CN102249987A - 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102249987A CN102249987A CN2011101178807A CN201110117880A CN102249987A CN 102249987 A CN102249987 A CN 102249987A CN 2011101178807 A CN2011101178807 A CN 2011101178807A CN 201110117880 A CN201110117880 A CN 201110117880A CN 102249987 A CN102249987 A CN 102249987A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- combretastatin
- preparation
- application
- compounds
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明公开一种考布他汀类化合物及制备方法。本发明的考布他汀类化合物的制备方法是将3′-氨基考布他汀与N-(1-氧基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均匀,再加入二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为10∶1~5∶1的石油醚∶乙酸乙酯液体洗脱得目标产物。本发明的考布他汀类化合物可在制备抗癌药物中的应用,特别在可制备治疗白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种可作为药物使用的有机化合物,以及这种化合物的制备方法和用途,确切讲本发明所涉及的是考布他汀类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
考布他汀(combretastatin)是从南非Combretum caffrum树干中分离得到的具抗肿瘤活性的天然顺式二苯乙烯类化合物,以其显著的抑制微管蛋白集聚作用和抗血管效应,对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌和白血病等众多肿瘤细胞有较好的抑制效果,其中包括一些多药耐药性癌细胞,且对增生扩散的血管内皮细胞有很好的选择性作用。因而在抗肿瘤药物研发中成为备受关注的活性先导分子(Alessandra Cirla,et al.Nat.Prod.Rep.,2003,20,558-564)。近年来,对考布他汀的研究国内外主要侧重于抗肿瘤方面,在其化学合成及结构修饰、抗癌构效关系、作用机理等方面进行了深入研究,其中多个活性化合物表现出极高的抗肿瘤活性,具有巨大的临床应用前景,如考布他汀A-4磷酸酯二钠盐CA4P和3′位-氨基考布他汀氨基酸酰胺前药AC-7700,这两个前药改善了考布他汀类药物的水溶性,其抗肿瘤活性大大提高,而毒性却有所降低,目前已处于临床研发阶段(①Gian Cesare Tron,et al.J.Med.Chem.,2006,49,3033-3044;②Nguyen-Hai Nam.Curr.Med.Chem.,2003,10,1697-1722;③H.P.Hsieh.Curr.Pharmaceutical Des,2005,11,1655-1677)。由于考布他汀表现出的良好的抗肿瘤活性,为一类极具开发价值的抗肿瘤药物分子,因此受到医药研制工作领域的重视。但布他汀类化合物水溶性差,具有一定的毒副作用。
发明内容
本发明提供一类与现有技术不同的考布他汀类化合物,同时提供这类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的考布他汀类化合物为式1所示的化合物,
式1
式中R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β-吲哚甲基或苄基。
本发明的考布他汀类化合物的制备方法是将3′-氨基考布他汀与N-(1-氧基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均匀,然后加入二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为10∶1~5∶1的石油醚∶乙酸乙酯液体洗脱得目标产物,其最佳的比例为5∶1,本发明的化合物制备方法参见式2。
式2
上述内容中本发明所用的原料N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸的制备方法参见文献方法(H.O.HANKOVSZKY et al,Synthesis.1979,530-531及Ying-Qian Liu et al,SyntheticCommun,2005,35,2749-2758);本发明所用的原料3′-氨基考布他汀的制备方法参见文献方法(Keira Gaukroger,et al.J.Org.Chem.2001,66,8135-8138及Koji Ohsumi,et al.J.Med.Chem.1998,41,3022-3032)。
本发明的考布他汀类化合物可在制备抗癌药物中的应用,特别在可制备治疗白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌的药物。
但到目前为止,还未见以3′-氨基考布他汀为先导化合物应用L-氨基酸联结的氮氧自由基进行结构修饰及此类化合物在抗肿瘤活性方面的研究报道。
本发明是针对现有的考布他汀类化合物水溶性差,具有一定的毒副作用研制而成。由于氮氧自由基及L-氨基酸具有广泛的生物活性等优点,因此,本发明将氮氧自由基通过L-氨基酸将其连接于3′-氨基考布他汀形成氨基酸酰胺前药,可望通过这种结构优化方式提高药物抗肿瘤活性,同时改善该类药物的水溶性并降低其毒性。而相关试验证明本发明的考布他汀类化合物对白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌有较好的抑制与杀灭作用。经体外抗肿瘤活性筛选研究结果表明,本发明的化合物对白血病细胞K-562、肝癌细胞HEPG-2、胃癌细胞BGC-832和宫颈癌细胞Hela表现出较强的抑制活性,因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明的考布他汀类化合物还具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高,对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用,具有优良的开发与应用前景。
具体实施方式
本发明以下结合实施例解说,但以下的解说不应理解为对本发明内容的限制。
产物制备实施例
实施例1
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-甘氨酸]-考布他汀酰胺(Ia)的合成
原料N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸的合成:将2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶溶于20mL水和20mL甲醇,然后加入0.30克钨酸钠和0.20克EDTA放在磁力搅拌器上,开始搅动,待溶解后分批加入30%过氧化氢,继续搅拌10小时后,得橘红色固体2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基。将溶于干燥乙醚的2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基逐滴加入搅拌的溶于干燥四氢呋喃的N,N-羰基二咪唑,在室温搅拌3小时,形成N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-咪唑,把所生成的N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-咪唑加入到溶有一水合对甲苯磺酸的干燥的丙酮溶液中,形成了活性的磺酸盐,将该磺酸盐立即加入到搅拌的溶有叠氮化钠的水溶液中,在室温下搅拌15分钟,形成1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基叠氮,将该化合物溶于二噁烷中,将其加入到溶有氨基酸和氧化镁的水溶液中,温度控制在40℃,搅拌24小时,然后用乙酸乙酯萃取干燥,蒸除溶剂纯化得到N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸。所用方法参见文献方法(H.O.HANKOVSZKY et al,Synthesis.1979,530-531及Ying-Qian Liu et al,Synthetic Commun,2005,35,2749-2758)。其反应参见式3。
式3
原料3′-氨基考布他汀的合成:将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛和3,4,5-三甲氧基苯乙酸溶于乙酸酐,加入三乙胺,加热回流6小时,冰浴下滴加盐酸,析出固体得2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-硝基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸。把2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-硝基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸溶于喹啉中,加入铜粉,180℃加热2小时,得3′-硝基考布他汀。将3′-硝基考布他汀溶于乙酸,加入锌粉,室温搅拌1小时,过滤,蒸出溶剂纯化的3′-氨基考布他汀。所用方法参见(Keira Gaukroger,et al.J.Org.Chem.2001,66,8135-8138及Koji Ohsumi,et al.J.Med.Chem.1998,41,3022-3032)。其反应参见式4。
反应式3
(Ia)的合成:将3′-氨基考布他汀1mmol溶解在20mL二氯甲烷中,加入1mmol的N-(1-氧基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-甘基酸化合物,在氩气保护下加入1mmol 1-羟基苯并三唑(HOBt),并加入1mmol的二环己基碳二亚胺(DCC),在氩气保护下室温搅拌2小时,过滤除去白色沉淀,减压除去溶剂后,粗产物经柱层析纯化,用体积比为5∶1的石油醚-乙酸乙酯洗脱,得3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-甘氨酸]-考布他汀酰胺。
产物的检测数据如下:产率:72%;m.p.77-79℃;IR(KBr)3397,3331,2972,2934,2853,1723,1696,1637,1584,1535,1507,1460,1363,1326,1239,1126,1012;ESR:An=16.02G,g0=2.0061;MS m/z 571[M+H]+;HRMS:m/z calcd for C30H40N3O8:593.2708[M+Na]+,Found:593.2716[M+Na]+.
实施例2
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-丙氨酸]-考布他汀酰胺(Ib)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以丙氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:68%;m.p.75-77℃;IR(KBr)3400,3327,2974,2936,2838,1722,1699,1628,1584,1533,1506,1459,1360,1326,1239,1126,1028;ESR:An=16.16G,g0=2.006;MS m/z 585[M+H]+;HRMS:m/zcalcd for C31H42N3O8:607.2864[M+Na]+,Found:607.2855[M+Na]+.
实施例3
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-苯丙氨酸]-考布他汀酰胺(Ic)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以苯丙氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:70%;m.p.78-80℃;IR(KBr)3400,3324,2972,2935,2838,1717,1690,1627,1583,1535,1504,1458,1361,1326,1239,1125,1029;ESR:An=15.98G,g0=2.006;MS m/z 661[M+H]+;HRMS:m/z calcd for C37H46N3O8:683.3177[M+Na]+,Found:683.3166[M+Na]+.
实施例4
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-缬氨酸]-考布他汀酰胺(Id)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以缬氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:75%;m.p.75-77℃;IR(KBr)3327,2968,2931,2851,1717,1685,1629,1581,1533,1505,1463,1363,1325,1238,1127,1025;ESR:An=16.04G,g0=2.0061;MS m/z 613[M+H]+;HRMS:m/z calcd forC33H46N3O8:635.3177[M+Na]+,Found:635.3188[M+Na]+.
实施例5
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-异亮氨酸]-考布他汀酰胺(Ie)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以异亮氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:70%;m.p.62-64℃;IR(KBr)3397,3324,2968,2934,2878,1709,1684,1627,1583,1535,1506,1461,1362,1236,1127,1026;ESR:An=16.10G,g0=2.006;MS m/z 627[M+H]+;HRMS:m/zcalcd for C34H48N3O8:649.3334[M+Na]+,Found:649.3318[M+Na]+.
实施例6
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-甲硫氨酸]-考布他汀酰胺(If)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以甲硫氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:60%;m.p.72-73℃;IR(KBr)3397,3324,2971,2934,2840,1718,1688,1583,1534,1507,1459,1363,1326,1238,1126,1030;ESR:An=15.78G,g0=2.0061;MS m/z 645[M+H]+;HRMS:m/zcalcd for C33H46N3SO8:667.2898[M+Na]+,Found:667.2880[M+Na]+.
实施例7
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-脯氨酸]-考布他汀酰胺(Ig)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以脯氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下::产率:64%;m.p.51-52℃;IR(KBr)3402,3327,2973,2936,2838,1697,1583,1534,1503,1461,1417,1366,1327,1241,1124,1027;ESR:An=15.88G,g0=2.006;MS m/z 611[M+H]+;HRMS:m/z calcd forC33H44N3O8:633.3021[M+Na]+,Found:633.3037[M+Na]+.
实施例8
3-N-[(-甲酰-2′,2′,6′,6′-四甲基哌啶-4′-氮氧自由基酰胺基)-L-色氨酸]-考布他汀酰胺(Ih)的合成
实验步骤与实施例1同,仅以色氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:55%;m.p.96-97℃;IR(KBr)3404,3329,2970,2931,2849,1713,1690,1626,1582,1533,1504,1458,1431,1327,1238,1125,1028;ESR:An=15.78G,g0=2.0061;MS m/z 700[M+H]+;HRMS:m/zcalcd for C39H47N4O8:722.3286[M+Na]+,Found:722.3279[M+Na]+.
化合物Ia-Ih的抗肿瘤活性的实验方法及结果
本发明的药理实验采用四氮唑盐还原法(MTT分析法)以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide(MTT)为基础。在实验中活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶,可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的(Formazan),死细胞此酶消失,不被还原。用DMSO溶解Formazan后可用酶标仪在550nm波长处检测吸光度。
实验方法为:(1)取培养4-5天,处于指数生长期的细胞培养液一瓶,加入适量Trypsin-EDTA液,使贴壁细胞脱落,用10ml含5%胎牛血清的RPMI1640培养液配成悬液。(2)用台盼蓝染色后在血球记数板上作细胞记数。(3)用细胞培养基稀释细胞悬液,配成每100ml含10000或20000个细胞。(4)取96孔平板,每孔加细胞悬液100uL。并将平板置37℃CO2(5%)温箱24小时。(5)受试化合物作5个稀释度,依次为0.023,0.094,0.375,1.5,6.0,12μmol/L。(6)将平板在37℃,含5%CO2空气及100%湿度的温箱中孵育2-3天。(7)MTT用无血清RPMI1640培养液配成1mg/mL溶液,每孔加50uL,37℃温育4小时,使MTT还原为甲。(8)吸取上清液,加入150uL DMSO使甲溶解,用平板摇床摇匀。(9)用自动化分光光度平板读数计在550nm处测定每个小孔的吸光度。(10)绘制细胞活力曲线图,求出IC50值。实测的结果见表1。
体外实验表明,本发明所述的化合物I a-I h对白血病细胞K-562、肝癌细胞HEPG-2、胃癌细胞BGC-832和宫颈癌细胞Hela表现出较强的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。从活性数据可以推断出该类化合物的活性很可能与L-氨基酸的类型有关,所以有必要在这方面做进一步的探索。另外从前述实施例中可见,与目前临床应用的抗肿瘤药物相比,该类化合物合成方法简单,原料廉价易得。
表1化合物I a-I h的细胞毒活性试验结果
注:(1)筛选方法:四氮唑盐还原法;(2)作用时间:48小时;(3)样品编号I a至I h分别为前述实施例1至实施例8所得产物。
Claims (7)
2.权利要求1所述的考布他汀类化合物的制备方法,其特征是将3′-氨基考布他汀与N-(1-氧基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均匀,然后加入二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑,在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为10∶1~5∶1的石油醚∶乙酸乙酯的液体洗脱得目标产物。
3.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗白血病的药物中的应用。
5.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
6.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。
7.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110117880 CN102249987B (zh) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110117880 CN102249987B (zh) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102249987A true CN102249987A (zh) | 2011-11-23 |
CN102249987B CN102249987B (zh) | 2013-07-24 |
Family
ID=44977599
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110117880 Expired - Fee Related CN102249987B (zh) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102249987B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014108066A1 (zh) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | 浙江大德药业集团有限公司 | 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用 |
JP2015514718A (ja) * | 2012-04-03 | 2015-05-21 | サンガート, インコーポレイテッド | スクシンイミド活性化されたニトロキシル化合物およびタンパク質のニトロキシル化のためのその使用のための方法 |
CN104817519A (zh) * | 2015-05-11 | 2015-08-05 | 中国药科大学 | 一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途 |
CN106397439A (zh) * | 2016-09-11 | 2017-02-15 | 兰州大学 | 一种自旋标记骆驼宁碱a化合物、制备方法及其用途 |
CN108727222A (zh) * | 2017-04-24 | 2018-11-02 | 延边大学 | 一种选择性抗癌活性的tyd1608及其制备及用途 |
CN114224867A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-25 | 上海交通大学 | 具有抗肿瘤效果的负载他汀类药物的丝素蛋白纳米粒及其制备和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1826330A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-30 | 希格马托制药工业公司 | 具有细胞毒性作用的考布他汀衍生物 |
CN1826308A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-30 | 希格马托制药工业公司 | 氟考布他汀及其衍生物 |
US20090209496A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | David Chaplin | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
-
2011
- 2011-05-06 CN CN 201110117880 patent/CN102249987B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1826330A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-30 | 希格马托制药工业公司 | 具有细胞毒性作用的考布他汀衍生物 |
CN1826308A (zh) * | 2003-07-18 | 2006-08-30 | 希格马托制药工业公司 | 氟考布他汀及其衍生物 |
US20090209496A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | David Chaplin | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GIAN CESARE TRON ET AL.: "Medicinal Chemistry of Combretastatin A4: Present and Future Directions", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015514718A (ja) * | 2012-04-03 | 2015-05-21 | サンガート, インコーポレイテッド | スクシンイミド活性化されたニトロキシル化合物およびタンパク質のニトロキシル化のためのその使用のための方法 |
US11359004B2 (en) | 2012-04-03 | 2022-06-14 | William Schindler | Succinimide-activated nitroxyl compounds and methods for the use thereof for nitroxylation of proteins |
WO2014108066A1 (zh) * | 2013-01-11 | 2014-07-17 | 浙江大德药业集团有限公司 | 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用 |
CN104817519A (zh) * | 2015-05-11 | 2015-08-05 | 中国药科大学 | 一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途 |
CN104817519B (zh) * | 2015-05-11 | 2016-11-16 | 中国药科大学 | 一类ca-4的衍生物、其制法及其医药用途 |
CN106397439A (zh) * | 2016-09-11 | 2017-02-15 | 兰州大学 | 一种自旋标记骆驼宁碱a化合物、制备方法及其用途 |
CN108727222A (zh) * | 2017-04-24 | 2018-11-02 | 延边大学 | 一种选择性抗癌活性的tyd1608及其制备及用途 |
CN108727222B (zh) * | 2017-04-24 | 2020-12-08 | 延边大学 | 一种选择性抗癌活性的tyd1608及其制备及用途 |
CN114224867A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-25 | 上海交通大学 | 具有抗肿瘤效果的负载他汀类药物的丝素蛋白纳米粒及其制备和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102249987B (zh) | 2013-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102249987B (zh) | 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 | |
EP2367809B1 (en) | Derivatives of [(3-hydroxy-4 pyron-2-yl)methyl]-amine and use thereof as anti-neoplastic drugs | |
Galassi et al. | Synthesis and characterization of azolate gold (I) phosphane complexes as thioredoxin reductase inhibiting antitumor agents | |
Mihajlović et al. | Novel methylene modified cyclohexyl ethylenediamine-N, N′-diacetate ligands and their platinum (IV) complexes. Influence on biological activity | |
CN112592331B (zh) | 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用 | |
Antoszczak et al. | Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters | |
CA3029911C (en) | Antimetastatic 2h-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents | |
Wieczorek et al. | Synthesis and evaluation of biological properties of ferrocenyl–podophyllotoxin conjugates | |
CN106588945B (zh) | 阿司匹林抗癌药物偶联物、合成方法及其应用 | |
CN112920193B (zh) | 一种灰黄霉素四唑衍生物及其制备方法 | |
CN107286220B (zh) | 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用 | |
Tripodi et al. | Synthesis and biological evaluation of new 3-amino-2-azetidinone derivatives as anti-colorectal cancer agents | |
CN112933098B (zh) | 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
Yang et al. | Chemically synthesized LYRM03 could inhibit the metastasis of human breast cancer MDA-MB-231 cells in vitro and in vivo | |
CN106588826B (zh) | 阿司匹林紫杉醇抗癌药物偶联物、合成方法及其应用 | |
CN111233809B (zh) | 一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110577504B (zh) | 一种过氧化氢响应的偶氮鎓二醇盐类化合物及其用途 | |
CN114874281A (zh) | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法与应用 | |
CN106632297A (zh) | 多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用 | |
CN107011266B (zh) | 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用 | |
CN109867709B (zh) | 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物(toga-x)的制备方法和应用 | |
KR101949576B1 (ko) | 인도메타신 유도 약물 전달 접합체를 포함하는 암 표적용 약물 전달 시스템 | |
Xu et al. | Novel biphenyl-based scaffold as potent and selective histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitors: Identification, development and pharmacological evaluation | |
Tian et al. | Synthesis and activity evaluation of the cyclic dipeptides arylidene N-alkoxydiketopiperazines | |
CN113045567B (zh) | 基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130724 Termination date: 20140506 |