CN1823079A - 环状膦酸酐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式(III)的环状膦酸酐的方法，其通过如下步骤进行：a)使式(I)的膦酸衍生物在30－150℃的温度下与乙酸酐反应，同时通过蒸馏分离除去由乙酸和乙酸酐组成的混合物，b)然后反应性蒸馏在步骤a)中获得的式(II)的低聚膦酸酐，并使其转化成相应的式(III)的环状三聚膦酸酐，其中n表示0－300的整数，且R表示烯丙基、芳基、或开链、环状或支链的C1－C8烃基、芳氧基、烯丙氧基或含有开链、环状或支链的C1－C8烃基的烷氧基。优选地，将在步骤b)中形成的环状三聚膦酸酐立即溶于对它呈惰性的有机溶剂中。

Description

环状膦酸酐的制备方法
本发明涉及一种已知的2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(triphosphinan)-2，4，6-三氧化物(III)的改进的制备方法，这由式(I)的母体膦酸经由它们的式(II)的开链类似物，通过蒸馏而制备。
Figure A20048001992500041
通过与适当助剂(EP-B-0 527 442)的缩合而制备式(II)的低聚膦酸酐(OPA)的方法和这些OPA用于形成酰胺键的用途(DE-A-38 39 379)是已知的。然而，在此为了联结酰胺键，根据现有技术，必须使用过量的OPA，因为在根据EP 0 527 442制备的产品中，制备了链长为P20-P200的膦酸酐，并因此不能精确知道该OPA的组成。由此引起的成本可以由通过式(III)的环状丙膦酸酐(CPA)加以避免，该CPA是根据本发明的方法制备的。
膦酸由微生物典型地降解成磷酸盐，这是生态学上有问题的(富营养化)。使用环状膦酸酐(CPA)可以避免此问题，其因为它是化学计量使用的，所以可以降低用量。与EP-A-0 527 442和EP-A-38 39 379中所述的已知制备方法和应用相比，通过式(III)的化合物的制备和使用可以获得进一步的优点。
针对性的CPA制备方法在实验室中已经成功实现(H.Wissmann，H.J.Kleiner，Angew.Chem.Int.Ed.1980，19，133[129])。这里已提到了CPA蒸馏的可行性，但是，它是已作为粗产物存在的CPA的附加的提纯蒸馏。而且，在此方法中，使用膦酰二氯来制备CPA。
Figure A20048001992500051
因为HCl的腐蚀性和毒性，在此制备方法中的形成的HCl在这种合成路线的工业应用中引起了很多问题。另外还有，该产物含有氯化物，其可能限制CPA的应用可能性。
考虑到上述已知方法的缺陷，其中产物混合物以不确定的组成获得，导致出现大量废料，形成有腐蚀性和毒性的气体或产物含有氯化物，从而需要提供一种没有所有上述缺陷的改进的方法。
该目的通过一种制备式(III)的环状膦酸酐的方法来实现，其通过如下步骤进行：
a)使式(I)的烷基膦酸在30-150℃的温度下与乙酸酐反应，同时蒸馏分离除去由乙酸和乙酸酐形成的混合物，
b)随后反应性蒸馏在步骤a)中获得的式(II)的低聚膦酸酐，并且使其转化成相应的式(III)的环状三聚膦酸酐，
Figure A20048001992500052
c)其中使形成的环状三聚膦酸酐优选立即溶于对它呈惰性的有机溶剂中。
其中，
n为0-300的整数，和
R为H、氟、氯、溴、碘、烯丙基、芳基或开链或支链的C1-C8烷基、芳氧基、烯丙氧基，或含有开链或支链的C1-C8烷基的烷氧基，硝基、腈、羧基、含有开链或支链的C1-C8烷基的羧酸脂，酰胺基或含有开链或支链的C1-C8烷基的烷基酰胺基。
在根据本发明的方法中，在步骤a)中获得的式(II)的OPA，通过反应性蒸馏直接转化为式(III)的CPA，并且立即地在获得后，将其溶于适当的溶剂中。以此方式，可以避免CPA的立即聚合而重新形成低聚膦酸酐。
适合的溶剂是指那些不会与膦酸酐反应的那些溶剂，其中尤其是指非质子的有机溶剂。
合适的溶剂为不与式(III)的CPA发生反应的所有非质子有机溶剂，其中优选轻石油、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲醚、THF、二噁烷、乙腈、环丁砜、DMSO、HMPT、NMP或它们的混合物，特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二异丙基醚、叔丁基甲醚、THF、二噁烷、乙腈或它们的混合物，非常特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、叔丁基甲醚、THF、二噁烷、乙腈或它们的混合物。在反应性蒸馏期间，在减压下完全蒸馏除去乙酸和未转化的乙酸酐后，在0.001毫巴-500毫巴的真空下和在100℃-450℃的温度下，使存在的式(II)的OPA(类似于EP-B-0 527 442的制备方法)离解，从而获得纯的式(III)的CPA。
根据本发明的方法特别具有的特征为：与迄今已知的方法相比，仅需要低水平的设备复杂性，因为式(II)的OPA的制备和用于制备式(III)的CPA的反应性蒸馏可以在相同反应器中进行。视为非常令人惊奇的是，通过反应性蒸馏成功实现了生成环状化合物(III)。通过蒸馏中所选的条件可获得纯的所希望的CPA；而没有发生再低聚反应。
如上所述，在式(I)、(II)和(III)中适合的R基为烯丙基、芳基或开链、环状或支链的C1-C8烃基、芳氧基、烯丙氧基或含有开链、环状或支链的C1-C8烃基的烷氧基。特别适合的基团为那些基团，其中R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基；非常特别合适的为乙基、丙基和丁基。
乙酸酐与式(I)的磷酸的比例可根据需要选择，但是不应过小，并优选20∶1-1∶1，特别优选10∶1-1∶1，和非常特别优选5∶1至1∶1。
在根据本发明的方法中，反应和蒸馏分两步进行，并由下述步骤组成：
a)式(I)磷酸的缩合生成式(II)的OPA，与此同时在30℃-150℃的温度(反应器内部温度)下或在30℃-130℃的温度(柱顶温度)下，蒸馏乙酸和未转化的乙酸酐，但优选在50℃-130℃的温度(反应器内部温度)下或在35℃-100℃的温度(柱顶温度)下，非常特别优选在70℃-110℃的温度(反应器内部温度)下或在40℃-70℃的温度(柱顶温度)下进行，和
b)式(II)的OPA的反应性蒸馏生成式(III)的CPA，其在100℃-450℃的温度(反应器内部温度)下或在100℃-380℃的温度(柱顶温度)下进行，但优选在150℃-400℃的温度(反应器内部温度)下或在150℃-350℃的温度(柱顶温度)下，特别优选在200℃-350℃的温度(反应器内部温度)下或在200℃-300℃的温度(柱顶温度)下进行。
根据本发明的方法，其中：
a)在乙酸和未转化乙酸酐的蒸馏中的压力为1毫巴-1000毫巴，优选为10毫巴-500毫巴，特别优选为50毫巴-200毫巴，和
b)在将式(II)的OPA反应性蒸馏生成式(III)的CPA中的压力为0.001毫巴-500毫巴，优选为0.005毫巴-100毫巴，特别优选0.01毫巴-50毫巴。
蒸馏可在任意时间内完成，但经常地；
a)乙酸和乙酸酐的蒸馏在100h内，优选在80h内，特别优选在60h内发生，和
b)式(II)的OPA转化为式(III)的CPA的反应性蒸馏在120h内，优选90h内，特别优选60h内发生。
通常观察到，蒸馏和反应性蒸馏能够以小规模地在相对短的时间内进行，而在转换为例如中试规模后，该反应时间会增加。
在蒸馏后，将所得式(III)的CPA立即溶于有机溶剂中，在此溶剂和CPA之间混合比可根据需要任意选择，但由于化合物的粘度，不应选择过低的水平，和优选10∶1-1∶10，特别优选5∶1-1∶5，非常特别优选2∶1-1∶2。在优选的实施方式中，为了防止聚合和重新生成为类似的低聚物，而直接将CPA冷凝物收集在惰性有机溶剂中。
如此制备的由式(III)的CPA和所选溶剂或溶剂混合物形成的溶液可直接用于缩合反应，诸如酰胺联结物(M.Feigel等人，Angew.Chem.Int.Ed.1989，28，486[466])和酯联结物(F.-P.Montforts等人，Eur.J.Org.Chem.2001，1681-1687)、酰化产物(DE 100 63493)和用于杂环的制备(WO 99/37620)。特别地，根据本发明的方法具有相对现有技术的优点，即由不同式(II)的低聚物形成具有确定摩尔质量的式(III)的化合物，其因此能以化学计量的量使用。这增加了这些膦酸酐在化学方法中应用的经济性，例如应用在羧酸与醇或胺的缩合反应中。由浆状化合物在有机溶剂中的溶解可以使其特别易于处理，并且它还能以这种形式令人惊奇地直接用于多种反应中。用如此获得的溶液可特别地联结酰胺键，而且可以加入限定量和节约量的偶合试剂。
下面的实施例和对比例用于说明本发明的主题，而非旨在将本发明限制到这些实施例。
实施例：
实施例1：2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物的合成
在带有搅拌器、塞子、内部温度计和蒸馏柱的玻璃烧瓶内，在氩气气氛下，将33.0g丙膦酸(0.27mol)溶于189.3g乙酸酐(1.85mol)并加热回流2h。随后，将乙酸和乙酸酐的混合物在100毫巴下蒸馏除去。将外部温度增加到350℃，并提高真空到0.1毫巴。在280℃的柱顶温度下，产生22.9g无色的、浆状的2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(收率80％)。
将如此获得的CPA溶解在22.9g二氯甲烷中，并且可以这种形式用于其它合成。
实施例2：2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物的合成
在带有搅拌器、塞子、内部温度计和蒸馏柱的玻璃烧瓶内，在氩气气氛下，将33.0g丙膦酸(0.27mol)溶于189.3g乙酸酐(1.85mol)并加热回流2h。随后，将乙酸和乙酸酐的混合物在100毫巴下蒸馏除去。将外部温度增加到350℃，并提高真空到0.1毫巴。在280℃的柱顶温度下，产生22.9g无色的、浆状的2，4，6-三丙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(收率80％)。
将如此获得的CPA溶解在22.9g二甲基甲酰胺中，并且可以这种形式用于其它合成。
实施例3：2，4，6-三乙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物的合成
在带有搅拌器、塞子、内部温度计和蒸馏柱的玻璃烧瓶内，在氩气下，将40.2g乙膦酸(0.37mol)溶于204.9g乙酸酐(2.01mol)并加热回流2h。随后，将乙酸和乙酸酐的混合物在100毫巴下蒸馏除去。将外部温度增加到350℃，并提高真空到0.1毫巴。在295℃的柱顶温度下，产生20.2g无色的、浆状的2，4，6-三乙基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(收率66％)。
实施例4：2，4，6-三己基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物的合成
在带有搅拌器、塞子、内部温度计和蒸馏柱的玻璃烧瓶内，在氩气下，将44.8g己膦酸(0.27mol)溶于189.3g乙酸酐(1.85mol)并加热回流2h。随后，将乙酸和乙酸酐的混合物在100毫巴下蒸馏除去。将外部温度增加到350℃，并提高真空到0.1毫巴。在240℃的柱顶温度下，产生30.0g无色的、浆状的2，4，6-三己基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(收率75％)。
将如此获得的CPA溶解在30g二氯甲烷中，并且可以这种形式用于其它合成。
实施例5：2，4，6-三环己基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物的合成
在带有搅拌器、塞子、内部温度计和蒸馏柱的玻璃烧瓶内，在氩气下，将44.3g环己基膦酸(0.27mol)溶于189.3g乙酸酐(1.85mol)并加热回流2h。随后，将乙酸和乙酸酐的混合物在100毫巴下蒸馏除去。将外部温度增加到350℃，并提高真空到0.1毫巴。在260℃的柱顶温度下，产生27.6g无色的、浆状的2，4，6-三环己基-[1，3，5，2，4，6]-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(收率70％)。
将如此获得的CPA溶解在27.6g二氯甲烷中，并且可以这种形式用于其它合成。
实施例6：N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-丙氨酸甲酯的合成
将0.1g L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.7mmol)、0.2g N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(1mmol)和0.55ml N-甲基吗啉(5mmol)溶解于50ml的二氯甲烷中，并冷却至-10℃。缓慢加入0.5g得自实施例1的CPA(CH2Cl2中50％；0.8mmol)，并在冷却条件下搅拌该混合物3h，以及在室温下搅拌72小时。将该溶液通过蒸发浓缩并用乙酸酯和1N HCl溶液、饱和NaHCO3、饱和NaCl和蒸馏水萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤出并经蒸发浓缩。产生0.18g白色N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-丙氨酸甲酯(88％)。
实施例7：N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
将0.38g L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.8mmol)、0.37g N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(1.7mmol)和1.6ml N-甲基吗啉(14.6mmol)溶解于30ml的二甲基乙酰胺中，并冷却至0℃。这时加入1.2ml得自实施例2的CPA(二甲基甲酰胺中50％，1.9mmol)。在0℃下再搅拌该混合物1h，以及在室温下搅拌12小时。将该溶液通过蒸发浓缩并用乙酸酯和1N HCl溶液、饱和NaHCO3、饱和NaCl和蒸馏水萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤出并经蒸发浓缩。产生0.53g白色N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯(84％)。
对比例8：N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成，其中使用与实施例5中相同量的OPA
将0.38g L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.8mmol)、0.37g N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(1.7mmol)与1.6ml N-甲基吗啉(14.6mmol)溶解于30ml的二甲基乙酰胺中，并冷却至0℃。这时加入1.2ml如EP 0527442，实施例1中所述制备的OPA(二甲基甲酰胺中50％，由于组成未知，摩尔数据也不可得)。在0℃下再搅拌该混合物1h，以及在室温下搅拌12小时。将该溶液通过蒸发浓缩并用乙酸酯和1N HCl溶液、饱和NaHCO3、饱和NaCl和蒸馏水萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤出并经蒸发浓缩。产生0.14g白色N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯(22％)。
对比例9：N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成，其中使用与实施例5相比增加量的OPA
将0.38g L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.8mmol)、0.37g N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(1.7mmol)和5.0ml N-甲基吗啉(45.5mmol)溶解于30ml的二甲基乙酰胺中，并冷却至0℃。这时加入5ml如EP 0 527 442，实施例1中所述制备的OPA(二甲基甲酰胺中50％，由于组成未知，摩尔数据也不可得)。在0℃下再搅拌该混合物1h，以及在室温下搅拌12小时。将该溶液通过蒸发浓缩并用乙酸酯和1N HCl溶液、饱和NaHCO3、饱和NaCl和蒸馏水萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤出并经蒸发浓缩。产生0.55g白色N-乙酰基-L-苯基丙氨酸基-L-苯基丙氨酸甲酯(87％)。

Claims (9)

1、一种制备式(III)的环状膦酸酐的方法，其通过如下步骤进行：
a)在30℃-150℃的温度下，将式(I)的膦酸衍生物与乙酸酐进行反应，并同时蒸馏除去由乙酸和乙酸酐组成的混合物，
b)随后，反应性蒸馏在步骤a)中获得的式(II)的低聚膦酸酐，并使其转化成相应的式(III)的环状三聚膦酸酐
Figure A2004800199250002C1
其中，
n为0-300的整数，和
R为烯丙基、芳基或开链、环状的或支链的C1-C8烷基、芳氧基、烯丙氧基或含有开链、环状的或支链的C1-C8烷基的烷氧基。
2、权利要求1的方法，其特征在于，将在步骤b)中形成的环状三聚膦酸酐立即溶于对其呈惰性的有机溶剂中。
3、权利要求1和/或2的方法，其特征在于，乙酸酐与式(I)的膦酸的比例为20∶1-1∶1。
4、权利要求1至3中至少一项的方法，其特征在于，步骤b)中的反应性蒸馏在100-450℃的温度(反应器内部温度)下和在100-380℃的柱顶温度下进行。
5、权利要求1至4中至少一项的方法，其特征在于：
a)在乙酸和未转化的乙酸酐的蒸馏中的压力为1毫巴-1000毫巴，和
b)在式(II)的低聚膦酸酐生成式(III)的环状膦酸酐的反应性蒸馏中的压力为0.001毫巴-500毫巴。
6、权利要求1至5中至少一项的方法，其特征在于该方法是连续进行的。
7、权利要求1至6中至少一项的方法，其特征在于，在反应性蒸馏后，将所得的式(III)的环状三聚膦酸酐溶解于有机溶剂中，其中溶剂与膦酸酐的混合比为10∶1-1∶10。
8、权利要求1至7中至少一项的方法，其特征在于，有机溶剂为轻石油、环丁砜、DMSO、HMPT、NMP、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲醚、THF、二噁烷、乙腈、环丁砜、DMSO、HMPT、NMP或它们的混合物。
9、通过权利要求1至7中至少一项的方法获得的式(III)的环状膦酸酐用于缩合反应、酰化和杂环制备的用途。
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