CN104447598A - Ca-4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性 - Google Patents

Ca-4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种CA-4的大环多胺衍生物（如式Ⅰ所示）及其可药用盐或其构型异构体。该化合物可用于抑制肿瘤生成或生长的。其中取代基R1、R2，环A，连接基团L如说明书中所定义。本发明还公开了包括所示式（Ⅰ）化合物的制备方法、药物组合物，以及这些化合物在治疗肿瘤方面的用途。

Description

CA-4的大环多胺衍生物及其抗肿瘤特性
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及CA-4的大环多胺类衍生物及其金属配合物，或此类化合物药学上可接受的盐，单独或任选地与一种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗肿瘤相关的疾病。
背景技术
大环多胺是一类重要的配体分子，以其易变的空间构型和电子结构，导致了一系列特殊性质。由于引入的氮原子对过渡金属离子、重金属离子具有特殊的配位亲和性，所形成的大环配合物在主客体化学、化学模拟、分子磁体、分子识别和信息传输中具有重要意义，而且还可以利用某些具有特定结构的金属离子配合物作为模型分子,为研究生命活动过程提供了广泛的可能性。
在结构上，大环多胺配合物与生物体内存在的大环配合物，如卟啉和咕啉的配合物，具有相似性，与一般冠醚化合物相比，大环多胺具有两个重要特征：大环多胺与许多金属离子能形成稳定的配合物，成环氮原子具有强碱性，故能与H+形成铵离子；环上较易导入羧基、羟基、膦酸基以及其他的亲水基团或功能基团，可得到多种水溶性的配体。大环多胺金属配合物的一个很重要的用途是应用在酶模拟研究中，如用于羧酸酯、磷酸酯及核酸的催化水解的研究。大环多胺分子能与许多金属离子形成稳定的配合物，成环氮原子具有强碱性，能与H+形成铵盐，较易导入羧基、羟基、膦酸基以及其他亲水性基团或官能团，可得到一系列水溶性配体。今年来，大环多胺及其金属配合物的研究越来越多，国内外相继报道了各类大环多胺衍生物及其金属配合物的合成及性质。目前应用前景较大的大环多胺化合物主要有：1,4,7-三氮杂环壬烷(1)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen，2)，1,4,8,11-四氮杂环十四烷(cyclam，3)。
四氮大环配体与生物体内的维生素B12、叶绿素等基本单元相似,生命过程的许多步骤都可认为是以金属离子配合物作为反应中心的氧化还原过程，其中四氮大环配合物常作为生物体内一些酶结构单元的模拟物，因此研究四氮大环配合物具有重要意义。大环多胺金属配合物中研究得比较多的是以Cyclen为母体的配合物。
大环多胺配体具有DNA切割的性能，具有一定的抗癌功能。较早研究的Cyclen配合物可以在有氧条件下将超螺旋DNA（pBR322）切割成缺刻型和线型DNA，药理实验显示，该配合物在体内对P388和BEL-7404细胞系有抗癌活性，且对K562癌细胞系在G0-G1阶段有干扰效应。此后，研究人员在环上的氮原子上接上各种不同的官能团，使得Cyclen配合物的研究更为深入。在Cyclen的四个氮原子上都接上新基团后形成的配合物，在H2O2存在时，能够充当单链和双链剪刀，将超螺旋DNA切割成缺刻型和线型DNA。以DMPO为诱捕剂的电子顺磁共振结果证明，切割机理可能为自由基机理。
另外，大环多胺配合物还具有超分子识别的功能，可以对核苷酸及DNA、RNA进行识别。大环四胺如l，4，7，lO-四氮杂环十二烷(Cyclen)及衍生物与Zn2+形成的配合物，不仅在水解磷酸酯方面表现出十分独特的活性，而且在识别核苷酸及DNA，RNA等方面也是十分有效的。带侧臂芳环的Zn(Ⅱ)一Cyclen配合物可以通过Zn2+-亚胺基负离子键的形成，有选择性地与单螺旋和双螺旋DNA或RNA中T或U结合，在断裂DNA的A-T链中扮演分子拉链锁的功能。带有一个或两个芳甲基基团的大环四胺化合物的配合物可以选择性与天然双螺旋DNA(含有150个碱基对)联接，结合发生在A_T富集区域。这种选择性和结合能力依靠于芳环π-πstacking的能力与芳环数目
而康普立停A4（其结构如式4所示）是通过乙烯键连接的两个苯环，具有强大的π-π堆积能力。同时其还具有抗肿瘤活性，可以直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制肿瘤新生血管的生成。
因此，本发明开发了一种新的抗肿瘤药物，将大环多胺配合物和CA-4通过化学键有机地结合在一起。我们希望该化合物中大环多胺配合物的DNA识别和切割作用与CA-4的抗微管蛋白合成作用相结合，使其具有较好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明公开了一种含有下面通式（Ⅰ）表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药
其中
A环表示可被任意取代的大环多胺化合物；
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自烷基，卤代烷基；
R2独立地选自一个或多个以下基团：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
n是0，1，2。
本发明所述的式（Ⅰ）化合物，优选之一是具有下述通式（Ⅱa）的化合物：
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R4，R5独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R6独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
本发明所述的式（Ⅰ）化合物，优选之一是具有下述通式（Ⅱb）的化合物：
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R7，R8，R9独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R10独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
本发明所述的式（Ⅰ）化合物，优选之一是具有下述通式（Ⅱc）的化合物：
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R11，R12，R13独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R14独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
本发明所述的式（Ⅰ）化合物，更优选自：
本发明所述的式（Ⅰ）化合物，其分子可以与含有金属离子的盐配位。其中阳离子可以是主族金属离子或过渡金属离子，阴离子可以是常见的有机或无机的阴离子。其中所述的金属离子优选自Zn2+，Cu2+，Fe2+，Fe3+，Pt2+，Cr3+，Ni2+，Co2+，Mn2+，Ag+，Pd2+，La3+，Eu3+，Gd3+，Ir3+，Tb4+，Lu3+，Ca2+；所述的阴离子优选自F-，Cl-，Br-，I-，SO4 2-，SO3 2-NO3 -，PO4 3-，PO3 3-，ClO4 -，ClO3 -，BrO4 -，IO4 -，草酸根离子，马来酸根离子，苹果酸根离子，柠檬酸根离子，丁二酸根离子。
此外，本发明还提供了合成式（Ⅰ）化合物的方法。原料5和6可以根据中国专利CN 101085743和CN 101139358所述的方法或相似的方法合成得到。
若式（Ⅰ）化合物中n是0，其合成方法为：
若式（Ⅰ）化合物中n是1或2，其具体合成过程可通过下列反应方程式说明：
该反应以相应的卤代羧酸，通过制成酰氯或活性酯的方法与CA-4反应，得到CA-4的羧酸酯。再将羧酸酯与轮环藤宁或其衍生物在碱催化下合成得到目标产物。最后将此产物与金属离子配合得到最终的产物。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，一并涵盖在本发明的范围内。本发明中的有些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
本发明涵盖呈混合物形式或者呈纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来进行拆分，所述物理方法诸如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或者通过手性柱色谱进行分离。可通过常规方法例如光学活性酸形式成盐接着结晶而从外消旋体得到单独的光学异构体。
本发明还包括所述化合物的前药。前药是由母体药物衍生而来的一种化合物，其一旦进入体内，前药就被代谢转变为母体药物。前药可通过对母体药物的一个或多个官能团进行取代而制备，其取代基团可在体内被酶催化而释放出母体化合物来。前药的制备和使用可在T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery System”,Vol.14of the A.C.S.SymposiumSerier和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。
本发明还涉及包含有效量的式（Ⅰ）化合物和药理上可接受的载体的药物组合物，该组合物适用于局部的、肠内的或肠外的给药，可以是无机的或有机的，固态的或液态的。对于口服，尤其用片剂或胶囊。这种片剂或胶囊包含活性成分和稀释剂（如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素、丙三醇），润滑剂（如滑石、硬脂酸盐），聚乙二醇。片剂还可包含粘合剂，淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，必要时还可包含粉碎剂（如淀粉、琼脂、藻酸及其盐），泡腾混合物，或吸附剂，染料，调味剂，增甜剂。这些组合物还可以肠胃外给药的形式或以针剂的形式被适用。此类剂型优选等渗水溶液或乳液，如在仅由活性成分和一种载体（如甘露醇）组成的冻干组合物的情况下，此类溶液可以在使用前制备。这些药物组合物可以是无菌的，或包含赋形剂的，或加溶剂、调节渗透压的盐。
本发明提供了一种包含式（Ⅰ）化合物的药物在制备治疗与肿瘤相关的疾病的药物中的应用。其中的肿瘤包括：肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、肾癌、胆管癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、支气管癌、黑色素瘤、腺癌、汗腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、囊性腺癌、胶质细胞瘤、星型细胞瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛血管瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、破骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、股囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、内皮瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤。
本发明还提供了一种用于治疗或抑制肿瘤的试验方法，该方法主要通过小鼠体内试验，测定化合物的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了更好理解本发明，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本专利就基团或术语而言提供的初始定义适用于在说明书通篇中的所述基团或者术语，不论是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
术语“烷基”是指直链的或支链的未取代的烃基，其具有1-20个碳原子，优选的是1-6个碳原子，尤其是指甲基、乙基、丙基（包括正丙基和异丙基）、丁基（包括正丁基、异丁基、叔丁基）等。
术语“卤素”或者“卤代”是指氟（氟代）、氯（氯代）、溴（溴代）、碘（碘代）。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族碳氢化合物，例如苯、萘、蒽、菲等。
术语“杂环芳基”是指任选取代的芳香族环状基团，其中至少含有一个碳原子被其它杂原子取代，杂原子包括氮、氧、硫。该氮和硫杂原子也可任选被氧化，氮杂原子也可任选被季铵化。该杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接。优选的杂环芳基包括但不限于，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶等。
术语“环烷基”是指非芳香族的碳环，包括单环、稠环或螺环。环烷基还包括具有一个或多个芳香环稠合（即有一个共同的键）的环，有一个或多个芳香环稠合的环烷基可以通过芳香环或非芳香环部分与其他基团相连接。
术语“杂环烷基”是指非芳香杂环，其中一个或多个成环原子是杂原子，如氧、氮、硫原子。杂环烷基可以包括单环或多环（如有2、3、4个稠合环）、螺环。优选的杂环烷基包括氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶等。杂环烷基还包括具有一个或多个芳香环稠合的杂环，例如2,3-二氢苯并呋喃、1,3-苯并二氧戊环、苯并-1,4-二噁烷、苯二甲酰胺等。具有一个或多个芳香环稠合的杂环烷基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团连接。
术语“酰胺基”是指基团-C(=O)NH-。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“烷氨基”是指被一个烷基取代的氨基。
术语“二烷基胺”是指基团被二个相同或不同的烷基取代的氨基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“烷氧碳基”是指基团-C(=O)OR15，其中R15是指烷基。
术语“烷氧基”是指基团-OR16，其中R16是指烷基。
术语“酰氧基”是指基团-OC(=O)R17，其中R17是指烷基。
“取代的”意味着随后描述的基团可以被一些常见的基团（如氢，卤素，羟基，氨基，巯基，硝基，氰基，芳基，杂环基，杂环烷基，羧基，酰胺基等）取代。
“可选的”意味着随后描述的事件或情况可以发生或者不发生，所述描述摆阔其中所述事件或情况发生的例子和其中它不发生的例子。
本文所用的“药学可接受的载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用时可预期的。补充的活性成分也可并入组合物中。
实施例1
步骤1：
在500ml三口瓶中加入(Z)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙烯(31.5g，0.1mol)，二氯甲烷300ml，二异丙基乙胺20ml，搅拌，冰浴下加入2-氯乙酰氯(11.3g，0.1mol)，加完后升温到25℃，反应3h，TLC跟踪。反应结束后，分别用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到的粗品直接用于下步反应。
步骤2：
将上步得到的粗品溶于300ml DMF中，加入PdCl2(17.7g，0.1mol)，四丁基氯化铵(27.8g，0.1mol)，轮环藤宁(17.2g，0.1mol)，搅拌，加热到80℃，反应10h，TLC跟踪。反应结束后，降温。将反应液倒入500ml冰水中，分别用300ml二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用快速柱色谱分离，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/三乙胺=9/1/0.5，得到纯品25g，收率47.4%。MS(M+1)=528.6。
实施例2
步骤1：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的制备
在三口瓶中加入1,4,7,10-四氮杂环十二烷(100g，0.58mol)，去离子水1000ml，搅拌，滴加30%的KOH溶液，调节pH值到8.5，然后加入氯乙酸(263g，2.78mol)，再用30%的KOH溶液调节pH值到8.5，加热到80℃，反应24h，在此过程中维持pH值在8.5-9之间。反应结束后，冷却，加入浓盐酸调节pH值到2，有白色沉淀产生，过滤。滤饼用水-乙醇溶液重结晶，得到的晶体用乙醇，乙醚洗涤，干燥，得到DOTA晶体183g，收率78%。MS(M+1)=405.4。
步骤2：
在带搅拌回流装置的三口瓶中加入DOTA(20g，0.05mol)，二氯亚砜200ml，搅拌，加热回流4h，冷却后减压蒸去二氯亚砜液体，再加入100ml干燥的THF，减压蒸去溶剂，得到固体酰氯。将此得到的固体酰氯溶于250ml干燥的二氯甲烷，加入二异丙基乙胺20ml，搅拌，冰浴下加入(Z)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烯(4g，0.0125mol)，撤去冰浴，缓慢升温至30℃，反应3h，TLC跟踪。反应结束后加入冰水100ml，搅拌30min，减压蒸去有机溶剂。在水相中用浓盐酸调节pH值到2，有固体析出，过滤得到白色固体，用乙醇-水溶液重结晶，得到目标产物22.8g，收率65%。MS(M+1)=703.8。
实施例3
(Z)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙烯(20g，63mmol)溶于200ml二氯甲烷，加入二异丙基乙胺13ml，搅拌，冰浴下加入1,1’-羰基二咪唑(12.3g，76mmol),反应1.5h后加入轮环藤宁(13g，76mmol)的DMF(100ml)溶液，加完后室温反应过夜，TLC跟踪。反应结束后，将反应液浓缩至干，用快速柱色谱分离，分离条件为洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺=9/1/0.5，得到目标产物23g，收率71%。MS(M+1)=514.6。
实施例4
1,4,7,10-四氮杂环十二烷(20g，0.116mol)溶于200mlDMF中，加入N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醛(20.8g，0.17mol)，搅拌，加热到100℃，反应2h，反应结束后，冷却到室温。将反应液倒入500ml水中，并在室温下放置过夜。然后用氯仿萃取3次，每次200ml，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，即得到1-甲醛-1,4,7,10-四氮杂十二烷。
将上一步得到的固体溶于350ml二氯甲烷中，加入碘甲烷(49.5g，0.35mol)，氢氧化钾20g，加热到50℃，搅拌反应3h。反应完成后，冷却，过滤，将滤液浓缩至干。将得到的固体用200ml乙醇溶解后，加入10%的硫酸溶液100ml，加热到50℃，搅拌反应5h。反应结束后，冷却，用10%的氢氧化钾调节pH值到9.5，加入二氯甲烷萃取3次，合并有机层，干燥后浓缩至干。快速柱色谱分离，分离条件为洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺=9/1/0.5，得到4,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷16.7g，收率60%。MS(M+1)=215.4。
在三口瓶中加入(Z)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙烯(31.5g，0.1mol)，二氯甲烷300ml，二异丙基乙胺20ml，搅拌，冰浴下加入2-氯乙酰氯(11.3g，0.1mol)，加完后升温到25℃，反应3h，TLC跟踪。反应结束后，分别用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到的粗品直接用于下步反应。
将上步得到的粗品溶于300ml DMF中，加入PdCl2(17.7g，0.1mol)，四丁基氯化铵(27.8g，0.1mol)，4,7,10-三甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(21.4g，0.1mol)，搅拌，加热到80℃，反应10h，TLC跟踪。反应结束后，降温。将反应液倒入500ml冰水中，分别用300ml二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用快速柱色谱分离，洗脱剂二氯甲烷/甲醇/三乙胺=9/1/0.5，得到纯品25g，收率47.4%。MS(M+1)=570.7。
按照以上相似的方法，本专利还制备了以下化合物：
锌盐配合物的制备
将1mmol化合物溶于100ｍＬ无水乙醇中，缓慢滴加含有1mmolZn(ClO4)2·6H2O的无水乙醇溶液，室温搅拌2ｈ，过滤，真空干燥分别得到以下几种化合物：
铂盐配合物的制备
将1mmol化合物溶于100ｍＬ无水乙醇中，缓慢滴加含有加入K2PtCl4(0.42g，1mmol)水溶液(5mL)后将温度升至50℃避光反应12h。反应液减压浓缩后加入丙酮(20mL)析出深蓝色沉淀，沉淀用少量丙酮洗涤3次,再经真空干燥后分别得到以下几种化合物：
实施例60 药物制剂配方
本发明提供了几种用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物组合物的配方，其药物组合物有片剂、胶囊、注射剂、气雾剂等。以下以“活性化合物”表示本发明所示的化合物。
注射剂(a) （50mg/ml）
活性物质 5.0%w/v
1M氯化钠溶液 15.0%w/v
0.1M盐酸溶液调节pH至7.6
PEG400 4.5%w/v
加水至100%
注射剂(b) （10mg/ml）缓冲溶液(pH6)
活性物质 1.0%w/v
磷酸钠 2.26%w/v
柠檬酸 0.38%w/v
PEG400 3.5%w/v
加水至100%
实施例61 裸小鼠移植瘤的疗效实验
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。裸小鼠皮下分别接种人肝癌Bel-7402细胞、结肠癌HT-29细胞、胃癌SGC-7901细胞和非小细胞肺癌A549细胞，待肿瘤生长至100-250mm3后，将动物随机分组(d0)。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积（V）计算公式为：
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽；
T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
将所试样品均用50%PEG400蒸馏水稀释成所需浓度。用药方式为每天给药1次，腹腔注射，连用21天。分别对实施例1、3、4、34、36、37、47、49、50所示化合物对人肝癌Bel-7402、胃癌SGC-7901细胞和非小细胞肺癌A549细胞的裸小鼠移植瘤的疗效进行了试验，其结果如表2所示。
表2 活性化合物多种癌细胞裸小鼠移植瘤的疗效
结论：本发明所示化合物在试验条件下显著抑制人肝癌Bel-7402、胃癌SGC-7901细胞和非小细胞肺癌A549细胞裸小鼠移植瘤的生长，尤其是其金属配合物具有更明显的抑制肿瘤细胞的效果。

Claims (10)

1.一种含有下面通式（Ⅰ）表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药
其中
A环表示可被任意取代的大环多胺化合物；
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自烷基，卤代烷基；
R2独立地选自一个或多个以下基团：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
n是0，1，2。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有下述通式（Ⅱa）
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R4，R5独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R6独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有下述通式（Ⅱb）
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R7，R8，R9独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R10独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有下述通式（Ⅱc）
其中
L是一个连接基团，可以是以下几种结构中的一种：
R1独立地选自甲基，乙基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基；
R3独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基；
R11，R12，R13独立地选自：取代的烷基，取代的芳基，取代的杂环芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基；
R14独立地选自氢，取代的烷基，取代的芳基，卤素，羟基，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，氰基，羧基，烷氧羰基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；
n是0，1，2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，优选自：
6.根据权利要求1所述的化合物，其分子可以与含有金属离子的盐配位；其中阳离子可以是主族金属离子或过渡金属离子，阴离子可以是常见的有机或无机的阴离子。
7.根据权利要求6所述的化合物，所述金属离子优选自Zn2+，Cu2+，Fe2+，Fe3+，Pt2+，Cr3+，Ni2+，Co2+，Mn2+，Ag+，Pd2+，La3+，Eu3+，Ir3+，Gd3+，Tb4+，Lu3+，Ca2+。
8.根据权利要求6所述的化合物，所述阴离子优选自F-，Cl-，Br-，I-，SO4 2-，SO3 2-，NO3 -，PO4 3-，PO3 3-，ClO4 -，ClO3 -，BrO4 -，IO4 -，草酸根离子，马来酸根离子，苹果酸根离子，柠檬酸根离子，丁二酸根离子。
9.一种药物组合物，其特征在于，它含有治疗有效量的如权利要求1-8任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1-8任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中或在制备治疗与肿瘤相关的疾病的药物中的应用；
所述各种肿瘤包括：肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、肾癌、胆管癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、支气管癌、黑色素瘤、腺癌、汗腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、囊性腺癌、胶质细胞瘤、星型细胞瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛血管瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、破骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、股囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、内皮瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤。
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