CN102264745B - 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭露一种本文定义的式(I)稠合双环或多环化合物。本发明也揭露一种抑制EGFR激酶活性的方法，以及一种以这些化合物治疗癌症的方法。

Description

作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
交叉引用相关申请
本案根据主张2008年11月10日申请的第61/112,865号美国临时申请案，其中全部内容合并于此以供参酌。
背景技术
于细胞内调节各种不同功能(如分化、增生、迁移及凋亡)的讯息途径中，蛋白质激酶扮演重要的角色。由于蛋白质激酶失去调节作用时牵涉许多疾病(包含癌症)，因此蛋白质激酶在癌症治疗上成为饱受注目的治疗目标。
表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)属于四个关系相近的受体酪胺酸激酶(EGFR、HER2、HER3及HER4)其中一亚类，当EGF配位体与EGFR胞外区域结合时，会活化胞内蛋白质-酪胺酸激酶活性，因此在EGFR的C端区域会有几个酪胺酸发生自体磷酸化。(Kamath，S.，Buolamwini，J.K.，Med.Res.Rev.2006，26，569-594)
已知EGFR讯息传导的失调，牵涉许多癌症发展，例如膀胱癌、乳癌、结肠癌及肺癌，因此数个EGFR激酶抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)及埃罗替尼(Erlotinib)，已用于治疗癌症，尤其是非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung cancer，NSCLC)。不过，大部分因为EGFR激酶中第790个苏胺酸突变成甲硫胺酸(T790M)，所以只有10至20％的NSCLC患者对于吉非替尼的治疗有反应，也因此EGFR激酶抑制剂，尤其是可以抑制EGFR突变体(例如T790M突变体)活性的抑制剂，其作为抗癌药物的发展受到高度关注。
发明内容
本发明非预期的发现某种稠合双环或多环化合物可用来抑制EGFR激酶(如RGFR T790M突变体)，使得这些化合物能够应用于治疗癌症(例如NSCLC)。
在一态样中，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；A为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、硅烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为其中p为0、1或2，q为1或2，Z为O、S或NH，W为CH2或NR5，其中R5为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C(O)Ra、C(O)C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb或SO2Ra，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且R6、R7、R8、R9、R10及R11各自为氢、烷基或卤素。本发明尤其关于一种式(II)的稠合双环或三环化合物：
上述化合物其中的一子集，包括以下化合物：W为NR5，R5为SO2Ra、其中R6及R7分别为H、选择性经烷胺基(如二烷胺)取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)NRcRd或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Rc及Rd与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且R8为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。在这些化合物中，A可为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基，或者A可为C(O)OR3；B可为苯基；m可为0或1；n可为0；X可为N；Y可为NH；或Z可为S。
上述化合物的另一子集，包括以下化合物：W为CH2。在这些化合物中，A可为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基，或者A可为C(O)OR3；B可为苯基；m可为0或1；n可为0；X可为N；Y可为NH；或Z可为S。
“烷基”一词是指直链或支链的单价碳氢基团，其包含1-20个碳原子(如：C1-C10)，烷基举例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基。“烯基”一词是指直链或支链的单价碳氢基团，其包含2-20个碳原子(如：C2-C10)及一个以上的双键，烯基举例包括但不限于：乙烯基、丙烯基及烯丙基(allyl)。“炔基”一词是指直链或支链的单价碳氢基团，其包含2-20个碳原子(如：C2-C10)及一个以上的三键，炔基举例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基、及1-甲基-2-丁炔基。“烷胺基”一词是指-N(R)-烷基，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
“环烷基”一词是指单价饱和碳氢环结构，其具有3至30个碳原子(如：C3-C12)，环烷基举例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。“环烯基”一词是指单价非芳香性碳氢环结构，其具有3至30个碳原子(如：C3-C12)及一个以上的双键，举例包括：环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。“杂环烷基”一词是指单价非芳香性5-8元单环结构、8-12元双环结构或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子(如O、N、S或Se)，杂环烷基举例包括但不限于：哌嗪基(piperazinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二恶烷基(dioxanyl)、吗啉基(morpholinyl)及四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)。“杂环烯基”一词是指单价非芳香性5-8元单环结构、8-12元双环结构或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子(如O、N、S或Se)及一个以上的双键。
“芳基”一词是指单价C6单环状、C10双环状、C14三环状芳香环结构，芳基举例包括但不限于：苯基、萘基及蒽基。“杂芳基”一词是指单价芳香性5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环结构，其具有一个以上的杂原子(如O、N、S或Se)，杂芳基举例包括但不限于：吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)及噻唑基(thiazolyl)。
上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷胺基、芳基及杂芳基，包括经取代及未经取代的两种基团。在烷胺基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基及杂芳基上的可能的取代基，举例包括但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、胺基、C1-C10烷胺基、芳胺基、羟基、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、硫基(thio)、硅烷基(silyl)、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷磺酰基(alkylsulfonyl)、芳磺酰基(arylsulfonyl)、酰基胺(acylamino)、胺基酰(aminoacyl)、胺基硫酰(aminothioacyl)、脒基(amidino)、硫醇基(mercapto)、酰胺基(amido)、硫脲基(thioureido)、硫氰酸基(thiocyanato)、磺酰胺基(sulfonamido)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基(acyloxy)、脲基(carbamido)、氨甲酰基(carbamyl)、羧基(carboxyl)及羧酸酯基。另一方面，在烷基、烯基或炔基上的可能取代基，包括C1-C10烷基除外的上述所有取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基也可互相稠合。
在另一态样中，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；A为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、硅烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为 其中R’及R”各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、氰基、ORa、ORaO、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，Z为O或NH，但R’及R”中最多一者为H，且W为N或CR5，其中R5为烯基、炔基、经ORa、ORaO或NRbC(O)Ra取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb。尤其，该化合物是如式(II)所示：
上述化合物其中的一子集，包括以下化合物：R’为 其中R6为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)NRcRd或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Rc及Rd与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且R7为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。这些化合物中，A可为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基；B可为苯基；m可为1；n可为0；X可为N；Y可为NH；或Z可为O。
该些化合物其中的另一子集，包括以下化合物：B为苯基且n为0。在些化合物中，A可为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基，或者A可为C(O)OR3；m可为0或1；X可为N；Y可为NH；Z可为O，W可为CR5，其中R5为卤素；或R’及R”各自可为ORa。
于再一态样中，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；A为烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为其中R’及R”各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、氰基、ORa、ORaO、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，Z为O或NH，且W为N或CR5，其中R5为烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb。尤其，该化合物是如式(II)所示：
于再另一态样中，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；当X为N时，A为烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、硅烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；且当X为CR1时，A为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为 其中R’及R”各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、氰基、ORa、ORaO、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，Z为S，且W为N或CR5，其中R5为烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb。尤其，该化合物是如式(II)所示：
更进一步，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；A为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、硅烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为其中R’及R”各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、硝基、氰基、ORa、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，但R’及R”中至少一者为NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra或NHSO2Ra。尤其，该化合物是如式(II)所示：
上述化合物其中的一子集，包括以下化合物：R’为 其中R6为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)NRcRd或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Rc及Rd与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且R7为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。在这些化合物中，A可为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基，或A可为C(O)OR3；B可为苯基；m可为0或1；或n可为0。
于更佳另一态样中，本发明关于一种式(I)的稠合双环或多环化合物：
在式(I)中，X为N或CR1，其中R1为CN、CONH2、卤素或H；Y为O、S或NR2，其中R2为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；当X为N时，A为烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4，其中R3及R4各自为H、烷基、烯基、炔基、硅烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者R3及R4与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基；且当X为CR1时，A为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、氰基、硝基、OR3、OC(O)R3、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)NR3R4、NR3R4、NHC(O)R3、NHC(O)NR3R4、NHC(S)R3、NHC(O)OR3、SO2R3、SO3R3或SO2NR3R4；B为芳基或杂芳基；m及n各自为0、1或2；以及C环为其中R’为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、硝基、氰基、ORa、ORaO、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb，其中Ra及Rb各自为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Ra及Rb与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，Z为O或S，且W为N或CR5，其中R5为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、硝基、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRbC(O)Ra、NHC(O)NRaRb、NRbC(S)Ra、NHSO2Ra或NRaRb。尤其，该化合物是如式(II)所示：
上述化合物其中的一子集，包括以下化合物：m为1且A为OR3，R3为H、芳基、杂芳基或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。在这些化合物中，R’为其中R6为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、C(O)Rc、C(O)ORc、C(O)NRcRd或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，或者Rc及Rd与其两者所键结的氮原子形成为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且R7为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。
如果可以实施的话，上述稠合双环或多环化合物不仅包括化合物本身，也包括其盐类、其溶剂化物、以及其前驱药。举例而言，稠合双环或多环化合物上带有正电的基团(例如胺基)，可与阴离子形成盐类，而适合的阴离子包含氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磺胺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷胺酸根、醛糖酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根。同样，稠合双环或多环化合物上带有负电的基团(例如羧酸根)，可与阳离子形成盐类，而适合的阳离子包含钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵离子(如四甲基铵离子)，而稠合双环或多环化合物也包含那些含有季氮原子(quaternary nitrogen atom)的盐类。前驱药形式举例包含：酯类及其它医药上可接受的衍生物，根据给主体的投药方式，其能够提供活性稠合双环或多环化合物。
本发明也关于一种抑制EGFR激酶(或其它如ERBB2激酶的酪胺酸激酶)活性的方法，其经由将有效剂量的上述一种以上稠合双环或多环化合物，与表现蛋白质激酶的细胞接触，此细胞可为肿瘤细胞或过度表现蛋白质激酶的细胞。
此外，本发明涵盖一种治疗EGFR激酶引导的病症(或其它如ERBB2激酶的酪胺酸激酶引导的病症)如癌症的方法，通过将一有效剂量的一种以上前述稠合双环或多环化合物，投予一所需的主体。
含上述一种以上稠合双环或多环化合物且用于治疗癌症(如NSCLC)的医药组合物、此治疗用途、以及使用该些化合物制造治疗癌症药剂的用途，同样在本发明的范畴中。
(S)-2-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基乙醇((S)-2-(5，6-dimethylthieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenylethanol)、(S)-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基乙醇((S)-2-(5-methylthieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenylethanol)、(S)-2-苯基2-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)乙醇((S)-2-phenyl-2-(thieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethanol)及其类似物，以及如前述的治疗用途，同样在本发明范畴。
本发明于后文将提出一个以上的详细实施例，由此描述及申请专利范围将更为了解本发明的其它特征、目的、以及优点。
具体实施方式
以下所示为本发明示例性化合物。
本发明的稠合双环或多环化合物，可使用已知化学转变方法(包括保护基方法论)进行制备，例如R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser，Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述。以下流程1至4表示合成本发明化合物的转变过程。
流程1所示的途径举例出本发明噻吩并嘧啶化合物(VII)的合成。将三乙胺加入经适当取代的酮类(I)、丙二腈(II)及硫(S8)的无水酒精混合液中，所得的混合液回流16小时后浓缩，残余物以水及乙酸乙酯分层萃取，浓缩有机层后所得的残余物以硅胶色层分析法纯化，以获得噻吩化合物(III)。而后，将HCl加入噻吩(III)及甲酸的混合液中，所得的混合液回流16小时后，加入水并将所形成的沉淀物过滤，以得到噻吩并嘧啶酮(IV)。IV及POCl3的混合物在55-65℃下加热3小时，然后加入水，接着加入碳酸氢钠中和酸，使用乙酸乙酯萃取混合液，浓缩经分离的有机层，残余物以管柱色层分析法纯化，以获得经氯取代的噻吩并嘧啶酮(V)。将V与适当的胺类(VI)于正丁醇中加热16小时，则可获得所需的经取代的噻吩并嘧啶(VII)。
流程1
本发明的噻吩并嘧啶(XVI)可如流程2所示，将途径稍经修改来合成。在碱性环境下以Boc保护哌啶-4-酮(VIII)，产物与丙二腈及硫反应，以形成噻吩环。将X与乙酸甲脒在DMF、100℃下进行环化反应，可获得噻吩并嘧啶酮XI，再将XI与POCl3反应，以得到经氯取代的噻吩并嘧啶(XII)，其经由与适当的胺类(VI)于热正丁醇中反应则可转换成经取代的噻吩并嘧啶(XIII)，于二恶烷中持续16小时使用HCl移除XIII中的Boc保护基，则可获得化合物XIV。在DMF中使用HOBt及EDC，将XIV与适当的酸类XV进行酰胺偶合反应，后续接着进行标准流程，则可得到所需的产物XVI。
流程2
流程3所示的途径举例出本发明呋喃并嘧啶化合物(XXI)的合成。在30分钟内，于0℃下将二乙胺逐渐滴入经适当取代的安息香(XVII)及丙二腈(II)的DMF混合液中，所得的混合液持续搅拌16小时后，加入水并将所形成的沉淀物利用过滤收集，并在乙醇中结晶以得到经取代的呋喃(XVIII)。在30分钟内，于0℃下将乙酸酐逐渐滴入XVIII及甲酸的混合液中，所得的混合液100℃下加热16小时，然后加入水，沉淀物生成并过滤得呋喃并嘧啶酮(XIX)。将XIX与POCl3的混合物在55-65℃下加热3小时，然后加入水，接着加入碳酸氢钠，再使用乙酸乙酯萃取所得的混合液，而后浓缩有机层，残余物以管柱色层分析法纯化，以获得经氯取代的呋喃并嘧啶(XX)。将XX与适当的胺类(VI)于热正丁醇中加热16小时，则可获得所需的经胺基取代的呋喃并嘧啶(VII)。
流程3
本发明呋喃并嘧啶化合物可使用其它方法合成，以下流程4举例出另一种合成途径。于DMF中使用N-溴琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide，NBS)，让经氯取代的呋喃并嘧啶(XX)进行溴化反应，可获得经溴、氯取代的呋喃并嘧啶(XXII)，或者使用N-氯琥珀酰亚胺(N-chlorosuccinimide，NCS)获得对应XXII的二氯衍生物。在正丁醇中加热使XXII与适当的胺类(VI)进行反应，可获得经溴、胺取代的呋喃并嘧啶(XXIII)，然后将化合物XXIII与适当的硼酸在标准Suzuki偶合条件(Pd(OAc)2、PPh3及碳酸钠于水及二恶烷混合液中持续回流2-3小时)下进行反应，则可合成本发明呋喃并嘧啶化合物(XXIV)。
流程4
本发明的稠合双环或多环化合物，以类似于流程1至4所列出的方法，加上本领域通常知识者可得知的所需修饰则可合成。
如此合成所得的稠合双环或多环化合物，更可经由快速管柱层析、高效液相层析、结晶或任何其它适合的方法来进行纯化。
本文所述的化合物可含非芳香性双键及一个以上不对称中心，因此其能以外消旋物(racemates)及消旋混合物(racemic mixtures)、单一镜像异构物、个别非镜像异构物、非镜像体混合物、以及顺式或反式异构物的形式存在，所以所有异构物皆考虑其内。
在本发明范畴内，也包含(1)一种医药组合物，其含有效剂量的至少一种本发明稠合双环或多环化合物、与医药可接受载体，以及(2)一种治疗癌症的方法，其是通过将有效剂量的这种稠合双环或多环化合物，投予须此治疗的主体。
于此所使用的“治疗”一词，是指将稠合双环或多环化合物，投予具有癌症、癌症的症状或朝癌症发展的倾向的主体，以期达到治疗、治愈、减轻、缓和、改变、补救、改良、改善或影响癌症、癌症的症状或朝癌症的发展。“有效剂量”一词是指活性药剂能够对于治疗主体产生预期疗效所需的剂量，对于有效剂量，本领域具有通常知识者可了解到其会根据投药路径、使用赋形剂、以及与其它药剂共同使用的可能性而改变。
可经由本发明方法治疗的癌症，包含各种器官的实体或血液肿瘤两者，其中实体肿瘤举例包含：胰腺癌；膀胱癌；大肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包含雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌症；肾癌，包括如转移性肾细胞癌；肝癌；肺癌，包括如非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)、和肺腺癌；卵巢癌，包括如进行性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈部癌，包括如头颈部的鳞状细胞癌；黑色素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括如神经胶瘤、退行性寡树突神经胶瘤、多型性成人神经胶母细胞瘤及成人退化性星细胞瘤；骨癌；以及来自软组织肿瘤。血液恶性肿瘤举例包括：急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速性CML和爆发阶段的CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴母细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin’s disease，HD)；非霍奇金氏病(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)，包括滤泡型淋巴瘤及外套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；华尔登氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)；骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndromes，MDS)，包括顽抗性贫血(refractory anemia，RA)、伴有环状含铁胚细胞的顽抗性贫血(refractory anemia with ringed siderblasts，RARS)、伴有过多胚细胞的顽抗性贫血(refractory anemia with excess blasts，RAEB)、及转变中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生性症候群。使EGFR激酶活性向上调节或调节异常的其它癌症种类，列于Exp.Mol.Pathol.，2008，84(2)：79-89以及Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183。
本发明的化合物可与细胞毒性剂、放射性治疗或免疫性治疗剂所组群组的治疗剂一起进行投药，适合与本发明蛋白质激酶抑制剂一起使用的细胞毒性剂，其非限定举例包括：抗代谢药物(antimetabolites)，包含如卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-氟尿嘧啶/白叶酸(leucovorin)、氟达拉滨(fludarabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫代鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和胺甲叶酸(methotrexate)；拓蹼异构酶(topoisomerase)抑制剂，包括如依妥普赛(etoposide)、坦尼坡赛(teniposide)、喜树碱(camptothecin)、拓蹼替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、阿德力霉素(doxorubcin)和道诺鲁比辛(daunorubicin)；长春花生物碱(vinca alkaloid)，包括如长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastin)；紫杉烷类(taxanes)，包括如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；铂剂(platinumagents)，包括如顺铂(cisplatin)、卡铂定(carboplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)；抗生素(antibiotics)，包括如放线菌素D(actinomycin D)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、道诺鲁比辛(daunorubicin)、埃达鲁比辛(idarubicin)、阿德力霉素(doxorubicin)和聚乙二醇脂质体阿德力霉素(pegylated liposomal doxorubicin)；烷基化剂(alkylating agents)，如霉法兰(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、硫酸布他卡因(busulfan)、沙奥特帕(thiotepa)、依弗酰胺(ifosfamide)、卡氮芥(carmustine)、环己亚硝(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链球霉素(streptozocin)、达卡巴仁(decarbazine)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；沙利窦迈(thalidomide)和相关类似物，包括如CC-5013和CC-4047；蛋白酪胺酸激酶抑制剂，包括如甲磺酰伊麻替尼普(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)；抗体，包括如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥西单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐珠单抗(bevacizumab)；迈杜葱酮(mitoxantrone)；地塞米松(dexamethasone)；普赖松(prednisone)；以及替莫唑胺(temozolomide)。
为实行本发明所述的方法，上述医药组合物可经由口服、非口服、喷雾吸入、局部、经直肠、经鼻、舌下、阴道或经由植入型药盒(implanted reservoir)等方式投药。于此使用的“非口服”(“parenteral”)是指皮下注射、皮内注射、静脉内注射、肌肉内注射、关节腔内注射、动脉内注射、关节液内注射、胸腔内注射、脊髓内注射、疾病部位内注射、及颅内注射或注入技术。
无菌可注射的组合物，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可根据本领域已知技术，使用适合的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂来配制。无菌可注射的配制液可为无菌可注射的溶液或是悬浮于无毒的非口服注射稀释液或溶剂中，例如1，3-丁二醇的溶液。可使用的可接受载体及溶剂为甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)或等渗透的氯化钠溶液。除此之外，非挥发油是习用的溶剂或是悬浮介质(例如：合成单甘油酯或双甘油酯)。脂肪酸如油酸(oleic acid)与其甘油酯衍生物，也可用于制备注射剂；天然医药可接受的用油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其多氧乙基化的型态，同样可用于制备。这些油酯溶液或悬浮液，可包含长链醇类稀释液或分散剂、羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，如Tween或Spans或其它类似乳化剂或一般医药制造业所使用于医药可接受的固态、液态或其它可用于剂型开发目的的剂量型式的生物可利用增强剂。
用于口服投药的组合物可为任何一种口服可接受的剂型，包括胶囊、锭片、乳化液与水悬浮液、分散液与溶液，但不限于此。以锭片为例，一般所使用的载体为乳糖或是玉米淀粉，润滑剂(如硬脂酸镁)也常被添入其中。以口服胶囊投药型式而言，可用的稀释剂包括乳糖与干燥玉米淀粉。当以水悬浮液或乳化液经口投药时，活性成分可悬浮或是溶解于混有乳化剂或悬浮剂的油状界面中。如果需要，可添加适度的甜味剂、风味剂或是色素。鼻用气化喷雾剂或吸入剂组合物，可根据医药剂型领域中已知技术进行制备。例如，此组合物可制备为盐溶液，应用苯甲醇(benzyl alcohol)或其它适合的防腐剂、增强生物可利用性的促吸收剂、碳氟化合物、及/或该领域中其它技艺中已知的溶解剂或分散剂。含稠合双环或多环化合物的组合物，也可以栓剂方式进行直肠投药。
医药组合物的载体必须为“可接受性”，即其必须与组合物的活性主成份兼容(较佳是能稳定活性主成份)，并且不能对被治疗的试体造成伤害。例如，一种或多种能与稠合双环或多环化合物形成溶解性更佳的复合物的溶解剂，也可用为传递活性稠合双环或多环化合物的医药载体。其它载体举例包括胶质氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂硫酸钠与D&C黄色10号。
对于本发明稠合双环或多环化合物抑制EGFR激酶活性的效果，可使用适合的体外(in vitro)分析初步进行评估，更可在体外(in vitro)及/或体内(in vivo)审查化合物对于癌症的治疗效果。举例而言，可测试化合物，以得知其对于癌细胞生长(如HCC827细胞株的生长抑制分析)的抑制效果，或者可在罹癌动物(如老鼠模式)中投递化合物，然后评估其疗效。基于这些结果，可同时决定适合的剂量范围以及投药途径。
上述已经足以实施本发明，而无需更多的阐述，因此下列特定具体实施例仅解释为说明性，无论以任何方式皆不限制本发明其余揭示范围，并将本文所引述的所有发表文献及专利申请案全部并入本文以供参考。
实施例1：S-2-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-乙醇(S-2-phenyl-2-(5，6，7，8-tetrahydro-benzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ethanol)的合成(化合物1)
2-胺基-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基氰(2-amino-4，5，6，7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-yl cyanide)(步骤a)：将三乙胺(2mL)加入环己酮(1.18g)、丙二腈(0.66g)及硫(0.40g)的无水酒精(3ml)混合液中，回流16小时后，浓缩反应混合液，残余物以水及乙酸乙酯分层萃取，浓缩有机层并以硅胶管柱色层分析法使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(0.94g，44％)。
3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(3，4，5，6，7，8-hexahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one)(步骤b)：将0.1mL浓缩HCl加入2-胺基-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基氰(0.9g)及甲酸(10mL)的混合液中，回流16小时后，冷却反应混合液并加入水(20mL)，通过过滤收集沉淀物，以水及己烷清洗完全后则得标题化合物(0.8g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，3.03-3.00(m，2H)，2.80-2.77(m，2H)，1.89-1.83(m，4H)。
4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(4-chloro-5，6，7，8-tetrahydrobenzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidine)(步骤c)：将3，4，5，6，7，8-六氢苯并[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.8g)及POCl3(10ml)的混合液于55-65℃下加热3小时，加入水后接着加入碳酸氢钠，所得的混合液以乙酸乙酯萃取后，浓缩有机层并以硅胶管柱色层分析法使用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(0.52g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，3.10-3.07(m，2H)，2.88-2.86(m，2H)，1.89-1.92(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 225.3(M+H)。
S-2-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-乙醇(S-2-phenyl-2-(5，6，7，8-tetrahydro-benzo[4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ethanol)(化合物1，步骤d)：将4-氯-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(1g)及S-2-胺基-2-苯基-乙醇(0.672g，1.1当量)的正丁醇(1ml)混合液于80℃下加热16小时后，浓缩反应混合液，残余物以水及二氯甲烷分层萃取，有机层以食盐水清洗，再以MgSO4干燥后浓缩，最后以硅胶管柱色层分析法使用二氯甲烷∶甲醇(30∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(0.88g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)，6.14(d，1H)，5.36(dd，1H，J＝9.6，5.6Hz)，3.93-4.02(m，2H)，2.81-2.99(m，2H)，2.74(s，2H)，1.80-1.96(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 326.1(M+H)。
实施例2：化合物2-8、17-24、29、30、245及246的合成
化合物2-8、17-24、29、30、245及246以类似实施例1的方法进行制备。这些化合物的1H NMR及MS数据列举如下。
化合物2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.25-7.34(m，5H)，6.11(d，1H，J＝6.4Hz)，5.35-5.38(m，1H)，3.93-3.99(m，2H)，2.88-2.93(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，1.82-1.88(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 326.1(M+1)。
化合物3：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48-2.55(m，2H)，2.93-3.06(m，4H)，3.83(brs，1H)，4.00(dd，2H，J＝5.2，5.2Hz)，5.34(ddd，1H，J＝5.2，5.2，5.2Hz)，5.80(d，1H，J＝6.0Hz)，7.29-7.40(m，5H)，8.31(s，1H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ27.9(CH2)，28.9(CH2)，29.4(CH2)，57.1(CH)，67.2(CH2)，113.4(C)，126.4(CH)，127.8(CH)，128.9(CH)，134.3(C)，139.1(C)，139.6(C)，152.5(CH)，156.3(C)。HRMS(EI)C17H17N3OS(M+)计算值：311.1092，实验值311.1096。
化合物4：LC-MS(ESI)m/z 300.0(M+H)+。
化合物5：LC-MS(ESI)m/z 286.0(M+H)+。
化合物6：LC-MS(ESI)m/z 272.0(M+H)+。
化合物7：LC-MS(ESI)m/z 348.0(M+H)+。
化合物8：LC-MS(ESI)m/z 382.3(M+H)+。
化合物17：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.445-7.48(m，1H)，7.31-7.37(m，4H)，6.41(d，1H，J＝6.4Hz)，5.90(d，1H，6.4Hz)，3.74(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，1.18-1.95(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 354.2(M+H)。
化合物18：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，7.22～7.31(m，5H)，5.78(s，1H)，2.78～3.07(m，4H)，1.84～2.01(m，4H)。
化合物19：LC-MS(ESI)m/z 340.0(M+H)+。
化合物20：LC-MS(ESI)m/z 326.0(M+H)+。
化合物21：LC-MS(ESI)m/z 376.0(M+H)+。
化合物22：LC-MS(ESI)m/z 362.0(M+H)+。
化合物23：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H，J＝4.0Hz)，1.85-2.01(m，6H)，2.76-2.78(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，5.31(q，1H，J＝4.0Hz)，5.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21-7.23(m，1H)，7.24--7.34(m，4H)，8.31(s，1H)。HRMS(EI)C19H21N3S(M+)计算值323.1456，实验值323.1452。
化合物24：LC-MS(ESI)m/z 324.0(M+H)+。
化合物29：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.42(s，9H)，1.87-2.00(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.77-3.78(m，2H)，4.62(s，2H)，5.29(td，1H，J＝7.2，7.2Hz)，5.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，8.33(s，1H)。LCMS(ESI)m/z 425.1[M+H]+。
化合物30：LC-MS(ESI)m/z 346.0(M+H)+。
化合物245：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.17(s，1H)，8.08(br，1H)，7.61(s，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.32-7.20(m，6H)，6.42(dd，J＝1.8，17.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝9.6，16.8Hz，1H)，5.75(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)，5.43(dd，J＝4.0，7.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝4.2，11.8Hz，1H)，3.94(dd，J＝7.4，11.8Hz，1H)。LCMS：417.0(M+H)。
化合物246：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.39(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26-7.21(m，4H)，7.16(s，1H)，7.02(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)，6.45(dd，J＝1.4，17.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，5.94(d，J＝6.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝1.6，10.0Hz，1H)，5.32(br，1H)，3.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.63(d，J＝6.8Hz，1H)。LCMS：417.0(M+H)。
实施例3：1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺基)-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-基]-丙烯酮(1-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-5，8-dihydro-6H-9-thia-1，3，7-triaza-fluoren-7-yl]-propenone)的合成(化合物12)
2-胺基-(4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]嘧啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(2-Amino-4，7-dihydro-5H-thieno[2，3-c]pyridine-3，6-dicarboxylic acid 6-tert-butylester 3-ethyl ester)(步骤a)：将三乙胺(9mL)加入4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯(4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)(12.9g)、氰基乙酸乙酯(7.345g)及硫(2.080g)的无水酒精(50ml)混合液中，搅拌16小时后，通过过滤收集沉淀物，以乙醇清洗后则得标题化合物(18.7g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.02(s，2H)，4.31(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.2Hz)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，2.72-2.80(brs，2H)，1.44(s，9H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。LC-MS(ESI)m/z 327.0(M+H)。
4-氧代-3，5，6，8-四氢-4H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(4-oxo-3，5，6，8-tetrahydro-4H-9-thia-1，3，7-triaza-fluorene-7-carboxylic acid tert-butyl ester)(步骤b)：于100℃下，将2-胺基-(4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]嘧啶-3，6-二甲酸6-叔丁酯3-乙酯(18.5g)及乙酸甲脒(8.85g)的DMF(100mL)混合液加热16小时，冷却反应混合液后浓缩，残余物以水及乙酸乙酯分层萃取，有机层以水清洗3次后进行浓缩，则可得标题化合物(15.8g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，4.56-4.62(brs，2H)，3.62-3.70(brs，2H)，3.02-3.08(brs，2H)，1.42(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 308.1(M+H)。
4-氯-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(4-chloro-5，8-dihydro-6H-9-thia-1，3，7-triaza-fluorene-7-carboxylic acid tert-butyl ester)(步骤c)：将4-氧代-3，5，6，8-四氢-4H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(10.0g)加入POCl3(30mL)及三乙胺(50mL)的0℃混合液中，反应混合液于60℃下加热3小时后，加入水后再加入碳酸氢钠中和反应混合液，所得的混合液以二氯甲烷酯萃取后，浓缩有机层并以硅胶管柱色层分析法使用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(3.1g，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，4.69(s，2H)，3.74(t，2H，J＝5.6Hz)，3.14-3.18(brs，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 326.0(M+H)。
4-(2-羟基-1-苯基-乙胺基)-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(4-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-5，8-dihydro-6H-9-thia-1，3，7-triaza-fluorene-7-carboxylic acid tert-butyl ester)(化合物9，步骤d)：将4-氯-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(0.25g)及S-2-胺基-2-苯基-乙醇(0.128g)的正丁醇(1ml)混合液回流8小时后，浓缩反应混合液，残余物以水及二氯甲烷分层萃取，浓缩有机层后以硅胶管柱色层分析法使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(0.309g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，6.04(d，1H，J＝6.6Hz)，5.36-5.43(m，1H)，4.62(s，2H)，3.97-4.02(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，2.90-3.08(m，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 427.0(M+H)。
2-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-4-基胺基)-乙醇(2-Phenyl-2-(5，6，7，8-tetrahydro-9-thia-1，3，7-triaza-fluoren-4-ylamino)-ethanol)(化合物11，步骤e)：于室温下，将TFA(1mL)加入4-(2-羟基-1-苯基-乙胺基)-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-甲酸叔丁酯(0.6g)的二氯甲烷(2ml)混合液中，搅拌4小时后，缓缓加入碳酸氢钠溶液进行中和，通过过滤收集所形成的沉淀物，先以水后以二氯甲烷清洗则得标题化合物(0.350g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，6.04(d，1H，J＝6.4Hz)，5.38(d，1H，J＝4.8Hz)，4.01(d，2H，J＝7.6Hz)，3.99(d，2H，J＝3.2Hz)，3.20(t，2H，J＝4.4Hz)，2.84-3.04(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 327.1(M+H)。
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺基)-5，8-二氢-6H-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-7-基]-丙烯酮(1-[4-(2-Hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-5，8-dihydro-6H-9-thia-1，3，7-triaza-fluoren-7-yl]-propenone)(化合物12，步骤f)：将丙烯酸(3.6mg)及EDCI(9.4mg)的无水DMF混合液搅拌2小时后，加入2-苯基-2-(5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，3，7-三氮杂-茀-4-基胺基)-乙醇，所得的混合液持续搅拌16小时后，使用水及乙酸乙酯分层萃取，有机层以MgSO4干燥后浓缩，残余物以硅胶管柱色层分析法使用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(8mg，44％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，7.20-7.44(m，5H)，6.78-6.98(m，1H)，6.28(d，1H，J＝17.1Hz)，5.78-5.84(m，1H)，5.39(t，1H，J＝5.1Hz)，4.80-4.98(m，2H)，4.07(t，2H，J＝5.7Hz)，3.82-3.98(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 381.0(M+H)。
实施例4：化合物9-11、13-16、25-28、59-68、75、106、107、154、176、178、180、181、183-235及327的合成
化合物9-11、13-16、25-28、59-68、75、106、107、154、176、178、180、181、183-235及327以类似实施例3的方法进行制备。这些化合物的1H NMR及MS数据列举如下。
化合物10：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.29～7.39(m，5H)，6.00(d，1H，J＝6.4Hz)，5.38～5.40(m，1H)，4.70(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，4.00(d，2H，J＝4.0Hz)，3.79～3.84(m，2H)，3.00～3.05(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)。
化合物13：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)，5.38-5.40(m，1H)，4.77-4.79(m，2H)，3.87-3.98(m，4H)，3.14-3.26(m，2H)，2.55(q，1.2H，，J＝7.6Hz)，2.48(q，0.8H，J＝7.6Hz)，1.17(t，1.8H，J＝7.6Hz)，1.12(t，1.2H，J＝7.6Hz)；HRMS(EI)C20H21N4O2S(M+)计算值382.1463，实验值382.1466。
化合物14：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.67(d，1H，J＝15.6Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.24-7.27(m，8H)，6.91(d，1H，J＝15.6Hz)，6.16(s，1H)，5.41(s，1H)，4.75-4.92(m，2H)，3.92-4.04(m，4H)，3.08(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z457.1(M+H)。
化合物15：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ-0.16(s，3H)，-0.06(s，3H)，0.83(s，9H)，3.16(m，2H)，3.87～4.07(m，4H)，4.80～4.89(m，2H)，5.37～5.42(m，1H)，5.77(d，1H，J＝12Hz)，6.34(d，1H，J＝18Hz)，6.56～6.60(m，1H)，7.20～7.34(m，5H)，8.29(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 495.2(M+H)。
化合物16：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.97～2.03(m，3H)，2.96～3.24(m，2H)，3.84～4.15(m，4H)，4.67～4.82(m，1H)，4.92(s，1H)，5.35～5.45(m，1H)，6.13～6.16(m，1H)，7.23～7.36(m，5H)，8.22(s，0.5H)，8.24(s，0.5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ4.1(CH3)，25.7(CH2)，26.7(CH2)，29.6(C)，38.4(CH2)，41.0(CH2)，43.7(CH2)，46.2(CH2)，56.5(CH)，56.7(CH)，66.4(CH2)，66.5(CH2)，72.4(C)，72.5(C)，90.1(C)，91.3(C)，115.3(C)，115.4(C)，124.0(C)，124.9(C)，126.4(CH)，126.5(C)，127.7(C)，127.8(CH)，128.6(CH)，128.8(C)，128.8(C)，129.0(C)，139.3(C)，139.4(C)，152.8(C)，153.2(CH)，153.3(CH)，156.7(C)，156.9(C)，164.9(C)，165.1(C)；HRMS(EI)C21H20N4O2S(M+)计算值392.1307，实验值392.1311。
化合物25：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.42(s，9H)，1.87-2.00(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.77-3.78(m，2H)，4.62(s，2H)，5.29(td，1H，J＝7.2，7.2Hz)，5.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，8.33(s，1H)。LCMS(ESI)m/z 425.1[M+H]+。
化合物26：LC-MS(ESI)m/z 397.0(M+H)+。
化合物27：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.6Hz)，1.89-19.7(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.24(t，2H，5.6Hz)，4.04(s，2H)，5.30(td，1H，7.2，7.2Hz)，5.46(d，1H，7.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，8.32(s，1H)。LCMS(ESI)m/z 325.0[M+H]+。
化合物28：LC-MS(ESI)m/z 438.0(M+H)+。
化合物59：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39～7.41(m，2H)，7.29～7.33(m，2H)，7.20～7.24(m，1H)，6.25～6.30(m，1H)，5.79～5.84(m，1H)，5.39(dd，1H，J＝5.2，5.2Hz)，4.90(m，2H)，3.94～4.04(m，2H)，3.89(dd，2H，J＝6.0，11.2Hz)，3.25～3.27(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 381.1(M+H)。
化合物60：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ-0.14(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.85(s，9H)，3.18～3.29(m，2H)，3.88～4.12(m，4H)，4.82～4.91(m，2H)，5.39～5.40(m，1H)，5.79(d，1H，J＝12Hz)，6.36(d，1H，J＝18Hz)，6.58～6.61(m，1H)，7.23～7.37(m，5H)，8.31(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 495.3(M+H)。
化合物61：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.12(s，1H)，7.32～7.43(m，3H)，7.28～7.30(m，2H)，7.19～7.23(m，1H)，6.16～6.32(m，2H)，5.38(dd，1H，J＝5.6，5.6Hz)，4.76～4.83(m，2H)，3.86～4.02(m，4H)，3.21～3.33(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z425.2(M+H)。
化合物62：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.28-7.40(m，5H)，6.80-6.98(brs，1H)，6.38-6.57(m，1H)，6.03(d，1H，J＝13.6Hz)，5.39(s，1H)，4.86(s，1H)，4.78(s，1H)，4.00-4.12(brs，2H)，3.90-3.99(brs，2H)，3.01-3.20(brs，4H)，2.24(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 438.2(M+H)。
化合物63：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.28-7.39(m，5H)，6.44(dd，1H，J＝16.4，9.6Hz)，6.32(d，1H，J＝16.4Hz)，6.02(d，1H，J＝4.8Hz)，5.99(d，1H，J＝6.4Hz)，5.41(dd，1H，J＝10.4，4.8Hz)，4.47(s，2H)，3.96-4.23(m，2H)，3.63(t，2H，J＝4.8Hz)，3.04-3.18(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。
化合物64：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.20(s，1H)，7.43(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31(m，2H)，7.21(t，1H，6.9Hz)，6.75-6.93(m，1H)，6.26(d，1H，J＝16.5Hz)，5.81(d，1H，J＝10.8Hz)，5.48(q，1H，J＝6.9Hz)，4.78-5.01(m，2H)，3.91-4.05(m，2H)，3.01-3.22(m，2H)，1.61(d，3H，J＝7.2Hz)。LC-MS(ESI)m/z 365.1(M+H)。
化合物65：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，0.5H)，8.24(s，0.5H)，7.23-7.33(m，5H)，6.81(m，1H)，6.35-6.46(m，1H)，6.05-6.12(m，2H)，5.37-5.38(m，1H)，4.81(m，1H)，4.74(m，1H)，3.88-3.98(m，4H)，3.07(m，4H)，2.35(m，4H)，1.54(m，4H)，1.39(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 478.1(M+H)。
化合物66：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.22-7.33(m，5H)，6.84-6.88(m，1H)，6.53(t，1H，J＝16.2Hz)，6.04-6.09(m，1H)，5.36-5.38(m，1H)，4.81(m，1H)，4.74(m，1H)，4.79(m，1H)，3.88-3.97(m，4H)，3.60-3.67(m，4H)，3.10-3.11(m，4H)，2.42(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 480.2(M+H)。
化合物67：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.25-7.37(m，5H)，6.82-6.88(m，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.09(d，1H，J＝1.6Hz)，5.35-5.40(m，1H)，4.76-4.88(m，2H)，3.89-4.03(m，4H)，3.13-3.16(m，4H)，2.60(m，8H)，2.28(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 493.1(M+H)。
化合物68：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.29-7.47(m，6H)，6.81(dd，1H，J＝15.0，15.0Hz)，5.99dd，1H，J＝6.0，15.0Hz)，5.39-5.42(m，1H)，4.90(brs，1H)，4.81(brs，1H)，4.26(q，1H，J＝7.2Hz)，4.25(q，1H，J＝7.2Hz)，3.92-4.08(m，4H)，3.05-3.16(m，2H)，1.31(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.30(t，1.5H，J＝7.2Hz)。LC-MS(ESI)m/z 453.1[M+1]+。
化合物75：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.06(m，6H)，2.55-2.58(m，4H)，3.11-3.28(m，4H)，3.93-4.02(m，2H)，4.08-4.13(m，2H)，4.80-4.85(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，5.39-5.44(m，1H)，6.08(s，1H)，6.52(dd，1H，J＝14.7，15.6Hz)，6.90-6.97(m，1H)，7.27-7.41(m，5H)，8.32(s，1H)。HRMS(EI)C25H31N5O2S(M+)计算值465.2198，实验值465.2195。
化合物106：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.86-0.91(t，3H)，1.77-2.01(m，2H)，2.97-3.11(m，2H)，3.90-4.08(m，2H)，4.79-4.89(m，2H)，5.26-5.43(m，H)，5.74-5.79(m，H)，6.24-6.36(m，H)，7.21-7.32(m，5H)，8.33(s，H)。LCMS-ESI(m/z)：[M+1]+479.1。
化合物107：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.85～2.04(m，2H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，3.13～3.17(m，2H)，3.84～4.03(m，2H)，4.80～4.89(m，2H)，5.30～5.46(m，2H)，6.53(dd，1H，J＝4.8，14.4Hz)，7.25～7.36(m，5H)，8.37(s，1H)。LCMS LCMS-ESI(m/z)：436.1(M+H)。
化合物154：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ：8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(br，2H)，7.49-7.32(m，6H)，6.75(br，1H)，6.53(d，J＝16.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝1.5，26.1Hz，1H)，5.85(d，J＝10.2Hz，1H)，4.11(m，3H)。LCMS：402.1(M+H)。
化合物176：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.97-2.02(m，H)，2.23-2.31(m，H)，2.96-3.03(m，H)，3.10-3.16(m，H)，3.68-3.91(m，4H)，4.79-4.95(m，2H)，5.58-5.63(m，H)，5.75-5.78(m，H)，6.30-6.42(m，H)，6.55-6.66(m，H)，7.27-7.33(m，5H)，8.33(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 395.1(M+H)。
化合物178：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23-1.27(m，3H)，2.17-2.27(m，6H)，3.03-3.11(m，4H)，3.93-4.05(m，2H)，4.80-4.93(m，2H)，5.32-5.40(m，H)，5.52-5.53(m，H)，6.43-6.54(m，H)，7.27-7.38(m，5H)，8.39(s，H)。LC-MS(ESI)m/z422.5(M+H)。
化合物180：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(1H，s)，7.36-7.24(5H，m)，6.11(1H，s)，5.41-5.37(1H，m)，5.27(1H，s)，5.10(1H，s)，3.99-3.89(4H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.00-1.91(5H，m)。
化合物181：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(s，15H)，2.17-2.18(m，6H)，3.06-3.09(m，4H)，3.89-4.11(m，4H)，4.86(m，2H)，5.41-5.43(m，H)，5.43-5.44(m，H)，6.37-6.41(m，H)，7.23-7.36(m，5H)，8.30(s，H)。
化合物183：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(m，3H)，2.05-2.27(m，4H)，3.03-3.11(m，4H)，3.93-4.05(m，2H)，4.80-4.94(m，2H)，5.29-5.54(m，H)，6.43-6.52(m，H)，7.27-7.38(m，5H)，8.37(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 422.1(M+H)。
化合物184：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05-1.16(m，6H)，1.24-1.27(m，3H)，2.56-2.57(m，4H)，3.07(m，2H)，3.93-3.99(m，2H)，4.80-4.93(m，2H)，5.33-5.53(m，2H)，6.46-6.59(m，H)，7.28-7.38(m，5H)，8.39(s，H)。
化合物185：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.22～7.38(m，5H)，6.54～6.66(m，1H)，6.30～6.39(m，1H)，5.99～6.11(m，1H)，5.75～5.79(m，1H)，5.52(m，1H)，4.80～4.88(m，2H)，3.76～4.13(m，4H)，3.38(s，3H)，3.03～3.04(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 395.1(M+H)。
化合物186：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，0.5H)，8.28(s，0.5H)，7.23-7.31(m，5H)，6.88-6.92(m，1H)，6.51-6.59(m，1H)，6.29-6.36(m，1H)，5.38-5.40(m，1H)，4.81-4.88(m，2H)，3.86-4.05(m，4H)，3.17(m，4H)，2.32(s，6H)，0.83(s，9H)，-0.11(s，3H)，-0.20(s，3H)；LC-MS(ESI)m/z 552.2(M+H)。
化合物187：1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 8.52(s，1H)，7.82(br，1H)，7.42(br，1H)，7.17(m，1H)，6.92(m，2H)，6.52(m，1H)，4.90(br d，2H)，4.03(br，2H)，3.17(br，4H)，2.29(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 446.0(M+H)+。
化合物188：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.97-2.05(m，H)，2.24-2.30(m，H)，2.97-3.01(m，H)，3.09-3.15(m，H)，3.65-3.99(m，4H)，4.85-4.91(m，2H)，5.58-5.62(m，H)，5.76-5.79(m，H)，6.30-6.38(m，H)7.26-7.39(m，5H)，8.34(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 395.1(M+H)。
化合物189：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12-1.15(m，3H)，1.61-1.64(m，3H)，2.41-2.49(m，2H)，2.94-3.08(m，2H)，3.78-3.86(m，H)，3.92-4.01(m，H)，4.77-4.89(m，2H)，5.50-5.55(m，H)，7.27-7.41(m，5H)，8.39(s，H)。
化合物190：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.20(m，6H)，1.62-1.64(m，3H)，2.54-2.68(m，4H)，3.04-3.08(m，2H)，3.28-3.29(m，2H)，3.44-3.99(m，2H)，4，80-4.89(m，2H)，5.33-5.39(m，H)，5.53(m，H)，6.44-6.58(m，H)，7.27-7.38(m，5H)，8.40(s，H)。
化合物191：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93-0.97(t，3H)，1.13-1.16(m，6H)，1.92-2.01(m，2H)，2.16-2.56(m，4H)，3.10-3.28(m，2H)，3.46-3.47(m，2H)，3.95-4.01(m，2H)，4.79-4.92(m，2H)，5.29-5.44(m，2H)，6.46-6.60(m，H)，7.25-7.30(m，5H)，8.36(s，H)。
化合物192：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.05-2.17(m，6H)，2.27-2.33(m，H)，2.49-2.77(m，H)，2.92-2.95(m，H)，3.07-3.15(m，4H)，3.74-3.88(m，4H)，4.81-4.51(m，H)，4.76-4.85(m，2H)，5.36-5.39(m，H)，6.42-6.52(m，H)，7.26-7.36(m，4H)，8.36(s，H)。LCMS-ESI(m/z)：452.1(M+H)。
化合物193：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.47-2.49(m，H)，2.76-2.78(m，H)，2.91-2.96(m，H)，3.08-3.13(m，H)，3.74-3.88(m，4H)，4.48-4.49(m，H)，4.76-4.85(m，2H)，5.76-5.82(m，H)，6.31-6.38(m，H)，6.54-6.64(m，H)，7.25-7.36(m，5H)，8.38(s，H)。
化合物194：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.96-2.02(m，6H)，3.03-3.16(m，4H)，3.75-3.96(m，4H)，4.74-4.95(m，2H)，6.43-6.53(m，H)，6.68-6.89(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，8.30(s，H)。LCMS-ESI(m/z)：452.1(M+H)。
化合物195：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.22～7.31(m，10H)，6.57(dd，1H，J＝10.8，17.8Hz)，6.35(dd，1H，J＝8.0，17.6Hz)，6.15(m，1H)，5.77～5.79(m，1H)，5.51～5.52(m，1H)，4.78～4.88(m，2H)，4.52(s，2H)，3.77～3.95(m，4H)，2.94～3.00(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 471.2(M+H)。
化合物196：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.22～7.37(m，10H)，6.14(d，1H，J＝6.8Hz)，5.52(m，1H)，4.63(s，2H)，4.52(s，2H)，3.71～3.89(m，4H)，2.93～2.94(m，2H)，1.49(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 517.2(M+H)。
化合物197：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.21～7.39(m，10H)，6.22(d，1H，J＝6.6Hz)，5.52～5.55(m，1H)，4.52(s，2H)，4.04(d，2H，J＝2.1Hz)，3.91(dd，1H，J＝4.2，9.6Hz)，3.82(dd，1H，J＝4.8，9.6Hz)，3.16(dd，2H，J＝6.0，6.0Hz)，2.88～2.90(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 417.1(M+H)。
化合物198：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.22～7.35(m，10H)，6.88(m，1H)，6.43～6.49(m，1H)，6.13(m，1H)，5.52(m，1H)，4.79～4.85(m，2H)，4.53(s，2H)，3.87～3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.10～3.11(m，2H)，2.99(m，2H)，2.27(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z 528.2(M+H)。
化合物199：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.87-0.94(m，6H)，2.27-2.40(m，2H)，2.56-2.57(m，4H)，2.99-3.26(m，4H)，3.64-4.16(m，4H)，4.65(m，2H)，5.53-5.59(m，2H)，6.93-6.98(m，H)，7.25-7.36(m，5H)，8.36(s，H)。
化合物200：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.39-6.98(m，7H)，6.99(m，2H)，6.63(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝16.2Hz)，6.37(d，1H，J＝6.9Hz)，6.12(d，NH)，5.79(d，1H，J＝9.6Hz)，5.57(br s，1H)，4.84(br，2H)，4.53(s，2H)，3.89(m，2H)，3.06(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z 489.1(M+H)。
化合物201：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.30(m，7H)，6.88(m，6H)，5.18(m，1H)，4.59(m，4H)，4.42(br，2H)，3.71(br，1H)，3.54(br，1H)，3.13(br，1H)，3.00(br，1H)。LC-MS(ESI)m/z 643.2(M+H)。
化合物202：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.34(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37-7.25(m，7H)，6.99(m，2H)，6.59(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝16.5Hz)，6.36(d，1H，J＝16.5Hz)，6.09(s，NH)，5.79(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝11.1Hz)，5.60(br s，1H)，4.85(m，2H)，4.60(m，2H)，3.79(m，4H)，3.05(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z539.2(M+H)。
化合物203：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，1H，J＝14.4Hz)，8.31(s，1H)，7.63(m，1H)，7.19-7.39(m，2H)，6.92(br，1H)，6.48(br，1H)，6.24(br，1H)，5.58(s，1H)，4.88(m，2H)，4.67(s，1H)，4.00(m，4H)，3.11(m，4H)2.27(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 529.3(M+H)。
化合物204：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60(s，6H)，1.54-1.56(d，3H)，2.94-2.96(m，3H)，3.39-3.43(m，4H)，3.77-3.87(m，H)，4.70-4.85(m，2H)，6.43-6.60(m，H)，6.86-6.93(m，H)，7.17-7.31(m，5H)，8.46(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 436.2(M+H)。
化合物205：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52-1.54(d，3H)，2.28(s，3H)，3.21-3.48(m，4H)，3.91(m，2H)，5.39-5.44(m，H)，6.46-6.48(m，H)，6.65-6.72(m，H)，7.16-7.43(m，5H)，8.22(s，H)。
化合物206：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.38(m，3H)，2.88-3.06(m，2H)，3.72-3.73(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，4.58(m，H)，4.76-4.88(m，H)，5.49-5.50(m，H)，6.87-6.97(m，H)，7.03-7.09(m，H)，7.14-7.35(m，8H)，8.33(s，H)。
化合物207：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80-0.82(m，2H)，1.01-1.21(m，2H)，1.61-1.74(m，3H)，1.79-1.90(m，H)，2.95-3.04(m，2H)，3.94-4.06(m，2H)，4.78-4.89(m，2H)，5.31-5.38(m，H)，7.24-7.35(m，5H)，8.37(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 379.1(M+H)。
化合物208：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，7.27～7.36(m，5H)，6.85(m，1H)，6.54～6.61(m，1H)，5.51～5.53(m，1H)，5.28～5.37(m，1H)，4.79～4.89(m，2H)，3.92～4.05(m，4H)，3.05(m，2H)，1.61(d，3H，6.6Hz)。LC-MS(ESI)m/z420.2(M+H)。
化合物209：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.43～7.45(m，2H)，7.24(m，2H)，6.86～6.91(m，1H)，6.40～6.53(m，1H)，5.44(m，1H)，5.22～5.29(m，1H)，4.78～4.85(m，2H)，3.91～4.10(m，2H)，3.03～3.09(m，4H)，2.25(s，6H)，1.57(d，3H，J＝6.0Hz)。LC-MS(ESI)m/z 502.1(M+H)。
化合物210：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.31(m，6H)，6.98(m，3H)，6.49(br，m，1H)，6.11(br，s，1H)，5.58(s，1H)，4.85(d，2H)，6.22(s，2H)，3.77(br，4H)，3.08(m，4H)，2.29(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 546.0(M+H)。
化合物211：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.35-0.44(m，4H)，1.58-1.60(m，4H)，3.0-3.02(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.88-3.94(m，2H)，4.75-4.84(m，2H)，5.48-5.50(m，H)，6.37-6.47(m，H)，6.94-6.95(m，H)，7.24-7.34(m，5H)，8.35(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 434.2(M+H)。
化合物212：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23-1.32(m，6H)，1.43-1.60(m，4H)，2.15-2.23(m，3H)，2.89-2.98(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.91-3.97(m，2H)，4.78-4.84(m，H)，6.40-6.51(m，H)，6.90-6.92(m，H)，7.25-7.36(m，H)，7.25-7.36(m，4H)，8.38(s，H)。
化合物213：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39-1.48(m，3H)，2.15-2.25(m，3H)，2.45-2.57(m，2H)，2.85-2.89(m，2H)，3.04-3.26(m，2H)，3.74-3.91(m，2H)，4.51-4.59(m，2H)，6.64-6.56(m，H)，6.86-6.91(m，H)，7.17-7.36(m，5H)，8.32(s，H)。
化合物214：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.23～7.36(m，5H)，6.85～6.88(m，1H)，6.45～6.54(m，1H)，5.50～5.51(m，1H)，5.27～5.32(m，1H)，4.73～4.88(m，4H)，3.88～3.98(m，2H)，3.01～3.90(m.2H)，2.11(s，3H)，1.60(d，3H，J＝5.2Hz)。LC-MS(ESI)m/z 437.2(M+H)。
化合物215：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.28(m，3H)，2.70-2.73(m，4H)，3.04-3.07(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.65-3.66(m，4H)，3.86-3.99(m，2H)，4.77-4.87(m，2H)，5.49-5.55(m，H)，6.64-6.70(m，H)，6.88-6.92(m，H)，7.26-7.40(m，5H)，8.38(s，H)。
化合物216：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.05-1.07(m，3H)，1.61-1.63(m，3H)，2.52-2.64(m，3H)，2.72-3.05(m，2H)，3.33-3.46(m，2H)，3.63-3.64(m，2H)，3.91-3.98(m，2H)，4.79-4.87(m，2H)，5.51-5.53(m，H)，6.44-6.57(m，H)，6.92-7.24(m，H)，7.27-7.37(m，5H)8.38(s，H)。
化合物217：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92-0.94(m，3H)，1.28-1.44(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)，2.26-2.31(m，6H)，3.10-3.13(m，3H)，3.94-3.99(m，2H)，4.78-4.86(m，2H)，5.37-5.41(m，H)，6.43-6.58(m，H)，6.88-6.92(m，H)，7.24-7.34(m，5H)，8.34(s，H)。
化合物218：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.24(m，9H)，6.92(m，1H)，6.76(m，1H)，6.45(m，1H)，5.65(m，1H)，4.81(m，2H)，4.53(s，2H)，6.63(m，4H)，3.12(d，2H，J＝5.7Hz)，2.95(br，2H)，2.28(s，6h)，2.06(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z 560.3(M+H)。
化合物219：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.29(m，7H)，7.99(m，3H)，6.46(br，1H)，6.10(br，NH)，5.56(br，1H)，4.52(d，2H，J＝3.9Hz)，4.51(s，2H)，3.83(m，4H)，3.09(m，4H)，2.34(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 546.1(M+H)。
化合物220：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，7.30(m，6H)，6.99(m，3H)，6.32(br，NH)，6.12(d，1H)，5.57(br，1H)，4.86(m，2H)，4.53(s，2H)，3.88(br，4H)，3.05(br，2H)，1.93(d，3H，J＝4.8Hz)。LC-MS(ESI)m/z 503.2(M+H)。
化合物221：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.33(m，7H)，6.95(m，3H)，6.10(m，1H)，5.57(m，1H)，4.98(s，1H)，4.84(s，1H)，4.52(m，2H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，3.87(m，2H)，3.05(m，4H)，2.07(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 501.2(M+H)。
化合物222：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，7.23(m，7H)，8.87(m，6H)，6.56(m，1H)，6.35(d，1H，J＝16.8Hz)，7.75(d，1H，J＝9.6Hz)，5.15(m，1H)，4.90(m，2H)，4.65(br，2H)，4.55(br，2H)，4.36(br，2H)，3.71(br，2H)，3.06(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z 598.3(M+H)。
化合物223：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.70-2.80(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.76(s，3H)，3.77-3.91(m，2H)，4.48(s，2H)，4.79-4.87(m，2H)，5.78-5.81(m，H)，6.16-6.18(m，H)，6.33-6.40(m，H)，6.56-6.60(m，H)，6.79-6.83(m，4H)，7.24-7.37(m，5H)，8.31(s，H)。
化合物224：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，2H，J＝5.4Hz)，8.35(s，1H)，7.32(m，5H)，7.10(br，2H)，6.94(br m，1H)，6.55(br m，1H)，6.04(br m，1H)，5.63(br s，1H)，4.86(br m，2H)，4.57(m，4H)，3.99(br m，4H)，3.08(br，4H)，2.129br s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 529.2(M+H)。
化合物225：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.95-7.06(m，4H)，6.56-6.59(m，1H)，6.33(d，1H，J＝17.4Hz)，5.73(d，1H，J＝10.2Hz)，5.59(m，1H)，4.72-4.85m，2H)，4.49(s，2H)，3.71-3.96(m，6H)，2.97(t，2H，J＝5.7Hz)。
化合物226：LC-MS(ESI)m/z 516.0[M+1]+。
化合物227：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，3.02(m，2H)，3.83-3.98(m，4H)，4.53(s，2H)，4.79-4.89(m，2H)，5.54-5.78(m，H)，5.80-6.16(m，H)，6.33-6.39(m，H)，6.59-6.63(m，H)，7.02-7.38(m，9H)，8.32(s，H)。LC-MS(ESI)m/z 485.2(M+H)。
化合物228：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.27(s，6H)，2.99-3.11(m，4H)，3.71(s，3H)，3.85-4.02(m，4H)，4.52(s，H)，4.80-4.87(m，2H)，6.12-6.14(m，H)，6.44-6.53(m，H)，6.83-6.93(m，H)，7.24-7.36(m，9H)，8.31(s，H)。
化合物229：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(m，6H)，3.13(m，4H)，3.40(s，3H)，3.79(m，2H)，3.97～4.09(m，2H)，4.82～4.89(m，2H)，5.54(m，1H)，6.04～6.13(m，1H)，6.45～6.58(m，1H)，6.91～6.95(m，1H)，7.24～7.40(m，5H)，8.33(s，1H)；LCMS-ESI(m/z)：452.0[M+H]+。
化合物230：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06(t，6H，J＝6.9Hz)，2.53～2.57(m，4H)，3.15(m，2H)，3.30(m，2H)，3.40(s，3H)，3.72～3.80(m，2H)，3.97～4.07(m，2H)，4.82～4.88(m，2H)，5.55(m，1H)，6.05～6.14(m，1H)，6.47～6.61(m，1H)，6.95～7.00(m，1H)，7.24～7.40(m，5H)，8.33(s，1H)；LCMS-ESI(m/z)：480.0[M+H]+。
化合物231：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(m，2H)，8.42(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(m，6H)，6.91(br，1H)，6.45(m，1H)，6.06(br，NH)，5.59(br，1H)，4.84(m，2H)，4.51(s，2H)，3.83(m，4H)，3.11(m，4H)，2.29(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 529.1(M+H)。
化合物232：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.25(m，9H)，6.92(brm，1H)，6.45(m，1H)，6.19(br，1H)，5.58(br s，1H)，4.85(br m，2H)，4.60(br s，2H)，3.89(br m，4H)，3.08(br m，4H)，2.28(s，6h)，2.28(br s，6H)。LC-MS(ESI)m/z546.1(M+H)。
化合物233：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，H)7.22-7.36(m，5H)，6.45-6.47(d，1H)，5.44-5.41(m，H)，4.09-3.89(m，4H)，3.26-3.29(t，2H)，3.06-3.09(t，2H)，0.82-0.84(m，15H)。
化合物234：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.36-7.03(5H，m)，6.10(1H，d，J＝6.4Hz)，5.90(1H，t，J＝3.6Hz)，5.41(1H，q，J＝4.0Hz)，4.11-3.88(4H，m)，3.15-3.01(2H，m)2.99-2.13(6H，m)，1.69-1.57(4H，m)。
化合物235：H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.28-7.38(m，5H)，5.99(d，1H，J＝6.0Hz)，5.41(t，1H，J＝4.8Hz)，4.79(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)，3.82-3.85(m，2H)，3.09-3.16(m，2H)，2.48(s，1.8H)，2.45(s，1.2H)。LC-MS(ESI)m/z 397.0[M+H]+。
化合物327：1H NMR(CDCl3，400MHz)8.31(s，1H)，7.38-7.28(m，5H)，6.90(d，J＝10Hz，1H)，6.62(t，J＝16.8Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.84(d，J＝16.8Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，2H)，3.62(s，1H)，3.47(t，J＝5Hz，2H)，3.34(d，J＝5Hz，4H)，3.23(s，2H)，2.57(s，2H)，2.31(s，3H)。LCMS-ESIm/z 482.1(M+H)+。
实施例5：S-2-(5，6-二苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-乙醇(S-2-(5，6-diphenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenyl-ethanol)的合成(化合物31)
2-胺基-4，5-二苯基呋喃-3-甲腈(2-amino-4，5-diphenylfuran-3-carbonitrile)(步骤a)：将二乙胺(13.8g)在30分钟内缓缓滴入安息香(10g)及丙二腈(3.8g)的0℃DMF(30ml)混合液中(内温不应超过40℃)，所得的混合液在室温下搅拌16小时后，加入水(100mL)，过滤所形成的沉淀物，以足够的水量清洗后再以己烷清洗，最后进行干燥。干燥固体使用乙醇再结晶，可得淡黄-褐色固体产物的标题化合物(6g，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.47-7.34(m，8H)，7.28-7.18(m，2H)，4.94(br，2H)。LC-MS(ESI)m/z 261.1(M+H)。
5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5，6-Diphenylfuro[2，3-d]pyrimidin-4(3H)-one)(步骤b)：将2-胺基-4，5-二苯基呋喃-3-甲腈(2g)及甲酸(24mL)的混合液冷却至0℃，然后缓缓滴入乙酸酐(24mL)，所得的混合液再额外搅拌1小时后，于100℃下加热16小时。冷却反应混合液，加入水(40mL)，通过过滤收集沉淀物并以水及己烷清洗完全，则得标题化合物(2.1g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.56-7.52(m，4H)，7.46-7.43(m，3H)，7.32-7.28(m，3H)，7.22(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 289.1(M+H)。
4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(4-Chloro-5，6-diphenylfuro[2，3-d]pyrimidine)(步骤c)：于55-65℃下，将5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3g)及POCl3(30ml)的混合液加热3小时，加入水后接着加入碳酸氢钠，所得的混合液以乙酸乙酯萃取后，浓缩有机层并以硅胶管柱色层分析法使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)的混合液纯化粗萃化合物，则可得白色固体状的标题化合物(2g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.52-7.46(m，5H)，7.35-7.32(m，3H).LC-MS(ESI)m/z 307.0(M+H)。
S-2-(5，6-二苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-乙醇(S-2-(5，6-Diphenyl-furo [2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenyl-ethanol)(化合物31，步骤d)：将4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(0.160g)及S-2-胺基-2-苯基-乙醇(0.137g，2当量)的正丁醇(5ml)混合液于80℃下加热16小时后，浓缩反应混合液，残余物以水及乙酸乙酯分层萃取，浓缩有机层后，以硅胶管柱色层分析法使用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得标题化合物(0.140g，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.45(br s，4H)，7.47-7.40(m，7H)，6.94(m，2H)，5.24(d，1H，J＝5.6Hz)，5.16(m，1H)，3.72(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 408.5(M+H)。
实施例6：S-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯基乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(S-N-(3-(4-(2-hydroxy-1-phenylethylamino)-6-phenylfuro[2，3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)acrylamide)的合成(化合物236)
2-胺基-5-苯基-呋喃-3-甲腈(2-amino-5-phenyl-furan-3-carbonitrile)(2来自步骤a)：类似于制备2-胺基-4，5-二苯基呋喃-3-甲腈d方法(见上述实施例5)，使用2-溴苯乙酮(1)制备出2，产率为38％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.47(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，6.54(s，1H)，4.86(br，2H)。LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+。
6-苯基-3H-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-酮(6-Phenyl-3H-furo[2，3-d]pyrimidin-4-one)(3来自步骤b)：类似于制备5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮的方法(见上述实施例5)，使用2制备出3，产率为80％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.00(br，1H)，8.36(br，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.32-7.25(m，1H)，7.10(s，1H)。LCMS(ESI)m/z 235.0(M+Na)+。
4-氯-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶(4-Chloro-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidine)(4来自步骤c)：类似于制备4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶的方法(见上述实施例5)，使用3制备出4，产率为94％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.55-7.26(m，3H)，7.09(s，1H)。LCMS(ESI)m/z 231.0(M+H)+。
5-溴-4-氯-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidine)(5来自步骤d)：将N-溴琥珀酰亚胺(1.16g，6.50mmol)分批加入于DMF(20mL)的4-氯-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶(1.0g，4.33mmol)，所得的混合液于室温下搅拌3小时后，加入水(100mL)，过滤所形成的沉淀物，以水清洗后，再以硅胶管柱色层分析法使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶10)的混合液纯化粗萃化合物，则可得5(1.14g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.55-7.51(m，3H)。LCMS(ESI)m/z 308.9(M+H)+，310.9(M+2+H)+。
S-2-(5-溴-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-乙醇(S-2-(5-Bromo-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenyl-ethanol)(6来自步骤e)：将4-5-溴-4-氯-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶(5)(0.2g，1当量)及(S)-(+)-苯甘氨醇(1.5当量)于正丁醇(5mL)中在80℃加热16小时，浓缩反应混合液，残余物以水(50mL)及乙酸乙酯(3×50mL)分层萃取，浓缩有机层后，以硅胶管柱色层分析法使用二氯甲烷∶甲醇(40∶1)的混合液纯化粗萃化合物，则可得2-(5-溴-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-乙醇(6)，产率为69％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.51-7.30(m，8H)，6.89(d，J＝6.9Hz，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.05(d，J＝4.8Hz，2H)，3.39(brs，1H)。LCMS(ESI)m/z411.1(M+H+)。
S-2-[5-(4-硝基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇(S-2-[5-(4-Nitro-phenyl)-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-phenyl-ethanol)(7来自步骤f)：于氮气环境下，将6(410mg，1.0mmol)及对硝基苯硼酸(195mg，1.2mmol)的混合物，溶解在二恶烷(2.0mL)中，于此混合液中加入Pd(dppf)2Cl2(4.2mg，0.05mmol)及Na2CO3溶液(2M，1.0mL)，并于95℃、氮气环境下加热16小时，待完成后，将反应混合液冷却至室温，加入水并以乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层并用NaSO4干燥后于真空下浓缩，所得的残余物以硅胶快速管柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)进行纯化，则可得7(346mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，6H)，7.09-7.05(m，2H)，5.23(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，5.16(d，J＝5.4Hz，1H)，3.88-3.84(m，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z 453.1(M+H)+。
S-2-[5-(3-硝基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇(S-2-[5-(3-Nitro-phenyl)-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-phenyl-ethanol)(8来自步骤f)：类似于使用对硝基苯硼酸制备7的方法，使用6合成8，产率为75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41(s，2H)，8.30(ddd，J＝8.1，1.2，1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，6H)，7.11-7.07(m，2H)，5.27-5.20(m，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，1H)。LC-MS(ESI)m/z 453.1(M+H)+。
S-N-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基胺基]-苯基}-丙烯酰胺(S-N-{4-[4-(2-hydroxy-1-phenyl-ethylamino)-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-5-yl]-phenyl}-acrylamide)(化合物118来自步骤g)：将7(136mg，0.3mmol)及5％Pd/C(10mg)的乙醇(3mL)混合液，于大气压力下进行氢化反应16小时，使用硅藻土过滤反应混合液后，真空移除溶剂则可获得2-[5-(4-胺基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇(2-[5-(4-amino-phenyl)-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-phenyl-ethanol)，于此化合物及吡啶(0.05mL，0.6mmol)的乙醚(3mL)混合液中，加入丙烯酰氯(0.03mL，0.33mmol)，然后在室温下搅拌16小时。加入水并以乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层并用MgSO4干燥后于真空下浓缩，所得的残余物以硅胶快速管柱层析法使用己烷∶乙酸乙酯(2∶3)进行纯化，则可得化合物118(29mg，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.00(brs，1H)，7.80-7.71(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47-7.44(m，3H)，7.30-7.19(m，5H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.83(d，J＝10.2Hz，1H)，5.45(d，J＝6.3Hz，1H)，5.20-5.18(m，1H)，3.86-3.73(m，2H)。LCMS(ESI)m/z 477.1(M+H)。
S-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯基乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(化合物236来自步骤g)：类似于制备化合物118的方法，使用8合成化合物236，产率为25％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.20(m，8H)，7.05-7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，6.46(d，J＝16.8Hz，1H)，6.28(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.73(d，J＝10.2Hz，1H)，5.64(d，J＝6.0Hz，1H)，5.30(brs，1H)，3.86(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)。HRMS(EI)C29H24N4O3计算值476.1848，实验值476.1843。
实施例7：(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯基乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺((S，E)-4-(dimethylamino)N-(3-(4-(2-hydroxy-1-phenylethylamino)-6-phenylfuro[2，3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)but-2-enamide)的合成(化合物243)
将8(1g，0.002mmol，见上述实施例6)及5％Pd/C(10mg)的甲醇(10mL)混合液，于3个大气压力下进行氢化反应8小时，使用硅藻土过滤反应混合液后，真空移除溶剂则可获得S-2-[5-(3-胺基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇(S-2-[5-(3-amino-phenyl)-6-phenyl-furo[2，3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-phenyl-ethanol)，于此化合物的DCM(5mL)混合液中，加入4-溴巴豆酸(422mg，2.55mmol)、EDCI(490mg，2.55mmol)，搅拌8小时后，加入N，N-二甲基胺(1.18ml，23.2mmol)，于室温下再持续搅拌8小时，之后将水加入反应混合液中并以二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机层并用MgSO4干燥后于真空下浓缩，所得的残余物以硅胶快速管柱层析法使用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)进行纯化，则可得化合物243(370mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.20(brs，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.54-7.51(m，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.18(m，7H)，7.05-7.02(m，2H)，6.94(dt，J＝15.9，6.0Hz，1H)，6.14(d，J＝15.9，1H)，5.67(d，J＝6.6Hz，1H)，5.34(brs，1H)，3.87(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，3.67(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，2.71(brs，1H)，2.25(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 534.1(M+H)。
实施例8：化合物32-58、237-242、244及247的合成
化合物32-58、237-242、244及247以类似实施例5、6或7的方法进行制备。这些化合物的1H NMR及MS数据列举如下。
化合物32：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s，1H)，7.58-7.26(m，13H)，6.99(m，2H)，5.35(d，1H，J＝6.3Hz)，5.26(m，1H)，3.80(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z408.1(M+H)。
化合物33：LC-MS(ESI)m/z 422.1(M+H)+。
化合物34：LC-MS(ESI)m/z 422.2(M+H)+。
化合物35：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.58(m，2H)，7.35-7.26(m，8H)，5.19(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝10.5Hz)，3.86(s，3H)，3.80(dd，2H，J1＝4.5Hz，J2＝10.8Hz)。LC-MS(ESI)m/z 438.7(M+H)。
化合物36：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.50(m，2H，)，7.33-7.26(m，7H)，7.03(m，2H)，6.81(m，2H)，5.31(d，1H，J＝5.7Hz)，5.17(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝10.2Hz)，3.85(s，3H)，3.81(m，2H)，3.76(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z468.4(M+H)。
化合物37：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.57(m，3H，)，7.45(d，2H，J＝7.5Hz)，7.32-7.26(m，6H)，7.07(m，3H)，5.41(d，1H，J＝6.3Hz)，5.20(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝9.3Hz)，3.78(m，2H)，2.25(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 465.7(M+H)。
化合物38：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.65(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40，(t，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.15(m，7H)，7.05(m，2H)，5.61(d，1H，J＝6.0Hz)，5.30(br，1H)，3.84(m，1H)，3.70(dd，1H，J1＝6.3Hz，J2＝10.8Hz)，2.14(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 465.7(M+H)。
化合物39：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.59(m，2H)，7.49(m，2H)，7.36-7.26(m，7H)，7.10(m，2H)，6.05(s，2H)，5.46(d，1H，J＝5.1Hz)，5.21(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝10.5Hz)，3.85(d，2H，J＝6.8Hz)。LC-MS(ESI)m/z 452.6(M+H)。
化合物40：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.28(m，2H)，7.42-7.26(m，8H)，6.88(d，1H，J＝6.0Hz)，6.49(m，2H)，5.35(dd，1H，J1＝3.9Hz，J2＝15Hz)，3.99(dd，2H，J1＝7.5Hz，J2＝11.4Hz)。LC-MS(ESI)m/z 398.6(M+H)。
化合物41：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.68(m，2H)，7.62m，(2H)，7.38-7.28(m，6H)，7.26(m，2H)，6.54(m，1H)，5.75(d，1H，J＝6.3Hz)，5.30(q，1H，J＝5.4Hz)，3.89(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 398.7(M+H)。
化合物42：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.78(m，2H)，7.46-7.33(m，8H)，6.87(s，1H)，5.38(d，1H，J＝5.7Hz)，4.08(d，2H，J＝5.1Hz)。LC-MS(ESI)m/z 332.6(M+H)。
化合物43：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.06(m，2H)，7.52-7.26(m，8H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，5.48(m，1H)，4.05(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 411.1(M+H)。
化合物44：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.07(m，2H)，7.52-7.26(m，8H)，5.79(m，1H)，4.57(dd，1H，J1＝7.2Hz，J2＝11.7Hz)，4.45(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝11.4Hz)。LC-MS(ESI)m/z 452.0(M+H)。
化合物45：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.06(m，2H)，7.53-7.26(m，8H)，6.65(d，1H，J＝7.2Hz)，5.48(m，1H)，4.07(m，2H)，3.03(br，1H)。LC-MS(ESI)m/z 366.5(M+H)。
化合物46：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.60-7.57(m，6H)，7.33-7.21(m，9H)，5.84(d，1H，J＝9.0Hz)，5.71(d，1H，J＝6.6Hz)，3.68(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 436.2(M+H)。
化合物47：LC-MS(ESI)m/z 450.6(M+H)+。
化合物48：LC-MS(ESI)m/z 464.2(M+H)+。
化合物49：LC-MS(ESI)m/z 478.2(M+H)+。
化合物50：1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δ8.19(s，1H)，7.44-7.42(m，7H)，7.24-7.17(m，8H)，5.55(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 422.1(M+H)。
化合物51：LC-MS(ESI)m/z 421.2(M+H)+。
化合物52：LC-MS(ESI)m/z 480.0(M+H)+。
化合物53：LC-MS(ESI)m/z 424.0(M+H)+。
化合物54：LC-MS(ESI)m/z 406.5(M+H)+。
化合物55：LC-MS(ESI)m/z 406.6(M+H)+。
化合物56：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.24(m，8H)，6.83(s，1H)，5.73(br，1H)，5.21(d，1H，J＝7.2Hz)，1.99(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.5Hz)。LC-MS(ESI)m/z 330.1(M+H)+。
化合物57：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，8.03(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.42-7.34(m，5H)，7.31-7.34(m，1H)，6.17(d，1H，J＝7.8Hz)，6.35(q，1H，J＝7.8Hz)，2.01(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)。LC-MS(ESI)m/z363.9(M+H)+。
化合物58：LC-MS(ESI)m/z 310.1(M+H)+。
化合物237：1H NMR(300MHz，CDCl3，)：δ8.34(s，1H)，7.53(m，4H)，7.41(m，3H)，7.27(m，7H)，7.15(m，2H)，6.96(m，1H)，6.85(d，1H，J＝7.5Hz)，6.77(d，J＝9.6Hz)，5.55(m，1H)，5.46(m，1H)，4.34(d，2H，J＝5.4Hz)，3.67(m，1H)，3.54(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z 516.2(M+H)。
化合物238：H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.85-7.70(m，3H)，7.75-7.44(m，3H)，7.29-7.20(m，6H)，7.12(d，J＝6.9Hz，2H)，6.52(d，J＝16.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.8，9.9Hz，1H)，5.85(d，J＝9.9Hz，1H)，5.87-5.82(m，1H)，4.99(d，J＝7.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS(ESI)m/z 461.2(M+H)。
化合物239：H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.55-7.47(m，5H)，7.29-7.18(m，6H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，6.46(d，J＝16.8Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.80(d，J＝10.2Hz，1H)，5.36-5.28(m，1H)，5.04(d，J＝7.5Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS(ESI)m/z 461.2(M+H)。
化合物240：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，8.11(brs，1H)，7.57-7.47(m，4H)，7.30-7.21(m，8H)，7.08-7.06(m，2H)，6.47(d，J＝16.8Hz，1H)，6.28(dd，J＝16.8，8.1Hz，2H)，5.99(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，5.82-5.77(m，2H)，5.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(brs，1H)，4.30-4.20(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z531.0(M+H)。
化合物241：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56-7.52(m，3H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.22(m，7H)，7.07-7.04(m，2H)，5.48-5.47(m，1H)，5.30-5.29(m，1H)，3.88-3.75(m，3H)，2.01(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 489.1(M+H)。
化合物242：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.61-7.21(m，11H)，7.06-7.03(m，2H)，5.54-5.53(m，1H)，5.00-4.97(m，1H)，4.04-4.02(m，2H)，3.49(s，3H)，2.28(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 503.1(M+H)。
化合物244：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.29(m，9H)，7.00(brs，1H)，6.48(d，J＝16.8Hz，1H)，6.38(dd，J＝16.8，9.6Hz，1H)，5.78(d，J＝9.6Hz，1H)，5.38(brs，1H)，4.03-3.97(m，2H)，2.32(s，1H)。LC-MS(ESI)m/z 401.0(M+H)。
化合物247：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.24(s，3H)，3.44(s，3H)，3.79-3.83(m，H)，3.99-4.01(m，H)，5.77-5.80(d，H)，6.19-6.30(m，H)，6.39-6.47(d，2H)，7.03-7.48(m，10H)，8.46(s，H)。
实施例9：抑制EGFR激酶的活性
EGFR激酶分析是于96孔盘中在37℃下进行60分钟，其中使用50μl的混合液，此混合液含有以下成分：50ng GST-EGFR-KDWT蛋白质、25mM Tris-HCl pH7.5、4mM MnCl2、2mM DTT、10mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白、10μMpoly(Glu，Tyr)4∶1、0.5mM Na3VO4、5μM ATP及待测化合物。接着，进行培养，其中添加50μl Kinase-Glo Plus Reagent(Promega)，然后将混合液置于25℃下再额外培养20分钟。每个反应混合液中吸取70μl，转换至黑色微量盘中，于多重标定冷光侦测技术仪(Wallac Vector 1420 multilabel counter，PerkinElmer)上测量冷光。
GST-EGFR-KDWT蛋白质的表现及纯化，如Analytical Biochemistry 377(2008)89-94所述的方法。
此分析中测试化合物1-68、75、106、107、118、154、176、178、180、181、183-247及327。出乎预期之外，化合物1、7、8、15、18、20、22、23、31、35、38-43、45、61、154、181、188、192、204、206、238-240、242及247展现出介于101nM及0.9μM之间的IC50值(也即EGFR的活性受到50％抑制时的待测化合物的浓度)；化合物36、37、63、118、186、220、230及244显示介于60及100nM之间的IC50值；且化合物12、50、53、62、64-67、75、106、107、176、178、185、187、190、191、193-195、198-200、202、203、205、208-219、223、224、226-229、231-233、236、241、243、245、246及327展现出低于59nM的IC50值。
实施例10：体外抗癌活性
使用MTS分析(Promega，Madison，WI，USA)检查HCC827细胞的存活性。在96孔盘的每个孔中，将1000个HCC827细胞植入100μL含10％FBS的RPMI1640培养基中，与待测化合物培养96小时后，在37℃下于通有5％CO2的潮湿培养箱中，将细胞与20μL的MTS/PMS混合液(MTS/PMS比例为20∶1)培养2小时，使存活的细胞得以将四唑盐类(tetrazolium salt(MTS))转换成甲臜(formazan)，而存活细胞数目指标的甲臜含量/浓度，则使用微量盘分析仪(PerkinElmer Victor2plate reader，PerkinElmer，Shelton，CT，USA)测定490nm的吸光值来决定。
根据实施例9中的实验数据，本分析中仅测试化合物1、3-5、7-8、12、15、23、31、35、37-51、53、54、56、62-68、75、106、107、118、176、178、181、185-188、190-195、198、200、202-206、208-219、223、224、226-232、236、238、239、241及243-246。意外发现化合物3、4、15、23、31、40、42、44、46、47、54、56、118、186、188、193、206及244的IC50值(也即造成细胞50％死亡的测化合物浓度)，介于301nM及999nM之间；而化合物1、35、37-39、41、63、202及245的IC50值，介于100nM及300nM之间；且化合物12、62、64-68、75、106、107、176、178、181、185、187、190-192、194、195、198、200、203-205及208-219、223、224、226-232、236、238、239、241、243及246的IC50值，介于1nM及99nM之间。
实施例11：双突变体EGFR激酶的活性
将含EGFR激酶催化区域(第696至1022个胺基酸且具有L858R/T790M)的GST-EGFR-KDL858RT/790M，利用含pBac-PAK8-GST-EGFR-KDL858RT/790M质体的杆状病毒，转染至Sf9昆虫细胞中进行表现，GST-EGFR-KDL858RT/790M蛋白质的表现及纯化，如上述Analytical Biochemistry 377(2008)89-94所述的方法。
EGFRL858RT790M Kinase-Glo分析是于96孔盘中，以最终体积为50μl在37℃下进行60分钟，此体积中含有以下成分：200ng GST-EGFR-KDL858R/T790M蛋白质、25mM HEPES pH 7.4、4mM MnCl2、2mM DTT、10mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白、10μM poly(Glu，Tyr)4∶1、0.5mM Na3VO4、1μM ATP及待测化合物。接着，进行培养，其中添加50μl Kinase-Glo Plus Reagent(Promega)，然后将混合液置于25℃下培养20分钟。每个反应混合液中吸取70μl，转换至黑色微量盘中，于多重标定冷光侦测技术仪(Wallac Vector 1420 multilabel counter，PerkinElmer)上测量冷光。
此分析中测试化合物9、11-16、36、59-68、75、106、107、118、154、176、178、180、181及183-236、238-241、243、245-247及327。出乎预期之外，化合物63-67、75、106、178、188、190、191、193、198、203、205、211、215、228、232、239及241的IC50值(也即EGFR突变体的活性受到50％抑制时的待测化合物的浓度)，介于500nM及2.5μM之间；且化合物12、62、176、185、187、195、200、202、210、223、226、227、236、240及243的IC50值介于10nM及499nM之间。
实施例12：体内抗癌活性
使用肺癌异种移植小鼠(注入有HCC827)，评估本发明化合物的体内效率，如Cancer Research 2004，64，4621-4628所述。
HCC827细胞藉由皮下注射裸鼠，以形成肺癌异植小鼠。带有肿瘤大小约100mm3的小鼠，随机分派成两个群组：空白控制组(10只小鼠)及处理组(21只小鼠)。在受处理的小鼠中，21只由小鼠尾巴静脉以静脉注射投药，每日接受5mg/kg及15mg/kg剂量的化合物62，1星期5天并持续2星期(第1-5日及第8-12日)。
出乎意料之外，化合物62在5及15mg/kg剂量下明显抑制肿瘤生长(p＜0.05)，此表示其具有体内抗癌的潜力。在观察期间的最后，处理后的第22天，经过化合物62处理所得的肿瘤大小为空白控制组肿瘤大小的39％(5mg/kg)或23％(15mg/kg)。
其它实施方式
本说明书中所揭示的全部特征可以任何方式组合。本说明书中所揭示的特征可被相同、相当或类似目的的另一种特征所取代。因此，除非另有指明，否则所揭示的各特征仅为一般性的相当或类似特征的实例。
藉由上述说明，本发明可轻易的由熟习本项技艺者了解本发明必要的特征，且在不悖离本发明的范畴下，能够对本发明有种种改变及修饰，以适用于种种用途与情况，因此其它具体实施例亦在本申请专利范围内。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物：
其中，所述化合物为呋喃并[2，3-d]嘧啶化合物；
X为N；
Y为NH；
A为烷基、OR3、或OC(O)R3，其中R3为H、烷基、或烯基；
B为苯基；
m为0、或1；
n为0；以及
C环为其中R”为H；
R’为NRbC(O)Ra’，Ra’为其中Rb为H，R6为H、烷基或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为烷基，且R7为H；
Z为O。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，m为1且A为OR3，R3为H、或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物为
4.一种式(I)的化合物：
其中，所述化合物为呋喃并[2，3-d]嘧啶化合物；
X为N；
Y为NH；
A为OC(O)R3，其中R3为H、烷基、或烯基；
B为苯基；
m为0、或1；
n为0；以及
C环为其中R”为H；
R’为NRbC(O)Ra’，Ra’为其中Rb为H，R6为H、烷基或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为烷基，且R7为H；
Z为O。
5.一种式(I)的化合物：
其中，所述化合物为呋喃并[2，3-d]嘧啶化合物；
X为N；
Y为NH；
A为OR3、或OC(O)R3，其中R3为H、烷基、或烯基；
B为苯基；
m为0、或1；
n为0；以及
C环为其中R”为H；
R’为NRbC(O)Ra’，Ra’为其中Rb为H，R6为H、烷基或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为烷基，且R7为H；
Z为S。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，m为1且A为OR3，R3为H、或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
7.如权利要求4所述的化合物，其中，该化合物为
8.一种式(I)的化合物：
其中，所述化合物为呋喃并[2，3-d]嘧啶化合物；
X为N；
Y为NH；
A为OR3、或OC(O)R3，其中R3为H、烷基、或烯基；
B为苯基；
m为0、或1；
n为0；以及
C环为其中R’为NRbC(O)Ra’，Ra’为 其中R6为H、烷基、或CH2NRcRd，其中Rc及Rd分别为烷基，且R7为H；Rb为H；
Z为O或S，且W为CR5，其中R5为H。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，m为1且A为OR3，R3为H、或选择性经芳基或杂芳基取代的C1-3烷基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中，该化合物为
11.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中，该化合物是如式(II)所示：
12.一种权利要求1-10中任一项所述的化合物于制造治疗癌症的药剂的应用。
13.一种权利要求11所述的化合物于制造治疗癌症的药剂的应用。
14.一种医药组合物，包括：权利要求1-11中任一项所述的化合物以及一医药可接受载体。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备用于抑制EGFR或ERBB2激酶活性的医药组合物中的应用。
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