CN1953770A - X射线可见的药物递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置。

Description

X射线可见的药物递送装置

发明领域

本申请涉及避孕和激素替代疗法领域。

本发明涉及一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置。

根据本发明的装置特别地是植入物的形式，其将在下文中称为植入物。

发明背景

Implanon是一种植入人体后时期可达3年的避孕用植入物。许多病例报道，由于医师的不正确的植入或医师对植入物的非植入导致植入物不易被取除。使用超声波检查法和核磁共振成像技术可以看见体内的Implanon。通常不易采用核磁共振成像来观测，其相对地复杂和昂贵。通常也不易采用超声波检查法来观测，并且对没经验的医师来说难于处理，特别是在植入物被不正确地植入的情况下。

植入物应当在三年后被取除。此外，如果妇女希望怀孕，她们可能想要取除植入物。取除的另一个原因可以是疾病，例如癌症，尤其是乳腺癌、卵巢癌或子宫癌。

因此，需要一种方便的X射线可见的类似Implanon的植入物。这样可以有另外的方法来定位和鉴别植入物，容易取除植入物或能够保证植入物植入患者。

这样预期的X射线可见植入物必须使得不透射线的组分(i)不影响植入的激素释放曲线和(ii)不会穿过末端开口的植入物而移入体内。

X射线可见的医学装置，例如支架、导管、子宫内装置例如MultiLoad、生物可降解植入物和牙科装置都是已知的。避孕用具领域已知的X射线可见的药物递送装置描述在GB2168257中，其中显示了含有孕激素左旋-18-甲基炔诺孕酮的X射线可见的阴道环。GB2168257没有涉及不透射线的成分对左旋-18-甲基炔诺孕酮从环的释放率有影响，也未提到具有末端开口的环。

然而，至关重要地是确定激素的释放速率不会受到存在于避孕装置中的不透射线的成分的显著影响，因为对于进行避孕的妇女而言，其可能导致不想要的作用：妊娠。

而且，也至关重要地是存在于避孕/激素替代疗法装置中的不透射线的成分不会以不想要的量移出在(末端开口)植入物的外面而进入到体内，该量会引起可能的与不透射线的成分有关的副作用。

因此，本发明提供用于避孕用具和/或激素替代疗法的X射线可见植入物，其中不透射线的成分不会对激素从装置中的释放率有负面影响，并且不会移入体内。

发明概述

本发明：供一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，包括一个由(i)装填(a)避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮同基去氧孕烯和(b)约4-30重量％的不透射线材料的热塑性聚合物内核以及(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

本发明进一步提供一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，具有一个由(i)装填避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮同基去氧孕烯和包含惰性金属丝的热塑性聚合物内核以及(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

附图

图1：a)不含硫酸钡(硫酸钡)(也就是与Implanon相同)；b)涂层中含有20wt％的硫酸钡；以及c)在内核中含有11.5wt％的硫酸钡的植入物的X射线照片。

图2：插入猪组织的不含硫酸钡(实施例8)和在内核中含有11.5wt％的硫酸钡(实施例7)的植入物的的X射线照片。

图3：在内核中含有0、8、11.5和15wt％的硫酸钡的植入物的加速释放曲线。(含有0wt％的植入物与Implanon相同)。

图4：在内核中含有0、8、11.5和15wt％的硫酸钡的植入物直到190天的实时释放曲线。(含有0wt％的植入片与Implanon相同)。

图5：a)不含硫酸钡或钛丝(也就是与Implanon相同)；和b)含有0.5mm的钛丝的植入物的X射线照片。

图6：插入猪组织的不含钛丝(实施例3)和在内核中含有0.5mm钛丝(实施例4)的植入物的X射线照片。

图7：在内核中含有0.25mm钛丝，在内核中含有0.5mm钛丝的植入物和参比植入物(与Implanon相同)的加速释放曲线。

图8：在内核中含有0.25mm钛丝，在内核中含有0.5mm钛丝的植入物和参比植入物(等同于Implanon)的实时释放曲线。

图9：在内核中含有11.5wt％的硫酸钡的植入物反向散射电子(BSE)检测器照片(放大倍数350x)。

图10：在内核中含有11.5wt％的硫酸钡的浸渍过的植入物BSE检测器照片(放大倍数3500x)。左边的黑色部分为涂层。

图11：a)不含硫酸钡(也就是与Implanon相同，实施例1)；b)在内核中含有11.5wt％硫酸钡(样本2和3)；c)在内核中含有4wt％硫酸钡；d)在内核中含有20wt％硫酸钡；e)在内核中含有30wt％硫酸钡的植入物的X射线照片。

图12：植入物X射线透射量作为硫酸钡(wt(％))含量的函数。

图13：在内核中含有0、4、20和30wt％的硫酸钡的植入物的加速释放曲线。(含有0wt％的植入物与Implanon相同)。

图14：在内核中含有0、4、20和30wt％的硫酸钡的植入物直到76天的实时释放曲线。(含有0wt％的植入物与Implanon相同)。

图15：a)在内核中含有4wt％的硫酸钡；b)在内核中含有20wt％的硫酸钡；和c)在内核中含有30wt％的硫酸钡的植入物的反向散射电子(BSE)检测器照片(放大倍数350x)。

图16：a)在内核中含有4wt％的硫酸钡；b)在内核中含有20wt％的硫酸钡；和c)在内核中含有30wt％的硫酸钡的植入物的反向散射电子(BSE)检测器照片(放大倍数3500x)。左边的黑色部分为涂层。

发明详述

Implanon是由同轴杆组成的皮下避孕植入物。这个杆的内核包含依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物的混合物，也就是EVA28含有的醋酸乙烯酯的含量为约28％(m/m)。涂层也可以由EVA聚合物组成，也就是EVA14，含有醋酸乙烯酯的含量为约14％(m/m)。每个杆的质量为129mg，并含有68mg的依托孕烯。Implanon具有40mm的长度和2mm的直径，并且具有末端开口。

植入物可以放置在由不锈钢针组成的施药器中，所述不锈钢针与丙烯腈-丁二烯-苯乙烯聚合物(ABS)施药器相配。施药器为注射器样的装置，由本体、注射器内芯、针和聚丙烯护罩组成。荷载的施药器可以放置在聚乙烯对苯二醇(PETG)的托盘里，并可以随后被罩纸密封。

本发明的目的是在例如Implanon的避孕/激素替代疗法植入物中添加不透射线的成分以提供通过X射线技术识别和将其放置在体内，同时维持其激素释放曲线，并且确保不透射线的成分不会以不想要的量移出植入物而进入体内的可能性。

本领域的技术人员应当理解一批药物递送装置的激素释放曲线从来不能完全等同于另一批相同的药物递送装置的激素释放曲线。因此，根据本发明，当本发明的X射线可见植入物的激素释放曲线偏离Implanon的激素释放曲线小于约15％时，这些激素释放曲线被认为是相同或等同的。偏离可以使用偏差因子(F₁)与溶出度曲线的比较来计算。偏差因子(F₁)是两条曲线在每一时间点计算出的百分比偏差

$F_1=\left\{\right[\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}|R_t-T_t|]/[\underset{t=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{R}_t\left]\right\}*100$

其中R_t代表在时间点t的参照测定，T_t是在时间点t的实验测定，n为全部时间点的数字。最高达15(0-15)的F₁的数值提供两条曲线是同样的或等价的保证。选择参考曲线使得与测试的曲线相比，其它的释放控制参数尽可能保持不变。

当在植入物的涂层加入不透射线成分时，几乎达不到X射线的可见度。然而，当在植入物的内核中加入不透射线成分时，可达到X射线的可见度。尽管在还含有活性激素原料的植入物的内核中加入不透射线成分，但不会影响激素释放曲线。

在评估植入物生产后置于植入物中的不透射线的位置时，惊奇地发现几乎所有的不透射线的成分都被包封在聚合物组分内，并且几乎没有不透射线的成分包封在激素晶体中。考虑到在植入物中只有约36wt％的聚合物组分，但是在植入物中却含有约52.5wt％的激素组分，这种发现是出人意料的。作为包封在聚合物组分中的结果，不透射线的成分晶体不会以不想要的量从植入物的开口端移出植入物。当在激素晶体内存在不透射线的成分时，由于激素晶体是互联的，所以其可以移到植入物的外部。

因而，本发明提供一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，具有一个由(i)装填(a)避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯和(b)约4-30重量％的不透射线材料的热塑性聚合物内核以及(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

在一个特别的实施方案中，X射线可见的药物递送装置为植入物。

不透射线的成分可以是那些本领域已知的成分，例如硫酸钡、二氧化钛、氧化铋、钽、钨或铂。在一个特别的实施方案中，不透射线材料为硫酸钡。

在一个实施方案中，不透射线材料为约4-25重量％。在另一个实施方案中，不透射线材料为约6-20重量％。在另一个实施方案中，不透射线材料为约4-15重量％。在一个特别的实施方案中，不透射线材料为约8-15重量％。

在实施本发明时，可以使用的热塑性聚合物原则上可以是适于药用的任何热塑性聚合物或弹性体材料，例如低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在一个特别的实施方案中，使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)是由于它的很好的机械性和物理性能(例如类固醇在材料中的溶解性)。聚-EVA材料可以用作内核，也可以作为涂层，并且可以是任意市售的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，例如是下列商品名的市售产品：Elvax、Evatane、Lupolen、Movriton、Ultrathene、Ateva和Vestypar。

在内核中的不透射线材料不会影响去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯从装置中的释放，并且不会移出植入物。

本发明进一步提供一种用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，具有一个由(i)装填避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯以及包含惰性金属丝和(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

不透射线的成分可以是惰性的钛丝或其他惰性材料，例如某些等级的不锈钢或金合金。在一个特别的实施方案中，惰性金属丝为钛丝。

在内核中的金属丝不会影响去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯从装置中的释放。

在下面的实施例中对本发明作进一步描述，但不意味着以任何方式限制所要求的权利要求的范围。

具体实施方案

实施例1-在内核中含有硫酸钡的双层植入物的制备

在内核中含有硫酸钡的双层植入物的制备由两步组成，也就是制备包含依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)、硫酸钡和EVA-28共聚物的混合物的内核颗粒(预混合和混合挤压)，和制备内核和EVA-14共聚物涂层组成的共轴纤维。

内核材料是通过将预期量的成分(例如52.5wt％的依托孕烯、36wt％的EVA、11.5wt％的硫酸钡)加入到不锈钢滚筒中，然后在rhnrad或等同物中使粉末混合物以每分钟47转旋转滚筒预混合来制备的。随后将粉末混合物放入Berstorff ZE25同步旋转的双蜗杆挤压机(或等同物)中，并且混合物在挤压温度为125℃下挤压。得到的混合挤压物为线状，其中依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)和硫酸钡均匀分散在EVA-28基质中。然后将线状物制粒成内核颗粒。

共挤压装置由处理涂层材料的涂层挤压机和处理通过混合挤压机递送的内核材料的内核挤压机组成。在喷丝头里，混合熔流以形成涂层-内核纤维。两种熔流的体积流动率通过一套分隔的旋转泵来控制。使用145℃的挤压温度和1m/min的挤压率。挤压形成2mm的直径和60μm的涂层厚度的共轴纤维。纤维在水浴中冷却至室温，在空气中干燥并缠绕在轴上。使用半自动切割器(Diosynth或等同物)将共轴纤维切成4.0cm的杆。

实施例2-在涂层中包含硫酸钡的双层植入物的制备

在涂层中含有硫酸钡的双层植入物的制备由三步组成，也就是制备包含依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)和EVA-28共聚物的混合物的内核颗粒(预混合和混合挤压)，制备包含硫酸钡和EVA-14共聚物的混合物的涂层颗粒(预混合和混合挤压)，以及制备由内核和涂层组成的共轴纤维。

内核材料(例如60wt％的依托孕烯和40wt％的EVA-28)和涂层材料(例如20wt％的硫酸钡和80wt％的EVA-14)是将预期量的成分加入不锈钢滚筒中，然后在rhnrad或等同物中使粉末混合物以每分钟47转旋转滚筒预混合，来制备。随后，将内核粉末混合物放入Berstorff ZE25同步旋转的双蜗杆挤压机(或等同物)中，并且混合物在挤出温度为125℃下混合挤压。得到的混合挤压物为线状，其中依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)均匀分散在EVA-28基质中。然后将线状物制粒得到内核颗粒。除了很高的150℃的挤压温度之外，对涂层粉末混合物实施本质上一样的方法，得到线状物，其中硫酸钡均匀分散在EVA-14基质中。然后，将线状物制粒成涂层颗粒。

混合挤压装置由处理通过混合挤压机递送的涂层颗粒的涂层挤压机和处理通过混合挤压机递送的内核颗粒的内核挤压机组成。在喷丝头里混合熔流以形成涂层-内核纤维。两种熔流的体积流动率通过一套分隔的旋转泵来控制。使用120℃的挤压温度和1m/min的挤压率。挤压形成2mm的直径和60μm的涂层厚度的共轴纤维。纤维在水浴中冷却至室温，在空气中干燥并缠绕在轴上。将共轴纤维切成4.0cm的杆。

实施例3-在内核中含有硫酸钡的植入物、在涂层中含有硫酸钡的植入物以及 不含硫酸钡的植入物(Implanon)之间X射线可见度比较

从植入物获取X射线照片，随后比较在内核或涂层中含有硫酸钡的植入物的X射线可见度与没有硫酸钡的植入物(Implanon)X射线可见度。图1显示与没有硫酸钡的植入物相比，在涂层加入硫酸钡几乎没有提高X射线可见度。然而，在内核中加入硫酸钡极大提高了对植入物的X射线可见度。

还在猪组织体内检验了在内核中含有硫酸钡的植入物的X射线可见度。为了这一目的，将在内核中含有硫酸钡的植入物和不含硫酸钡的植入物(Implanon)插入猪的后腿，随后获取X射线照片。图2显示包含硫酸钡的植入物(实施例7)清楚可见，而Implanon植入物却不可见(实施例8)。

实施例4-在内核中含有硫酸钡的植入物的激素释放曲线与市售的Implanon 的激素释放曲线的比较

通过两种方法来测试植入物的体外释放率曲线。加速释放率曲线方法是通过测试植入物的乙醇/(90/10)溶液来完成。对实时释放率方法而言，体外释放曲线是在水中进行的。对两种测试方法而言，均进行内核中含有硫酸钡的植入物的释放曲线与没有硫酸钡的Implanon的曲线的比较。

制备在内核中分别装载8、11.5和15wt％的硫酸钡的植入物。图3显示得到的加速释放曲线，显示所有的释放曲线是相似的，并且在内核中的硫酸钡含量都在测试范围内(0-15wt％)内，不透射线的组分不会影响激素从装置中的释放。直到190天的实时释放曲线也得到相同的结论(图4)，也就是说在内核中硫酸钡含量在测试范围内(0-15wt％)，不透射线的组分不会影响激素从装置中的释放。

通过计算F1值来证明这些结论。计算加速释放率曲线(直到并包括18天)和实时释放率曲线(直到并包括190天)的F1值，并将Implanon释放曲线作为参考。结果示于表1中。高达15(0-15)的F1值提供了两条曲线相同或相等的保证。

表1：在内核中分别装载8、11.5和15wt％的硫酸钡的植入物的F1值

硫酸钡(wt％)	加速释放	实时释放
			8	3.3	9.8
11.5	2.4	9.7
			15	2.1	8.7

实施例5-在内核中含有钛丝的植入物的制备

为了制备其内核中含有惰性钛丝的植入物，调整直径2mm的Implanon杆使钛丝可被插入。可以通过小心地沿纵向方向在植入物钻通道来完成。可以使用0.40或0.60mm直径的麻花钻(Guhring Spiralbohre，Germany)。对其中插入0.25mm钛丝的植入物使用0.40mm的麻花钻孔，而对其中插入0.50mm钛丝的植入物使用0.60mm的钻孔。在制备好通道后，小心插入钛丝，同时要注意金属丝不要穿透涂层。插入后，使用锋利的切割器在杆的端口将金属丝切掉。

实施例6-在内核中含有钛丝的植入物与不含钛丝的植入物(Implanon) (Implanon)的X射线可见度的比较

从植入物得到X射线照片，随后比较在内核中含有钛丝的植入物与不含钛丝的植入物(Implanon)的X射线可见度性。如图5所表示的，在内核中插入钛丝极大地提高了植入物的X射线可见度。

还在猪组织体内试验了有钛丝的植入物的X射线可见度。为了这一目的，在内核中含有钛丝的植入物和不含钛丝的植入物(Implanon)植入到猪的后腿，随后获取X射线照片。图6显示包含钛丝的植入物(样本4)清楚可见，而Implanon植入物却不可见(样本3)。

实施例7-在内核中含有钛丝的植入物的激素释放曲线与市售Implanon的激 素释放曲线的比较

通过两种方法来测试植入物的体外释放率曲线。加速释放率曲线通过测试植入物的乙醇/水(90/10)溶液来完成。对实时释放率方法而言，在水中进行体外释放曲线的测试。对两种测试方法而言，均进行内核中含有钛丝的植入物的释放曲线与不含钛丝的Implanon的曲线的比较。图7显示所得加速释放曲线的结果，其证实所有释放曲线与Implanon参比植入物是可比的，并且都在钛丝直径(0.25-0.50mm)的试验范围内，不透射线的成分对激素从装置中的释放的影响是可接受的。

直到118天的实时释放曲线也可得出相同的结论(图8)，也就是比较所有释放曲线与Implanon参比植入物并都在钛丝直径(0.25-0.50mm)的实验范围内，不透射线的成分对激素从装置中释放的影响是可接受的。

通过计算F1值来证明这些结论。计算加速释放率曲线(直到并包括18天)和实时释放率曲线(直到并包括118天)两者的F1值，并将Implanon释放曲线作为参考。结果示于表2中。最高达15(0-15)的F1值对两条曲线的相同或相等提供了保证。

表2：装填有0.25和0.50mm钛丝的植入物的F1值

钛丝(mm)	加速释放	实时释放
			0.25	2.6	8.1
0.50	7.7	10.8

实施例8-硫酸钡颗粒从末端开口的植入物的移出

为了显示在植入物中硫酸钡的分布，同时为了获得在浸取时的硫酸钡颗粒的缺失印象，使用超薄切片机来制得植入物的冰冻切片。随后在浸取前和浸取后使用扫描电子显微术/能量分散X光谱法(SEM/EPX)来分析植入物的切片。植入片的浸取导致依托孕烯晶体从植入物中移出。浸取前和浸取后，通过检测可以获得硫酸钡/依托孕烯/EVA-28混合物的形态学的情况。使用反向散射电子(BSE)检测器来成像。在BSE像中，通过高亮的硫酸钡颗粒可以很容易识别硫酸钡颗粒的存在。

图9显示在内核装填约11.5wt％硫酸钡的植入物的形态学。它可以看到为亮的斑点，表示主要装填在EVA-28材料中的硫酸钡，也就是不规则形状的灰色/黑色斑点，含有不明亮斑点的表示依托孕烯晶体。图10表示被浸取的相同样本。左边的部分是涂层材料，而右边的部分显示的是浸取的内核。黑洞清晰可见。洞表示浸取前存在的依托孕烯晶体位置，几乎不含有任何亮的斑点。

在一些批次里的内含物硫酸钡也使用在浸取前和浸取后燃烧的方法来试验(在乙醇/水(90/10)中18天)。这带来在依托孕烯晶体从植入物浸取出之后，硫酸钡晶体可能从植入物移出的信息。结果(表3)显示在浸取时硫酸钡的含量没有多少的改变。因此可以得到这样的结论，没有或几乎没有硫酸钡晶体从末端开口的植入物中移出。

结合图9和10在表3中的结果，可以得到这样的结论，几乎没有不透射线的成分(通过亮的斑点来显示)被激素晶体包封，大部分的不透射线的成分被聚合物EVA-28包封。

表3：植入物的硫酸钡的残余量(给出平均值，同时在括号中给出6个样品的范围)

批次	未处理的[mg硫酸钡/植入物]	浸取的(乙醇/水中18天)[mg硫酸钡/植入物]
			含有11.5wt％硫酸钡的内核	14.7(14.5-14.8)	14.9(14.7-1 5.1)
含有8wt％硫酸钡的内核	10.3(10.2-10.4)	9.5(9.4-9.6)
			含有15wt％硫酸钡的内核	19.7(19.4-20.1)	19.5(19.4-19.6)

实施例9-内核中含有硫酸钡的植入物与不含硫酸钡的植入物(Implanon) 的X射线可见度的比较

从植入物获取X射线照片(在26KV和0.6mAs)，随后比较在内核中含有硫酸钡的植入物X射线可见度与不含硫酸钡的植入物(Implanon)的X射线可见度。图11证实在内核中加入硫酸钡对植入物的X射线可见度具有很好的提高。在内核中仅有4wt％的硫酸钡含量的植入物(样本4)清晰可见，然而不含硫酸钡的Implanon植入物(样本1)却不可见。

测量的X射线透射是对于植入物X射线可见度的定量数值。数字代表X射线照相机(透射X射线)的X射线照射量(单位面积像素)。表4和图12显示在内核中含有4wt％的低硫酸钡含量的植入物(样本4)的X射线透射与不含有硫酸钡的植入物的(样本1)有显著的区别。

表4：含有和不含硫酸钡的植入物的X射线可见度

样本编号	硫酸钡含量	X射线的透射[单位面积像素]
					[wt％]	平均值[n＝4]	SD
1	0	1588	21
				2	11.5	736	28
3	11.5	729	29
				4	4	1140	29
5	20	486	24
				6	30	292	17

实施例10-在内核中含有硫酸钡的植入物的激素释放曲线与市售Implanon (没有硫酸钡)的激素释放曲线的比较

通过两种方法来测试植入物的体外释放率曲线。加速释放率曲线方法是通过测试植入物的乙醇/(90/10)溶液来完成。对实时释放率方法而言，体外释放曲线是在水中进行的。对两种测试方法而言，均进行内核中含有硫酸钡的植入物的释放曲线与没有硫酸钡的Implanon的曲线的比较。

制备在内核中分别装载4、20、和30wt％的硫酸钡的植入物。图l3显示加速释放曲线的结果，其表明全部释放曲线是相似的，并且在内核的硫酸钡含量的测试范围(0-30wt％)内，不透射线的成分不会影响激素从装置中的释放。直到76天的实时释放曲线也表现出相同的结论(图14)，也就是在内核中硫酸钡含量的测试范围(0-30wt％)内，不透射线的成分不会影响激素从装置中的释放。

通过计算F1值来证明这些结论。计算加速释放率曲线(直到并包括18天)和实时释放率曲线(直到并包括76天)两者的F1值，并将0wt％植入物释放曲线作为参考。结果显示在表5中。高达15(0-15)的F1值对两条曲线的相同或相等提供了保证。

表5：在内核中分别装载4、20和30wt％的硫酸钡的植入物的F1值

硫酸钡(wt％)	加速释放	实时释放
			4	4.2	2.9
20	5.8	6.9
			30	6.8	7.5

实施例11-硫酸钡颗粒从末端开口的植入物的移出

为了显示在植入物中硫酸钡的分布，同时获得在浸取时硫酸钡颗粒的损失印象，使用超薄切片机来制得植入物的冰冻切片。随后在浸取前和浸取后使用扫描电子显微术/能量分散X光谱法(SEM/EDX)来分析植入物的切片。植入物的浸取导致依托孕烯晶体从植入物中的移出。通过浸取前和后的检测可以获得硫酸钡/依托孕烯/EVA-28混合物的形态学信息。使用反向散射电子(BSE)检测器来成像。在BSE像中，通过高亮的硫酸钡颗粒可以很容易识别硫酸钡颗粒。

图15显示了在其中内核装填约4、20和30wt％硫酸钡的植入物的形态学。可以看到亮的斑点，表示主要装填在EVA-28材料中的硫酸钡，也就是不规则形状的灰色/黑色斑点，含有不明亮斑点的，表示依托孕烯晶体。图16显示被浸取的相同样本。空白部分是涂层材料，而含有亮斑点的部分显示的是浸取的内核。黑洞清晰可见。洞表示浸取前存在的依托孕烯晶体的位置，几乎不含有亮的斑点。

在一些批次里的内含物硫酸钡也使用在浸取前和浸取后(在乙醇/水(90/10)中18天)燃烧的方法来试验。这带来在依托孕烯晶体从植入物浸取出之后，硫酸钡晶体可能从植入物移出的信息。结果(表6)显示在浸取时硫酸钡的含量没有多少改变。因此可以得到这样的结论，没有或几乎没有硫酸钡晶体从末端开口的植入物中移出。

结合图15和16在表6中的结论，可以得到这样的结论，几乎没有不透射线的成分(显示为亮的斑点)被激素晶体包封，而大部分的不透射线的成分被聚合物EVA-28包封。

表6：植入物的硫酸钡的残余量(给出平均值，在括号中给出6个样品的范围)

批次	未处理的[mg硫酸钡/植入物]	浸取的(乙醇/水中18天)[mg硫酸钡/植入物]
			含有4wt％硫酸钡的内核	5.0(4.9-5.1)	5.6(5.5-5.6)
含有20wt％硫酸钡的内核	26.2(26.0-26.3)	26.8(26.6-26.9)
			含有30wt％硫酸钡的内核	45.6(45.4-45.8)	45.2(45.1-45.4)

Claims (13)

1、用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，具有一个由(i)装填(a)避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯和(b)约4-30重量％的不透射线材料的热塑性聚合物内核以及(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

2、根据权利要求1的X射线可见的药物递送装置，其中不透射线材料为约6-20重量％。

3、根据权利要求1的X射线可见的药物递送装置，其中不透射线材料为约8-15重量％

4、根据前述任一项权利要求的X射线可见的药物递送装置，其中在内核中的不透射线材料不影响去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯从装置中的释放。

5、根据前述任一项权利要求的X射线可见的药物递送装置，其中不透射线颗粒不会从植入物中移出。

6、根据前述任一项权利要求的X射线可见的药物递送装置，其中不透射线材料为硫酸钡。

7、根据前述任一项权利要求的X射线可见的药物递送装置，其中所述装置为植入物。

8、根据前述任一项权利要求的X射线可见的药物递送装置，其中热塑性聚合物为聚乙烯醋酸乙烯酯。

9、用于避孕或激素替代疗法的皮下给药的X射线可见的药物递送装置，具有一个由(i)装填避孕有效量或治疗有效量的去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯和包含惰性金属丝的热塑性聚合物内核以及(ii)包覆内核的不含药物的热塑性聚合物涂层组成的隔室。

10、根据权利要求9的X射线可见的药物递送装置，其中在内核中的金属丝不影响去氧孕烯或3-酮基去氧孕烯从装置中的释放。

11、根据权利要求9或10的X射线可见的药物递送装置，其中惰性金属丝为钛丝。

12、根据权利要求9-11中任一项的X射线可见的药物递送装置，其中装置为植入物。

13、根据权利要求9-12中任一项的X射线可见的药物递送装置，其中热塑性聚合物为聚乙烯醋酸乙烯酯。

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