CN1826308A - 氟考布他汀及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过全合成得到的式(I)的新的考布他汀衍生物。对每种化合物开发的策略为：i)用卤素(即氟原子)替换烯键上的氢；ii)用氨基－芳环替换天然产物中的芳环。该化合物识别和结合微管蛋白位点：用于治疗细胞增殖导致或加剧的病理状态－作为哺乳动物的抗癌剂和/或具有抗血管生成活性－涉及包含这些化合物的药物组合物。

Description

氟考布他汀及其衍生物
发明背景
肿瘤性疾病，其特征是不受正常细胞增殖控制的细胞增殖，是人和其它哺乳动物的主要死亡原因。癌症的化学治疗已提供新的和更有效的药物用于治疗这些疾病，并也已表明破坏微管合成的药物有效地抑制肿瘤细胞的增殖。
微管在细胞结构、代谢和分裂的调节中起关键作用。真核细胞的微管系统包括动态装配和解装配基质，其中微管蛋白的杂二聚体在正常和肿瘤细胞中聚合形成微管。在肿瘤细胞内，微管蛋白聚合成为形成有丝分裂纺锤体的微管。然后在该有丝分裂纺锤体实现其应用时该微管解聚。破坏肿瘤细胞内的微管聚合或解聚，从而抑制这些细胞增殖的药剂包括某些最有效的正被使用的癌症化学治疗剂。
从非洲灌木柳树-矮生柳树(Combretum caffrum)(使君子科)中分离的考布他汀A-4(CA-4)(Pettit，G.R.等人，：Experientia，1989，45，209)表现出作为与秋水仙碱结合部位共享或接近的部位与微管蛋白强烈结合的抗癌剂的令人兴奋的潜能(Lin，C.N等人，Biochemistry，1989，28，6984)。与微管蛋白的结合防止它聚合成微管，其具有抗有丝分裂作用。CA-4在低至毫微摩尔浓度下也抑制细胞生长，并与其它微管蛋白结合剂，例如秋水仙碱和鬼臼毒素共享许多结构特征。
磷酸盐[CA-4P](Pettit，G.R.等人；Anti-cancer Drug Des.1995，10，299)，具有比CA-4更好的水溶性，已进入II期临床试验。
考布他汀能够破坏肿瘤脉管系统，从而有效地使肿瘤得不到营养物质，这它们成为令人感兴趣的分子。
目前许多研究已表明，许多抗血管生成剂，例如CA-4P，在良好表征的局部缺血诱导的增殖性视网膜病的鼠模型中可以抑制视网膜新血管形成。
这些研究表明，CA-4P或新的衍生物和其它抗血管生成剂，都可以用于治疗非肿瘤性疾病，例如局部缺血诱导的增殖性视网膜病(Griggs，J.等人，Am.J.Pathol.，2002，160(3)，1097-103)。
考布他汀、秋水仙碱和类似药物的两个芳环之间的空间关系是决定它们与微管蛋白结合的能力的一个重要结构特征(McGown，A.T.等人，a)Bioorg.Med.Chem.Lett.，1988，8(9)，1051-6；b)Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11(1)，51-4)。
自从80年代以来，研究者已发现选择性地将氟引入生物活性分子对活性施加影响。因此，已描述了在药物设计中的重要努力，并已报道了许多掺入氟作为氢的生物等排替换的化合物(Giannini，G.，Current Medicinal Chemistry，2002，9，687-712)。
发明概述
目前已发现，在不对顺式-茋基元进行任何修饰的情况下在烯键中引入强吸电子氟原子导致生物活性增加，或者在相同活性的情况下影响药效学活性。
已合成氟和溴氟茋。
因此，本发明的一个目的是式(I)的化合物、它们的药学上可接受的盐、外消旋物和单一对映异构体
Figure A20048002075800071
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同，为H、OMe、NO2，NHR′；
Z＝H或卤素；
X和Y，彼此不同，为卤素或H；
R＝OH、OPO3Na2、OCH2OPO3Na2、OR′、NO2、NHR′；
R′＝H、烷基(C1-C6)、(COCHR″NH)n-H；
R″＝H、氨基酸侧链、Ph；
n为1-3的整数。
本发明的其它目的是用于制备上式(I)的化合物的方法。
本发明的另一目的是式(I)的化合物作为微管聚合生物试验中的受试化合物的应用。
式(I)的化合物具有至少相当于CA-4的抗微管蛋白活性(J.Med.Chem，2002，45：1697-1711)。
本发明的另一目的是式(I)的化合物作为药物，特别是用于制备治疗由细胞增殖导致或加剧的病理状态的药物的应用。
本发明的另一目的是包含作为活性成分的至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物的药物组合物。
还通过实施例和附图详细地例示本发明的这些和其它目的，其中在后者中：
图1：合成二氟考布他汀；
图2：合成二氟硝基-和二氟氨基-考布他汀；
图3：合成一氟考布他汀；
图4：合成二氟考布他汀二钠-磷酸盐；
图5：合成一-二氟考布他汀二钠-氧甲基(oxymetil)-磷酸盐；
图6：合成一-二氟氨基考布他汀氨基酸酰胺衍生物。
图7：合成溴氟考布他汀
本领域技术人员应该理解，在图1-7中提供了用于本发明的优选化合物的合成方案，但精通本领域技术的阅读者应该理解这些方案适用于本发明的整个范围，只是要根据式(I)的含义选择适宜的原料，并采用公知常识对反应条件和反应物进行显而易见的改变。
发明详述
根据本发明，卤素意指氟、氯和溴。
根据本发明，R″优选为天然氨基酸的侧链，特别是Ala、Asn、Asp、Cys、Gly、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Tyr、Try、Val。
特别优选的化合物为式(I)的化合物，其中：
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3为甲氧基，而R为羟基；
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3为甲氧基，R为氨基或取代的氨基；
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3不同于甲氧基，R为羟基
Z为氢或卤素；
R为OPO3Na2或OCH2OPO3Na2；
R′为(COCHR″NH)n-H。
特别优选的化合物是这样的化合物，其中
X＝Y＝F；R＝OPO3Na2：二氟考布他汀；
X＝Y＝F；R＝NH2：二氟氨基考布他汀；
X＝H；Y＝F；R＝OPO3Na2：一氟考布他汀；
X＝F；Y＝H；R＝OPO3Na2：一氟考布他汀；
X＝H；Y＝F；R＝NH2：一氟氨基考布他汀；
X＝F；Y＝H；R＝NH2：一氟氨基考布他汀。
X＝Br；Y＝F；R＝OPO3Na2：溴氟考布他汀。
通过参考图中所附的合成方案详细描述本发明的化合物的制备方法。
本发明的化合物可以通过常规合成方法制备，但在本发明的某些优选的实施方案中，起始化合物是X和Y都为氢的式(I)的化合物。
X和Y都为F的式(I)的化合物的制备方法包括以下步骤：
a)使1-溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-(受保护的OH)-苯基)乙烯与3-R1-4-R2-5-R3-苯基硼酸反应，和
b)恢复3-(受保护的OH)基团。
对于步骤a)，可以通过现有技术中可获得的合成方法得到1-溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-(受保护的OH)-苯基)乙烯。例如，将OH被适宜保护的异香草醛转化成1-溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-(受保护的OH)-苯基)乙烯。
异香草醛是一种可商购得到的产品，3，4，5-三取代的-苯基-硼酸也可商购得到，或者可以通过常规方法得到。同样许多其它一、二和三取代的-苯基-硼酸也可商购得到。但是，可以通过常规方法得到原料。
步骤a)的反应在适宜的反应介质，例如有机溶剂或者水与溶剂的混合物中，在含水碱，例如碱金属碳酸盐存在下完成。使用催化剂是明智的，且优选的实例为Pd(Ph3P)4。反应温度根据所用的原料、溶剂和催化剂来选择。优选反应温度在反应介质的回流温度。
从羟基上除去保护部分是绝对常规的，并由本领域技术人员常规地完成。优选的保护基在可商购得到的有机甲硅烷氧基衍生物中可找到，例如叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基苯基。用常规方法除去这些基团。
X和Y之一为F而另一个为氢的式(I)的化合物的制备方法包括以下步骤：
a)使X和Y为H的式(I)的化合物溴氟化，和
b)进行碱促进的HBr消除。
此方法公开在Giannini，G.，Gazz.Chim.It.，1997，127，545：Thakker D.R.等人，J.Org.Chem.，1989，54，3091中。
X和Y之一为F的式(I)的化合物的也可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各溴醇(bromohydrin)，和
b)进行碱促进的HBr消除。
此方法公开在Giannini，G.，Gazz.Chim.It.，1997，127，545，Thakker D.R.等人，J.Org.Chem.，1989，54，3091。
作为可替代的选择，X和Y之一为F的式(I)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各环氧化物；
b)打开环氧化物得到各溴醇，和
c)进行碱促进的HBr消除，或者可替选择地，
d)打开环氧化物得到各氟醇，和
e)除去合适的(opportune)羟基衍生物。
此方法公开在Giannini，G.，Gazz.Chim.It.，1997，127，545；Thakker D.R.等人，J.Org.Chem.，1989，54，3091中。
X和Y之一为F而另一个为Br的式(I)的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各溴醇，和
b)进行碱促进的HBr消除。
此方法公开在Giannini，G.，Gazz.Chim.It.，1997，127，545；Thakker D.R.等人，J.Org.Chem.，1989，54，3091中。
在一个优选的实施方案中，原料化合物为考布他汀A(式I，R1、R2、R3＝OMe，X和Y＝H，R＝OH)。
作为可替代的选择，X或Y之一为F的一氟考布他汀衍生物可以通过全合成制备。
X为Br和Y为F的式(I)的化合物的制备方法公开在方案7中。
药学上可接受的盐用文献中报道的常规方法得到，且不需要任何进一步的描述。
如上述，本发明的化合物用作药物，并且由于它们对微管蛋白部位的活性它们可以用于制备治疗细胞增殖导致或加剧的病理状态的药物。
该病理状态的一个实例为肿瘤，且其中实体或血液系统肿瘤都可以治疗，例如肉瘤、癌、类癌、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴白血病、急性早幼粒细胞白血病、髓细胞白血病、单核细胞白血病、成巨核细胞白血病和何杰金病。
在本发明的另一方面，该药物用于治疗由异常血管生成导致的病理状态，例如肿瘤转移、关节炎病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、慢性炎性疾病或动脉硬化。
在本发明的进一步的实施方案中，该药物用于治疗非肿瘤性疾病，例如局部缺血诱导的增殖性视网膜病。
药物组合物包含至少一种式(I)的化合物作为活性成分，其量为产生明显治疗效果的量。本发明涵盖的组合物完全是常规的，并使用在制药工业中常规实施的方法获得，所述方法例如在Remington′sPharmaceutical Science Handbook，Mack Pub.N.Y.-最新版中作了说明。根据选择的给药途径，组合物可以是固体或液体剂型，适于口、肠胃外或静脉内给药。根据本发明的组合物包含活性成分和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。它们可以具体为制剂中的有用助剂，例如增溶剂、分散剂、助悬剂和乳化剂。
现有通过实施进一步例示本发明。
一般说明：在CDCl3溶液中按照指示分别在200或300MHz处记录1H-和13C-NMR光谱。化学位移值以ppm为单位给出，而偶合常数以Hz为单位。用Perkin-Elmer 241型旋光仪得到旋光数据。用Merck预涂的硅胶F-254平板完成薄层色谱处理(TLC)。用Macherey-Nagel硅胶60，230-400目完成快速色谱处理。根据标准方法干燥溶剂，并在氮气氛下完成需要无水条件的反应。用Na2SO4干燥包含最终产物的溶液，过滤，并在减压下用旋转蒸发仪浓缩。
相同的缩写用于实验部分：TBDMSiCl(叔丁基二甲基氯硅烷)；Hex(己烷)；DAST(三氟化二乙基氨基硫)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；PyBroP(溴-三吡咯烷基-磷鎓-六氟-磷酸盐)；TAEA(三(2-氨基乙基)胺)。
                       实施例1
合成二氟考布他汀(方案1)
合成叔丁基-二甲基-甲硅烷基异香草醛(1)
往在50mL CH2Cl2中的6.09g(40mmol)异香草醛的溶液加入6.64g的TBDMSiCl(44mmol，1.1当量)和2.95g(44mmol，1.1当量)的咪唑。将溶液于室温下搅拌3小时，然后用0.5M HCl洗涤。在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯9∶1纯化粗产物，得到9g(33mmol，83％)无色油。Rf＝0.27(Hex./乙酸乙酯95∶5)
MS(IS)：[MH]+＝267.2  [M+Na]+＝289.2(主峰)
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.2(s，6H，2xCH3)，1.0(s，9H，tBu)，3.9(s，3H，OCH3)，6.9-6.95(d，1H，CH)，7.4(s，1H，CH)，7.45-7.5(d，1H，CH)，9.8(s，1H，CHO)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，δ)：-4.4；18.6；25.9；55.6；111.9；120.0；126.5；130.0；146.0；157.1；191.0。
合成2，2-二溴-2-氟-1-(4-甲氧基-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基苯基)乙醇(2)
使在80mL Et2O/THF(1∶1)中的2.66g(10mmol)TBDMS-异香草醛和2.98g(11mmol，1.1当量)CFBr3的混合物变为T＝-130℃；10分钟内将在己烷中的4.4mL(11mmol，1.1当量)2.5M BuLi溶液加到该混合物。于T＝-70℃下2小时后需要加入1.3mL BuLi溶液和0.3mLCFBr3，以驱使反应完成。
用60mL NH4Cl饱和溶液终止反应，并用20mL二乙醚稀释。用2×20mL二乙醚反萃取水相，收集有机级分，并用无水硫酸钠干燥，然后在硅胶柱上用己烷/乙酸乙酯95∶5纯化得到3.1g(6.8mmol，68％)蜡状固体。Rf＝0.5(Hex./AcOEt 85∶15)。
MS(IS)：[M+Na]+＝479.1；481.1；483.1(1∶2∶1)
[M-1]-＝457.2
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.2(s，6H，2xCH3)，1.0(s，9H，tBu)，3.8(s，3H，OCH3)，5.0(d，1H，CH，3JHF＝10Hz)，6.8-6.9(d，1H，CHar)，7.0-7.1(t，2H，2xCH)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：4.4；18.6；25.9；55.6；82.7；83.0；101.3；105.6；111.5；121.3；122.2；127.5；144.9；152.2。
合成1，1-二溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基苯基)乙烷(3)
-78℃下将在10mL CH2Cl2中的三氟化(二乙基氨基)硫1.5mL(11.2mmol；1.8当量)加到在14mL CH2Cl2中的2.84g(6.2mmol)醇DA 59的溶液。在2小时内将反应混合物升温至0℃，用25mL NaHCO3饱和溶液终止反应，并用20mL二乙醚稀释。用无水硫酸钠干燥有机相，并用制备TLC法，使用己烷/乙酸乙酯98∶2纯化得到1.8g(4mmol；64.5％)黄色油。Rf＝0.43(Hex./AcOEt 97∶3)。
MS(IS)：[M+Na]+＝483.1；485.1；487.1(1∶2∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.2(s，6H，2xCH3)，1.0(s，9H，tBu)，3.8(s，3H，OCH3)，5.6(dd，1H，CH，3JHF＝10Hz，2JHF＝44Hz)，6.8-6.9(d，1H，CHar)，7.0-7.1(t，2H，2xCH)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：-4.4；18.6；25.9；55.7；96；82.5；82.8；95.8；96.1；98.3；98.7；111.5；121.1；121.2；122.4；122.5；124.4；144.9；152.8。
合成1-溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基苯基)乙烯(4)
步骤1.制备四甲基哌啶溶液。将1.9mL(11.7mmol；3当量)2，2，6，6-四甲基哌啶溶于4mL无水THF；将该溶液冷却至-80℃，然后加入3.9mL(9.8mmol；2.5当量)在己烷中的2.5M BuLi溶液。将该混合物于0℃下搅拌2小时。
步骤2.脱去溴化氢。将在5mL无水THF中的1.8g(3.9mmol)DA62的溶液加到先前冷却至-100℃的四甲基哌啶溶液。1小时后用10mLHCl 0.1N洗涤反应物，并用2×10mL Et2O反萃取水相。收集有机萃取物，并用无水硫酸钠干燥，然后在制备硅胶板上用正己烷/乙酸乙酯97∶3纯化得到857mg(2.3mmol；59％)产物。Rf＝0.8，在Hex./丙酮8∶2中。
MS(IS)：[M+Na]+＝401.4；403.4(1∶1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.2(s，6H，2xCH3)，1.0(s，9H，tBu)，3.8(s，3H，OCH3)，6.8-6.9(d，1H，CH)，7.1-7.15(d，1H，CH)，7.2-7.3(dd，1H，CH)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：-4；4；18.6；25.9；55.7；111.7；120.5；121.9；122.0；122.1；124.3；144.7；151.9。
合成(Z)-1，2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基苯基)乙烯(5)
将在20mL甲苯中的750mg(1.98mmol；1当量)DA 63、1.260g(5.94mmol；3当量)3，4，5-三甲氧基苯基-硼酸、4mL Na2CO32M水溶液和104mg(0.09mmol；0.05当量)Pd(Ph3P)4的混合物回流过夜。然后将该溶液冷却至室温，用无水硫酸钠干燥，并使粗混合物通过短硅胶柱以除去催化剂。在硅胶板上用己烷/丙酮8∶2色谱纯化粗产物，得到740mg(1.6mmol；81％)的油。Rf＝0.36，在Hex./丙酮8∶2中。
MS(IS)：[M+NH4]+＝484.1；[2M+NH4]+＝950.1
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.5(s，6H，2xCH3)，1.0(s，9H，tBu)，3.65(s，6H，2xOCH3)，3.8(s，3H，OCH3)，3.9(s，3H，OCH3)，6.5-6.7(t，2H，2xCH)，6.75-7.0(dq，3H，3xCH)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：-4.6；1；18.6；25.8；25.9；55.7；56.2；56.3；56.4；61.0；61.1；103.4；105.5；111.9；121.0；122.5；122.6；123.8；145.1；153.3；153.8。
合成(Z)-1，2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烯(ST2303)
在0℃和惰性气氛下将在THF中的1M氟化四丁基铵的溶液(9.4mmol；2当量)滴加到在10mL无水THF中的2.2g(4.7mmol)茋DA 64的溶液(保存在分子筛上)。将反应混合物升温至室温，4小时后反应完全。将混合物倾入冰，并用Et2O(3×20mL)萃取水相；收集有机萃取物，并用无水Na2SO4干燥。
在硅胶上用正己烷/丙酮8∶2色谱纯化粗混合物得到1.361g(3.9mmol；83％)。
M.p.＝135℃
MS(IS)：[M+H]+＝353.0
[M+NH4]+＝370.0
[M+Na]+＝375.0
[M-1]-351.0
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.75(s，6H，2xOCH3)，3.8(s，3H，OCH3)，3.9(s，3H，OCH3)，5.6(宽，1H，OH)，6.6(s，2H，2xCH)，6.75-6.8(d，1H，CH)，6.85-6.9(dd，1H，CH)，7.0(dd，1H，CH)。
13C NMR(75MHz，CDCl3，δ)：56.2；61.1；105.3；105.4；110.4；114.5；114.6；121.1；123.1；123.6；125.1；125.6；142.1；145.6；147.3；147.5；147.6；153.1。
19F NMR(282MHz，CDCl3，δ)：-126.2(d，JFF＝14.8Hz)，-130.3(d，JFF＝14.8Hz)。
                            实施例2
合成二氟硝基-和二氟氨基考布他汀(方案2)
合成2.2-二溴-2-氟-1-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)乙醇(7)
使在40mL Et2O/THF(1∶1)中的978mg(5.4mmol)3-硝基-4-甲氧基-苯甲醛(6)和1.6g(5.9mmol，1.1当量)CFBr3的混合物变成T＝-130℃；10分钟内将3.7mL(5.9mmol，1.1当量)在己烷中的1.6MBuLi溶液加到混合物。
用25mL NH4Cl饱和溶液终止反应，并用20mL二乙醚稀释。用2×20mL二乙醚反萃取水相，收集有机级分，并用无水硫酸钠干燥，然后在硅胶柱上用己烷/乙酸乙酯95∶5纯化得到1.146g(3.1mmol，57.4％)黄色油。Rf＝0.53(Hex./AcOEt 6∶4)。
MS(IS)：[M-1]-＝371.8
[M+AcO]-＝431.7
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.2(bs，1H，OH)，4.0(s，3H，OCH3)，5.1-5.2(m，1H，CH)，7.05-7.15(d，1H，CHar)7.7-7.8(d，1H，CHar)，8.05(s，1H，CHar)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：56.9；81.5；81.8；98.9；100.3；104.6；113.3；126.3；127.3；134.3；153.8。
合成1，1-二溴-1，2-二氟-2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)乙烷(8)
-78℃下将在5mL CH2Cl2中的(DAST 730μL(5.58mmol；1.8当量)加到在7mL CH2Cl2中的1.146g(3.1mmol)的醇(7)的溶液。2小时内将该反应混合物升温至0℃，用15mL NaHCO3饱和溶液终止反应，并用20mL二乙醚稀释。用无水硫酸钠干燥有机相，并在SiO2上用己烷/乙酸乙酯7∶3进行色谱纯化，得到960mg(2.6mmol；84％)黄色油。Rf＝0.493(Hex./AcOEt 7∶3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：4.0(s，3H，OCH3)，5.55-5.80(dd，1H，CH，)，7.1-7.2(d，1H，CHar)，7.7-7.8(d，1H，CHar)，8.1(s，1H，CHar)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：29.9；56.9；94.4；94.8；97.0；97.2；97.4；113.6；124.1；124.4；126.2，134.0，139.4；154.5。
合成(E)-1-溴-1，2-二氟-2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)-乙烯(9)
步骤1制备四甲基-哌啶溶液。将1.3mL(7.8mmol；3当量)2，2，6，6-四甲基-哌啶溶于3mL无水THF；将该溶液冷却至-80℃，然后加入3.9mL(9.8mmol；2.5当量)在己烷中的2.5M BuLi溶液。将该混合物于0℃下搅拌2小时。
步骤2脱去溴氢化。将在5mL无水THF中的960mg(2.6mmol)(8)的溶液加到先前冷却至-100℃的四甲基哌啶溶液。1小时后用10mLHCl 0.1N洗涤反应物，用2×10mL Et2O反萃取水相。收集有机萃取物，并用无水硫酸钠干燥，然后在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯8∶2纯化得到100mg(0.34mmol；13％)产物。
Rf＝0.36，在Hex./丙酮8∶2中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：4.0(s，3H，OCH3)，7.1-7.2(d，1H，CHar)，7.8-7.9(d，1H，CHar)，8.2(s，1H，CHar)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：57.0；113.6；113.8；120.5；120.9；124.6；125.1；125.4；126.2；126.3；128.8；129.3；133.3；134.0；141.1；141.3；144.4；144.6；154.0。
合成(Z)-1，2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-硝基-4-甲氧基-苯基)乙烯(10)
将在4mL甲苯中的90mg(0.31mmol；1当量)(9)、198mg(0.93mmol；3当量)的3，4，5-三甲氧基苯基-硼酸、0.6mL Na2CO3 2M水溶液和19mg(0.0016mmol；0.05当量)Pd(Ph3P)4的混合物回流2.5小时。然后将该溶液冷却至室温，用无水硫酸钠干燥，并使该粗混合物通过短硅胶柱以除去催化剂。在硅胶上使用己烷/丙酮8∶2色谱纯化粗产物得到57mg(0.15mmol；48％)黄色油。Rf＝0.17，在Hex./丙酮8∶2中。
MS(IS)：[M+H]+＝382.4；[M+NH4]+＝399.3。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.75(s，6H，2xOCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.0(s，3H，OCH3)，6.6(s，2H，2xCHar)，6.95-7.05(dq，1H，CHar)，7.4-7.5(d，1H，CHar)，7.9(s，1H，CHar)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：29.9；56.4；56.9；61.2；105.9；113.6；125.1；133.3；153.7。
合成(Z)-1.2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙烯(ST2578)
往在AcOH(5mL)中的40mg(0.105mmol)硝基-茋(10)的溶液加入锌粉75mg(1.15mmol；11当量)；将混合物于室温下搅拌1.5小时。使该反应混合物通过C盐过滤，并将该滤液蒸发至干。
在硅胶上用CH2Cl2色谱纯化粗产物，然后在制备HPLC上纯化得到32mg(0.091mmol；87％)白色固体。Rf＝0.31，在CH2Cl2中。
使小部分(4mg)得自制备HPLC的三氟乙酸盐通过离子交换柱IRA402*Cl-，得到3mg对应的HCl盐(ST2578)。
MS(IS)：[M+H]+＝352.3；[2M+H]+＝703.1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.7(s，6H，2xOCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.0(s，3H，OCH3)，6.6(s，2H，2xCHar)，6.7-6.8(t，1H，CHar)，6.85-6.90(d，1H，CHar)，6.95(s，1H，CHar)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：29.9；55.9；56.3；56.5；61.1；105.0；105.4；110.5；116.6；121.6；122.8；123.1；125.5；125.9；133.0；143.1；143.9；146.6；149.5；153.3；153.7。
                             实施例3
合成一氟考布他汀(方案3)
从天然CA-4开始合成两种区域异构(regioisomeric)一氟考布他汀的方便方法如下：
A)溴氟化CA-4，然后进行碱促进的HBr消除(Giannini，G.，Gazz.Chim.It.，1997，127，545；Thakker D.R.等人，J.Org.Chem.，1989，54，3091)。
B)用DAST氟化得自CA-4的溴醇(bromohydrin)，然后进行碱促进的HBr消除。
C)由CA-4合成环氧化物，打开环氧化物得到：
-溴醇，并如B)点继续，或者
-氟醇(fluorohydrin)，然后除去适宜的羟基衍生物。
作为可替代的选择，可以根据方案3a通过全合成得到一氟考布他汀。
用于此方法的关键中间产物可以如以下关于3，4，5-三甲氧基苯甲醛所例示的那样制备。
合成(E/Z)-1-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯
将1.63g(6mmol，1.2当量)CFBr3加到在冰浴中保存的在30mLCH2Cl2中的2.9g(11mmol，2.2当量)Ph3P的溶液。此温度下30分钟后，将980mg 3，4，5-三甲氧基苯甲醛加到该混合物，在2小时内将该反应物升温至室温。用50mL CH2Cl2稀释该混合物，并用盐水洗涤。通过硅胶色谱法，用己烷/EtOAc 9∶1纯化粗产物得到758mg(2.6mmol；52％)53∶47Z/E的目标产物混合物，为一种无色油。Rf＝0.23，在Hex/EtOAc 9∶1中。
MS(IS)：[M+H]+＝291.0/293.0
(Z)-异构体(通过制备HPLC得到)
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)：3.88(s，3H，OCH3)，3.89(s，6H，2xOCH3)，6.66(d，J＝15.4Hz，1H，CH)，6.75(s，2H，2xCHar)。
(E)-异构体(通过制备HPLC得到)
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)：3.87(s，9H，3xOCH3)，5.93(d，J＝32.2Hz，1H，CH)，6.65(s，2H，2xCHar)。
此中间产物可以与适宜的硼酸进行典型的Suzuki样偶合。(参见方案3a)。
                          实施例4
合成二氟考布他汀的磷酸二钠前药(方案4)
用于合成二钠-磷酸盐前药的典型方法在文献中是已知的(Pettit，G.R.等人，Anti-Cancer Drug Design 1998，13，183-191)，并被意图通用于具有游离酚部分的本文所述的所有化合物。作为举例，本文报道了化合物(6)的二钠-磷酸盐前药的合成。
合成(Z)-1，2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烯o-二苄基-磷酸盐(11)
往冷却至-25℃的在1mL无水CH3CN中的30mg(6)(0.09mmol)的溶液加入44μL(0.45mmol；5当量)CCl4。混合5分钟后将33μL(0.19mmol；2.1当量)二异丙基-乙基胺、1mg(0.009；0.1当量)DMAP和29μL二苄基亚磷酸酯加到该溶液，并将反应混合物于-10℃下搅拌1.5小时。
通过倾入5mL KH2PO4 0.5M终止反应；用AcOEt(3×10mL)洗涤水相，并用10mL H2O反萃取有机相，然后用10mL NaCl饱和溶液萃取。用硅胶色谱法，使用己烷/AcOEt 6∶4纯化粗混合物得到55mg无色油(0.088；98％)。Rf＝0.32，在Hex./AcOEt 6∶4中。
MS(IS)：[M+H]+＝613.4；[M+NH4]+＝630.2；[M+Na]+＝635.0。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.70(s，6H，2xOCH3)；3.80(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；5.65(s，2H，CH2)；5.70(s，2H，CH2)；6.55(s，2H，2xCHar.)；6.80-6.85(d，1H，CHar.)；7.10-7.15(dd，1H，CHar.)；7.25(s，1H，CHar.)；7.35-7.45(m，10H，CHar.)。
13C-NMR(75MHz，CDCl3，δ)：29.6；29.9；56.1；56.3；56.4；61.1；70.1；70.3；104.3；105.4；106.4；109.1；112.6；115.1；121.7；125.0；126.6；128.1；128.2；128.8；128.9；129.2；130.9；132.3；135.7；145.5；153.2；153.4。
合成(Z)-1，2-二氟-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烯o-二钠磷酸盐[ST2493]
在三颈圆底烧瓶中，并在Ar气氛下，往在1.5mL无水CH3CN中的50mg(0.08mmol)的(11)的溶液加入24mg(0.16mmol；2当量)NaI。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后滴入在1mL CH3CN中的20μL(CH3)3SiCl(0.16mmol；2当量)的溶液。
1.5小时后加入1当量的NaI和1当量的(CH3)3SiCl以完成反应。加入水(正好足以溶解盐)，并通过加入10％Na2S2O3水溶液(1mL)除去浅黄色。分离有机相，并用AcOEt(4×4mL)萃取水相。将合并的有机萃取物浓缩得到黄色蜡状固体。
将该固体溶于1.5mL无水MeOH(保存在分子筛上)，加入9mg(0.16mmol；2当量)甲醇钠，并将该溶液于室温下搅拌12小时。在真空下除去甲醇，并用水-丙酮和甲醇-丙酮重结晶固体得到35mg(0.073mmol；91％)化合物(ST2493)，为一种白色固体。
1H-NMR(200MHz，D2O，δ)：3.60(s，6H，2xOCH3)；2.70(s，3H，OCH3)；3.8(s，3H，OCH3)；6.70(bs，2H，2xCHar.)；6.85(bs，2H，2xCHar.)；7.55(s，1H，CHar.)。
                         实施例5
合成一二氟考布他汀-4-O-甲氧基磷酸二钠[12]
通过方案5所述的途经制备前药12。首先用典型的甲氧基-磷酸化方法，使用氢化钠处理酚残基，然后用如已描述的方法[Mantyla A.等人，Tetrahedron Lett.2002，43，3793-4]制备的受保护的磷酸氯甲酯处理。使用饱和EtOAc/HCl溶液除去保护基，然后在NaOH/H2O溶液中进行二钠盐制备。
                          实施例6
合成一-二氟氨基考布他汀氨基酸酰胺衍生物[13]
根据方案6，从氨基茋衍生物开始，通过Fmoc路线与氨基酸偶合，然后裂解α-氨基保护基[G.R.Pettit等人，J.Med.Chem 2002，46，525-31]。
                       实施例7
合成溴氟氨基考布他汀[14]
根据方案7的方法，用快速色谱分离后分离出溴氟考布他汀的两种异构体(E和Z)。
细胞培养和细胞毒性试验
如Folkman(Folkman J.，Haudenschild C.C.，ZetterB.R.Long-term culture of capillary endothelial cells.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979Oct；76(10)：5217-21)所述从牛肾上腺得到牛微血管内皮细胞(BMEC)的原代培养物。将BMEC维持在补充20％胎牛血清(FCS)、50单位/ml肝素(Sigma，St.Louis，MO)、50μg/ml牛脑提取物、100单位/ml庆大霉素的DMEM中。HUVEC(人脐静脉内皮细胞)购自BioWhittaker(Walkersville，MD)，并在EGM-2(BioWhittaker)中生长。EA-hy 926细胞系，一种HUVEC-腺癌永生细胞杂交体，获自Dipartimento di Scienze Biomediche eOncologia Umana(Universit à di Bari，Italy)，并在补充10％血清和50μg/ml硫酸庆大霉素的DMEM中培养。
以下细胞系购自ATCC，并根据制造商指示培养：NCIH460人肺癌、MeWo人黑素瘤、MES-SA人子宫肉瘤和HCT116人结肠直肠癌。HT-29人结肠腺癌细胞和A2780人卵巢癌获自Istituto NazionaleTumori(Milan，Italy)，在含有10％胎牛血清(GIBCO)和50μg/ml硫酸庆大霉素的RPMI 1640(GIBCO)中生长。
为测试ST2303对生长的影响，以大约10％融合将细胞接种于96孔组织培养平板(Corning)，并使其贴壁和恢复至少24小时。然后将不同浓度的化合物加到每孔。将该平板温育24小时，然后洗涤，接着再将它们温育48小时。随后如Skehan等人(1990)所述，通过用硫代若丹明(sulforhodamine)B染色来测定存活细胞数。通过″ALLFIT″计算机程序评价ST2303对不同细胞系的抑制浓度50(IC50)±SD，显示在表1中。
            表1(ST2303)
  细胞系   IC50±SE(nM)
  BMEC   1±0.5
  HUVEC   1±0.3
  EAHY.926   5±0.5
  NCI-H460   3±0.005
  HT29   ＞200
  MeWo   3.6±0.0003
  A2780   3±0.001
  MES-SA   ＜1
  HCT 116   2.2±0.05
肿瘤生长评价
将来自体外细胞培养物的NCI-H460人肺癌皮下注射(3×106细胞/100μl/小鼠)至CD-1裸鼠的右胁。在肿瘤植入后4天，开始根据以下方案用剂量为50mg/kg的ST2493腹膜内治疗小鼠：qdx5/w/3wks。使用相同剂量的CA-4P(考布他汀A-4P)作为阳性对照。
在整个治疗期间将所有动物称重，以调节给药体积，并记录由疗程导致的体重减轻百分率。
在用相同动物模型进行的以下实验中，根据q2dx6方案静脉内施用剂量为25和50mg/kg的ST2493(ST2303的前药)。
通过每周二次用游标卡尺测量各个肿瘤的最短的直径(宽度)和最长的直径(长度)来评价肿瘤生长，并根据肿瘤生长抑制百分率评价抗肿瘤活性。根据下式，使用测径法计算肿瘤体积(或肿瘤重量*)：肿瘤体积或TV(mm3)＝[长度(mm)×宽度(mm)2]/2。
根据以下方程计算肿瘤体积抑制百分率(％TVI)：100-[(治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积)×100]。P≤0.05的值被认为在统计学上是显著的。
结果在表2中报道，表明与载体相比腹膜内和静脉内施用ST2493都产生明显的TVI。在腹膜内治疗中，ST2493与相同剂量的CA-4P的比较表明在这两种化合物之间有显著差异(在第11天p＝0.0095，在第28天p＝0.0180，Mann Whitney′s检验)。
                                        表2
  ％TVI细胞注射后天数
  治疗   n   ％BWL   死亡率   11   28
  载体(盐水)   8   0   0/8   /   /
  ST2493i.p.50mg/kg   8   8   0/8   68**   73***
  CA-4P i.p.50mg/kg   8   3   0/8   47**   61***
  ST2493i.v.25mg/kg   8   8   0/8   63**   64***
  ST2493i.v.50mg/kg   8   8   0/8   73**   73**
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001相对于载体(Mann Whitney′s检验)
微管蛋白聚合抑制试验
用CytoDINAMIX ScreenTM进行微管蛋白聚合试验。用来自Wallac的Victor2测定微管蛋白聚合导致的浊度。用含有加了5％甘油的1mMGTP(GPEM)的缓冲液PEM[100mM PIPES(pH6.9)、1mM EGTA和1mM MgCl2]将HTS-微管蛋白稀释至3mg/ml，并在冰上保持。然后将等分试样的此溶液于37℃下在紫杉醇(3μM)或秋水仙酰胺(3μM)或考布他汀(ST1986)或待检化合物存在下放置，并在340nm处测定吸光度。用″PrismGraphPad″软件进行非线性回归分析来测定IC50值。
表3所示的值为3次独立测定的平均值。
             表3
  化合物   IC50±SE(μM)
  ST2303   7.7±0.12
  ST1986   14.4±5.8

Claims (19)

1.式(I)的化合物、它们的药学上可接受的盐、外消旋物和单一对映异构体
Figure A2004800207580002C1
其中：
R1、R2和R3可以相同或不同，为H、OMe、NO2，NHR′；
X和Y，彼此不同，为卤素或H；
Z＝H或卤素
R＝OH、OPO3Na2、OCH2OPO3Na2、OR′、NO2、NHR′；
R′＝H、烷基(C1-C6)、(COCHR″NH)n-H；
R″＝H、氨基酸侧链、Ph；
n为1-3的整数。
2.根据权利要求1的化合物，选自：
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3为甲氧基，而R为羟基的化合物；
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3为甲氧基，R为氨基或取代的氨基的化合物；
X和Y中至少一个为卤素，R1-R3不同于甲氧基，R为羟基的化合物；
R为OPO3Na2的化合物，和
R′为(COCHR″NH)n-H的化合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R″为天然氨基酸的侧链。
4.根据权利要求1的化合物，选自：
X＝Y＝F；R＝OPO3Na2：二氟考布他汀；
X＝Y＝F；R＝NH2：二氟氨基考布他汀；
X＝H；Y＝F；R＝OPO3Na2：一氟考布他汀；
X＝F；Y＝H；R＝OPO3Na2：一氟考布他汀；
X＝H；Y＝F；R＝NH2：一氟氨基考布他汀；
X＝F；Y＝H；R＝NH2：一氟氨基考布他汀。
X＝Br；Y＝F；R＝OPO3Na2：溴氟考布他汀。
5.制备X和Y均为F的权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤：
a)使1-溴-1，2-二氟-2-(4-甲氧基-3-(受保护的OH)-苯基)乙烯与3-R1-4-R2-5-R3-苯基硼酸反应，和
b)恢复3-(受保护的OH)基团。
6.制备X和Y之一为F而另一个为氢的权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤：
c)使X和Y为H的式(I)的化合物溴氟化，和
d)进行碱促进的HBr消除。
7.制备X和Y之一为F的权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤：
c)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各溴醇，和
d)进行碱促进的HBr消除。
8.制备X和Y之一为F的权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤：
a)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各环氧化物；
b)打开环氧化物得到各溴醇，和
c)进行碱促进的HBr消除，或者可选择地，
d)打开环氧化物得到各氟醇，和
e)除去合适的羟基衍生物。
9.制备X和Y之一为F而另一个为Br的权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤：
a)将X和Y为H的式(I)的化合物转化成各溴醇，和
b)进行碱促进的HBr消除。
10.权利要求1-4之任一项的化合物用于识别和结合微管蛋白位点的应用。
11.权利要求1-4之任一项的化合物作为药物的应用。
12.权利要求1-4之任一项的化合物用于制备治疗病理状态的药物的应用。
13.根据权利要求12的应用，其中该病理状态为肿瘤。
14.根据权利要求13的应用，其中该肿瘤选自肉瘤、癌、类癌、骨肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴白血病、急性早幼粒细胞白血病、髓细胞白血病、单核细胞白血病、成巨核细胞白血病和非何杰金病、血管瘤和多发性骨髓瘤、间变性甲状腺癌。
15.根据权利要求5的化合物作为抗转移剂的应用。
16.根据权利要求12的应用，其中该病理状态由异常血管生成导致。
17.根据权利要求16的应用，其中由异常血管生成导致的该病理状态选自肿瘤转移、关节炎病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、牛皮癣、慢性炎性疾病或动脉硬化。
18.根据权利要求12的应用，其中该病理状态为非肿瘤性疾病。
19.药物组合物，包含至少一种权利要求1-4之任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。
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