheter für
den urogenitalen Bereich oder Magen-Darm Trakt aus polymeren Formgedächtnismaterialien,
die ein hydrophiles Polymer enthalten. In einem wässrigen
Medium nimmt das Material Feuchtigkeit auf, erweicht dadurch und ändert seine
Form. Alternativ oder zusätzlich
erweicht das Material beim Erwärmen.
Beim uretheralen Stent wird der Effekt dazu genutzt, die geraden
Enden des Stents am Einsatzort (z.B. Niere und Blase) zu verbiegen.
Dadurch wird der uretherale Stent am Einsatzort fixiert, so dass
der Stent bei peristaltischen Bewegungen des Gewebes nicht verrutschen
kann.
Die
WO 02141929 beschreibt röhrenförmige Gefäßimplantate
mit Formgedächtnis,
die z.B. auch als Gallengangstents geeignet sind. Das Material ist ein
aliphatisches, Polycarbonat basiertes thermoplastisches Polyurethan
mit biostabiler Eigenschaft.
Die
US 6245103 beschreibt bioabsorbierbare,
selbst-expandierende Stents aus geflochtenen Filamenten. Dabei wird
ein Stent unter Anwendung einer äußeren radialen
Kraft komprimiert. Der Stent ist auf einem Katheter montiert und
wird von einer äußeren Hülse unter
Spannung im komprimierten Zustand gehalten. Drückt man den Stent aus dieser
Anordnung heraus, vergrößert sich
sein Durchmesser von selbst aufgrund der Rückstellkraft des elastischen Materials.
Hierbei handelt es sich nicht um den Formgedächtniseffekt, der durch einen
externen Stimulus, z.B. eine Temperaturerhöhung, ausgelöst wird.
Problematisch
gestaltet sich, wie oben bereits angedeutet, die Entfernung expandierter
Stents. Wenn der Stent aus einem röhrenförmigen Hohlraum herausgezogen
werden muss, besteht die Gefahr, dass dabei das umliegende Gewebe
durch Abrasion verletzt wird, weil der Stent zu groß ist und
scharte Kanten aufweist. Der Formgedächtniseffekt wird daher auch
angewendet, um den Durchmesser des Stents wieder zu verringern,
wenn ein Stent wieder entfernt werden soll. Beispiele für entfernbare
Stents aus Metallen mit Formgedächtniseigenschaften
sind bekannt (
US 6413273 "Method and system
for temporarily supporting a tubular organ";
US
6348067 "Method
and system with shape memory heating apparatus for temporarily supporting
a tubular organ";
US 5037427 "Method of implanting
a stent within a tubular organ of a living body and of removing
same";
US 5197978 "Removable heat-recoverable tissue supporting
device").
Bei
der Entfernung der Stents aus dem Hohlorgan ist es wünschenswert,
dass der Durchmesser des Stents erhalten bleibt. Es soll dabei auch
möglich sein
auf Polymere zurückzugreifen,
die keine oder nur wenig ausgeprägte
Formgedächtniseigenschaften
aufweisen. Die Temperaturbelastung des betreffenden Organs sollte
so gering wie möglich
sein.
Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Entfernung von Stents aus einem Hohlorgan bei dem der Durchmesser
des Stents erhalten bleibt.
Es
wurde ein Verfahren zum Entfernung von tubulären Gewebestützen (Stents)
aus menschlichen oder tierischen Hohlorganen gefunden, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass die implantierte Gewebestütze bis zur Erweichung auf
eine Temperatur unterhalb der Übergangstemperatur
Ttrans erwärmt wird und dann minimalinvasiv
aus dem Hohlorgan gezogen wird.
Nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren bleibt
der Durchmesser des Stents und damit auch der Durchfluss der Körperflüssigkeit
erhalten. Da nur eine geringfügige
Erwärmung
des Stents bis zur Erweichung ausreichend ist, ist eine Wärmebelastung des
Organs gering.
Stents
im Rahmen der vorliegenden Erfindung bestehen in der Regel bevorzugt
aus einem oder mehreren polymeren Kohlenwasserstoffen, im Besonderen
aus Elastomeren.
Beispielsweise
können
Polymere aus der Reihe der Urethane, Polyether, Polyester, Polycarbonate
und Polyamide eingesetzt werden.
Die
Polymere können
auch Formgedächniseigenschaften
(SMP Materialien) aufweisen.
Im
Einzelnen werden beispielsweise die folgenden Polymere genannt:
Bei
den Polymeren im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es sich
um Thermoplasten, Blends und Netzwerke handeln. Auch Komposite aus
bioabbaubaren SMP mit anorganischen, abbaubaren Nanopartikeln sind
geeignet.
Stents
im Rahmen der vorliegenden Erfindung sollen einerseits im Wesentlichen
aus dem Polymer bestehen, andererseits auch bioabbaubar sein.
Die
beabsichtigte Verwendung des Stents bestimmt dabei dessen Ausgestaltung,
beispielsweise Oberflächenbeschaffenheit
(Mikrostrukturierung) oder Vorliegen von Beschichtungen etc..
Prinzipiell
sind dabei die folgenden Ausgestaltungen möglich.
Die
Oberfläche
des Stents ist kompatibel im Hinblick auf die physiologische Umgebung
am Einsatzort ausgestaltet, durch geeignete Beschichtung (z.B. Hydrogel-Beschichtung)
oder Oberflächenmikrostrukturierung.
Beim Stent-Design
müssen
die Rahmenbedingungen wie pH Wert und Keimzahl je nach Einsatzort
berücksichtigt
werden.
Anschließend erfolgt
eine Besiedelung der Oberfläche
mit Endothelzellen, was ggf. durch eine entsprechende Modifikation
der Oberfläche
(z.B. Beschichtung) unterstützt
werden kann. Damit wird der Stent langsam mit Endothelzellen überwachsen.
Schließlich setzt
der üblicherweise
hydrolytische Abbau ein, der Stent degradiert im Kontakt mit dem
Weichgewebe aber übt
aufgrund des oben beschriebenen Abbauverhaltens (partikelfreier
Abbau, mechanische Stabilität
wird durch Abbau über
eine lange Zeit nicht beeinträchtigt)
weiter die gewünschte Stützwirkung
aus.
Eine
andere Alternative ist, dass der Stent nach Justierung außerhalb
der Endothelschicht verbleiben soll, was durch geeignete Maßnahmen,
wie Auswahl der Oberfläche,
Segmentauswahl für
die polymeren Materialien etc. erreicht werden kann.
Im
folgenden werden geeignete Materialien für die Stents der vorliegenden
Erfindung beschrieben.
SMP-Materialien,
die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind durch
ihre chemisch-physikalische Struktur in der Lage, gezielte Formänderungen
durchzuführen.
Die Materialien besitzen neben ihrer eigentlichen permanenten Form
eine weitere Form, die dem Material temporär aufgeprägt werden kann. Solche Materialien
sind durch zwei strukturelle Merkmale charakterisiert: Netzpunkte
(physikalisch oder kovalent) und Schaltsegmente.
SMP
mit thermisch induziertem Formgedächtniseffekt besitzen mindestens
ein Schaltsegment mit einer Übergangstemperatur
als Schalttemperatur. Die Schaltsegmente bilden temporäre Vernetzungsstellen,
die sich beim Erwärmen
oberhalb der Übergangstemperatur
lösen und
beim Abkühlen erneut
bilden. Die Übergangstemperatur
kann eine Glastemperatur amorpher Bereiche oder Schmelztemperatur
kristalliner Bereiche sein. Sie wird im folgenden verallgemeinert
als Ttrans bezeichnet.
Oberhalb
von Ttrans befindet sich das Material im
amorphen Zustand und ist elastisch. Wird also eine Probe über die Übergangstemperatur
Ttrans erwärmt, im flexiblen Zustand dann
deformiert und wieder unter die Übergangstemperatur
abgekühlt,
so werden die Kettensegmente durch Einfrieren von Freiheitsgraden
im deformierten Zustand fixiert (Programmierung). Es werden temporäre Vernetzungsstellen
(nichtkovalent) geformt, so dass die Probe auch ohne äußere Last
nicht mehr in ihre ursprüngliche
Form zurückkehren
kann. Beim erneuten Erwärmen
auf eine Temperatur oberhalb der Übergangstemperatur werden diese
temporären
Vernetzungsstellen wieder aufgelöst
und die Probe kehrt zu ihrer ursprünglichen Form zurück. Durch
erneutes Programmieren kann die temporäre Form wieder hergestellt
werden. Die Genauigkeit, mit der die ursprüngliche Form wieder erhalten
wird, wird als Rückstellverhältnis bezeichnet.
In
photoschaltbaren SMP übernehmen
photoreaktive Gruppen, die sich durch Bestrahlung mit Licht reversibel
miteinander verknüpfen
lassen, die Funktion des Schaltsegments. Die Programmierung einer
temporären
Form und Wiederherstellung der permanenten Form erfolgt in diesem
Fall durch Bestrahlung ohne dass eine Temperaturänderung erforderlich ist.
SMP-Materialien
mit mehreren temporären Formen
sind aus der
US 6,388,043 bekannt.
Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Stents
können
bevorzugt thermoplastische Elastomere verwendet werden. Geeignete
thermoplastische Elastomere zeichnen sich durch mindestens zwei Übergangstemperaturen
aus. Die höhere Übergangstemperatur
kann den physikalischen Netzpunkten, die die permanente Form des
Stents bestimmen, zugeordnet werden. Die niedrigere Übergangstemperatur,
bei welcher der Formgedächtniseffekt
ausgelöst
werden kann, kann den Schaltsegmenten zugeordnet werden (Schalttemperatur,
Ttrans). Bei geeigneten thermoplastischen
Elastomeren liegt die Schalttemperatur typischerweise etwa 3 bis
20 °C oberhalb
der Körpertemperatur.
Beispiele
für thermoplastische
Elastomere sind Multiblockcopolymere. Bevorzugte Multiblockcopolymere
sind zusammengesetzt aus den Blöcken (Makrodiolen)
bestehend aus α,ω-Diol-Polymeren von
Poly(ε-caprolacton)
(PCL), Poly(ethylenglycol) (PEG), Poly(pentadecalacton), Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid),
Poly(propylenglycol), Poly(tetrahydrofuran), Poly(dioxanon), Poly(lactid),
Poly(glycolid) und Poly(lactid-ran-glycolid) oder aus α,ω-Diol-Copolymeren der Monomere,
auf denen die oben genannten Verbindungen basieren, in einem Molekulargewichtsbereich
Mn von 250 bis 500 000 g/mol. Zwei unterschiedliche
Makrodiole werden mit Hilfe eines geeigneten bifunktionellen Kopplungsreagenz (im
speziellen ein aliphatisches oder aromatisches Diisocyanat oder
Disäurechlorid
oder Phosgen) zu einem thermoplastischen Elastomer mit Molekulargewichten
Mn im Bereich von 500 bis 50.000.000 g/mol
verknüpft.
In einem phasensegregierten Polymer kann bei jedem der Blöcke des
o. g. Polymers unabhängig
vom anderen Block eine Phase mit mindestens einem thermischen Übergang
(Glas- oder Schmelzübergang)
zugeordnet werden.
Besonders
bevorzugt sind Multiblockcopolymere aus Makrodiolen basierend auf
Pentadecalacton (PDL) und ε-Caprolacton
(PCL) und einem Diisocyanat. Die Schalttemperatur – hier eine
Schmelztemperatur – kann über die
Blocklänge
des PCLs im Bereich zwischen ca. 30 und 55 °C eingestellt werden. Die physikalischen
Netzpunkte zur Fixierung der permanenten Form des Stents werden
von einer zweiten kristallinen Phase mit einem Schmelzpunkt im Bereich
von 87-95 °C
gebildet. Auch Blends aus Multiblockcopolymeren sind geeignet. Durch
das Mischungsverhältnis
lassen sich die Übergangstemperaturen
gezielt einstellen.
Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Stents
können
auch Polymernetzwerke verwendet werden. Geeignete Polymernetzwerke
zeichnen sich durch kovalente Netzpunkte und mindestens einem Schaltsegment
mit mindestens einer Übergangstemperatur
aus. Die kovalenten Netzpunkte bestimmen die permanente Form des
Stents.
Zur
Herstellung eines kovalenten Polymernetzwerks wird eines der im
obigen Abschnitt beschriebenen Makrodiole mit Hilfe eines multifunktionellen
Kopplungsreagenz vernetzt. Dieses Kopplungsreagenz kann eine mindestens trifunktionelle, niedermolekulare
Verbindung oder ein multifunktionales Polymer sein. Im Falle des
Polymers kann es sich um einen Stern-Polymer mit mindestens drei
Armen, ein Graft-Polymer mit mindestens zwei Seitenketten, ein hyperverzweigtes
Polymer oder um eine dendritische Struktur handeln. Sowohl im Falle
der niedermolekularen als auch der polymeren Verbindungen müssen die
Endgruppen zur Reaktion mit den Diolen befähigt sein. Im speziellen können hierfür Isocyanatgruppen
verwendet werden (Polyurethan-Netzwerke).
Insbesondere
bevorzugt sind amorphe Polyurethannetzwerke aus Triolen und/oder
Tetrolen und Diisocyanat. Die Darstellung sternförmiger Präpolymere wie Oligo[(rac-lactat)-co-glykolat]triol
oder -tetrol erfolgt durch die ringöffnende Copolymerisation von
rac-Dilactid und Diglykolid in der Schmelze der Monomere mit hydroxyfunktionellen
Initiatoren unter Zusatz des Katalysators Dibutylzinn(IV)oxid (DBTO). Als
Initiatoren der ringöffnenden
Polymerisation werden Ethylenglykol, 1,1,1-Tris(hydroxy-methyl)ethan bzw.
Pentaerythrit eingesetzt. Analog werden Oligo(lactat-co-hydroxycaproat)tetrole
und Oligo(lactathydroxyethoxyacetat)tetrole sowie [Oligo(propylengiycol)-blockoligo(rac-lactat)-co-glycolat)]triole
hergestellt. Die erfindungsgemäßen Netzwerke
können einfach
durch Umsetzung der Präpolymere
mit Diisocyanat, z.B. einem Isomerengemisch aus 2,2,4- und 2,4,4-Trimethylhexan-1,6-diisocyanat (TMDI),
in Lösung,
z.B. in Dichloromethan, und anschließender Trocknung erhalten werden.
Weiterhin
können
die im obigen Abschnitt beschriebenen Makrodiole zu entsprechenden α,ω-Divinylverbindungen
funktionalisiert werden, die thermisch oder photochemisch vernetzt
werden können.
Die Funktionalisierung erlaubt bevorzugt eine kovalente Verknüpfung der
Makromonomere durch Reaktionen, die keine Nebenprodukte ergeben.
Bevorzugt wird diese Funktionalisierung durch ethylenisch ungesättigte Einheiten
zur Verfügung
gestellt, insbesondere bevorzugt durch Acrylatgruppen und Methacrylatgruppen,
wobei letztere insbesondere bevorzugt sind. Hierbei kann im Speziellen
die Umsetzung zu α,ω-Makrodimethacrylaten,
bzw. Makrodiacrylaten durch die Reaktion mit den entsprechenden
Säurechloriden
in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Die Netzwerke werden erhalten
durch das Vernetzen der endgruppenfunktionalisierten Makromonomere.
Diese Vernetzung kann erreicht werden durch das Bestrahlen der Schmelze,
umfassend die endgruppenfunktionalisierte Makromonomerkomponente
und ggf. ein niedermolekulares Comonomer, wie nachfolgend erläutert wird.
Geeignete Verfahrensbedingungen dafür sind das Bestrahlen der Mischung
in Schmelze, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 100 °C, mit Licht
einer Wellenlänge
von vorzugsweise 30 – 500
nm. Alternativ ist eine Wärmevernetzung möglich wenn
ein entsprechendes Initiatorsystem eingesetzt wird.
Werden
die oben beschriebenen Makromonomere vernetzt, so entstehen Netzwerke
mit einer einheitlichen Struktur, wenn lediglich eine Art an Makromonomer
eingesetzt wird. Werden zwei Arten an Monomeren eingesetzt, so werden
Netzwerke vom AB-Typ erhalten. Solche Netzwerke vom AB-Typ können auch
erhalten werden, wenn die funktionalisierten Makromonomere mit geeigneten
niedermolekularen oder oligomeren Verbindungen copolymerisiert werden.
Sind die Makromonomere mit Acrylatgruppen oder Methacrylatgruppen
funktionalisiert, so sind geeignete Verbindungen, die copolymersisiert werden
können,
niedermolekulare Acrylate, Methacrylate, Diacrylate oder Dimethacrylate.
Bevorzugte Verbindungen dieser Art sind Acrylate, wie Butylacrylat
oder Hexylacrylat, und Methacrylate, wie Methylmethacrylat und Hydroxyethylmethacrylat.
Diese
Verbindungen, die mit den Makromonomeren copolymerisiert werden
können,
können
in einer Menge von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Netzwerk aus
Makromonomer und der niedermolekularen Verbindung vorliegen, bevorzugt
in einer Menge von 15 bis 60 Gew.-%. Der Einbau von variierenden
Mengen der niedermolekularen Verbindung erfolgt durch Zugabe entsprechender
Mengen an Verbindung zur zu vernetzenden Mischung. Der Einbau der
niedermolekularen Verbindung in das Netzwerk erfolgt in einer Menge,
die der in der Vernetzungsmischung enthaltenen Menge entspricht.
Die
erfindungsgemäß zu verwendenden
Makromonomere können
beispielsweise wie folgt beschrieben werden:
Durch Variation
des Molgewichts der Makrodiole lassen sich Netzwerke mit unterschiedlichen
Vernetzungsdichten (bzw. Segmentlängen) und mechanischen Eigenschaften
erzielen. Die kovalent zu vernetzenden Makromonomere weisen bevorzugt
ein Zahlenmittel des Molgewichts, bestimmt durch GPC- Analyse von
2.000 bis 30.000 g/mol, bevorzugt von 5.000 bis 20.000 g/mol und
insbesondere bevorzugt von 7.500 bis 15.000 g/mol auf. Die kovalent
zu vernetzenden Makromonomere weisen bevorzugt an beiden Enden der
Makromonomerkette eine Methacrylatgruppe auf. Eine derartige Funktionalisierung
erlaubt die Vernetzung der Makromonomere durch einfache Photoinitiation
(Bestrahlung).
Die
Makromonomere sind bevorzugt Polyestermakromonomere, insbesondere
bevorzugt Polyestermakromonomere auf der Basis von ε-Caprolacton.
Andere mögliche
Polyestermakromonomere basieren auf Lactideinheiten, Glycolideinheiten,
p-Dioxanoneinheiten und deren Mischungen und Mischungen mit ε-Caprolactoneinheiten,
wobei Polyestermakromonomere mit Caprolactoneinheiten insbesondere
bevorzugt sind. Bevorzugte Polyestermakromonomere sind weiterhin
Poly(caprolacton-co-glycolid) und Poly(caprolacton-co-laclid). Über das
Mengenverhältnis
der Comonomere lässt
sich die Übergangstemperatur
einstellen, ebenso wie die Abbaugeschwindigkeit.
Insbesondere
bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Makrodimethacrylate,
umfassend die vernetzbaren Endgruppen. Ein insbesondere bevorzugter,
erfindungsgemäß einzusetzender Polyester
ist ein Polyester auf der Basis von ε-Caprolacton oder Pentadecalacton,
für den
die oben aufgeführten
Angaben über
das Molgewicht gelten. Die Herstellung eines solchen Polyestermakromonomeren,
an den Enden funktionalisiert, bevorzugt mit Methacrylatgruppen,
kann durch einfache an sich bekannten Synthesen hergestellt werden.
Diese Netzwerke, ohne Berücksichtigung
der weiteren wesentlichen polymeren Komponente der vorliegenden
Erfindung, zeigen semikristalline Eigenschaften und weisen einen
Schmelzpunkt der Polyesterkomponente auf (bestimmbar durch DSC-Messungen),
der abhängig
von der Art der eingesetzten Polyesterkomponente ist und darüber somit
auch steuerbar ist. Bekanntermaßen
liegt diese Temperatur (Tm 1) für Segmente
basierend auf Caprolactoneinheiten zwischen 30 und 60 °C in Abhängigkeit
von der Molmasse des Makromonomers.
Ein
bevorzugtes Netzwerk mit einer Schmelztemperatur als Schalttemperatur
basiert auf dem Makromonomer Poly(caprolacton-co-glycolid)-dimethacrylat.
Das Makromonomer kann als solches umgesetzt oder mit n-Butylacrylat
zum AB-Netzwerk copolymerisiert werden. Die permanente Form des
Stents wird durch kovalente Netzpunkte bestimmt. Das Netzwerk zeichnet
sich durch eine kristalline Phase aus, deren Schmelztemperatur z.B.
durch das Comonomerverhältnis
von Caprolacton zu Glycolid gezielt im Bereich von 20 bis 57 °C eingestellt
werden kann. n-Butylacrylat als Comonomer kann z.B. zur Optimierung
der mechanischen Eigenschaften des Stents verwendet werden.
Ein
weiteres bevorzugtes Netzwerk mit einer Glastemperatur als Schalttemperatur
wird erhalten aus einem ABA Triblockdimethacrylat als Makromonomer,
gekennzeichnet durch einen Mittelblock Baus Polypropylenoxid und
Endblöcken
A aus Poly(rac-lactid). Die amorphen Netzwerke weisen einen sehr
breiten Schalttemperaturbereich auf.
Zur
Herstellung von Stents mit zwei Formen im Gedächtnis sind Netzwerke mit zwei Übergangstemperaturen
geeignet, wie beispielsweise interpenetrierende Netzwerke (IPNs).
Das kovalente Netzwerk basiert auf Poly(caprolacton)-dimethacrylat als Makromonomer;
die interpenetrierende Komponente ist ein Multiblockcopolymer aus
Makrodiolen basierend auf Pentadecalacton (PDL) und ε-Caprolacton (PCL)
und einem Diisocyanat. Die permanente Form des Materials wird durch
die kovalenten Netzpunkte bestimmt. Die beiden Übergangstemperaturen – Schmelztemperaturen
der kristallinen Phasen – lassen
sich als Schalttemperaturen für
jeweils eine temporäre
Form nutzen. Die untere Schalttemperatur Ttrans 1
kann über
die Blocklänge
des PCLs im Bereich zwischen ca. 30 und 55 °C eingestellt werden. Die obere
Schalttemperatur Ttrans 2 liegt im Bereich von
87-95 °C.
Weiterhin
können
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stents photosensitive Netzwerke verwendet
werden. Geeignete photosensitive Netzwerke sind amorph und zeichnen
sich durch kovalente Netzpunkte aus, die die permanente Form des Stents
bestimmen. Ein weiteres Merkmal ist eine photoreaktive Komponente
bzw. eine durch Licht reversibel schaltbare Einheit, die die temporäre Form des
Stents bestimmt.
Im
Falle der photosensitiven Polymere wird ein geeignetes Netzwerk
verwendet, welches entlang der amorphen Kettensegmente photosensitve
Substituenten enthält.
Bei UV-Bestrahlung sind diese Gruppen fähig, kovalente Bindungen miteinander einzugehen.
Deformiert man das Material und bestrahlt es mit Licht einer geeigneten
Wellenlänge λ1, wird das
ursprüngliche
Netzwerk zusätzlich
quervernetzt. Aufgrund der Vernetzung erreicht man eine temporäre Fixierung
des Materials im deformierten Zustand (Programmierung). Da die Photovernetzung reversibel
ist, lässt
sich durch erneutes Bestrahlen mit Licht einer anderen Wellenlänge λ2 die Vernetzung
wieder lösen
und somit die ursprüngliche
Form des Materials wieder abrufen (Wiederherstellung). Ein solcher
photomechanischer Zyklus lässt
sich beliebig oft wiederholen. Die Basis der photosensitiven Materialien
ist ein weitmaschiges Polymernetzwerk, das, wie vorstehend ausgeführt, transparent
im Hinblick auf die zur Auslösung
der Formveränderung
gedachten Strahlung ist, d.h. bevorzugt eine UV-transparente Matrix bildet. Erfindungsgemäß bevorzugt sind
Netzwerke der vorliegenden Erfindung basierend auf niedermolekularen
Acrylaten und Methacrylaten, die sich radikalisch polymerisieren
lassen, insbesondere C1-C6- (Meth)Acrylate
und Hydroxyderivate, wobei Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat,
Hydroxypropylacrylat, Poly(ethylenglycol)methacrylat und n-Butylacrylat
bevorzugt sind; vorzugsweise werden n-Butylacrylat und Hydroxyethylmethacrylat
verwendet.
Als
Comonomer zur Herstellung der polymeren Netzwerke der vorliegenden
Erfindung wird eine Komponente eingesetzt, die für die Vernetzung der Segmente
verantwortlich ist. Die chemische Natur dieser Komponente hängt natürlich von
der Natur der Monomere ab.
Für die bevorzugten
Netzwerke auf der Basis der oben als bevorzugt beschriebenen Acrylatmonomere
sind geeignete Vernetzer bifunktionelle Acrylatverbindungen, die
mit den Ausgangsmaterialien für die
Kettensegmente geeignet reaktiv sind, so dass sie gemeinsam umgesetzt
werden können.
Derartige Vernetzer umfassen kurze, bifunktionelle Vernetzer, wie
Ethylendiacrylat, niedermolekulare bi- oder polyfunktionelle Vernetzer,
oligomere, lineare Diacrylatvernetzer, wie Poly(oxyethylen)diacrylaten
oder Poly-(oxypropylen)diacrylaten, und verzweigte Oligomere oder
Polymere mit Acrylatendgruppen.
Als
weitere Komponente umfasst das erfindungsgemäße Netzwerk eine photoreaktive
Komponente (Gruppe), die für
die Auslösung
der gezielt steuerbaren Formveränderung
mitverantwortlich ist. Diese photoreaktive Gruppe ist eine Einheit,
die durch Anregung mit einer geeigneten Lichtstrahlung, bevorzugt
UV-Strahlung zu einer reversiblen Reaktion fähig ist (mit einer zweiten
photoreaktiven Gruppe), die zur Erzeugung oder Lösung von kovalenten Bindungen
führt.
Bevorzugte photoreaktive Gruppen sind solche, die zu einer reversiblen
Photodimerisierung fähig
sind. Als photoreaktive Komponenten in den erfindungsgemäßen photosensitiven
Netzwerken dienen bevorzugt verschiedene Zimtsäureester (Cinnamate, CA) und
Cinnamylacylsäureester
(Cinnamylacylate, GM).
Es
ist bekannt, dass Zimtsäure
und ihre Derivate unter UV-Licht von etwa 300 nm unter Ausbildung
eines Cyclobutans dimerisieren. Die Dimere lassen sich wieder spalten,
wenn mit UV-Licht einer kleineren Wellenlänge von etwa 240 nm bestrahlt wird.
Die Absorptionsmaxima lassen sich durch Substituenten am Phenylring
verschieben, verbleiben aber stets im UV-Bereich. Weitere Derivate,
die sich photodimerisieren lassen, sind 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on
(Chalkon), Cinnamylacylsäure,
4-Methylcoumarin, verschiedene ortho-substituierte Zimtsäuren, Cinammyloxysilane
(Silylether des Zimtalkohols).
Bei
der Photodimerisierung von Zimtsäure und ähnlichen
Derivaten handelt es sich um eine [2+2) Cycloaddition der Doppelbindungen
zu einem Cyclobutanderivat. Sowohl die E- als auch Z-Isomere sind
in der Lage, diese Reaktion einzugehen. Unter Bestrahlung läuft die
E/Z-Isomerisierung in Konkurrenz zur Cycloaddition ab. Im kristallinen
Zustand ist die E/Z-Isomerisierung
jedoch gehindert. Aufgrund der verschiedenen Anordnungsmöglichkeiten
der Isomere zueinander sind theoretisch 11 verschiedene stereoisomere
Produkte (Truxillsäuren,
Truxinsäuren)
möglich.
Der für
die Reaktion erforderliche Abstand der Doppelbindungen zweier Zimtsäuregruppen
beträgt
etwa 4 Å.
Die
Netzwerke zeichnen sich durch die folgenden Eigenschaften aus: Insgesamt
sind die Netzwerke gute SMP-Materialien, mit hohen Rückstellwerten,
d.h. die ursprüngliche
Form wird auch bei mehrfachem Durchlaufen eines Zyklus an Formänderungen
zu einem hohen Prozentsatz, üblicherweise
oberhalb von 90%, erneut erhalten. Dabei tritt auch kein nachteiliger
Verlust an mechanischen Eigenschaftswerten auf.
Da
die oben genannten Materialien auf aliphatischen Polyestern basieren,
sind die eingesetzten SMP-Materialien hydrolysierbar bzw. bioabbaubar. Überraschender
Weise hat sich gezeigt, dass diese Materialien sich einerseits in
biokompatibler Weise zersetzen (d.h. die Abbauprodukte sind nicht toxisch)
und dabei gleichzeitig während
des Abbauvorgangs die mechanische Integrität des Stents erhalten bleibt,
was eine ausreichend lange Funktionalität des Stents sichert.
Polymere
für das
erfindungsgemäße Verfahren
weisen bevorzugt eine Übergangstemperatur
im Bereich von 20 bis 60°C,
bevorzugt im Bereich von 30 bis 50°C, und im besonderen bevorzugt
im Bereich von 35 bis 45°C
auf.
Erfindungsgemäß soll die
Erweichungstemperatur des Polymers unterhalb der Übergangstemperatur
liegen. Die permanente Form des Stents bleibt daher immer, auch
bei SMP-Materialien, erhalten.
In
einer bevorzugten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Erweichungstemperatur
des Polymers 0,5 bis 10°C,
besonders bevorzugt 1 bis 5°C
unter der Übergangstemperatur.
Eine
besondere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch
gekennzeichnet, dass als Polymer ein Formgedächnismaterial eingesetzt wird.
In
einer anderen bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird als Polymer für
die Gewebestütze
ein Formgedächnismaterial eingesetzt,
wobei für
das Einsetzen der Gewebestütze
der Tubus mit der Formgebung seiner permanenten Form durch Erwärmen oberhalb
der Übergangstemperatur
Ttrans des Formgedächtnismaterials in seine temporäre Form
gebracht und in das Hohlorgan eingebracht wird, danach durch Erwärmen wieder
die permanente Form hergestellt wird und für das Entfernen der Gewebestütze unter
Beibehaltung der permanenten Form die Gewebestütze nur bis zum Erweichung
auf eine Temperatur unterhalb der Übergangstemperatur Ttrans erwärmt
wird und dann minimalinvasiv aus dem Hohlorgan gezogen wird.
Zur
Steuerung der Temperatur in der Gewebestütze bei dem Einführen und
Entfernen aus dem Organ können
an sich bekannte Verfahren eingesetzt werden. In einer besonderen
Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann die Steuerung der Temperatur in der Gewebestütze durch
einen in das Polymer eingelassenen Heizdraht erfolgen.
Zum
Einstellen der Übergangstemperatur von
Stents aus SMP-Material ist es möglich,
den Formgedächtniseffekt
nicht nur thermisch mit Hilfe eines beheizbaren Mediums sondern
auch durch Anwendung von IR- oder NIR-Strahlung, durch Anlegen eines oszillierenden
elektrischen Feldes oder durch UV-Bestrahlung auszulösen.
Im
Allgemeinen weisen die erfindungsgemäßen Stents eine Länge des
Tubus im Bereich von 1 bis 15 cm und einen Durchmesser von 1 bis
15 mm auf.
Die
Form des Tubus der erfindungsgemäßen Gewebestützen entspricht
der Form des zu stützenden
Gewebes. Sie können
dem entsprechend in gerader oder gebogener Form vorliegen.