CN102775366A - 3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4s)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，所述方法包括步骤：(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；和(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法。
背景技术
3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮是降脂药物依折麦布(ezetimibe)合成过程中的重要中间体，其结构如下式(I)所示。
US5846966报道了式I化合物的合成方法，该方法以戊二酸酐为原料，与甲醇醇解，氯化亚砜氯代，再与(S)-4-苯基噁唑烷酮缩合得到，如下反应式所示：
该合成路线所提供的制备方法中，由于原料戊二酸酐含有戊二酸(进口戊二酸纯度90％-95％)，戊二酸与氯化亚砜反应生成戊二酰氯，戊二酰氯与4-氯甲酰基丁酸甲酯沸点接近，减压蒸馏无法分离，戊二酰氯再与(S)-4-苯基噁唑烷酮缩合生成杂质，具体的反应如下：
该杂质(结构式V)与结构式I的化合物极性相当，难以分离，所以影响了这步收率。式I化合物的总收率仅为72％。((以戊二酸酐计)。另外，该文献公开的方法中，缩合反应在室温进行17个小时。
因此，本领域迫切需要提供一种收率高、耗时少、成本低的合成式I化合物的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；
(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；
(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；和
(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述混合物1和二氯甲烷的重量体积比为1∶16-18；二氯甲烷和饱和氯化钠溶液的体积比为6-10∶1。
在另一优选例中，步骤(2)中用饱和氯化钠溶液洗涤2-4次。
在另一优选例中，步骤(4)中的混合是在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯的二氯甲烷溶液在3-3.5小时内滴加入(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液；更佳地，所述的(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液中还含有有机碱；所述的有机碱是三乙胺、和/或二甲基氨基吡啶。
在另一优选例中，步骤(1)中的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂是氯仿、和/或二氯甲烷；更佳地，所述反应在所述有机溶剂的回流温度下进行；更佳地，所述有机溶剂是氯仿。
在另一优选例中，步骤(3)中的反应在氯化亚砜的回流温度下进行。
在本发明的第二方面，提供了一种如结构式VI所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；
(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；
(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；
(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮；
(5)3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮与四氯化钛和异丙氧基钛的络合物混合后，再与二异丙基乙胺混合后在-20℃至-25℃与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺缩合，得到式2所示的化合物；
(6)式2所示的化合物与N，O-双三甲基硅基乙酰胺，在四丁基氟化铵催化作用下环合得到式3所示的化合物；
(7)式3所示的化合物在NaOH水溶液中水解得到式4所示的化合物；
(8)式4所示的化合物与草酰氯氯代得到式5所示的化合物；
(9)式5所示的化合物在催化剂醋酸钯作用下与四氟苯基氯化锌缩合，得到式6所示的化合物；
(10)式6所示的化合物在不对称催化剂R-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，被BH3.(CH3)2还原得到式7所示的化合物；和
(11)式7所示的化合物在Pd/C催化下，氢化脱苄得到式VI所示化合物；
据此，本发明提供了一种收率高、耗时少、成本低的合成式I化合物的方法。
附图说明
图1显示了实施例1中戊二酸酐和甲醇反应完全后用溴甲酚氯显色剂显色，薄层层析(TLC)板层情况；其中上面的点是戊二酸单甲酯，下面的点是戊二酸。
图2显示了实施例1中用饱和食盐水洗后，溴甲酚氯显色剂显色，薄层层析(TLC)板层情况。
图3显示了US5846966H操作实例得到的产品的薄层层析(TLC)板层情况；其中，最上面的点是产品，中间的点是式V所示的杂质；其中杂质V：MS：m/z 452.19(M+)，1H-NMR(CHCl3-d6)δ：2.13-2.14(m，2H，CH2)，2.84(t，J＝7Hz，2H，CH2)。
具体实施方式
发明人在研究过程中惊奇地发现，对于戊二酸酐中的杂质戊二酸可以使用饱和食盐溶液洗涤除去；另外，发明人还意外地发现，在4-氯甲酰基丁酸甲酯和(S)-4-苯基噁唑烷酮进行缩合的反应中，如果在0-5℃下，在3-3.5小时内将含有4-氯甲酰基丁酸甲酯的溶液滴加入含有(S)-4-苯基噁唑烷酮的溶液中，滴加完毕缩合反应便已完全。在这些的基础上，完成了本发明。
本发明中涉及的化学结构式如下表所列：
具体地，本发明提供了一种收率明显较高的3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
第一步，将戊二酸酐和甲醇在有机溶剂中混合，在所述有机溶剂的回流温度下反应完全，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；
第二步，除去化合物1中的有机溶剂，将剩余物和二氯甲烷混合，剩余物与二氯甲烷重量体积比为1∶16-18，向此溶液中加饱和氯化钠溶液，体积为二氯甲烷体积的1/10-1/6，洗3次至戊二酸量很少，分层，二氯甲烷层用无水硫酸化镁干燥，浓缩，得到戊二酸单甲酯。
第三步，将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合，在氯化亚砜的回流温度下反应，除去氯化亚砜后进行蒸馏，收集60℃的馏分，得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；
第四步，在0-5℃，在(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液中滴加4-氯甲酰基丁酸甲酯的二氯甲烷溶液，3-3.5小时内滴加完毕，得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮。
第一步的有机溶剂可以是二氯甲烷、和/或氯仿，优选氯仿。
第四步的(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液中还可以含有有机碱，所述的有机碱包括二甲胺基吡啶、和三乙胺。
在本发明提供的3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法的基础上，本发明还提供了一种依折麦布的制备方法，在上述第四步得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮后，还包括以3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮为中间体获得依折麦布的步骤，例如但不限于；
第五步，在0℃，制备四氯化钛和异丙氧基钛的络合物，然后3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的二氯甲烷溶液加入上述制备的络合物中，然后在此温度下滴加二异丙基乙胺，反应1小时后，冷至-20℃--25℃，加4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺，8小时反应完全，得到式2化合物；
第六步，式2化合物的甲苯悬浊液加热到60℃，于此温度加N，O-双三甲基硅基乙酰胺，四丁基氟化铵催化，反应2-3小时，脱去(S)-4-苯基噁唑烷-酮，得到式3化合物；
第七步，室温，式3化合物的丙酮溶液加入1mol/L的NaOH溶液，水解，得到酸，即式4化合物；
第八步，式4化合物的二氯甲烷溶液加入N，N-二甲基甲酰胺，1.5倍摩尔量的草酰氯，于30℃反应3小时，浓缩，得到的式5化合物直接用于下一步反应；
第九步，于15℃，向式5化合物的甲苯溶液加入催化量的醋酸钯，反应15-30分钟，然后将四氟苯基氯化锌加入到此混合物中，于10-15℃反应1-2小时，得到式6化合物；
第十步，于0℃向式6化合物的二氯甲烷，四氢呋喃溶液中加催化量的R-甲基-CBS-恶唑硼烷，并于此温度反应15-30分钟，将硼烷二甲硫醚络合物滴加到上述溶液中，于0--5℃反应3小时，得到式7化合物；
第十一步，式7化合物的甲醇溶液在10％Pd/C催化下，氢气加压，于室温反应3小时脱去苄基，得到终产品依折麦布。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于；
1、本发明提供的制备方法收率大有提高，将制备式I所示化合物的收率由72％提高至86.3％；
2、本发明提供的制备方法反应时间明显缩短，由17个小时缩短到3.5个小时。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例中的戊二酸酐购自上海海曲化工有限公司。
实施例1
戊二酸单甲酯(II)的制备
125.0g戊二酸酐(纯度90％)，和35.0g甲醇加至375ml氯仿，加热到60℃反应5h。TLC(薄层层析)显示反应完全后(见图1)，减压蒸除溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(2L)，用饱和氯化钠溶液(250ml×3)洗涤(见图2)，无水硫酸镁干燥后过滤。滤液减压浓缩，得到145.0g II，收率90％(文献粗品收率99％)。
实施例2
4-氯甲酰基丁酸甲酯(III)的制备
145.0gII加至236.0g氯化亚砜中，加热到80℃反应3h。减压蒸除剩余氯化亚砜后，继续减压蒸馏，收集60℃/200Pa的馏分，得无色透明液体158.0gIII，收率97％，(文献收率97％，bp 96-98℃/10mmHg)。
实施例3
3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(I)的制备
87.0g(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷400ml溶液中加入5.0g4-二甲胺基吡啶和169.4ml三乙胺。冷至0-5℃，搅拌下滴入100.0gIII的二氯甲烷750ml溶液，3.5h内滴加完毕。TLC(薄层层析)显示反应完全后加入100ml水和1mol/L硫酸100ml。搅拌10min，分层。有机层依次用10％氢氧化钠水溶液(150ml×3)、饱和氯化钠溶液(200ml×3)和水(200ml×3)洗涤。无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入200ml正己烷，研磨后过滤，于35℃干燥6h，得淡黄色固体153，5g I，收率98.8％，mp 57℃(文献粗品收率75％)。元素分析(C15H17NO5)C 61.82，H 5.89，N 5.00；MS(m/z)：291[M+]；1H NMR(DMSO-d6)：1.60-1.85(m，2H，CH2)，2.20-2.41(m，2H，CH2)，2.82-3.00(m，2H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，4.18-4.22(m，1H，CH)，4.61-4.83(m，1H，CH)，5.41-5.59(m，1H，CH)，7.21-7.42(m，5H，C6H5)。
实施例4
依折麦布的制备
0℃，向TiCl4(32.4ml)的二氯甲烷(600ml)中滴加异丙氧基钛(28.8ml)，搅拌15min，并于此温度加1(90g，0.31mol)的二氯甲烷(300ml)溶液，搅拌15min，滴加二异丙基乙胺(117ml，0.66mol)，搅拌1h，冷至-20℃，加入4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(165.60g，0.54mol)和实施例3得到的式I化合物，搅拌8小时，TLC检测反应完全(展开剂：EA∶HE＝1∶3)。加入冰醋酸105ml，1mol/L硫酸1000ml，搅拌1h，过滤，分层，有机层用饱和食盐水(300x5)洗，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品加1000ml无水乙醇，搅拌24h，过滤，于50℃干燥6h至恒重，得到94.2g白色固体，即式2化合物。收率51％。
于60℃向式2化合物(40.00g，0.07mol)的甲苯(280ml)溶液中加入N，O-双三甲基硅基乙酰胺(23.89g，0.09mol)，搅拌30min，加入四丁基氟化铵(0.74g，2.8mmol)并于60℃搅拌3h，TLC检测反应完全(展开剂：EA∶HE＝1∶3)，冷至40℃，加入4ml冰醋酸，搅拌10min，该反应混合物分别用HCl(1mol/L)，NaHCO3(1mol/L)，饱和氯化钠(250mlx3)洗，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品加入甲苯(40ml)，并于0℃搅拌1h，过滤，浓缩，得到油状物，加入CH3OH(20ml)重结晶，于40℃干燥6h至恒重，得到26.69g淡黄色固体，即式3化合物。收率73.5％。
于25℃，向式3化合物(80.00g，0.18mol)的丙酮(80ml)溶液中，加入氢氧化钠溶液(8.96g，200ml)，并于此温度搅拌3h，TLC检测反应完全(展开剂：乙酸乙酯∶正己烷E＝1∶11，滴加1-2滴冰醋酸)，将反应液冷至0℃，滴加HCl(1mol/L)，调至PH至6.5左右，搅拌30min，用200ml乙酸乙酯提取，用乙酸乙酯(50ml)提取水层，将2次的EA层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到62.00g淡黄色固体，即式4化合物，收率80.5％。
向100ml四颈烧瓶中加入酸4(即式4化合物)(44.89g，0.10mol)，加CH2Cl2(100ml)搅拌溶解，加6滴N，N-二甲基甲酰胺，温至30℃加草酰氯(20.11g，0.16mol)，此温度下搅拌3h，反应完全后，浓缩，浓缩物加甲苯(50ml)，于55℃下浓缩，重复两次，得到46.80g淡黄色油状物，即式5化合物。收率100％。无需纯化直接用于下步反应。
式5化合物(10.45g，0.024mol)，加入甲苯(50ml)，搅拌溶解，冷至10℃-15℃，加醋酸钯0.05g，此温度下搅拌15min，将4-氟苯基氯化锌加入此混合物中，于10-15℃搅拌1h，TLC检测反应完全，加1mol/L的HCl(50ml)，乙酸乙酯(50ml)，搅拌，分层，水层用乙酸乙酯提取，有机层分别用10％NaHCO3，饱和食盐水洗，干燥，过柱，得到7.97g淡黄色油状物，即式6化合物。收率80.1％。
式6化合物(7.97g)，加二氯甲烷40ml，四氢呋喃8ml，冷至0℃，加入R-甲基-CBS-恶唑硼烷0.66g，于此温度下搅拌15min，滴加硼烷二甲硫醚络合物1.6ml，于0——-5℃反应3小时，用5ml的甲醇淬灭，加5％过氧化氢溶液10ml，分层，用乙酸乙酯提取有机层，干燥，浓缩，得到粗品，用异丙醚重结晶，得到3.5g式7化合物。收率43.7％。
式7化合物3.5g，加甲醇50ml加热溶解，加10％Pd/C0.5g，氢气加压至3bar，与室温反应至氢气压不再下降，过滤，浓缩，粗品用异丙醇/水重结晶得到2.3g依折麦布，收率80％。
为了避免得到如式V所示的杂质，申请人还尝试了下述的方法：
(一)通过将原料精制得到纯净的戊二酸酐，方法如下：
25.0g戊二酸酐(纯度90％)，含有戊二酸约2.5g(国内生产的戊二酸酐的纯度要远小于90％)，加入过量的乙酸酐(作为一种脱水剂，使戊二酸脱水生成戊二酸酐)，加热到140℃回流，至戊二酸完全转化成戊二酸酐，减压蒸馏，除去乙酸，得到戊二酸酐。
然而此方法操作比较繁琐。
(二)25.0g戊二酸酐(纯度90％)，和7.0g甲醇加至35ml氯仿，加热到60℃反应5h。TLC(薄层层析)显示反应完全后，减压蒸馏除去氯仿，继续减压蒸馏，收集戊二酸单甲酯馏分，但经查阅文献发现戊二酸单甲酯沸点：393℃，戊二酸的沸点：303℃，二者沸点接近(由于二者的沸点都高于300℃，相对差值差别不大)，所以减压蒸馏无法将二者分开。
US5846966H操作实例：
实例1
4-氯甲酰基丁酸甲酯(III)的制备
25g戊二酸酐，7g无水甲醇在200ml氯仿中回流5小时，浓缩得到戊二酸单甲酯32g，无需纯化，加入二氯亚砜52g回流3小时，蒸馏得到产品35g。
实例2
3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(I)的制备
向41g(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷200ml溶液中加入2.5g4-二甲胺基吡啶和84.7ml三乙胺，冷至0℃，在1小时内滴加50g 4-氯甲酰基丁酸甲酯的二氯甲烷375ml溶液，并使反应温至22℃，17小时后，加入水和4mol/L的硫酸100ml，分离两层，有机层依次用10％NNaOH、饱和氯化钠和水洗涤，有机层经硫酸镁干燥浓缩，得到半结晶状产物。
反应完全后，薄层层析，展开剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3，板层在紫外下杂质显色不明显，浸碘液后杂质显色明显，板层情况如图3所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；
(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；
(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；和
(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合物1和二氯甲烷的重量体积比为1∶16-18；二氯甲烷和饱和氯化钠溶液的体积比为6-10∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中用饱和氯化钠溶液洗涤2-4次。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的混合是在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯的二氯甲烷溶液在3-3.5小时内滴加入(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的(S)-4-苯基噁唑烷酮的二氯甲烷溶液中还含有有机碱；所述的有机碱是三乙胺、和/或二甲基氨基吡啶。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂是氯仿、和/或二氯甲烷。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应在所述有机溶剂的回流温度下进行。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯仿。
9.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的反应在氯化亚砜的回流温度下进行。
10.一种如结构式VI所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将戊二酸酐和甲醇混合、反应，得到混合物1，所述混合物1中含有戊二酸单甲酯和戊二酸；
(2)将混合物1和二氯甲烷混合后用饱和氯化钠溶液洗涤，得到戊二酸单甲酯；
(3)将戊二酸单甲酯和氯化亚砜混合、反应得到4-氯甲酰基丁酸甲酯；
(4)在0-5℃，将4-氯甲酰基丁酸甲酯在3-3.5小时内和(S)-4-苯基噁唑烷酮混合，缩合得到3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮；
(5)3-(5-甲氧基-1，5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮与四氯化钛和异丙氧基钛的络合物混合后，再与二异丙基乙胺混合后在-20℃至-25℃与4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯胺缩合，得到式2所示的化合物；
(6)式2所示的化合物与N，O-双三甲基硅基乙酰胺，在四丁基氟化铵催化作用下环合得到式3所示的化合物；
(7)式3所示的化合物在NaOH水溶液中水解得到式4所示的化合物；
(8)式4所示的化合物与草酰氯氯代得到式5所示的化合物；
(9)式5所示的化合物在催化剂醋酸钯作用下与四氟苯基氯化锌缩合，得到式6所示的化合物；
(10)式6所示的化合物在不对称催化剂R-甲基-CBS-恶唑硼烷催化下，被BH3.(CH3)2还原得到式7所示的化合物；
(11)式7所示的化合物在Pd/C催化下，氢化脱苄得到式VI所示化合物；
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