CN103288605B - 考布他丁的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种考布他丁的合成方法，由超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、制备考布他丁步骤组成。本发明与现有考布他丁的合成方法相比，采用了超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸，使反应时间缩短，产率提高；在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸步骤中，先让异香兰素与乙酸酐反应生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛，保护了酚羟基，后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸，降低了反应温度，提高了产品的收率。采用本发明方法合成的考布他丁具有产品成本低、收率高、纯度高等优点。

Description

考布他丁的合成方法
技术领域
本发明属于他丁类药物技术领域，具体涉及到考布他丁。
技术背景
考布他丁（Combretastatin A-4，1）是从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的抗癌活性化合物，化学名为(Z)-3′-羟基-3,4,4′,5-四甲氧基二苯乙烯。考布他丁通过干扰肿瘤细胞微管和纺锤体的形成，进而阻断其有丝分裂过程，呈现出良好的抗肿瘤活性。由于考布他丁具有化学结构简单、毒副作用低、抗肿瘤活性强等特点而受到药物化学家的极大关注。
目前，文献报道考布他丁的制备方法主要有四种：（1）通过维蒂希反应来制备（J.Med.Chem.,1995,38:1666-1672；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6:157-160），该方法选择性差，Z/E两种构型产物的量相当，分离得到单一构型的产物比较困难，总收率也较低。（2）通过薗头偶合反应来制备（Liebigs.Ann.,1996,12:2107-2113；Synthesis,1999,9:1656-1660），该方法最终能得到结构单一的考布他丁，但反应过程中需用到钯/碳催化剂及一些价格昂贵的试剂。（3）通过铃木反应来制备（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138），该方法使用的稀土金属催化剂和3,4,5-三甲氧基苯硼酸的价格昂贵，部分中间体的制备过程繁琐。（4）通过珀金反应来制备（J.Org.Chem.,2001,66:8135-8138；CN,101402555A）,该方法的反应温度高，产率低，产品不易分离纯化。
发明内容
本发明所要解决技术问题在于克服上述考布他丁合成方法的缺点，提供一种成本低、工艺简单、收率高、纯度好的考布他丁的合成方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：考布他丁的化学结构式为1
该方法合成路线为：
该方法的合成步骤如下：
1、超声法制备3，4，5-三甲氧基扁桃酸(2)
在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：3～8，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%～20%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）
在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在0～50℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1～3：1.5～4：2～4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
3、制备考布他丁（1）
(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：4～6：25～35，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到考布他丁（1），柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。
在本发明的超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）的步骤1中，在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的最佳摩尔比为1：6，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸；
在本发明的制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）的步骤2中，在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在17℃反应30分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的最佳摩尔比为1：1.3：4：4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在本发明的制备考布他丁（1）的步骤3中，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的最佳摩尔比为1：5：30，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和碳酸钠溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到考布他丁（1），柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。
本发明与现有考布他丁的合成方法相比，采用了超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸，使反应时间缩短，产率提高；在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸步骤中，先让异香兰素与乙酸酐反应生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛，保护了酚羟基，后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸，大幅度降低了反应温度，提高了产品的收率，降低了产品的成本。采用本发明方法合成的考布他丁具有产品成本低、收率高、纯度高等优点，本发明可用于考布他丁的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于下述实施例。
所用仪器：KQ-400KDE型高功率数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；Bruker AVANCE 400超导傅立叶数字化核磁共振谱仪；Bruker maXis UHR-TOF高分辨质谱仪；X-6显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）。
实施例1
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下：
1、超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）
在功率为50W超声波的促进下，将3.92g（0.02mol）的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液5mL和12mL氯仿在0.70g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，60℃反应2小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：6，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸，产率为50%。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）
在0.40g（4mmol）三乙胺的存在下，0.20g（1.3mmol）异香兰素与0.43g（4mmol）乙酸酐在25℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入0.23g（1mmol）3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1.3：4：4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸，产率为96%。
3、制备考布他丁（1）
取3.60g（10mmol）(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、3.20g（50mmol）铜粉和35mL喹啉溶剂，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：5：30，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到考布他丁（1），产率为64%，柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。所制备的考布他丁的结构表征如下：
mp:82-83℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.69(s,6H,3,5-OCH3),3.84(s,3H,4-OCH3),3.85(s,3H,4′-OCH3),5.57(s,1H,OH),6.41(d,J=12.2Hz,1H,CH=),6.47(d,J=12.2Hz,1H,CH=),6.53(s,2H,2,6-ArH),6.73(d,J=8.3Hz,1H,5′-ArH),6.79(dd,J=1.8,8.3Hz,1H,6′-ArH),6.92(d,J=1.9Hz,1H,2′-ArH)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:56.0,60.9,106.2,110.4,115.1,121.1,129.1,129.5,130.7,132.7,137.3,145.3,145.8,152.9；IRνmax(KBr)cm-1:3381,3000,2942,2834,1712,1581,1511,1454,1401,1329,1274,1234,1177,1133,1036,1003,976,940,877,854,794,761；HRMS(ESI)calcd.forC18H20O5[M+Na]+,Cal:339.1209,found:339.1212.
实施例2
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下：
在超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）步骤1中，在功率为50W超声波的促进下，将3.92g（0.02mol）的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液2.5mL和12mL氯仿在0.40g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，60℃反应2小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：3，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）步骤2中，在0.15g（1.5mmol）三乙胺的存在下，0.15g（1mmol）异香兰素与0.21g（2mmol）乙酸酐在0℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入0.23g（1mmol）3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应4小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1：1.5：2，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在制备考布他丁（1）步骤3中，取3.60g（10mmol）(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、2.56g（40mmol）铜粉和30mL喹啉溶剂，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：4：25，该步骤中的其他步骤与实施例1相同。制备成考布他丁。
实施例3
本实施例考布他丁的合成方法步骤如下：
在超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）步骤1中，在功率为50W超声波的促进下，将3.92g（0.02mol）的3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液6.5mL和12mL氯仿在0.78g四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，60℃反应2小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：8，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的20%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）步骤2中，在0.40g（4mmol）三乙胺的存在下，0.46g（3mmol）异香兰素与0.43g（4mmol）乙酸酐在50℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入0.23g（1mmol）3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应5小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：3：4：4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸。
在制备考布他丁（1）步骤3中，取3.60g（10mmol）(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、3.84g（60mmol）铜粉和40mL喹啉溶剂，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：6：35，该步骤中的其他步骤与实施例1相同。制备成考布他丁。
为了验证本发明的有益效果，发明人采用本发明实施例1与不用超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）进行了对比实验，实验情况如下：
1、超声波处理对3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）产率的影响
（1）超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）步骤与实施例1相同。
（2）不用超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）的步骤如下：
将3.92g（0.02mol）3,4,5-三甲氧基苯甲醛，0.70g四丁基溴化铵和12mL氯仿、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液5mL，60℃反应6小时，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸，产率为40%。
对比实验结果表明，超声波处理制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸（2）使反应时间缩短了4小时，产率提高了10%。
2、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）步骤2中反应温度和操作步骤对产率的影响
（1）制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）与实施例1相同。
（2）在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）步骤2中，称取0.23g（1mmol）3,4,5-三甲氧基苯乙酸，0.20g（1.3mmol）异香兰素，0.43g（4mmol）乙酸酐，0.40g（4mmol）三乙胺，加热至110℃，反应6小时后，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸，产率为31%。
对比实验结果表明，反应温度为25℃和后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），使制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4）的产率提高了65%。

Claims (3)

1.一种考布他丁的合成方法，考布他丁的化学结构式为1
其合成路线如下：
该方法的特征在于：
1)超声法制备化学结构式为2的3,4,5-三甲氧基扁桃酸
在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50％氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：3～8，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10％～20％，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸；
2)制备化学结构式为4的(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸
在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在0～50℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入化学结构式为3的3,4,5-三甲氧基苯乙酸，于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1～3：1.5～4：2～4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸；
3)制备化学结构式为1的考布他丁
(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹啉，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：4～6：25～35，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到化学结构式为1的考布他丁，柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的考布他丁的合成方法，其特征在于：在超声法制备化学结构式为2的3,4,5-三甲氧基扁桃酸的步骤1)中，在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50％氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：6，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的18％，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸。
3.根据权利要求1所述的考布他丁的合成方法，其特征在于：在制备化学结构式为4的(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸步骤2)中，在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在17℃反应30分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入化学结构式为3的3,4,5-三甲氧基苯乙酸，于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1.3：4：4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3″-羟基-4″-甲氧基苯基)丙烯酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103819483B (zh) * 2014-02-18 2016-04-13 中国人民解放军第四军医大学 防治肺动脉高压的药物及其合成和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1876613A (zh) * 2006-06-23 2006-12-13 中国科学院广州化学研究所 (e)－3,5－二甲氧基－4＇－羟基二苯乙烯的合成方法
CN101402555A (zh) * 2008-09-02 2009-04-08 中国科学院广州化学研究所 一种(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法
CN102219811A (zh) * 2011-04-14 2011-10-19 中国药科大学 Ca-4衍生物、其制法及其医药用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0302465D0 (en) * 2003-02-04 2003-03-05 Univ St Andrews "13C-labelled synthesis"

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1876613A (zh) * 2006-06-23 2006-12-13 中国科学院广州化学研究所 (e)－3,5－二甲氧基－4＇－羟基二苯乙烯的合成方法
CN101402555A (zh) * 2008-09-02 2009-04-08 中国科学院广州化学研究所 一种(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法
CN102219811A (zh) * 2011-04-14 2011-10-19 中国药科大学 Ca-4衍生物、其制法及其医药用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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超声波相转移催化合成扁桃酸;凌绍明等;《化学世界》;20051231(第9期);第551－554页 *

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