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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberCN102219811 A
Publication typeApplication
Application numberCN 201110093276
Publication dateOct 19, 2011
Filing dateApr 14, 2011
Priority dateApr 14, 2011
Also published asCN102219811B
Publication number201110093276.5, CN 102219811 A, CN 102219811A, CN 201110093276, CN-A-102219811, CN102219811 A, CN102219811A, CN201110093276, CN201110093276.5
Inventors何书英, 何广卫, 卞金磊, 司崇静, 吴梦茜, 孙丽, 屠哲玮, 徐云根, 戴宇驰
Applicant中国药科大学, 合肥医工医药有限公司
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: SIPO, Espacenet
Ca-4衍生物、其制法及其医药用途
CN 102219811 A
Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类CA-4衍生物(I)、它们的制备方法、以及对肿瘤血管抑制作用。药理实验证明,本发明化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。
Claims(7)
1.通式(I)的化合物或其水合物:其中G-NH-代表: η代表0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其水合物,其中G-NH-代表:η代表1或2。
3.权利要求2的化合物或其水合物,其中G-NH-代表: η代表1。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物,其中的水合物以结晶水的形式存在, 结晶水的摩尔当量从0. 5到10。
5. 一种药物组合物,其中含有权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途,其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。
Description

CA-4衍生物、其制法及其医药用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域,具体涉及一类Combretastatin A-4衍生物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管抑制作用。

背景技术

[0002] Combretastatin A-4 (简称 CA-4)是 Combretastatins 类化合物中抗肿瘤活性最好的物质之一,它是从南非树木Combretum Caffnom中分离出来的,能利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异,选择性地抑制肿瘤微管蛋白活性,改变其内皮细胞的骨架结构与形态,增强其血管渗透性、扰乱血流,从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡,导致次级肿瘤细胞死亡。然而CA-4的水溶性非常差,限制了其临床应用。而其水溶性前药CA-4磷酸二钠盐(CA-4P)已进入III期临床阶段。

[0003]

[0004] 根据作用机制,目前临床使用的抗肿瘤药物主要有以下四类:①直接作用于DNA 的药物;②干扰DNA合成的药物;③抗有丝分裂的药物;④基于肿瘤信号传导通路的药物。 前两种药物的作用强,但缺乏选择性,毒副作用大。抗有丝分裂药物作用于微管蛋白,微管蛋白抑制剂(如:长春碱和紫杉醇类)作为抗肿瘤药物在临床上取得了良好的疗效,但也存在抗瘤谱窄、毒性较大、较易产生耐药性等缺点。但某些微管蛋白抑制剂在使用间隙或停药后,原本受到抑制的正常细胞在药物代谢或清除后可恢复细胞周期,而在某些肿瘤细胞由于突变损害过早地灭活纺锤体检查点而使肿瘤细胞停止分裂,从而显示出一定的选择性。 基于肿瘤信号传导机制(靶向)的抗肿瘤药物具有毒性低、副作用少等优点。但由于存在血管生成援救反应以及癌症基因突变的易发性和复杂性,导致目前已有的基于肿瘤信号传导通路的单靶点或多靶点TAI易产生耐药性,从而影响它们的临床使用效果。因此,开发基于不同作用机制的多靶点血管生成抑制剂,有可能获得高效、低毒、低耐药性的新型抗肿瘤药物。

发明内容

[0005] 本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物,其结构特征是CA-4分子中的羟基通过丁二酸(或丙二酸、戊二酸或己二酸)连接臂与氨基糖分子中的氨基偶联,得到多靶点血管生成抑制剂。药理实验显示,本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用。因此,本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。

[0006] 本发明的化合物通式I如下:

[0007]

[0008] 其中G-NH-代表以下任一结构:

[0009]

[0010] 其中G-NH-优选代表以下任一结构:

[0011]

[0012]

[0013] G-NH-进一步优选代表以下任一结构:

[0014]

[0015] 其中η代表:0、1、2或3。

[0016] η优选代表:1或2。

[0017] η进一步优选代表:1。

[0018] 本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效,其中的水合物以结晶水的形式存在,结晶水的摩尔当量从0. 5到10。

[0019] 本发明部分化合物是:

[0020] Ν-(2,3,4,6-四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_3_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-3_氧代丙酰胺(I-I)

[0021] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-2)

[0022] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_5_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5_氧代戊酰胺(1-3)

[0023] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)_3_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)3_氧代丙酰胺(1-4)

[0024] N-(2,3,4,6_四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-5)

[0025] N-(2,3,4,6-四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)_5_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5_氧代戊酰胺(1-6)

[0026] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-7)

[0027] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)_5_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5_氧代戊酰胺(1-8)

[0028] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)_6_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-6_氧代己酰胺(1-9)

[0029] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-10)

[0030] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)_5_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5_氧代戊酰胺(I-Il)

[0031] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)_6_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-6_氧代己酰胺(1-12)

[0032] Ν-(6_脱氧-3-0-吡喃葡萄糖基)-4_((2)2,-甲氧基_5,_ (3”,4”,5” -三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-13)

[0033] N-(6-脱氧-a-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z) 2,-甲氧基_5,_ (3”,4”,5” -三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-14)

[0034] N-(l-脱氧-3-0-吡喃葡萄糖基)-4_((2)2,-甲氧基_5,_ (3”,4”,5” -三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-15)

[0035] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-((Z) 2’ -甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(1-16)

[0036] N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-((Z) 2’ -甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-6_氧代己酰胺(1-17)

[0037] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z) 2,-甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-18)

[0038] N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-((Z) 2,-甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(1-19)

[0039] N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-((Z) 2,-甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-20)

[0040] N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-((Z) 2’ -甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5_氧代戊酰胺(1-21)

[0041] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z) 2,-甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-22)

[0042] N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-((Z) 2,-甲氧基_5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-5-氧代戊酰胺(1-23)

[0043] N-(l,2,3,4-四_0_乙酰基_6_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-24)

[0044] N-(l,2,3,4-四_0_乙酰基_6_脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-25)

[0045] 本发明通式化合物(I)的制备方法如下:

[0046] 其中关键中间体2的制备方法如下:

[0047]

[0048] (a)溶剂为乙酸酐;催化剂为三乙胺。

[0049] (b)溶剂为喹啉;催化剂为铜粉。

[0050] (c)反应物为丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐;溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃;催化剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或氨基钠。

[0051] 目标化合物I的制备方法如下:

[0052] (1)当 G-NH2 = G1-NH2 〜G6-NH2 时,合成路线如下:

[0053]

[0054] (d)反应物为草酰氯,或二氯亚砜,或三乙胺和EDCI/HOBt ;溶剂为DMF。

[0055] (2)当 G-NH2 = G7-NH2 〜Gltl-NH2 时,合成路线如下:

[0056]

[0057] (e)反应物为甲醇钠或乙醇钠;溶剂为甲醇或乙醇。

[0058] (3)当 G-NH2 = Gn-NH2 〜G12-NH2 时,合成路线如下:

[0059]

[0060] (f)反应物为醋酐,三乙胺和4-DMAP ;溶剂为吡啶或三乙胺。

[0061] 以下是本发明部分化合物的药理试验及结果。

[0062] 本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下:

[0063] 材料:人脐静脉内皮细胞(HUVEC)细胞株。

[0064] 检测原理:

[0065] 活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。吸光值越小说明被测化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)抑制作用越强,活性越好。

[0066] 溶液配制:

[0067] (I)PBS 溶液

[0068] NaCl 8. 00g, KCl 0. 20g, Na2HPO4 12H20 3. 49g, KH2PO4O. 20g,加三蒸水溶解后,定容至1000ml,高压灭菌后4C保存备用。

[0069] (2)0. 25%胰蛋白酶溶液

[0070] 称取胰蛋白酶0. 25g,加入PBS溶液液,磁力搅拌器上搅拌使其完全溶解,定容至 100ml,过滤除菌后_20C保存备用。

[0071] (3)噻唑兰(MTT)溶液

[0072] 称取MTT 50mg,加入PBS使其终体积为10ml,磁力搅拌器上搅拌使其完全溶解后, 过滤除菌,4C避光保存,两周内使用有效。

[0073] 稀释方法:使用前用二甲亚砜(DMSO)将所有被测化合物粉末均配制为10_2M的浓度的母液,临用前用细胞培养液配成所需浓度。

[0074] 操作流程:

[0075] 使用噻唑兰(MTT)法进行测定,主要步骤如下:

[0076] (1)取处于指数生长期状态良好的人静脉内皮细胞(HUVEC) —瓶,加入0. 25%胰蛋白酶消化液,消化1〜2min,倒置显微镜下可见胞质回缩、细胞变圆、细胞间隙清晰时,立即翻转培养瓶,加入少许含10%新生牛血清的DMEM培养液终止消化,缓缓吹下瓶壁的细胞,制成细胞悬液。

[0077] (2)取细胞悬液接种于96孔板上,100 μ 1/孔,每孔约5000个细胞,置恒温C02培

养箱中培养24小时。

[0078] (3)将细胞对照组(含10%胎牛血清的DMEM)、加药组(含10%胎牛血清的DMEM 和最终浓度分别为10-5mol/L、10-6 μ mol/L、10_7 μ mol/L的待检测药物),100 μ 1/孔,培养24小时。

[0079] (4)每孔加入 5mg/ml 的 MTT 溶液 20 μ 1,37C孵育 4h。

[0080] (5)吸去上清液,加入DMS0,150 μ 1/孔,平板床上振摇5分钟。

[0081] (6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值。

[0082] 表1.本发明部分化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的IC5tl(mol/L)

[0083]

[0084] 表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。

[0085] 药理测试结果表明,本发明的部分化合物,如1-2、1-5、1-7、1-10、1-13和1-14对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖有明显的抑制作用,并且药效优于CA-4。

[0086] 本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物,其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

[0087] 一般地,本发明的CA-4衍生物用于治疗时,人用剂量范围为Img〜5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度,使用剂量超出该范围。

具体实施方式

[0088] 实施例1

[0089] N-(2,3,4,6_四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-2)的制备

[0090] (E)-3-(3,-羟基-4,-甲氧基)苯基-2-(3”,4”,5”-三-甲氧基)苯基-丙烯酸⑴

[0091] 在500ml三颈瓶中加入3,4,5_三甲氧基苯乙酸(50g,0. 22mol)、3_羟基_4_甲氧基苯甲醛(34g,0. 22mol)、62. 5ml三乙胺和150ml乙酸酐,搅拌升温至140C,反应4h, 停止加热,冷却至10C,缓慢滴加浓盐酸200ml,室温下过夜。有土黄色固体析出,停止反应过滤出固体,用约IOOml乙醇重结晶,得黄色针状物纯品47. 5g,产率为61%,m.p. 184〜 1860C (文献值:184 〜186C [Bioorg. Med. Chem. ,2005,13(11) :3853_3864])

[0092] 1HNMR(300MHz, DMSO), δ (ppm) :12. 42 (1Η, s, C00H) ,8. 95 (1Η, s, OH), 7. 57 (1H, s, =CH),6. 81(1H,d, J = 8. 7Hz,5,-ArH),6. 61 (1H, dd, J = 2. IHz, J = 8. 4Hz,6,-ArH), 6. 54 (1H, d, J = 2. lHz,2,-ArH), 6. 44 (2H, s,2” &6”-ArH),3. 73 (3H, s, OCH3),3. 72 (3H, s, OCH3),3. 69 (6H, s,2 X OCH3).

[0093] (Z)-3”,4,,4”,5”-四甲氧基-3,_ 羟基二苯乙烯(CA-4)

[0094] 在装有温度计、回流冷凝管、干燥管的500mL三颈瓶中加入1(7. 2g,20mmol),铜粉6. 6g (0. 103mol),喹啉72ml,反应加热至200C,搅拌3h。反应完毕后加入乙醚适量,用硅藻土滤除铜粉。用300ml 5MHC1把吡啶洗掉,用乙醚150ml萃取,将分出的水层用乙醚洗(3 X 150ml),合并有机层。有机层分别用500ml水洗一次,饱和Na2CO3 (2 X 300ml)洗两次,饱和NaCl (2 X 300ml)洗两次,无水Na2SO4干燥过夜。滤去硫酸钠,减压旋掉2/3体积的乙醚,有微黄色固体析出,滤出固体并用适量乙醚洗涤,回收母液,再除去部分溶剂,将析出的固体滤出,共得产物5. 0g,产率79%,m.p. 116〜117C (文献值:116C [J. Org. Chem., 2001,66(24) :8135-8138])

[0095] 1H 匪R(300Hz,CDCl3) : δ 6. 92(lH,d, J = 2. 1Hz, 2'-ArH), 6. 82 (1H, dd, J = 8. 4Hz,

2. 1Ηζ,6,-ArH), 6. 74 (1H, d, J = 8. 1Ηζ,5,-ArH), 6. 53 (2H, s,2” &6”-ArH),6. 47 (1H, d, J =12. 6Hz,la-H),6. 41(lH,d,J = 12. 6,la,-H),5. 68 (1H,s,OH),3. 87(3H,s,4,-ArOCH3),

3. 84 (3H,s,4 ” -ArOCH3),3. 70 (6H,s,3 ” &5 ” -ArOCH3)

[0096] (Z)-4 (2,-甲氧基-5,_(3”,4”,5”-三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)_4_氧代丁酸 (2b)

[0097] 冰浴下将三乙胺1. 8ml (12. 8mmol)缓慢滴入8ml丙酮中,再加入CA-4 (lg, 3. 2mmol)和丁二酸酐(1. 2g,12mmol),使反应温度保持在15 C,搅拌,反应24h,停止反应,旋去丙酮,加适量乙酸乙酯,用l.Omol/L HCl (13ml)洗有机层,并用20ml水洗一遍, 饱和NaCl (2 X 20ml)洗,无水MgSO4干燥2h,过滤,旋干溶剂,用乙醚溶解粗品,滤除不溶物,旋去溶剂,将析出的固体过滤,用少量乙醚洗涤,得类白色固体粉末0. 8g,产率60.0%, m. ρ 107 〜110C。

[0098] 1H NMR(300Hz, CDCl3) : δ 7. 11 (1Η, dd, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz,4,-ArH), 6. 97 (1H, d, J =1. 2Hz,6,-ArH), 6. 84(lH,d,J = 8. 4Hz,3,-ArH), 6. 46 (2H,s,2” &6”-ArH),6. 42(2H,s, la &la,-H),3. 91 (3H, s,2,-ArOCH3),3. 85 (3H, s,4”-ArOCH3),3. 71 (6H, s,3”&5”-ArOCH3),

2. 85 (2H, t, J = 6. 0HzC0CH2CH2C00H),2. 76 (2H, t, J = 6. OHz COC压CH2COOH)

[0099] N-(2,3,4,6_四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-2)

[0100]将 G1-NH2-HCl(OJTgJmmol)溶于 DMF(7ml),缓慢滴加干燥的三乙胺(0.28ml, 2mmol),然后依次分批加入 2b (0. 83g, 2mmol),EDCI (0. 38g, 2mmol),HOBt (0. 27g, 2mmol), 室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(70ml),饱和食盐水洗(3X 70ml),干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/2),得微黄色固体0.86g,收率57.7%, m. ρ 83-85 0C ;

[0101] 1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 11 (1H, dd, J = 8. 4Hz, J = 18Ηζ,4,-ArH), 7. 00(lH,d,J = 1. 8Hz,6,-ArH),6 82(lH,d,J = 8. 7Hz,3,-ArH),6. 49 (2H,s,2”&6”_ArH),

6. 45 (2H, s, laH&la'H),6. 34 (1H, d, J = 9Hz,NH),5. 33 〜5. 33 (2H,m, H-I,H_3),5. 06 (1H, t, J = 9. 9Hz,H-2),4. 92(lH,t,J = 9. 6Hz,H_4),4. 30(lH,dd,J = 4. 2Hz, J = 12. 6Hz,H_6a), 4. 08 (1H, dd, J = 1. 2Hz,J = 12. 3Hz,H_6b),3. 92 〜3,90 (lH,m,H_5),3. 87 (3H, s,2,-OCH3),

3. 84(3H,s,4”-0CH3),3 70(6H,s,3”&5”_0CH3),2. 95 〜2. 76 (2H,m, NHCH2CHaCOOH), 2. 57 〜 2. 52 (2H, m, CONHCHaCH2COOH), 2. 17, 2. 07, 2. 05, 2. 03 (each 3H, each s,4X0Ac);

[0102] IR(cm-1) :3357 (NH),2944 (CH),2360,2336,1754 (ester, C = O), 1680 (amide, C = 0),1509,1232 (OCH3),1129 (OAc),1039 (OCH3)

[0103] MS (ESI(+)70eV, m/z) :763. 4[M+NH4]+;

[0104] MS (ESI (-) 70V, m/z) :780. 5 [M+Cl]-

[0105] 实施例2

[0106] N-(2,3,4,6_四_0_乙酰基脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)_4_((Z) 2,-甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-5)的制备

[0107]将 G2-NH2 (0. 8g,2. 3mmol)溶于 DMF (12ml)。然后依次分批加入 2b (0. 92g, 2. 3mmol),EDCI (0. 44g,2. 3mmol),HOBt (0. 31g,2. 3mmol),室温搅拌 24h。反应液加入二氯甲烷(80ml),水洗(2 X 100ml),饱和食盐水洗(3 X 100ml),干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/2),得微黄色固体1.088,收率63.0%,!11.?. 85-87C ;

[0108] 1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 12 (1H, dd, J = 8. 4Hz, J=L 8Hz,4,-ArH),

7. 01(lH,d,J = 1. 8Hz,6,-ArH),6 83(lH,d,J = 8. 7Hz,3,-ArH),6. 50 (2Η,s,2”&6”_ArH), 6. 45 (2H, s, laH&la,H),6. 38 (1H, d, J = 8. 7Hz,NH),5. 44 (1H, s,H_4),5. 30 〜5. 13(3H,m, H-I,H-2and H_3),4. 11 〜4. 03 (3H,m,H_5,H_6a and H_6b),3. 84 (3H,s,2,-OCH3),3. 80 (3H, s,4 ”-OCH3),3 70 (6H,s,3 ”&5 ”-OCH3),2. 99 〜2. 84 (2Η,m,NHCH2CH2COOH),2. 58 〜2. 54 (2H, m, CONHCHaCH2COOH), 2. 07, 2. 04,1. 99,1. 98 (each 3H, each s,4X0Ac);[0109] IR(cm-1) :3369 (NH), 2944 (CH), 1751 (ester, C = 0),1699 (amide,C = 0),1508, 1229 (OCH3), 1129 (OAc),1054 (OCH3)

[0110] MS (ESI(+)70eV, m/z) :763. 4[M+NH4]+;

[0111] MS (ESI (-) 70V, m/z) :780. 6 [M+Cl]-

[0112] 实施例3

[0113] N-(l,3,4,6-四_0_乙酰基_2_脱氧-β _D_吡喃葡萄糖基)_4_((Z) 2’ -甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-7)的制备

[0114]将 G3-NH2. HCl (0. 77g,2_ol)溶于 DMF(IOml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0. 28ml, 2mmol)。然后先后分批加入 2b (0. 83g, 2mmol),EDCI (0. 38g, 2mmol),HOBt (0. 27g, 2mmol), 室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(80ml),水洗(2X 100ml),饱和食盐水洗(3X 100ml), 干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1),得白色固体0. 82g,收率 55. 0%,m. ρ 78-790C ;

[0115] 1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 12 (1H, dd, J = 8. 4Hz, J=L 8Hz,4,-ArH), 6. 98(lH,d,J = 1. 8Hz,6,-ArH),6 82(lH,d,J = 8. 4Hz,3,-ArH),6. 49 (2Η,s,2”&6”_ArH), 6. 45(2H,s,laH&la'H) ,5. 73 〜5. 68 (2H,m,NH,H_l),5. 18 〜5. 12 (2H,m,H_3,H_4),4 29 〜

4. 24 (2H, m, H_2and H_6a),4. 13 〜4 09 (2H,m, H_6b and H_5),3. 84 (3H,s,2,-OCH3),

3. 79(3H,s,4”-0CH3),3. 70(6H,s,3”&5”_0CH3),2. 89 〜2. 85 (2H,m, NHCH2CE,C00H), 2. 49 〜

2. 42 (2H, m, CONHCHaCH2COOH), 2. 15, 2. 09, 2. 03,1. 97 (each 3H, each s,4X0Ac);

[0116] IR(cm-1) :3375 (NH), 2944 (CH), 1756 (ester, C = 0), 1676 (amide, C = 0),1510, 1225 (OCH3), 1129 (OAc),1075 (OCH3),1038

[0117] MS (ESI (+) 70eV, m/z) :763. 4 [M+NHj + ;

[0118] MS (ESI (-) 70V, m/z) :780. 7 [M+Cl]-;

[0119] 实施例4

[0120] N-(l,3,4,6_四_0_乙酰基_2_脱氧-β _D_吡喃半乳糖基)_4_((Z) 2’ -甲氧基-5,-(3”,4”,5”_三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-10)的制备

[0121]将 G4-NH2. HCl (0. 77g,2_ol)溶于 DMF(IOml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0. 28ml, 2mmol)。然后先后分批加入 2b (0. 83g, 2mmol),EDCI (0. 38g, 2mmol),HOBt (0. 27g, 2mmol), 室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(80ml),水洗(2X 100ml),饱和食盐水洗(3X 100ml), 干燥,抽滤,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1),得微黄色固体0. 65g, 收率 43. 6%, m. p. 66-68C ;

[0122] 1H-WrGOOMHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 12 (1H, dd, J = 8. 4Hz, J=L 8Hz,4,-ArH), 6. 98(lH,d,J = 1. 8Hz,6,-ArH),6 82(lH,d,J = 8. 7Hz,3,-ArH),6. 49 (2Η,s,2”&6”_ArH), 6. 45 (2H, s, laH&la,H),5. 80 (1H, d,J = 9. 3Hz, NH),5. 73 (1H, d,J = 8. 7Hz, H_l),

5. 14 (1H,s, H-4), 5. 12 (1H, dd, J = 8. 7Hz, J = 2. 7Hz, H_3),4. 46 〜4. 36 (1H, m, H_2),

4. 20 〜4 08 (3H, m, H_5,H_6a and H_6b),3. 84 (3H,s,2,-OCH3),3. 79 (3H,s,4 ” -OCH3),

3. 70 (6H,s,3 ” &5 ” -OCH3),2. 87 (2H,t,J = 6. 3Hz,NHCH2CHaCOOH),2. 46 (2H,t,J = 6. 3Hz, ConhCh2Ch2Cooh),2. 16 (3H,S, OAc),2. 09 (6H, s,2X0Ac),I. 93 (3H,S, OAc);

[0123] IR(cm-1) :3363 (NH), 2944 (CH), 1751 (ester, C = 0), 1685 (amide, C = 0),1510, 1224 (OCH3), 1128 (OAc),1075 (OCH3),1042 ;[0124] MS (ESI (+) 70eV, m/z) :763. 3 [M+NHj + ;

[0125] MS (ESI (-) 70V, m/z) :780. 6 [M+Cl]-;

[0126] 实施例5

[0127] N-(6_脱氧-3-0-吡喃葡萄糖基)-4_((2)2,-甲氧基_5,_ (3”,4”,5” -三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4-氧代丁酰胺(1-13)

[0128]将 G5-NH2 (0. 5g,2. 6mmol)溶于 DMF(IOml)。然后依次分批加入 2b (1. 08g, 2. 6mmol),EDCI (0. 50g, 2. 6mmol),HOBt (0. 35g, 2. 6mmol),室温搅拌 24h。反应液于 80 "C 下减压蒸除溶剂,剩余物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1),得白色固体0. 55g,收率 35. 9%, m. ρ 153 〜156C。

[0129] 实施例6

[0130] N-(6-脱氧-a-D-吡喃半乳糖基)-4-((Z) 2,-甲氧基_5,_ (3”,4”,5” -三甲氧基苯乙烯基)苯氧基)-4_氧代丁酰胺(1-14)

[0131]将 G6-NH2 (0. 5g,2. 6mmol)溶于 DMF(IOml)。然后依次分批加入 2b (1. 08g, 2. 6mmol),EDCI (0. 50g, 2. 6mmol),HOBt (0. 35g, 2. 6mmol),室温搅拌 24h。反应液于 80 "C 下减压蒸除溶剂,剩余物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1),得淡黄色固体0. 4g,收率 26%, m. ρ 136 〜139C。

[0132] 实施例7

[0133] 片剂

[0134] 取实施例7中所得化合物0. 5g,淀粉2g,糊精Ig混合,用适量30%乙醇作湿润剂, 制粒,压片。

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Oct 19, 2011C06Publication
Nov 30, 2011C10Entry into substantive examination
Jul 3, 2013C14Grant of patent or utility model