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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberCN103421057 A
Publication typeApplication
Application numberCN 201310353598
Publication dateDec 4, 2013
Filing dateAug 14, 2013
Priority dateAug 14, 2013
Also published asCN103421057B
Publication number201310353598.8, CN 103421057 A, CN 103421057A, CN 201310353598, CN-A-103421057, CN103421057 A, CN103421057A, CN201310353598, CN201310353598.8
Inventors徐云根, 屠哲玮, 何广卫, 唐琰, 何书英, 孙菁, 司崇静, 刘坤
Applicant合肥医工医药有限公司, 中国药科大学
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: SIPO, Espacenet
康普瑞汀氨基糖缀合物、其制法及其医药用途
CN 103421057 A
Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类康普瑞汀(CombretastatinA-4,CA-4)与氨基糖的缀合物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管的抑制作用。本发明的化合物具有良好的水溶性。药理实验显示,本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用,同时,对人及小鼠肿瘤细胞也有较好的抑制作用。因此,本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。
Claims(7)
1.通式(I)的化合物或其水合物: 其中R代表:H、卤素、羟基X1〜C6的烷氧基、C1〜C6的烷基、羟甲基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或氨甲基; G-NH-代表:
2.权利要求1的化合物或其水合物,其中R代表:H、齒素、羟基、甲基、羟甲基、硝基或M基; G-NH-代表:
3.权利要求2的化合物或其水合物,其中R代表:H、羟基或氨基; G-NH-代表:
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物,其中的水合物以结晶水的形式存在,结晶水的摩尔当量从0.5到10。
5.一种药物组合物,其中含有权利要求1至4中任一项的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的 用途,其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。
Description

康普瑞汀氨基糖缀合物、其制法及其医药用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类康普瑞汀(Combretastatin A_4, CA-4)与氨基糖的缀合物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管的抑制作用。

背景技术

[0002] 肿瘤血管阻断剂(Vascular Disrupting Agents, VDA)能够选择性破坏已形成的肿瘤血管网的内皮细胞和周细胞,进而快速切断肿瘤血供,诱发肿瘤细胞发生缺血坏死,能有效阻止肿瘤的生长和转移。因此,VDA与传统抗肿瘤药物相比有巨大的优势,但目前在临床研究的VDA存在心血管及神经系统毒性。因此开发疗效好、毒副作用小的VDA是目前该类药物的研究重点。

[0003] 康普瑞汀是从南非的Combretum Caffnom树皮中分离出来的小分子VDA,其能结合血管内皮细胞微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点,导致微管蛋白的聚合,进而改变其内皮细胞的骨架结构与形态,增强其血管渗透性、扰乱血流,从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡,导致次级肿瘤细胞死亡。尽管康普瑞汀具有潜在的生物活性,但其低水溶性和低生物利用度限制了进一步的应用。因此,人们对CA-4的结构进行改造,以期获得具有更好水溶性、化学稳定性和生物利用度的活性先导物。研究发现,在康普瑞汀的双键上引入一个胺甲酰基后得到的化合物(如CA-4-1〜CA-4-4)的细胞毒作用弱于康普瑞汀,但对微管蛋白聚合

的抑制活性强于康普瑞汀。

[0004]

[0005] 氨基糖类化合物具有良好的分子识别性和生物相容性等优点,某些N-酰基氨基糖衍生物具有一定的肿瘤血管生成抑制活性。专利CN101591364和CN101591369公开了一系列N-糖基苯丙烯酰胺衍生物,如化合物XY018和XY023对bFGF (basic fibroblastgrowth factor,碱性成纤维细胞生长因子)刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖具有良好的抑

制作用。

[0006]

发明内容

[0007] 本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物。本发明的化合物具有良好的水溶性。药理实验显示,本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用,同时,部分化合物对人及小鼠肿瘤细胞也有较好的抑制作用。因此,本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。

[0008] 本发明的化合物通式I如下:

[0009]

[0010] 其中R代表:H、卤素、羟基、Ci〜C6的烷氧基、C1〜C6的烷基、羟甲基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或氨甲基。

[0011] R优选代表:H、卤素、羟基、甲基、羟甲基、 硝基或氨基。

[0012] R进一步优选代表:H、羟基或氨基。

[0013] 其中G - NH-代表以下任一结构:

[0014]

[0018] 本友明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效,其中的水合物以结晶水的形式存在,结晶水的摩尔当量从0.5到10。

[0019] 本发明部分化合物是:

[0020] N- (2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β -D-吡喃葡萄糖基)_ (E) _3_ (3’ -羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-1)

[0021] N-(2, 3,4, 6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3’ -羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-2)

[0022] N-(I, 3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β -D-吡喃葡萄糖基)_ (E) _3_ (3’ -羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-3)

[0023] N-(I, 3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)_ (E) _3_ (3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-4)

[0024] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-5)

[0025] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基_1_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-6)

[0026] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)_3-(4’_甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-7)

[0027] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)_3-(4’_甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-8)

[0028] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E) -3- (3’ -氯-4’ -甲氧基苯基)-2- (3”,4”,5” -三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_9)

[0029] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3-(3’_氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_10)

[0030] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3-(3’_氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-1l)

[0031] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3-(3’_氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_12)

[0032] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3-(3’_氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_13)

[0033] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’_氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_14)

[0034] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3-(3’_氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_15)

[0035] N-(l, 3, 4, 6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3-(3’_氟-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_16)

[0036] N-(2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-17)

[0037] N-(2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3,,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-18)

[0038] N-(l,3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3,,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-19)

[0039] N-(l,3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3,,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-20)

[0040] N- (2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β -D-吡喃葡萄糖基)_ (E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-21)

[0041] N-(2, 3,4, 6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-22)

[0042] N-(I, 3,4,.6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β -D-吡喃葡萄糖基)_ (E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-23)

[0043] N-(I, 3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)_ (E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-24)

[0044] N-(2, 3,4, 6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-25)

[0045] N- (2,3,4,6_ 四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β -D-吡喃半乳糖基)_ (E) _3_ (3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-26)

[0046] N-(l,3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E) _3_(3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-27)

[0047] N-(I, 3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)_ (E) _3_ (3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-28)

[0048] N-(1-脱氧_β -D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-29)

[0049] N-(1-脱氧_β -D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-30)

[0050] N-(2-脱氧_β -D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-31)

[0051] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-32)

[0052] N-(1-脱氧-β -D-吡喃葡萄糖基)-(E) -3- (4,-甲氧基苯基)-2- (3”,4”,5三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-33)[0053] N-(1-脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)-(E) -3- (4,-甲氧基苯基)-2- (3”,4”,5,,-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-34)

[0054] N- (2-脱氧-β -D-吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (4’ -甲氧基苯基)_2_ (3”,4”,5三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-35)

[0055] N- (2-脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (4’ -甲氧基苯基)_2_ (3”,4”,5三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-36)

[0056] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -氯_4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-37)

[0057] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -氯_4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-38)

[0058] N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -氯_4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-39)

[0059] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -氯_4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-40)

[0060] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -氟-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-41)

[0061] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -氟-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-42)

[0062] N-(2-脱氧-β-D-吡.喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -氟-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-43)

[0063] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -氟-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-44)

[0064] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-45)

[0065] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-46)

[0066] N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-47)

[0067] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-48)

[0068] N-(1-脱氧_β -D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -硝基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-49)

[0069] N-(1-脱氧_β -D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -硝基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-50)

[0070] N-(2-脱氧_β -D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -硝基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-51)

[0071] N-(2-脱氧_β -D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3_(3’ -硝基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-52)

[0072] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-53)

[0073] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3_(3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-54)

[0074] N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3_(3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-55)

[0075] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3_(3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-56)

[0076] 本发明通式化合物(I)的制备方法如下:

[0077] 其中关键中间体I的制备方法如下:

[0078]

[0079]目标化合物(I)的制备方法如下:

[0080] (I)当 G-NH2=G1-NH2 〜G4-NH2、G11-NH2 或 G12-NH2, R=H,卤素、羟基、C1 〜C6 的烷氧

基、C1〜C6的烧基、轻甲基或硝基时,合成路线如下:

[0081]

[0082] 反应物A为草酰氯、二氯亚砜或三乙胺/EDCI/HOBt ;溶剂A为DMF。

[0083] 其中当R=NH2时,合成路线如下:

[0084]

[0085] 还原剂为Fe/HCl或SnCl2 ;溶剂B为含水乙醇或含水甲醇。

[0086] (2)当 G-NH2=G5-NH2 〜Gltl-NH2 时,合成路线如下:

[0087]

[0088] 反应物B为甲醇钠、乙醇钠或氨气;溶剂C为甲醇或乙醇。

[0089] 以下是本发明部分化合物的药理试验及结果。

[0090] 本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下:

[0091] 材料:人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞株。

[0092] 溶液配制:

[0093] (I)PBS 溶液

[0094] NaC18.0Og, KC10.20g, Na2HPO4.12Η203.49g,KH2PO40.20g,加三蒸水溶解后,定容至1000ml,高压灭菌后4C保存备用。

[0095] (2) 0.25%胰蛋白酶溶液

[0096] 称取胰蛋白酶0.25g,加入PBS溶液,磁力搅拌至完全溶解,定容至100ml,过滤除菌后一 20C保存备用。

[0097] (3)噻唑兰(MTT)溶液

[0098] 称取MTT50mg,加入PBS使其终体积为10ml,磁力搅拌至完全溶解后,过滤除菌,4 V避光保存,两周内使用有效。

[0099] 稀释方法:用二甲亚砜(DMSO)将所有被测化合物配制为浓度10_2M的母液,临用前用细胞培养液配成所需浓度。

[0100] 操作流程:

[0101] 使用噻唑兰(MTT)法进行测定,主要步骤如下:

[0102] (I)取处于指数生长期状态良好的人静脉内皮细胞(HUVEC)—瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化液,消化I〜2min,倒置显微镜下可见胞质回缩、细胞变圆、细胞间隙清晰时,立即翻转培养瓶,加入少许含10%新生牛血清的DMEM培养液终止消化,缓缓吹下瓶壁细胞,制成细胞悬液。

[0103] (2)取细胞悬液接种于96孔板上,100 μ I/孔,每孔约5000个细胞,置恒温C02

培养箱中培养24小时。

[0104] (3)将细胞对照组(含10%胎牛血清的DMEM)、加药组(含10%胎牛血清的DMEM和最终浓度分别为10-5mol/L、10-6ymol/L、10-7ymol/L的待检测药物),100 μ I/孔,培养24小时。

[0105] (4)每孔加入 5mg/ml 的 MTT 溶液 20 μ 1,37C孵育 4h。

[0106] (5)吸去上清液,加入DMSO, 150 μ I/孔,平板床上振摇5分钟。

[0107] (6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值。

[0108] 表1.本发明部分化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的IC5tl(mol/L)[0109]

[0110] 表I中化合物代号对应的化学结构同实施例。

[0111] 药理测试结果表明,本发明的部分化合物,如1-1、1-3、1-6、1-9、1-25、1-29、1-30、1-31和1-34对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖有明显的抑制作用,并且优于CA-4。

[0112] 本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物,其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

[0113] 一般地,本发明的CA-4衍生物用于治疗时,人用剂量范围为Img〜5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度,使用剂量超出该范围。

具体实施方式

[0114] 实施例1

[0115] N-(2, 3,4, 6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-1)的制备

[0116] (E)-3-(3羟基-4’ -甲氧基)苯基-2-(3”,4”,5”_三-甲氧基)苯基-丙烯酸(Ia)

[0117] 在500ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(50g,0.22mol)、3_羟基-4-甲氧基苯甲醛(34g,0.22mol)、62.5ml三乙胺和150ml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应4h,停止加热,滴加浓盐酸200ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应,过滤,固体用IOOml乙醇重结晶,得黄色针状物47.5g,产率为61%,m.p.184〜186C (文献值:184〜1860C [Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853-3864])

[0118] 1Hnmr(SoomHzjDmSo), δ (ppm):12.42(m, s,⑶OH), 8.95(m, s, OH), 7.57(m, s,=CH),6.81 (1H, d, J=8.7Hz, 5,-ArH),6.61 (1H, dd, J=2.1Hz, J=8.4Hz, 6,-ArH),6.54 (1H, d,J=2.1Hz, 2’ -ArH),6.44 (2H, s, 2” & 6”_ArH),3.73 (3H, s, OCH3),3.72 (3H, s, OCH3),3.69 (6H,s, 2 X OCH3).N- (2, 3, 4, 6-四-0-乙酸基-1-脱氧 _ β -D-批喃匍萄糖基)- (E) -3- (3’ -轻基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-1)[0119]将 G1-NH2(0.4g, 1.15mmol)溶于 DMF(6ml),先后分批加入 la(0.41g, 1.15mmol)

,EDCI (0.22g, 1.15mmol),H0Bt(0.16g, 1.15mmol),室温搅拌 24h。停止反应,用乙酸乙酯(3 X 20ml)提取,有机层依次用水(2 X 50ml)饱和食盐水(2 X 50ml)洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压旋除溶剂得黄色泡沫状固体0.9g,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1),得微黄色固体 0.3g,收率 38.2%, m.p.92-95C ;

[0120] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (ppm):7.72 (m, s, -CH=), 6.70 〜6.62 (3Η, m, 5,-ArH, 6,-ArH&2,-ArH), 6.41 (2Η, s, 2”&6”-ArH),6.29 (1Η, d, J=9Hz, NH),5.42 (1H, brs, -ArOH),5.37 〜5.27 (2Η, m, H_l, H_2),5.05 (1H, t, J=9.6Hz, H_3),4.83 (1H, t, J=9.6Hz, H_4),4.33 (1H, dd, J=4.2Hz, J=12.3Hz, H_6a),4,13 〜4.05 (2H, m, H-6b&H_5),3.96 (3H, s, -ArOCH3),3.85 (3H, s,4”-Ar0CH3), 3.84 (6H, s, 3”&5”_Ar0CH3),2.08,2.02,1.98, 1.97 (each3H, each s, 4X0Ac);

[0121] IR(cm_1): 3404 (OH),2944 (CH),1751 (ester, C=O), 1670 (amide, C=O), 1581,1511,I234 (OCH3), 1127 (OAc),1038 (OCH3)

[0122] MS (ESI(+)70eV, m/z): 690.2 [M+H]+; MS (ESI (-) 70V, m/z): 724.4 [M+C1F;

[0123] HR-MS (1: TOF MS ES (+)5.96e4):Calc.Mass:712.2217, C33H39NO15Na.FoundMass: 712.2223.[0124] 实施例2

[0125] N-(2, 3,4, 6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3’ -羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-2)的制备

[0126]将 G2-NH2 (0.4g, 1.15mmol), la (0.41g, 1.15mmol)经同 I_1 操作得微黄色固体0.32g,收率 40.8%, m.p.118-120C ;

[0127] 1H-匪R(300MHz,. CDCl3) δ (ppm):7.73 (1Η, s, -CH=), 6.66 〜6.61 (3Η, m, 5’ -ArH, 6,-ArH&2,-ArH),6.42 (2Η, s, 2” &6” -ArH),6.29 (1Η, d, J=9.6Hz, NH),5.43 (1Η, brs,-ArOH), 5.42(1Η, s, Η-4), 5.34(1Η, t, J=9.3Hz, H-l), 5.12 〜5.11 (1Η, m, Η_2),5.01 〜4.98 (1Η, m, Η_3),4.13 〜4.09 (3Η, m, Η_5, H_6a and H_6b),3.97 (3Η, s, 4,_Ar0CH3),3.85 (9H, s, 4”-ArOCH3,3”&5”-ArOCH3),2.14,2.04,1.99,1.98 (each3H, each s, 4X0Ac);

[0128] IR(cm_1): 3407 (OH),2941 (CH),1750 (ester, C=0), 1677 (amide, C=0), 1581,1509,I229 (OCH3), 1126 (OAc), 1082 (OCH3), 1051

[0129] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 690.2 [M+H] +; MS (ESI (-) 70V, m/z): 688.0 [M_H] ^;

[0130] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 5.85e3): Calc.Mass: 712.2217,C33H39N015Na.FoundMass: 712.2221.[0131] 实施例3

[0132] N-(l,3,4,6-四 _0_ 乙酰基 _2_ 脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_(3,-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-3)的制备

[0133]将 G3-NH2.HCl (1.15g, 3mmol)溶于 DMF (12ml),滴加三乙胺(0.42ml, 3mmol)。先后分批加入 Ia (1.08g, 3mmol),EDCI (0.58g, 3mmol),HOBt (0.41g, 3mmol),室温搅拌 24h。反应液加入二氯甲烷(80ml),水洗(2X 100ml),饱和食盐水洗(3X 100ml),无水硫酸镁干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,得黄色糖浆状粗品2g,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1),得白色固体 0.39g,收率 18.9%, m.p.78-80C ;

[0134] 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.70 ( I H, s , -CH = ) , 6.68 〜6.65 (1H, m, 5’_ArH), 6.60 〜6.58 (2H,m, 6’-ArH&2’_ArH),6.33 (2H, s, 2”&6”_ArH),5.66(1H, d, J=8.7Hz, NH), 5.51 (1H, d, J=9.6Hz, H-l), 5.17 — 5.02 (2H, m, H_3, H_4),4.44 〜4.35 (1H,m, H-2),4.26 (1H, dd, J=4.6Hz, J=12.5Hz, H_6a),4.16 (1H, brs, -ArOH), 4.13 — 4.09 (1H, m,H-6b),3.96 (3H, s, 4’ -ArOCH3),3.85 (3H, s, 4”_ArOCH3),3.83 (6H, s, 3 ”&5 ”_ArOCH3),3.77 〜

3.74 (1H, m, H_5), 2.10, 2.09, 2.01, 2.0O (each3H, each s, 4 X OAc);

[0135] IR(cm_1): 3400 (OH),2941 (CH),1753 (ester, C=O), 1665 (amide, C=O), 1581,1512,I234 (OCH3), 1127 (OAc),1038 (OCH3)

[0136] MS (ESI (-) 70V, m/z): 688.0 [M_H] ^;

[0137] HR-MS (1: TOF MS ES (-) 6.50e3): Calc.Mass: 688.2241,C33H38NO15.FoundMass: 688.2245.[0138] 实施例4

[0139] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基_1_脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)-(E)-3_(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-5)的制备

[0140] (E)-3-(4,-甲氧基)苯基-2-(3”,4”,5”_三甲氧基)苯基-丙烯酸(Ib)

[0141] 在500ml三颈瓶中加入3,4, 5_三甲氧基苯乙酸(IOg, 44.2mmol)、4_甲氧基苯甲醛(5.4ml, 44.2mmol)、IOml三乙胺和IOOml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应20h,停止加热,滴加浓盐酸60ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应过滤出固体,用约IOOml乙醇重结晶,得黄色针状物4.4g,产率为28.9%,m.p.209〜21 TC (文献值:212C [Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853 〜3864.])

[0142] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3_(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-5).[0143] G1-NH2 (0.9g, 2.6mmol), Ib (0.9g, 2.6mmol)经同 1-1 操作得淡黄色固体 0.8g,收率45.4%, m.p.83-85 C ;

[0144] 1H-MffiOOOMHz, CDCl3) δ (ppm):7.78 (1H, s, -CH=), 7.00 (2Η, d, J=8.8Hz, 2,-ArH,6’-ArH),6.71 (2Η, d, J=8.8Hz, 3’_ArH, 5’_ArH),6.41 (2H, s, 2”&6”_ArH),6.29 (1H, d, J=9Hz, NH), 5.38 — 5.27 (2H, m, H-l, H-2),5.05 (1H, t, J=9.7Hz, H_3),4.84 (1H, t, J=9.5Hz, H_4),4.34 (1H, dd, J=4.1Hz, J=12.5Hz, H_6a),4.10 〜4.06 (1H, m, H_6b),3.96 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.87 (1H, m, H-5),3.84 (6H, s, 3 ”&5 ”_Ar0CH3),3.77 (3H, s, 4’ -ArOCH3),2.08,2.02 (each3H, eachs, 2 X OAc),1.98,(6H, s, 2 X OAc);

[0145] IR(cm_1):2941 (CH),1751 (ester, C=0), 1676 (amide, C=0), 1603,1513,1384,1236 (OCH3), 1127 (OAc),1037 (OCH3)

[0146] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 674.3 [M+H] +;

[0147] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 7.22e3): Calc.Mass: 696.2268, C33H39NO14Na.FoundMass: 696.2272.[0148] 实施例5

[0149] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基_1_脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)-(E)-3_(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-6)的制备

[0150] G2-NH2 (0.9g, 2.6mmol),Ib (0.9g, 2.6mmol)经同 1-1 操作得淡黄色固体 0.6g,收率34.1%,m.p.76-78 0C ;[0151] 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm):7.78 (1H, s, -CH=), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz, 2,-ArH, 6’-ArH),6.71 (2H, d, J=8.9Hz, 3’_ArH, 5’_ArH),6.43 (2H, s, 2”&6”-ArH),6.29 (1H, d, J=9.3Hz, NH),5.43 (1H, d, J=3.4Hz, H_4),5.35 (1H, t, J=9.3Hz, H-l),5.14 (1H, dd, J=3.5Hz, J=I0.3Hz,H-3),4.98 (1H, t, J=9.5Hz, H-2), 4.13 — 4.07 (3H, m, H-5, H-6a&H_6b),3.98 (3H, s, 4 ^-ArOCH3),3.85 (6H, s, 3”&5”-Ar0CH3), 3.77 (3H, s, 4’-ArOCH3),2.14,2.04,1.99,1.96 (each3H, eachs, 4 X OAc);

[0152] IR(cm_1):2936 (CH),1750 (ester, C=O), 1679 (amide, C=O), 1603,1513,1371,1231 (OCH3), 1177,1127 (OAc), 1052 (OCH3),910

[0153] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 674.2 [M+H] +;

[0154] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 7.64e3): Calc.Mass: 696.2268, C33H39NO14Na.FoundMass: 696.2273.[0155] 实施例6

[0156] N-(2,3,4,6_四_0_乙酰基-1-脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’ -氯-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_9)的制备

[0157] (E)-3-(3,-氯-4’ -甲氧基)苯基_ 2_ (3”,4”,5” -三甲氧基)苯基-丙烯酸(Ic)

[0158] 在250ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(13.3g,58.8mmol)、3_氯-4-甲氧基苯甲醒(5g, 29.3mmol) > 13.3ml三乙胺和26.6ml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应18h,停止加热,滴加浓盐酸40ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应,过滤,固体用约IOOml乙醇重结晶,得黄色针状物7.0g,产率为63.1%,m.p.208〜210。。。

[0159] 1Hnmr(SoomHzjDmSo-CI6), δ (ppm):7.64(m, S,=CH), 7.1l 〜7.09(2H,m, 6,&2,-ArH),7.04 (1H, d, J=9.3Hz, 5’ -ArH),6.47 (2H, s, 2”& 6”_ArH),3.82 (3H, s, 4’ -ArOCH3), 3.71(3H, s, 4” -ArOCH3),3.69 (6H, s, 3” &5” -ArOCH3).[0160] N-(2, 3, 4, 6-四_0_乙酰基-1-脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)-(E) -3- (3’ -氯-4’ -甲氧基苯基)-2- (3”,4”,5” -三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_9)

[0161] G1-NH2 (0.9g, 2.6mmol),Ic (0.98g, 2.6mmol))经同 I_1 操作得淡黄色固体 0.7g,收率 38.2%, m.p.69-72 0C ;

[0162] 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm):7.69 (1H, s, -CH=), 7.05 (1Η, d, J=2.15Hz, 2,-ArH)

,6.91 (1Η, dd, J=2.15Hz, J=8.7Hz, 6’_ArH),6.72 (1Η, d, J=8.7Hz, 5’_ArH),6.40 (2H, s, 2,,&6,,_ArH),6.32 (1H, d, J=9.2Hz, NH), 5.36 — 5.28 (2H, m, H-l, H-2),5.04 (1H, t, J=9.6Hz, H-3),4.83 (1H, t, J=9.6Hz, H_4),4.32 (1H, dd, J=4.3Hz, J=12.5Hz, H_6a),4,14 〜4.09 (2H, m, H_6b&H-5),3.96 (3H, s, 4’-ArOCH3),3.85 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.84 (6H, s, 3 ”&5 ”_ArOCH3),2.07,2.04,2.02, 1.98 (each3H, each s, 4 X OAc);

[0163] IR (cm-1): 2943 (CH),1752 (ester, C=O),1678 (amide, C=O),1596,1505,1372,1236 (OCH3), 1127 (OAc),1064 (ArCl),1038 (OCH3);

[0164] MS (ESI(+)70eV, m/z): 708.2 [M+H]+; MS (ESI (-) 70V, m/z): 742.6 [M+C1F;

[0165] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 7.99e3): Calc.Mass: 730.1879, C33H38NO14NaCl.FoundMass: 730.1884.[0166] 实施例7

[0167] N-(2,3,4,6_四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(Ε)-3-(3’_氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1_10)的制备

[0168]将 G2-NH2 (0.9g, 2.Bmmol), Ic (0.98g, 2.Bmmol)经同 1-1 操作得白色固体 0.6g,收率 32.8%, m.p.93-95 0C ;

[0169] 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm):7.70 (1H, s, -CH=), 7.03 (1Η, d, J=2.15Hz, 2,-ArH)

,6.93 (1Η, dd, J=2.15Hz, J=8.75Hz, 6’_ArH), 6.73 (1Η, d, J=8.7Hz, 5’_ArH), 6.42 (2Η, s, 2”&6”-ArH),6.33 (1Η, d, J=9.25Hz, NH),5.43 (1Η, d, J=3.5Ηζ, Η-4),5.35 (1Η, t, J=9.3Ηζ, Η_1),5.14 (1Η, dd, J=3.5Hz, J=I0.3Ηζ, Η_3),4.98 (1Η, t, J=9.55Ηζ, Η_2),4,14 〜4.09 (3Η, m, Η_5, Η_6a&H-6b),3.97 (3Η, s, 4’-ArOCH3),3.86 (9Η, s, 4”_Ar0CH3,3”&5 ”_ArOCH3),2.14,2.04,2.00,1.96 (each3H, each s, 4 X OAc);

[0170] IR(cm_1):2941 (CH),1748 (ester, C=O), 1682 (amide, C=O), 1596,1505,1371,1234(OCH3), 1127 (OAc),1082 (ArCl),1063 (OCH3)

[0171] MS (ESI(+)70eV, m/z): 708.2 [M+H]+; MS (ESI (-) 70V, m/z): 742.6 [M+C1F;

[0172] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 3.10e4): Calc.Mass: 730.1879, C33H38NO14NaCl.FoundMass: 730.1883.[0173] 实施例8

[0174] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’_氯-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-1l)的制备

[0175] G3-NH2.HCl (1. 15g, 3mmol),Ic (1.2g, 3mmol)经同 1-3 操作得白色固体 0.6g,收率26.7%, m.p.119-121 C ;

[0176] 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm):7.67 (1H, s, -CH=), 7.005 (1H, d, J=2.2Hz, 2,-ArH),6.89(1H, dd, J=2.2Hz, J=8.7Hz, 6’_ArH), 6.72(1H, d, J=8.7Hz, 5’_ArH), 6.33(2H, s, 2”&6”_ArH),5.67 (1H, d, J=8.6Hz, NH),5.57 (1H, d, J=9.6Hz, H-l),5.14 (1H, t, J=9.4Hz, H-3),5.06 (1H, dd, J=9.3Hz, J=I0.35Hz, H_4),4.38 (1H, t, J=9.4Hz, H-2),4.26 (1H, dd, J=4.7Hz, J=I

2.45Hz, H-6a),4,13 〜4.10 (1H, m, H_6b),3.96 (3H, s, 4’ -ArOCH3),3.85 (3H, s, 4” -ArOCH3)

,3.84 (6H, s, 3,,&5”-ArOCH3),3.78 〜3.75 (1H, m, H-5), 2.11, 2.09, 2.01, 2.00 (each3H, eachs, 4 X OAc);

[0177] IR(cm_1):2939 (CH),1751 (ester, C=O), 1673 (amide, C=O), 1597,1504,1368,1233(OCH3),1128 (OAc),1077 (ArCl),1041 (OCH3)

[0178] MS (ESI (-) 70V, m/z): 742.6 [M+C1F ;

[0179] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 1.61e4): Calc.Mass: 730.1879,C33H38NO14NaCl.FoundMass: 730.1884.[0180] 实施例9

[0181] N-(2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-17)的制备

[0182] (E)-3-(3’,4’_ 二甲氧基)苯基-2_(3”,4”,5”-三甲氧基)苯基-丙烯酸(Ie)[0183] 在250ml三颈瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸(5g,22.lmmol)、3,4_ 二甲氧基苯甲醛(3.7g, 22.lmmol)、5ml三乙胺和50ml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应20h,停止加热,滴加浓盐酸30ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应,过滤,固体用约80ml乙醇重结晶,得黄色针状物纯品3g,产率为36.3%,m.p.205_208C。

[0184] 1HNMR (300MHz, DMS0_d6),δ (ppm):12.45 (1Η, brs, C00H),7.67 (1Η, s, =CH),6.88 (2H, s, 2,&6,-ArH), 6.54 (1H, s, 5,_ArH), 6.49 (2H, s, 2,,& 6”_ArH),3.73 (3H, s, 4,-ArOCH3), 3

• 71 (6H, s, 3” &5” -ArOCH3),3.68 (3H, s, 4” -ArOCH3),3.36 (3H, s, 3’ -ArOCH3).[0185] N-(2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-17)

[0186] G1-NH2 (0.9g, 2.6mmol),Ie (0.97g, 2.6mmol)经同 I_1 操作得淡黄色固体 0.5g,收率 27.4%, m.p.82-840C ;

[0187] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3) δ (ppm): 7.77 (1H, s, -CH=), 6.85 (1Η, dd, J=L 8Hz, J=8.4Hz, 6’-ArH),6.74 (1H, d, J=8.4Hz, 5’_ArH),6.46 (3H, s, 2’,2”&6”-ArH),6.32 (1H, d, J=9.2Hz, NH),5.39 〜5.31 (2H, m, J=9.5Hz, H-l, H-2),5.05 (1H, t, J=9.7Hz, H-3),4.84 (1H, t, J=9.5Hz, H-4),4.34 (1H, dd, J=4.1Hz, J=12.6Hz, H_6a),4.11 〜4.06 (1H, m, H_6b),3.92 (3H, s, 4,-ArOCH3),3.89 〜3.88 (1H, m, H-5),3.85 (6H, s, 3 ”&5 ”_ArOCH3), 3.81 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.49 (3H, s,3,-ArOCH3), 2.08, 2.02 (each3H, each s, 2 X OAc), 1.98 (6H, s, 2 X OAc);

[0188] IR(cm_1):2941 (CH),1753 (ester, C=0), 1676 (amide, C=0), 1581,1514,1383,1232 (OCH3), 1127 (OAc),1038 (0CH3)

[0189] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 704.3 [M+H] +;

[0190] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 7.89e3): Calc.Mass: 726.2374, C34H41NO15Na.FoundMass: 726.2378.[0191] 实施例10

[0192] N-(2,3,4,6-四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β _D_ 吡喃半乳糖基)-(E) _3_ (3,,4’ - 二甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-18)的制备

[0193] G2-NH2 (0.9g, 2.6mmol),Ie (0.97g, 2.6mmol)经同 I_1 操作得淡黄色固体 0.6g,收率 32.9%, m.p.72-740C ;

[0194] 1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm):7.75 (1H, s, -CH=), 6.83 (1Η, dd, J=L 85Hz, J=8.45Hz, 6’-ArH),6.73 (1H, d, J=8.45Hz, 5’-ArH),6.46 (2H, s, 2”&6”_ArH),6.45 (1H, d, J=2Hz, 2,_krH),6.31 (1H, d, J=9.3Hz, NH),5.42 (1H, d, J=3.4Hz, H_4),5.34 (1H, t, J=9.3Hz, H-l),5.13 (1H,dd, J=3.5Hz, J=10.3Hz, H-3),4.97 (1H, t, J=9.8Hz, H-2),4.11 〜4.08 (3H, m, H_6a, H_6b andH-5), 3.91 ( 3H, s, 4’ -ArOCH3),3.83 (6H, s, 3 ”&5 ”_Ar0CH3),3.82 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.47 (3H,s, 3,-ArOCH3), 2.12, 2.02, 1.98, 1.95 (each3H, each s, 4 X OAc);

[0195] IR(cm_1):2938 (CH),1750 (ester, C=0), 1677 (amide, C=0), 1580,1514,1371,

1235 (OCH3), 1127 (OAc),1052 (OCH3)

[0196] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 704.2 [M+H] +;

[0197] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 4.64e4): Calc.Mass: 726.2374, C34H41NO15Na.FoundMass: 726.2380.[0198] 实施例11[0199] N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-21)的制备

[0200] (E)-3-(3硝基-4’ -甲氧基)苯基-2-(3”,4”,5”_三-甲氧基)苯基-丙烯酸(If)

[0201] 在IOOml三颈瓶中加入3,4, 5_三甲氧基苯乙酸(2.4g, 10.6mmol)、3_硝基-4-甲氧基苯甲醒(1.92g, 10.6mmol)、2.4mI三乙胺和24ml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应12h,停止加热,滴加浓盐酸14.4ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应,过滤,固体用约150ml乙醇重结晶,得黄色针状物纯品1.86g,产率为45.0%,m.p.225-227C (文献值:2230C [Bioorg.Med.Chem.,2005,13(11):3853 〜3864.])

[0202] N- (2,3,4,6_ 四 _0_ 乙酰基-1-脱氧 _ β -D-吡喃葡萄糖基)_ (E) _3_ (3’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-21)

[0203] G1-NH2 (0.9g, 2.6mmol),If (1.0g, 2.6mmol)经同 1-1 操作得鹅黄色固体 0.75g,收$40.6%, m.p.80-82 0C ;

[0204] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (m, s, -CH=),7.53 (m, d, J=2.lHz, 2,-ArH),7.20 (1H, dd, J=2.1 Hz, J=8.85Hz, 6’_ArH),6.90 (1H, d, J=8.82Hz, 5’_ArH),6.40 (2H, s, 2,,&6,,_ArH),5.35 (1H, d, J=9.3Hz, NH),5.29 (1H, d, J=9.5Hz, H-l), 5.08 — 5.02 (1H, m, H-3),4.83 (1H,t, J=9.5Hz, H-2), 4.35 — 4.30 (1H, m, H_4),4.09 (1H, dd, J=4.6Hz, J=12.6Hz, H_6a), 3.98 —

3.96 (1H, m, H_6b),3.98 (3H, s, 4’ -ArOCH3),3.93 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.88 (1H, s, H-5), 3.85 (6H, s, 3”&5”-ArOCH3), 2.08,2.02 (each3H, each s, 2 X OAc) 1.98,(6H, s, 2 X OAc);

[0205] IR(cm_1):2943 (CH),1752 (ester, C=O), 1678 (amide, C=O), 1615,1533 (NO2), 1236 (OCH3), 1127 (OAc),103.9 (OCH3)

[0206] MS (ESI(+)70eV, m/z): 719.3 [M+H]+ ;MS (ESI (-) 70V, m/z): 717.2 [M-H]-;

[0207] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 2.98e4): Calc.Mass: 741.2119,C33H38N2O16Na.FoundMass:741.2124.[0208] 实施例12

[0209] N- (2,3,4,6-四-0-乙酰基-1-脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)_ (E) _3_ (3 ’ -硝基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-22)的制备

[0210] G2-NH2 (0.9g, 2.6mmol),If (1.0g, 2.6mmol)经同 1-1 操作得鹅黄色固体 0.8g,收率43.3%, m.p.100-102 C ;

[0211] 1H-NmrGoomHz, CDCl3) δ (ppm):7.75 (m, s, -CH=),7.51 (m, d, J=2.lHz, 2,-ArH),7.23 (1H, dd, J=2.1 Hz, J=8.9Hz, 6’_ArH),6.91 (1H, d, J=8.9Hz, 5’_ArH),6.42 (2H, s, 2,,&6”_ArH),6.39 (1H, d, J=9.4Hz, NH),5.44 (1H, d, J=3.3Hz, H_4),5.34 (1H, t, J=9.2,H-l),5.14 (1H, dd, J=3.4Hz, J=10.3Hz, H-3),4.98 (1H, t, J=9.8Hz, H-2), 4.13 — 4.09 (3H, m, H-5, H-6a&H_6b)

,3.97 (3H, s, 4’-ArOCH3),3.93 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.86 (6H, s, 3 ”&5 ”_Ar0CH3), 2.17, 2.04,2.00, 1.93 (each3H, each s, 4 X OAc);

[0212] IR(cm_1):2941 (CH),1750 (ester, C=0), 1680 (amide, C=0), 1615,1533 (NO2), 1371,1231 (OCH3), 1127 (OAc), 1085 (OCH3)

[0213] MS (ESI(+)70eV, m/z): 719.3 [M+H]+ ; MS (ESI (-) 70V, m/z):717.4[Μ_ΗΓ;

[0214] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 1.98e4): Calc.Mass: 741.2119,C33H38N2O16Na.FoundMass: 741.2123.[0215] 实施例13

[0216] N-(2, 3,4, 6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β _D_ 吡喃葡萄糖基)-(E) _3_ (3’ -氨基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-25)的制备

[0217]将 1-21 (0.6g, 0.83mmol)溶于 20ml 乙醇,NH4Cl (0.32g, 5.98mmol)溶于 6ml 水,合并两者,加入还原Fe粉(0.24g, 4.3mmol),升温回流3.5h,停止反应,用娃藻土滤除Fe粉,同时用乙醇洗涤滤渣,旋干滤液,分别加乙酸乙酯30ml,水20ml,分出有机层,并依次用水(2 X 20ml)洗,饱和NaHCO3 (I X 30ml)洗,饱和NaCl (2 X 30ml)洗,无水硫酸镁干燥4h,过滤,旋干,得棕黄色粘稠状粗品0.6g,硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=200/1),得黄色固体

0.45g,收率 78.3%,m.ρ.90-92 O ;

[0218] 1H-NMR (500MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 7.61 (1H, d, J=9.3Hz, NH), 7.29 (1H, s, -CH=), 6.83 〜6.74 (1H, m, 6,-ArH), 6.63 (1H, d, J=8.5Hz, 5,-ArH), 6.46 (1H, s, 2,-ArH), 6.41(2H, s, 2,,&6,,-ArH),5.47 (1H, t, J=9.3Hz, H-l),5.36 (1H, t, J=9.45Hz, H-2),5.00 (1H, t, J=9.4Hz, H-3),4.87 (1H, t, J=9.65Hz, H_4),4.63 (2H, s, NH2), 4.17 〜4.15 (1H, m, H_6a), 4.09 〜4.04 (2H, m, H-6b &H_5),3.74 (3H, s, 4’ -ArOCH3), 3.71 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.70 (6H, s, 3”&5”_ArOCH3), 1.99, 1.98, 1.95, 1.93 (each3H, each s, 4 X OAc);

[0219] IR(cm_1): 3407 (NH2),2941 (CH),1753 (ester, C=O), 1677 (amide, C=O), 1582,1514,

1236 (OCH3), 1126 (OAc),1037 (OCH3)

[0220] MS (ESI (+) 70eV, m/z): 689.3 [M+H] +;

[0221] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 2.31e4): Calc.Mass: 689.2558,C33H41N2O14.FoundMass: 689.2563.[0222] 实施例14

[0223] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-29)的制备

[0224] 1-1 (0.4g, 0.58mmol)溶于5ml甲醇钠/甲醇溶液,室温搅拌4h,停止反应,调节pH值到6,将溶液旋干,粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=10/1),得微黄色纯品0.20g,产率为 66.1%,m.p.125 〜127 O ;

[0225] 1H-NMR (500MHz, DMS0_d6) δ (ppm): 8.87 (1H, s, -ArOH),7.62 (1H, d, J=9.0Hz, NH),7

• 30 (1H, s, -CH=),6.79 (1H, d, J=8.5Hz, 5’-ArH),6.55 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.4Hz, 6’-ArH),6.52 (1H, d, J=2.1Hz, 2’-ArH),6.47 (2H, s, 2”&6”_ArH),4.96 〜4.81 (3H, m, OH-2, 3&4),4.45 〜

4.43 (1H, m, OH-6),3.80 〜3.75 (2H, m, H-1and H-2),3.73 (3H, s, 4,-ArOCH3),3.72 (3H, s, 4”-ArOCH3),3.68 (6H, s, 3 ”&5 ”_ArOCH3),3.44 〜3.40 (1H, m, H-3),3.21 〜3.12 (3H, m, H-5, H_6aand H-6b),3.07 〜3.03 (1H, m, H_4);

[0226] 1H-NMR (300MHz, DMS0_d6+D20) δ (ppm):7.31 (1H, s, -CH=), 6.81 (1H, d, J=8.6Hz, 5’-ArH),6.58 (1H, dd, J=L 9Hz, J=8.6Hz, 6’_ArH) ,6.51 (1H, d, J=L 9Hz, 2’_ArH),6.47 (2H, s, 2”&6” -ArH),4.83 (1H, d, J=8.7Hz, NH),3.80 〜3.78 (2H, m, H-1and H-2),3.75 (3H, s, 4,-ArOCH3),3.74 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.69 (6H, s, 3 ”&5 ”_ArOCH3),3.46 〜3.41 (1H, m, H-3),3.24 〜3.19 (3H, m, H-5, H_6aand H_6b),3.10 〜3.08 (1H, m, H_4);

[0227] IR(cm_1): 3411 (OH),2937 (CH),1654 (amide, C=0), 1583,1510,1240 (OCH3), 1125,I079 (OCH3),1026

[0228] MS (ESI(+)70eV, m/z):522.1 [M+H]+; MS (ESI (-) 70V, m/z): 556.3 [M+C1]_;

[0229] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 5.126e4): Calc.Mass: 544.1795, C25H31NO11Na.FoundMass: 544.1799.[0230] 实施例15

[0231] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-30)的制备

[0232]取 1-2 (0.4g, 0.58mmol),经同 1-29 操作得微黄色固体 0.22g,收率 72.7%,m.p.126-128C ; 1H-NMR (500MHz, DMS0_d6) δ (ppm):8.87 (1H, s, -ArOH),7.42 (1H, d, J=9.1Hz, NH),7

• 33 (1H, s, -CH=),6.79 (1H, d, J=8.5Hz, 5’-ArH),6.55 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz, 6’-ArH),6.51 (1H, d, J=2.0Hz, 2,-ArH),6.49 (2H, s, 2”&6”_ArH),4.83 〜4.78 (2H, m, OH-2, 3),4.72 〜

4.69 (1H, m, OH-4), 4.55 〜4.53 (1H, m, OH-6),4.27 (1H, d, J=5Hz, H-l),3.79 (1H, s, H_4),3.73 (3H, s, 4,-ArOCH3), 3.72 (3H, s, 4”-ArOCH3),3.69 (6H, s, 3” &5”-ArOCH3),3.67 〜

3.66 (2H, m, H-2, H-3),3.43 〜3.40 (2H, m, H_6a and H_6b),3.36 〜3.35 (1H, m, H-5);

[0233] 1H-匪R (300MHz, DMS0_d6+D20) δ (ppm):7.34 (1H, s, -CH=), 6.81 (1H, d, J=8.6Hz,5,-ArH),6.59 (1H, dd, J=2.0Hz, J=8.6Hz, 6,-ArH),6.51 (1H, d, J=2.0Hz, 2,-ArH),6.49 (2H,s, 2” &6” -ArH), 4.81 (1H, d, J=8.4Hz, NH),3.80 (1H, s, H_4),3.78 (1H, m, H-l),3.74 (3H, s,4’ -ArOCH3),3.73 (3H, s, 4”_Ar0CH3),3.69 (6H, s, 3”&5”_Ar0CH3),3.67 (1H, s, H-2),3.48 〜3.46 (1H, m, H-3),3.45 〜3.42 (2H, m, H_6a and H_6b),3.40 〜3.39 (1H, m, H-5);

[0234] IR(cm_1):3416 (OH), 1651 (amide, C=O), 1583,1512,1411,1240 (OCH3),1125,1084(OCH3), 1024MS (ESI(+)70eV, m/z):522.1 [M+H]+ ; MS (ES 1(-) 70V, m/z): 556.3 [M+C1]_;

[0235] HR-MS (1: TOF MS ES (+) 2.46e4): Calc.Mass: 544.1795, C25H31NO11Na.FoundMass:544.1800.[0236] 实施例16

[0237] N-(2-脱氧_β -D-吡喃葡萄糖基)-(Ε)-3_(3’ -羟基-4’ -甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”_三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-31)的制备

[0238]取 1-3 (0.4g, 0.58mmol),经同 1-29 操作得类白色固体 0.16g,收率 52.9%,m.p.122-124C。

[0239] 实施例17

[0240] N-(1-脱氧-β -D-吡喃半乳糖基)-(E) -3- (4,-甲氧基苯基)-2- (3”,4”,5,,-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(1-34)的制备

[0241]取 1-6 (0.39g, 0.58mmol),经同 1-29 操作得微黄色固体 0.18g,收率 61.5%,m.p.109-112C。

[0242] 实施例18

[0243] 片剂

[0244] 取实施例1中所得化合物0.5g,淀粉2g,糊精Ig混合,用适量30%乙醇作湿润剂,制粒,压片。

Patent Citations
Cited PatentFiling datePublication dateApplicantTitle
CN101591364A *May 30, 2008Dec 2, 2009中国药科大学氨基糖衍生物、其制法及其医药用途
CN101591369A *May 30, 2008Dec 2, 2009徐云根N-糖基-3-芳基丙烯酰胺衍生物、其制法及其医药用途
CN102219811A *Apr 14, 2011Oct 19, 2011中国药科大学Ca-4衍生物、其制法及其医药用途
WO1994005682A1 *Aug 16, 1993Mar 17, 1994Francesca PelizzoniCombretastatin derivatives with antitumoral activity and process for the preparation thereof
Non-Patent Citations
Reference
1 *CHRISTINE BORREL等: "New antitubulin derivatives in combretastatin A4 series:synthesis and biological evaluation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 13, 9 April 2005 (2005-04-09), pages 3854 - 3864, XP029246533, DOI: doi:10.1016/j.bmc.2005.02.039
2 *KOJI OHSUMI 等: "Novel Combretastatin Analogues Effective against Murine Solid Tumors:Design and Structure-Activity Relationships", 《J. MED. CHEM.》, vol. 41, no. 16, 9 July 1998 (1998-07-09), pages 3022 - 3032, XP002680008, DOI: doi:10.1021/jm980101w
3 *刘坤等: "来那度胺及其氨基糖偶联物的合成及抗肿瘤血管生成活性", 《中国药科大学学报》, vol. 43, no. 6, 25 December 2012 (2012-12-25), pages 486 - 491
Referenced by
Citing PatentFiling datePublication dateApplicantTitle
CN103819483A *Feb 18, 2014May 28, 2014中国人民解放军第四军医大学防治肺动脉高压的药物及其合成和应用
CN103819483B *Feb 18, 2014Apr 13, 2016中国人民解放军第四军医大学防治肺动脉高压的药物及其合成和应用
CN104817519A *May 11, 2015Aug 5, 2015中国药科大学一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途
CN104817519B *May 11, 2015Nov 16, 2016中国药科大学一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途
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