DE102004031014A1 - Vorrichtung zur gezielten Freistzung von Stoffen in einem Hohlraum - Google Patents

Vorrichtung zur gezielten Freistzung von Stoffen in einem Hohlraum Download PDF

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DE102004031014A1
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61M31/00Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
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    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in der Höhlung eines Korpus zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Vorrichtung in der Korpushöhlung entfaltet und dass die Vorrichtung nach Entfaltung die Innenseite der Höhlung teilweise auskleidet.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur gezielten Freisetzung von Stoffen in einem Hohlraum. Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist dabei derart ausgestaltet, dass sie gezielt in den Hohlraum eingebracht werden kann, wobei gleichzeitig ein sicheres und langanhaltendes Verweilen im gewünschten Hohlraum erreicht wird. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparate zur Verfügung, die diese Vorrichtung umfassen. Darüber hinaus werden Herstellungs- und Verwendungsverfahren beansprucht.
  • Technologischer Hintergrund
  • Die meisten pharmazeutische Wirkstoffe werden oral mittels Tabletten, Dragees oder Kapseln verabreicht. Diese perorale Applikationsroute erfüllt hierbei die Funktion der einfachen Aufnahme von Wirkstoffen analog der Nahrungsaufnahme und ist damit intuitiv mit den geringsten Widerständen behaftet. Dieser Form der Wirkstoffgabe eigen ist allerdings auch eine Reihe erheblicher Nachteile, die gerade durch die orale Applikation bedingt sind. Durch die Gabe einer Tablette, Kapsel etc. wird der Wirkstoff in der Regel im Magen bzw. in den folgenden Darmabschnitten gezielt freigesetzt. Dieser passiert die Schleimhaut, wird zunächst über die Leber geführt und wird schließlich im Blut verfügbar. In der Leber unterliegen die meisten Wirkstoffe starken Abbaureaktionen wodurch ein Großteil der aufgenommenen Wirkstoffmoleküle zentral nicht verfügbar wird. Dieser Effekt wird auch „First pass effekt" bezeichnet.
  • Ziel einer Therapie mittels pharmazeutischer Wirkstoffe ist dabei immer die Bereitstellung einer systemischen Wirkstoffkonzentration, die über der therapeutischen Schwelle liegt. Da alle Wirkstoffe einem permanenten Abbau unterliegen, fällt die Wirkstoffkonzentration in der Regel exponentiell mit dem Verlauf der Zeit ab, seltener geschieht dieser Abbau linear.
  • Um über den gesamten Zeitraum des Behandlungsschemas über der therapeutischen Schwelle zu bleiben, muss die ursprüngliche Konzentration im Blut um ein vielfaches höher sein, als minimal erforderlich. Daher muss auch die oral applizierte Dosis ein Vielfaches der eigentlich wirksamen Dosis betragen. Häufig sind nun aber gerade diese hohen ursprünglichen Konzentrationen für die zum Teil erheblichen Nebenwirkungen von Wirkstoffen verantwortlich.
  • Verschiedene Formen der Retardierung der Wirkstoffabgabe lösen dieses Problem nur unzureichend, da sie die grundsätzliche Freisetzungskinetik nur abflachen.
  • Ein Weg, dieser Problematik entgegen zu wirken, besteht nun darin, den Wirkstoff mittels einer Dauertropfinfusion konstant direkt an den Kreislauf abzugeben. Hier kann gezielt die minimal erforderliche Dosis eingestellt werden, ohne dass zeitlich begrenzt hohe Wirkstoffkonzentrationen auftreten (Wirkstoffpeaks), die für Nebenwirkungen verantwortlich sind. Diese Lösung ist allerdings nur stationär versorgten Patienten vorbehalten und stellt keine Alltagslösung dar.
  • Eine andere Variante ist die Applikation mittels transdermaler Systeme (TDS, TTS). Hierbei wird der Wirkstoff über ein Wirkstoff beladenes Pflaster über die Haut mit weitgehend konstanter Rate abgegeben. Auch hierdurch wird der Wirkstoff schnell systemisch verfügbar und bleibt über die Applikationszeit weitgehend auf konstantem Niveau. Nachteil dieser Darreichungsform ist allerdings, dass durch die Hautpassage nur kleine Moleküle mit einem definiertem Verteilungskoeffizienten für diese Applikationsroute in Frage kommen. Besonders hydrophile aber auch besonders lipophile Substanzen scheiden für diese Anwendung aus. Weiterhin führt aber auch eine langanhaltende Abdeckung von ggf. größeren Hautpartien zu Hautreizungen durch die Klebkomponente der Pflastersysteme.
  • Eine ideale Arzneiform erfüllt damit folgende Aufgaben: Orale Darreichung bei konstanter Wirkstoffabgabe an fixierter Stelle.
  • Stand der Technik
  • Derartige Arzneiformen sind prinzipiell als Gastro-retentive Systeme bekannt, im Folgenden als GRS bezeichnet, d.h. Systeme, die im Magen verweilen und nicht durch die Magenperistaltik weitergefördert werden.
  • Ein derartiges System ist dann in der Lage „an höchster Stelle" des Verdauungssystems konstant Wirkstoff abzugeben. Auf diese Weise kann die Abgabedosis derart eingestellt werden, dass die therapeutische Schwelle gerade überschritten ist, und somit keine Konzentrationsspitzen auftreten.
  • Ein weiterer Vorteil eines derartigen Systems ist die Medikation von Darmleiden, die nur schwer zu therapieren sind, da in der Regel der Wirkstoff auch hier durch die Magenperistaltik zu schnell weitertransportiert wird.
  • Bisher sind unterschiedliche Konzepte einer im Magen verweilenden Darreichungsform bekannt. Beschrieben werden eine Reihe flotierender (aufschwimmender) Systeme, die als im Magen vorliegender Körper eine geringere Dichte aufweisen als der Mageninhalt. Diese Systeme sollen dabei auf dem Mageninhalt schwimmen und hierdurch einem verzögerten Weitertransport unterliegen. Flotierende Arzneiformen sind zum Beispiel solche, die einen hohen Anteil lipophiler Substanzen mit geringer Dichte aufweisen ( DE 26 11 041 ). Ebenfalls wurde der Einschluss von Luftblasen in die Arzneiform beschrieben, die hierdurch o.g. Eigenschaften bereitstellen und daher als Retardtablette wirken sollen (EP-A 0 297 978, DE-A 38 03 482). Schließlich lassen sich gaserzeugende Substanzen oder Gemische wie zum Beispiel CO2-erzeugende Brausemischungen in eine umhüllte Arzneiform einarbeiten, was gleichzeitig mit einer Expansion einer solchen Vorrichtung nach der Applikation verbunden ist ( US 4 996 058 ). Zum Teil sind gasbildende System auch sperrig ausgestaltet, so dass hierdurch zusätzlich die Passage unterbunden werden soll. Systeme wie offenbart in DE 198 00 523 , DE 44 19 818 , EP 0 307 904 , US 4 207 890 , US 4 996 058 sind gekennzeichnet durch einen kollabierten Beutel, in welchem eine gasbildende Substanz untergebracht ist, die bei Zutritt von Wasser und/oder Magensaft oder durch Körperwärme in der Regel CO2 bildet. Hierdurch wird der kollabierte Beutel expandiert und schwimmt somit auf dem Mageninhalt. Die Abgabe des Wirkstoffes ist in diesen Fällen unterschiedlich ausgeführt, wobei häufig das Problem zu erkennen ist, dass die Wirkstofffreisetzung durch den Zutritt von Wasser nicht gut kontrolliert werden kann.
  • Arzneiformen, die aufgrund ihrer Größe oder Sperrigkeit im Magen zurückgehalten werden, sind ebenfalls seit längerem bekannt. Dies kann zum Beispiel durch die Erzeugung einer Gasphase nach dem Kontakt mit wässriger Flüssigkeit in der Vorrichtung ( US 4 996 058 ), aber auch durch die Quellung hydrophiler Komponenten im Magensaft ( EP 0425 154 , US 5 147 646 , EP 0310 326 , US 4 207 890 , US 4 434 153 ) erreicht werden.
  • Nachteil dieser Systeme ist ihre geringe Steifigkeit, bzw. Festigkeit. Die Magenperistaltik ist hier ohne Weiteres in der Lage, diese Systeme derart zu komprimieren, dass eine Pyloruspassage erfolgt.
  • Eine weitere Alternative wird durch Systeme dargestellt, die rein sperrig geformt sind und daher der Passage durch den Pylorus Widerstand bieten. Derartige Systeme werden komprimiert und z.B. in Kapseln verabreicht. Nach dem Zerfall der Umhüllung bewirken Rückstellkräfte oder der Quellungsdruck hydrophiler Komponenten das Zurückformen der sperrigen Gebilde ( US 4 735 804 , EP 0 202 159 , US 5 002 772 , EP-A 0 415 671).
  • Alle bisherigen verfügbaren GRS weisen zum Teil erhebliche Mängel und Nachteile auf. Die flotierenden Systeme sind prinzipiell nur in Gegenwart von ausreichend Speisebrei oder Flüssigkeit funktionsfähig. Dabei wird unterschätzt, über welche Zeiträume diese notwendige Bedingung durch den Magen aufrecht gehalten werden kann. Selbst flotierende sperrige Systeme, die gemäß der Beschreibung im Stand der Technik auch ohne das Vorhandensein von Speisebrei funktionsfähig sein sollen, unterliegen den starken Peristaltikkräften des Magens. Diese Kontraktionen sind in der Regel in der Lage, selbst großvolumige Körper durch den Pylorus zu pressen.
  • Starre, mechanisch expandierende System dagegen sind in der Regel dauerhaft verweilend und daher im Humanbereich nicht verwendbar. Darüber hinaus existiert hier das Risiko eines Magenverschlusses.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung
  • Ausgehend von den oben geschilderten Problemen ist es also die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine gastroretentive Darreichungsform zu schaffen, die unabhängig von der Gegenwart von ausreichendem Speisebrei bzw. Flüssigkeit und unabhängig von der räumlichen Ausrichtung in der Lage ist, über den gewünschten Applikationszeitraum eine sichere Retention der Darreichungsform im gewünschten Organ, insbesondere im Magen bereitzustellen. Gleichzeitig sollen aber Komplikationen, wie die oben beschriebene Gefahr eines Magenverschlusses, so weit wie möglich vermieden werden.
  • Kurze Beschreibung der vorliegenden Erfindung
  • Die Aufgabe wird in allgemeiner Form gelöst durch eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen – insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen – in einer Korpushöhlung, insbesondere im Magen, wobei die Vorrichtung zu einer gesteuerten Entfaltung fähig ist, so dass die Vorrichtung nach Entfaltung die Innenseite der Höhlung teilweise auskleidet, d.h. dass die Vorrichtung nach Entfaltung weitestgehend an der Innenseite der Korpushöhlung anliegt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Unter Korpus soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung jeder beliebige dreidimensionale Körper verstanden werden, unter Korpushöhlung jede beliebig geformte Höhlung in diesem dreidimensionalen Körper. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Körper von Lebewesen wie Tiere und Menschen, genauso wie auf Pflanzen. Dies schließt aber die Anwendung der Erfindung auf Höhlungen nicht lebender Körper, wie jedweder Art von Behältern oder Rohren o.ä. nicht aus.
  • Die erfindungsgemäße entfaltbare Vorrichtung liegt vor Applikation in die Korpushöhlung zunächst in kollabierter oder komprimierter Form, Form 1 vor. Diese erlaubt insbesondere eine gezielte Einführung der Vorrichtung in die gewünschte Höhlung, beispielsweise eine orale Gabe zur Passage der Vorrichtung in den Magen. Nach Applikation, d.h. Erreichen der gewünschten Korpushöhlung entfaltet sich die Vorrichtung, so dass Form 2 ausgeprägt wird. Das von Form 2 umfangene Volumen ist dabei im Allgemeinen größer als das von Form 1 umfangene Volumen. Das umfangene Volumen, d.h. die maximale Ausdehnung von Form 2 ist dabei bevorzugt größer als die Ausdehnung des Korpushöhlung. Hierdurch legt sich die Vorrichtung in Form 2 an die Innenwandung der Korpushöhlung an. Ziel der Entfaltung der Vorrichtung ist damit eine teilweisen Auskleidung der Innenseite der gewünschten Korpushöhlung.
  • Dieser erfindungsgemäßer Effekt sichert den Erfolg der vorliegenden Erfindung. Im Gegensatz zu den auf dem Mageninhalt aufschwimmenden Systemen muss hier kein unbeabsichtigter Weitertransport aus dem Magen heraus (oder aus einer anderen gewünschten Korpushöhlung heraus) befürchtet werden.
  • Im Gegensatz zu den rein sperrig ausgestalteten Systemen besteht wiederum weder die Gefahr des ungewünschten Weitertransports noch die Gefahr eines Magenverschlusses (bzw. Verschluss einer anderen gewünschten Korpushöhlung).
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich daher insbesondere als Träger zur gezielten Applikation bzw. Einbringung von Wirkstoffen in eine gewünschte Korpushöhlung. Beispiele dieser Anwendung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäße Vorrichtung als Träger für Wirkstoffe umfassen. Damit lassen sich Wirkstoffe dann gezielt und sicher in einer gewünschten Korpushöhlung freisetzen, beispielsweise im Magen. Dadurch, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung nach Erreichen des gewünschten Applikationsortes sich durch Auffaltung an die Innenwandung anlegt, ist weiterhin ein sicheres Verbleiben zu gewährleisten. Im pharmazeutischen Bereich ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung aber nicht auf Darreichungsformen beschränkt, die im Magen verbleiben sollen. Alternative Applikationsorte sind andere Hohlräume in menschlichen oder tierischen Körpern, in denen eine gezielte und dauerhafte Freisetzung von Wirkstoffen gewünscht ist.
  • Aber der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist nicht auf Korpushohlräume von Lebewesen beschränkt. Auch in anderen Systemen mit Hohlräumen ist häufig eine Wirkstofffreisetzung an einer gewünschten Stelle erforderlich. So kann die erfindungsgemäße Vorrichtung auch dazu dienen, aktive Substanzen in Rohrsystemen an einer bestimmten Stelle freizusetzen, beispielsweise um die Entstehung von biologischem Schleim in Brauchwasserleitungssystemen zu verhindern oder auch, um Verkalkungen / Verkrustungen abzubauen und / oder an der Entstehung zu hindern. Auch bei einem derartigen Einsatz muss sichergestellt werden, dass der aktive Wirkstoff sicher und dauerhaft an einer gewünschten Stelle im Rohrleitungssystem freigesetzt wird, ohne dass z.B. der Träger bzw. das Depot des Wirkstoffes durch die Strömung im Rohrsystem weggespült wird. Hier sichert die erfindungsgemäße Vorrichtung, dass die gewünschte aktive Substanz am ausgewählten Einsatzort über eine ausreichend lange Periode freigesetzt wird, da sich die erfindungsgemäße Vorrichtung am gewünschten Einsatzort entfalten und an die Rohrinnenwandung anlegt, so dass sie durch die Strömung im Rohr nicht entfernt wird. Dem Fachmann werden basierend auf diesem Beispiel weitere Einsatzbereiche für die erfindungsgemäße Vorrichtung klar sein.
  • Form nach Entfaltung (Form 2)
  • Die Form, in der die erfindungsgemäße Vorrichtung nach der Entfaltung (Form 2) vorliegt ist nicht kritisch, solange gesichert ist, dass diese Form an der Innenwandung der gewünschten Korpushöhlung anliegt, so dass das Verbleiben am gewünschten Ort gesichert ist. Die Form der entfalteten Vorrichtung kann als einfacher Strang ausgeprägt sein, der geordnet oder ungeordnet an der Korpushöhlung anliegt, ebenso kann eine Spiralform oder ein geordnet oder ungeordnet vernetztes Gebilde als Ausprägungsform der Vorrichtung zielführend sein.
  • Denkbar sind alle geeigneten Formen, die einen beliebigen Hohlkörper von innen teilweise oder weitestgehend auskleiden. Im Hinblick auf die Sicherung des Verbleibens in einer gewünschten Korpushöhlung, insbesondere wenn starke entgegenwirkende Kräfte (wie Strömungen in Rohren oder die Magenperistaltik) eine Rolle spielen, sind spiralförmige oder vernetzte Gebilde bevorzugt.
  • Im Hinblick auf die Fläche der Innenwandung der Korpushöhlung, an die die entfaltete Vorrichtung anliegt, kann die erfindungsgemäße Vorrichtung wie folgt ausgestaltet sein. Bei Korpushöhlungen nicht lebender Körper kann eine fast vollständige Bedeckung der Innenwandung gewünscht sein, was häufig auch die Haftung verbessert. Bei Korpushöhlungen lebender Organismen ist dagegen häufig eine annähernd vollständige Bedeckung nicht erwünscht, da dadurch Stoffwechselfunktionen behindert oder Reizungen (Irritationen) auftreten können. In derartigen Einsatzbereichen ist daher eine Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung bevorzugt, durch die, im entfalteten Zustand, die Innen-Oberfläche der Korpushöhlung zu weniger als 20%, bevorzugt weniger als 10%, besonders bevorzugt weniger als 5% ausgekleidet wird.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die entfaltete Vorrichtung das Innenlumen des Korpus frei hält. Hierdurch wird – bei einer Applikation im Magen – der Förderung von Speisebrei kein Widerstand entgegengesetzt, wodurch die, auf die Vorrichtung wirkenden Förderkräfte minimal sind. Ähnliches gilt auch für die oben beschriebene Applikation in Rohrleitungssystemen. Eine Weiterleitung der Vorrichtung aus der Zielhöhlung heraus ist damit weitestgehend ausgeschlossen.
  • Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass durch das Anliegen des weitestgehend flexiblen Gebildes die Vorrichtung der Peristaltikbewegung der Korpushöhlung – z.B. des Magens – nachgeben kann. Auch hierdurch wird eine Weiterförderung der Vorrichtung verhindert.
  • Hierdurch wird gewährleistet, dass das System über den gewünschten Zeitraum in der Korpushöhlung verweilt. Damit dient die Vorrichtung als Trägersystem für Stoffe, die an den Korpus, bzw. in die Korpushöhlung abgegeben werden sollen. Insbesondere dient die Vorrichtung als GRS zur systemischen oder lokalen Applikation von Wirkstoffen.
  • Eine weitere Anwendung im medizinisch-pharmazeutischen Bereich betrifft die Anwendung in Korpushöhlungen außerhalb eines menschlichen oder tierischen Körpers. So ist eine Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung insbesondere auch in Infusionssystemen, Kanülen o.ä. möglich, um in diesen Systemen gezielt Wirkstoffe freizusetzen, beispielsweise zur Erhöhung der Hygiene bzw. zu Desinfektionszwecken.
  • Eine von der medizinische Anwendung abweichende Verwendung bezieht sich auf die Nutzung der Erfindung im Bereich der Rohrhygiene, die bereits oben prinzipiell beschrieben wurde. Hierbei ist insbesondere im Hinblick auf den Haushaltsbereich vorstellbar, dass das expandierbare Gebilde im Waschbeckenabflussrohr verankert und dort beispielsweise Wirkstoffe zum Abtöten von Ungeziefer (Silberfischen) abgibt, wobei der Abwasserfluss gleichzeitig gewährleistet bleibt. Derartige Anwendung können mit ähnlicher Aufgabenstellung auch in größeren Rohrleitungen Verwendung finden.
  • Form vor Entfaltung (Form 1)
  • Die Form der erfindungsgemäßen Vorrichtung vor dem Entfalten (Form 1) ist ebenfalls nicht kritisch, solange diese Form ausreichend klein ist, so dass ein problemloser Transport in die gewünschte Korpushöhlung möglich ist. Prinzipiell sind in diesem Zusammenhang die Formen und Techniken denkbar, die im Stand der Technik für expandierende flotierende oder sperrige Systeme beschrieben sind. Diese Form wird aber im wesentlichen durch die Art der Einführung in die gewünschte Korpushöhlung sowie durch produktionstechnische Anforderungen bestimmt sein.
  • Prinzipielle Form (Form 1 und 2)
  • Die Prinzipielle Form der Vorrichtung, d.h. die Form (wie der Querschnitt eines Einzelstranges), die sowohl in Form 1 als auch in Form 2 vorliegt, ist nicht kritisch. Möglich, bezogen auf den Querschnitt eines Einzelstranges (der im entfalteten Zustand eine Spirale oder auch ein vernetztes Gebilde, beim Vorliegen vieler Stränge, formen kann), sind ein dünnwandiger weitestgehend rechteckiger Strang oder auch quadratische, rechteckige oder weitestgehend runde Ausgestaltungen. Im Rahmen einer Vorrichtung können dabei unterschiedliche Formen Verwendung finden. Die einzelnen Dimensionen können dabei von 1 μm bis 3 cm, vorteilhaft von 50 μm bis 1 cm, besonders Vorteilhaft von 200 μm bis 5 mm ausgeführt sein. Weiterhin ist die Ausführung als Mikrofasern vorteilhaft.
  • Denkbare Formen sind also Gewirke aus dünnwandig, rechteckigen Strängen, die nach dem Entfalten in Spiralform oder Netzform vorliegen, die an der Innenwandung der gewünschten Korpushöhlung anliegen. Weitere Ausgestaltungen sind für den Fachmann klar.
  • Formübergang (Form 1 in Form 2)
  • Der Übergang von Form 1 in Form 2 in der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann dabei unterschiedlich gelöst werden. Beispielsweisen ist es denkbar, dass Form 2 der Vorrichtung unter Spannung in Form 1 fixiert wird. Die Form 1 des Gebildes kann dabei in geordneter oder ungeordneter Form ausgeführt sein. Hierbei kann die Fixierung von Form 1 mittels einer Umhüllung z.B. durch eine Kapsel realisiert werden, oder aber auch durch die Einbettung in einer Masse, wie ein Gel oder ein Fett oder auch in Form einer Tablette, bzw. einem Dragee oder einem Zäpfchen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann auf die Einbettung auch weitestgehend verzichtet werden, wobei die erste Form des Gebildes vor Applikation autostabil ist. Durch Einwirkung eines äußeren Faktors ausgelöst, z.B. durch Temperatur oder pH-Wert oder Licht, kann das Gebilde in seine zweite Form übergehen. Materialien mit der Eigenschaft zwei stabile Formen anzunehmen, wobei die eine Form durch einen äußeren Einfluss in die zweite Form überführt werden kann, sind dem Fachmann bekannt und werden als Materialien mit Formgedächtnis bezeichnet. Dies können Metalle sein aber insbesondere auch Polymere, wie z.B. Polylactide oder Polyglykoside oder auch Polyurethane, welche die entsprechenden Eigenschaften aufweisen.
  • Faktoren, die eine Formrückstellung auslösen, können dabei Feuchtigkeit, Temperatur (-50°C bis 200°C, vorteilhaft 0°C bis 50°C, besonders vorteilhaft 30°C bis 45°C), Licht vorteilhaft im Wellenlängenbereich zwischen 200 und 800 nm, besonders vorteilhaft zwischen 250 und 500 nm, oder die Gegenwart von Ionen, hier insbesondere biologisch relevante Ionen wie Hydroniumionen, Calzium-, Natrium- oder Magnesiumionen sein.
  • Bei dem Parameter pH-Wert als Auslösefaktor kommt vorteilhaft ein Bereich von 1 bis 13 zur Anwendung, besonders vorteilhaft zwischen 1 und 8, ganz besonders vorteilhaft von 1,2 bis 4.
  • Denkbar sind auch Faktoren, die mittelbar die direkten Faktoren auslösen. Denkbar ist hier beispielsweise Ultraschall, welcher in dem betreffenden Körper Wärme erzeugen kann.
  • Materialauswahl
  • Die Auswahl des Materials für die erfindungsgemäße Vorrichtung erfolgt dabei unter Berücksichtigung der gewünschten Korpushöhlung, in welche die Vorrichtung eingebracht werden soll. Vorrichtungen zum Einsatz im medizinisch-pharmazeutischen Bereich müssen physiologisch verträglich sein und sind im Allgemeinen auch so ausgestaltet, dass sie nach einiger Zeit abgebaut werden. Auch hierbei ist es wichtig, dass die Abbauprodukte physiologisch unbedenklich sind. Im Hinblick auf den Einsatz der Vorrichtungen in Rohrleitungen o.ä. sind diese Anforderungen weniger streng, teilweise wird darüber hinaus bei einem solchen Einsatz gerade eine sehr lange Haltbarkeit erwünscht sein. Der Fachmann ist jedoch in der Lage, geeignete Materialien für einen gewünschten Einsatzzweck aufzufinden.
  • Materialien
  • Die verwendeten Materialien können dabei Metalle oder Metalllegierungen sein, insbesondere aber Kunststoffe, wobei vorteilhaft Thermoplastische Elastomere (TPE) einsetzbar sind.
  • Die Systeme bestehen in der Regel aus einem Verbund von mindestens zwei Materialien unterschiedlicher Glasübergangstemperaturen des Hartsegmentes und das Schaltsegmentes/Weichsegmentes.
  • Die permanente Form der Materialien ergibt sich durch Aufschmelzen oberhalb der Temperatur des Hartsegmentes und anschließendes Abkühlen unterhalb der Temperatur des Hartsegmentes, aber oberhalb der Übergangstemperatur des Schaltsegmentes/ Weichsegmentes. Das Polymer wird jetzt in seine temporäre Form gebracht (Deformation), die durch Abkühlen unterhalb der Übergangstemperatur des Schaltsegmentes/ Weichsegmentes fixiert werden kann. Der Vorgang des Programmierens, wobei Temperatur als externer Trigger Verwendung finden soll, erfolgt folgendermaßen: Ist die Temperatur höher als die Übergangstemperatur des Schaltsegmentes, so sind diese Segmente flexibel und das Polymer kann elastisch deformiert werden. Die temporäre Form wird durch Abkühlen unterhalb der Übergangstemperatur der Schaltsegmente fixiert. Wird das Polymer erneut erwärmt, stellt sich die permanente, ursprüngliche Gestalt wieder ein.
  • Besonders vorteilhaft kommen bioabbaubare und/oder biokompatible Polymere zum Einsatz, wie Polylactat oder Polyglycoside. Im medizinischen Bereich werden derartige Systemeinsbesondere durch die Synthese von Makrodiolen aus den Monomeren wie L,L-Dilactid, Diglykolid, p-Dioxanon, e-Caprolacton, g-Butyrolacton aufgebaut.
  • Weiterhin können als zusätzliche Komponenten wasserlösliche oder weitgehend wasserlösliche Polymere, wie modifizierte Zellulosen (Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Natriumcarboxymethylzellulose (NaCMC)), und modifizierte Stärken, bzw. Polysacharide als auch weitere wasserlösliche Polymere wie Polyvinylalkohol (PVA) vorteilhaft eingesetzt werden. Je nach Anforderung können vorteilhaft auch Kombinationen geeigneter Materialien verwendet werden, wobei die verwendeten Materialien in unterschiedlichen Strangabschnitten eingesetzt werden können oder/und als Mischung, dispergiert oder gelöst.
  • Darüber hinaus kann das Material weitere Bestandteile wie Weichmacher, Farbstoffe, Füllstoffe und Stabilisatoren enthalten. Diese weiteren Bestandteile werden je nach Bedarf und unter Berücksichtigung des gewünschten Einsatzzwecks ausgewählt. Der Fachmann kann dabei auf die üblichen Bestandteile zurückgreifen, die im allgemeinen Fachwissen offenbart sind. Alternativ können geeignete Bestandteile unter Rückgriff auf Informationen aus üblichen Nachschlagwerken ausgewählt werden.
  • Polymere Bestandteile können u.a. sein: Polyvinylalkohol (PVA), Zellulosederivate wie Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Natriumcarboxymethylzellulose (NaCMC), Methylzellulose (MC), Hydroxyethylzellulose (HEC), Hydroxypropylethylzellulose (HPEC), Stärke und deren Derivate, Gelatinen, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Gummi arabicum, Pullulan, oder Acrylate. Darüber hinaus können unter anderem folgende Hilfsstoffe enthalten sein: Füllstoffe wie z.B. Siliziumdioxid (SiO2), Farbstoffe wie Chiolingelb oder Titandioxid (TiO2), Sprengmittel bzw. Dochtmittel wie Aerosil, Emulgatoren wie Tween, Brij, Weichmacher wie Polyethylenglycol (PEG), Propandiol oder Glycerin, Konservierungsmittel wie beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze.
  • Aufbau
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann den folgenden Aufbau zeigen.
  • Zunächst sind einfache einschichtige Vorrichtungen, d.h. Vorrichtungen, die im Wesentlichen aus nur einem Material bestehen, denkbar. Dabei wird z.B. aus einem der oben genannten Materialien eine gewünschte Vorrichtung geformt, beispielsweise in der Form eines Strangs, der den gewünschten Wirkstoff umfasst, zusätzlich zum prinzipiellen Material der Vorrichtung, das als Träger für den Wirkstoff dient.
  • Darüber hinaus ist die Verwendung unterschiedlicher Polymere oder Polymergemische im oben beschriebenen einfachen Aufbau oder in verschiedenen Lagen eines Stranges möglich, was als Laminatstruktur bezeichnet wird. Insbesondere die letztgenannte Laminatstruktur ist in vielen Anwendungsbereichen vorteilhaft, da damit die Eigenschaften der Vorrichtung gezielt und einfach modifiziert werden können. So können beispielsweise die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus der Vorrichtung, die Abbaueigenschaften der Vorrichtung oder auch die Adsorptionseigenschaften und damit die Verträglichkeit der Vorrichtung in einer physiologischen Umgebung gezielt eingestellt werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist als Laminat ausgeführt, wobei mindestens eine der Schichten weitestgehend wirkstofffrei ausgeführt sein kann, mindestens eine weitere Schicht mindestens einen Wirkstoff enthält. In der Verwendung als Arzneiform im Humanmedizin- bzw. im Veterinärmedizinbereich wird hierdurch eine zu hohe lokale Konzentration des Wirkstoffes gewebeseitig vermieden. In diesem Fall wird die gewebeseitige Seite weitestgehend ohne Wirkstoff ausgeführt.
  • Vorteilhaft kommen dabei 1 bis 10 Schichten zum Einsatz, besonders vorteilhaft 2 bis 7, besonders vorteilhaft 2 bis 4 Schichten. Hierbei können die unterschiedlichen Schichten verschiedene Funktionen übernehmen, um eine gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen zu gewährleisten. Beispielsweise kann es von Vorteil sein, durch eine erste Schicht einen Wirkstoff schnell freizusetzen, durch eine zweite Schicht eine konstante Abgabe über einen längeren Zeitraum bereitzustellen und durch eine dritte Schicht Wirkstoff direkt an das Gewebe des Applikationsorgans, z.B. den Magen abzugeben. Alternativ ist durch einen derartigen Schichtaufbau auch die zeitlich gestaffelte Abgabe unterschiedlicher Wirkstoffe möglich, wenn diese in verschiedenen Schichten vorliegen, die den jeweiligen Wirkstoff erst abgeben, nachdem die vorherige Schicht den dort eingesetzten Wirkstoff freigesetzt hat. Eine andere Alternative ist der Einsatz von Schichten mit Substanzen, die den Abbau der Vorrichtung beschleunigen. So kann nach vollständiger Wirkstofffreisetzung dann erreicht werden, dass diese Substanzen gezielt einen schnellen Abbau der Vorrichtung ermöglichen, was Reizungen der betroffenen Korpushöhlung minimiert.
  • Eine weitere Option ist, dass ein mehrschichtiger Aufbau auch die Einbringung von farblich markierten Schichten erlaubt, was der Produktkennzeichnung und Wiedererkennbarkeit bei Anwendung beim Patienten dient. Damit kann die versehentliche Einnahme durch Patienten verhindert und insgesamt die Patienten-Complience erhöht werden.
  • Wirkstoffintegration und Wirkstofffreisetzung
  • Der erfindungsgemäß an die Höhlung abzugebende Wirkstoff kann in prinzipiell bekannter Weise in die erfindungsgemäße Vorrichtung eingebracht werden. Dabei kann der Wirkstoff gelöst, als Dispersion oder Suspension in dem verwendeten Material eingebracht sein. Außerdem ist denkbar, dass der Wirkstoff an der durch das Gebilde dargestellten Trägerstruktur oberflächlich gebunden oder adhäriert ist. Hierbei kann der Wirkstoff beispielsweise nanopartikulär oder in Nanopartikel eingebettet vorliegen.
  • Die Abgabe von Wirkstoffen kann dabei als Diffusion aus einer weitgehend unlöslichen Matrix erfolgen und/oder durch Zerfall der wirkstoffhaltigen Schicht. Der Abbau einer Schicht kann dabei über mehrere Stunden, beispielsweise 2 bis 24 h, vorteilhaft 5 bis 24 h, besonders vorteilhaft 10 bis 24 h erfolgen, oder mehrere Tage, beispielsweise 1 bis 30 d, vorteilhaft 1 bis 7 d, besonders vorteilhaft 1 bis 3 d, benötigen.
  • Für manche Anwendungen, z.B. technische Anwendungen im Hygienebereich sind Abbauzeiten von mehreren Monaten einstellbar, bzw. Systeme, die weitestgehend nicht abbaubar sind, vorzusehen.
  • Hierbei können unterschiedliche Schichten vorteilhaft unterschiedliche Zerfallszeiten aufweisen.
  • Darüber hinaus ist in einer speziellen Ausführungsform der Erfindung der Wirkstoff in einem separaten Abgabesystem untergebracht, welche mit dem entfaltbaren Gebilde in geeigneter Form verbunden ist. Denkbar sind hier Formen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder andere, dem Fachmann bekannte Wirkstoffträgersysteme. Bei dieser Ausführungsform wird durch die erfindungsgemäße Vorrichtung die Verankerung des Gesamtsystems bereitgestellt, die Wirkstoffabgabe durch das separate Abgabesystem.
  • Wirkstoffe
  • Die Wirkstoffe, welche für die Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung Verwendung finden können, umfassen grundsätzlich alle oral applizierbaren Wirkstoffe, solche, die auch in Tabletten, Kapseln oder Dragees verabreicht werden.
  • Hierbei können vorteilhaft alle Wirkstoffe der folgenden Hauptgruppen eingesetzt werden: Abmagerungsmittel/Appetitzügler, Acidosetherapeutika, Analeptika/ Antihypoximika, Analgetika / Antirheumatika, Anthelminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Antibiotika / Antiinfektiva, Antidementiva (Nootropika), Antidiabetika, Antidota, Antiemetika/ Antivertiginosa, Antiepileptika, Antihämorrhagika (Antifibrinolytika und andere Hämostatika), Antihypertonika, Antihypoglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiphlogistika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker, Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Systems, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegs- therapeutika, Cholinergika, Corticoide (Interna), Dermatika, Diagnostika und Mittel zur Diagnosevorbereitung, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Entwöhnungsmittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzyminhibitoren, Präparate bei Enzymmangel und Transportproteine, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Grippemittel und Mittel gegen Erkältungskrankheiten, Gynäkologika, Hämorrhoidenmittel (Proktologika), Hepatika, Hypnotika/Sedativa, Hypophysen-, Hypothalamushormone, andere regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Immunmodulatoren, Kardiaka, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika / Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Narkosemittel, Neuropathiepräparate und andere neurotrope Mittel, Ophthalmika, Osteoporosemittel / Calciumstoffwechselregulatoren, Parkinson Mittel und andere Mittel gegen extrapyramidale Störungen, Psychopharmaka, Rhinologika / Sinusitismittel, Roborantia / Tonika, Schilddrüsentherapeutika, Sera, Immunglobuline und Impfstoffe, Sexualhormone und ihre Hemmstoffe, Spasmolytika/ Anticholinergika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tuberkulosemittel, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Zytostatika.
  • Alternativ ist auch der Einsatz von Diagnostika, wie Kontrastmitteln oder Markern möglich, wenn durch die erfindungsgemäße Vorrichtung eine lang anhaltende Freisetzung von solchen Substanzen zu Untersuchungs- und Diagnosezwecken gewünscht ist.
  • Bei einer Verwendung in den oben beispielhaft beschriebenen Rohrleitungssystemen können insbesondere antimikrobielle Substanzen zum Einsatz kommen. Alternativ sind auch Markersubstanzen oder Farbmittel denkbar.
  • Herstellung
  • Die Herstellung der entfaltbaren Komponente kann erfolgen durch Extrusion bzw. Koextrusion oder Ausstanzen oder Ausschneiden aus bahnförmigen Vorprodukten. Dabei kann der Fachmann auf die Kenntnisse aus dem Stand der Technik zurückgreifen. Die im Zusammenhang mit den expandierbaren Arzneimittelformen beschriebenen Herstellungsverfahren eignen sich prinzipiell auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Gleiches gilt ebenfalls für die Konfektionierung, die Fixierung der Form 1 und die Einbringung von Wirkstoffen oder Hilfsstoffen.

Claims (28)

  1. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in der Höhlung eines Korpus, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung sich entfalten kann und dann, nach Entfaltung, die Innenseite der Höhlung teilweise auskleidet.
  2. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Korpus menschlich, tierisch oder pflanzlich ist.
  3. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach Anspruch 1 in der nicht entfalteten Form.
  4. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass kein Wirkstoff enthalten ist.
  5. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in die Korpushöhlung freigesetzt wird und/oder an den Korpus abgegeben wird.
  6. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Korpushöhlung Magen, Darm, Blase, Uterus oder ein Blutgefäß ist.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung nach Entfaltung weniger als 20% der Fläche der Innenwandung der Korpushöhlung bedeckt.
  8. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung mindestens 1 Stunden, vorteilhaft mindestens 3, besonders vorteilhaft mindestens 10 Stunden persistiert.
  9. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung in der Korpushöhlung nach Entfaltung die Form einer Spirale oder eines vernetzten Gebildes aufweist.
  10. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mindestens einen Wirkstoff, insbesondere einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält
  11. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Vorrichtung gelöst, dispergiert oder an die Vorrichtung adhäriert vorliegt.
  12. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung aufgebaut ist aus mindestens einem Einzelstrang, wobei dieser Einzelstrang mehrschichtig aufgebaut sein kann und mindestens eine Schicht mindestens einen Wirkstoff enthält.
  13. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten des mehrlagigen Stranges weitgehend wirkstofffrei sind.
  14. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten Farbmittel, Diagnostikmittel oder Mittel enthalten, die das Abbauverhalten der Vorrichtung beeinflussen.
  15. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhle nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass einzelne Schichten verschieden Wirkstoffe enthalten.
  16. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht mukoadhäsiv ausgeführt ist.
  17. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Schicht Polymere mit Formgedächtnis enthält.
  18. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung mindestens zwei bevorzugte Formen aufweist, wobei die erste Form als Lagerform ausgeführt ist und die zweite Form die Endform in der Korpushöhlung darstellt, wobei der Übergang von der ersten in die zweite Form durch einen äußeren Einfluss reversibel oder irreversibel ausgelöst wird.
  19. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Formgedächtnis durch Temperatur, Ionen, insbesondere Hydroniumionen, d.h. durch den pH-Wert, oder durch Licht ausgelöst wird.
  20. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Form der Vorrichtung in einer Kapsel, Dragee, Tablette oder Zäpfchen fixiert ist.
  21. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine pharmazeutische Darreichungsform ist, bevorzugt zur oralen Verwendung mit dem Ziel der gesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen in den oder an den Magen, wobei die Vorrichtung im Magen mindestens 3 Stunden, bevorzugt zwischen 3 Stunden und 30 Tagen, besonders bevorzugt zwischen 5 Stunden und 2 Tagen persistiert.
  22. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung von Wirkstoffen eine zeitlich weitestgehend konstante Rate aufweist und/oder schubweise, gepulst erfolgt.
  23. Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung von Wirkstoffen durch Diffusion und / oder Elution und / oder Extraktion und / oder Erosion aus den verschiedenen Schichten verbunden mit unterschiedlichen Freisetzungsraten erfolgt.
  24. Verwendung der Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, im nicht pharmazeutischen Bereich, insbesondere im Hygienebereich z.B. in Rohrleitungen oder Tanksystemen.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Farbmittel, Marker oder antimikrobielle Mittel enthält.
  26. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei die Vorrichtung aus einem Material besteht, das am gewünschten Einsatzort unter Beibehaltung der mechanischen Eigenschaften mindestens 30 Tage lang persistiert.
  27. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung zur Freisetzung von Stoffen in einer Korpushöhlung nach einem der vorherigen Ansprüche, gekennzeichnet durch die Schritte: – Herstellung einer wirkstoffhaltigen Formulierung – Herstellung eines Stranges, bevorzugt durch Extrusion – Abteilung in Einzelstränge – Einstellung der Endform der Vorrichtung – Fixierung der Lagerform der Vorrichtung – Verpackung.
  28. Verfahren zur gezielten Freisetzung eines Wirkstoffes, eines Farbstoffes oder eines Markers in einer Korpushöhlung, umfassend die Stufen: – Bereitstellen einer Vorrichtung in einer nicht entfalteten Form – Einbringen der Vorrichtung in die gewünschte Korpushöhlung – Entfalten der Vorrichtung, so dass diese an die Innenwandung der Korpushöhlung anliegt – Freisetzen des Wirkstoffes, des Farbstoffes oder des Markers über den gewünschten Zeitraum.
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