CN101541355B - N-取代的单体和聚合物 - Google Patents

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Abstract

这里所描述的是N-取代的单体和聚合物，制备这样的单体和聚合物的方法，和在多种应用诸如医疗装置中使用它们的方法。在优选实施方案中，所述医疗装置是支架。

Description

N-取代的单体和聚合物
对有关申请的交叉参考
该申请要求2006年10月17日提交的美国临时申请号60/852,471，题为“N-取代的单体和聚合物”的优先权，通过参考将其内容全部结合于此。
发明背景
发明领域
本发明涉及N-取代的单体和聚合物，制备这样的单体和聚合物的方法，和在多种应用诸如医疗装置中使用它们的方法。
相关技术描述
血管支架(Vascular stents)广泛地用在多种的应用中，包括，特别是，在心脏病的治疗中。已经报道，在1998年，大约6千1百万美国人有某种形式的心脏病，自从约1990年，其已经是美国唯一的最主要的死亡原因。
一种类型的心脏病，冠心病(coronary artery disease(CAD))，其特征至少部分在于，通过抑制经由供血到心肌的动脉的血流，其原因在于斑块(动脉硬化)在所述动脉中的积累。怀疑CAD是美国发生的每5例死亡当中1例的原因。在2001年，大约一百一十万人具有新的或复发的心肌梗死(由于冠心病的心脏病发作)。例如，参见美国心脏协会(American Heart Association)报告的“Heart and Stroke Statistical Update(心脏和中风统计更新)”，2001，美国心脏协会，Dallas，Tex。当前每年超过500,000美国人治疗阻塞的冠状动脉。考虑到老龄化的人口预计经过下一个10年这个数字将加倍。
血管支架一般包含网筛管(mesh tube)，在血管成形术过程期间已经用气囊将动脉扩张之后将所述网筛管插入到动脉以保持动脉开放。典型地，将血管支架安装在经由股动脉插入的气囊导管上并推进到冠状动脉中的所需位置。那里，所述气囊是膨胀的，因而展开所述支架并对着脉管壁挤压而将它锁定在适当位置。
大多数支架构成自金属，包括，例如，不锈钢或镍钛金属互化物。当这样的金属支架拥有某些合乎需要的特征时，例如充分的径向强度以保持受试者动脉张开和不透射线性(允许植入的支架是可见的并通过X-光射线摄影/荧光透视法监控)，金属支架也显示许多显著的缺点。例如，动脉中金属支架的插入和扩展趋于进一步损害患病的脉管，由平滑肌细胞和基质蛋白质通过支架支柱产生的向内生长潜在地导致血管内膜增生的发展和所述脉管的进一步的阻塞。
与金属支架的使用有关的另一个缺点是一旦展开，则它们在脉管壁内成为永久居住者-在它们的有效性已经结束很久以后。实际上，支架的使用寿命估计是在约6至9个月的范围内。在这个时间以后，由永久的金属植入物施加在脉管结构上的长期应力和应变被认为是促进支架中再狭窄。
与金属支架的使用有关的另一个缺点是在脉管之内多个永久金属支架的放置可能是对随后的外科旁路的障碍。此外，第一个金属支架的展开可以成为后面的在相同脉管之内末端部位的第二支架递送的物理障碍。与金属支架相反，可生物再吸收的支架在脉管之内可以不比它的有效性耐久。而且，可生物再吸收的支架可以用于递送更大剂量治疗剂，因为可以将药物和/或生物药剂涂敷在支架上也可以埋置在所述装置本身中。此外，这种支架可以同时或在它生命周期的不同时间递送多样的药物和/或生物药剂，以治疗血管病的特定方面或情况。另外，可生物再吸收的支架也可以便于血管的相同大致区域的重复治疗。
美国专利号6,475,477(“所述‘477专利”)公开了由具有水解不稳定的聚合物骨架和促进聚合物降解和再吸收的悬垂(pendant)的游离羧酸基团的不透射线的生物相容聚合物形成的医疗装置；通过参考全部结合于此。不仅许多公开的聚合物对于在支架中的用途是不理想的，具有游离羧酸基团的多种聚合物是从具有苄基保护的游离酸部分的单体制备的，所述游离酸部分是在钯催化剂和氢存在下经由氢解作用从所述聚合物选择性除去的。虽然这种方法用于除去具有很少或不具有聚合物骨架裂解的苄基保护基是有效的，但在其中使用的钯催化剂是相对昂贵的，并且痕量的钯难以从聚合物产品除去。
‘477专利的一些上述缺陷已经在美国专利申请公布号2005/0106119，题为“用于栓塞治疗的固有不透射线聚合物的产品，”中解决，将其内容通过参考全部结合于此。各种各样的其它含有酰胺的单体和聚合物是已知的，参见，例如，美国专利号5,099,060；5,198,507；5,587,507；RE 37,160；5,670,602；RE 37,795；5,658,995；6,048,521；6,319,492；6,120,491；6,475,477；6,602,497；6,852,308；7,056,493；6,284,862；4,980,449；5,140,094；5,264,537；5,194,570；和5,242,997；美国专利公布号2006-0204440；2006-0034769；2005-0106119；2005-0123481；2005-0165203；2004-0191175；2004-0086462；和2004-0086458；和美国专利申请序号09/350,423，将全部这些通过参考全部结合于此。
然而，尚有对另外的聚合物制剂的需要，所述制剂提供适合于在制造各种可植入的医疗装置中使用的有利物理化学性质。
发明概述
一个实施方案提供N-取代的单体和聚合物，其包括N-取代的酰胺基团，和用于制备这样的单体和聚合物的方法。在一个实施方案中，所述N-取代是N-烷基化。在一个实施方案中，所述N-取代是N-甲基化。
多种含有酰胺的单体和聚合物在这里所描述的应用和步骤中是有用的。例如，美国专利申请公布号2006/0024266和2006/0182779，都题为“Side-Chain Crystallizable Polymers for Medical Applications(用于医学应用的侧链可结晶的聚合物)”；美国专利申请公布号2006/0036316题为“Inherently Radiopaque Bioresorbable Polymers for Multiple Uses(用于多用途的固有不透射线的可生物再吸收的聚合物)”；和美国专利申请公布号2006/0115449题为“Bioabsorbable，Biobeneficial，Tyrosine-Based Polymersfor Use in Drug Eluting Stent Coatings(用于药物流出支架涂层的可生物再吸收的、生物有益的、酪氨酸基的聚合物)”全部公开了多种含有酰胺的单体和聚合物。
将全部上述专利申请公布通过参考全部结合于此，并且，根据可应用的，特别用于下列用途：(1)描述这里所描述的N-取代所适用的单体和聚合物，(2)描述制备可以通过这里所描述的N-取代修饰的单体和聚合物的方法，和(3)描述使用还适用于这里所描述的N-取代的单体和聚合物的单体和聚合物的方法，包括但不限于这样的N-取代的单体和聚合物用于多种医疗用途和应用例如制造医疗装置(例如，支架，栓塞治疗产品)及其组分(例如涂层)的用途。
一个实施方案提供包括如下所述的式(I)的重复单位的聚合物。另一个实施方案提供一种医疗装置，其包括包含式(I)重复单位的聚合物。在一个实施方案中，所述医疗装置包括至少一个支架。另一个实施方案提供一种治疗方法，所述方法包括将医疗装置以有效地至少部分封闭所述体腔的量引入到哺乳动物的体腔中，其中所述医疗装置包括聚合材料，并且其中所述聚合材料包括式(I)的重复单位。在一个实施方案中，所述方法还包括通过所述医疗装置形成通道。
一个实施方案提供包括如下所述的式(Ia)的重复单位的聚合物。另一个实施方案提供一种医疗装置，其包括包含式(Ia)重复单位的聚合物。在一个实施方案中，所述医疗装置包括至少一个支架。另一个实施方案提供一种治疗方法，所述方法包括将医疗装置以有效地至少部分封闭所述体腔的量引入到哺乳动物的体腔中，其中所述医疗装置包括聚合材料，并且其中所述聚合材料包括式(Ia)的重复单位。在一个实施方案中，所述方法还包括通过所述医疗装置形成通道。
一个实施方案提供包括如下所述的式(XI)的重复单位的聚合物。另一个实施方案提供一种医疗装置，其包括包含式(XI)的重复单位的聚合物。在一个实施方案中，所述医疗装置包括至少一个支架。另一个实施方案提供一种治疗方法，所述方法包括将医疗装置以有效地至少部分封闭所述体腔的量引入到哺乳动物的体腔中，其中所述医疗装置包括聚合材料，并且其中所述聚合材料包括式(XI)的重复单位。在一个实施方案中，所述方法还包括通过所述医疗装置形成通道。
一个实施方案提供用于制备包括式(I)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(I)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(I)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
一个实施方案提供用于制备包括式(Ia)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(Ia)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(Ia)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
一个实施方案提供用于制备包括式(XI)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(XI)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合期间连接N-取代基。一个实施方案提供用于制备包括式(XI)的重复单位的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
这些及其它实施方案更具体地描述如下。
附图简述
图1是依照本发明的一个优选实施方案的滑锁式支架构造的详细视图，包含向下偏转的可偏转的齿以提供显示单向扩展的支架。
优选实施方案详述
术语“卤素原子”，如本文所用，指的是元素周期表第7列的任何一种放射性稳定原子，例如，氟，氯，溴，或碘，溴和碘是优选的。
术语“酯”指的是具有式-(R)n-COOR′的化学部分，其中R和R′独立选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合的)和杂脂环(通过环碳结合的)组成的组，并且其中n是0或1。“酯键”是将两个化学部分相互连接的酯基。
“酰胺”是具有式-(R)n-C(O)NHR或-(R)n-NHC(O)R′的化学部分，其中R和R′独立选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合的)和杂脂环(通过环碳结合的)组成的组，并且其中n是0或1。酰胺可以是结合到本发明分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。“酰胺连接”是将两个化学部分相互连接的酰胺基团(-C(O)NH-)。
在这里公开的化合物上的任何胺、羟基、或羧基侧链可以是酯化的或酰胺化(amidified)的。用于获得该末端的步骤和具体的基团对于本领域技术人员是已知的，并且可以容易地在参考来源中找到，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley Sons，纽约，NY，1999，将其通过参考全部结合于此。
如本文所用，“烷基”指的是直链或支链的烃链完全饱和的(没有双键或三键)烃基。烷基可以具有许多与此缔合的碳，高达并且包括50个碳原子。烷基可以具有1至30个碳原子(无论它何时出现在本文中，数值范围诸如“1至30”指的是给定范围中的每个整数；例如，“1至30个碳原子”指的是可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，高达并且包括30个碳原子组成的烷基，虽然本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。所述化合物的烷基可以指定为“C1-C30烷基”或类似的命名。仅举例来说，“C1-C4烷基”指示在所述烷基链中有一至四个碳原子，即，所述烷基链选自由下列组成的组：甲基，乙基，丙基，异-丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，和叔-丁基。典型烷基包括，但是决不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，癸基，十八烷基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，等。
所述烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，所述取代基基团是各自并独立选自下列的一个或多个基团：链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环炔基，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护的羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，酯，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，保护的C-羧基，O-羧基，异氰酸基，氰硫基，异氰硫基，硝基，甲硅烷基，亚氧硫基，亚硫酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲烷亚磺酰氨基，和氨基，包括单取代的和二取代的氨基，及其保护的衍生物。无论什么情况下，取代基被称作“任选取代的”，可以将所述取代基用上述取代基的一种取代。
如本文所用，“杂烷基”指的是其中一个或多个碳原子已经用杂原子替换的烷基，即，所述杂原子是除了碳的元素，包括但不限于，氮，氧和硫。
如本文所用，“芳基”指的是碳环的(全部碳)环或两个或更多稠环(共有两个相邻碳原子的环)，其具有完全非定域的π-电子体系。芳基基团的实例包括，但不限于，苯，萘和甘菊环。芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，氢原子被独立选自下列的一个或多个基团的取代基基团替换：烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，环炔基，芳基，杂芳基，杂脂环基，芳烷基，杂芳烷基，(杂脂环基)烷基，羟基，保护的羟基，烷氧基，芳氧基，酰基，酯，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，保护的C-羧基，O-羧基，异氰酸基，氰硫基，异氰硫基，硝基，甲硅烷基，亚氧硫基，亚硫酰基，磺酰基，卤代烷基，卤代烷氧基，三卤代甲磺酰基，三卤代甲烷亚磺酰氨基，和氨基，包括单取代的和二取代的氨基，及其保护的衍生物。当被取代时，芳基上的取代基可以形成稠合到芳基基团的非芳族环，包括环烷基，环链烯基，环炔基，和杂环基。
如本文所用，“杂芳基”指的是其中一个或多个碳原子已经用杂原子替换的芳基基团，即，所述杂原子是除了碳的元素，包括但不限于，氮，氧和硫。
“烷基芳基”是通过亚烷基连接的芳基，作为取代基。芳烷基的亚烷基和芳基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基，取代的苄基，2-苯乙基，3-苯丙基，和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。烷基芳基可以是取代的或未取代的。
“亚烷基”基团是双基的束缚基团(tethering group)，形成键以通过它们的末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)，1，2-亚乙基(-CH2CH2-)，1，2-亚丙基(-CH2CH2CH2-)，和亚丁基(-(CH2)4-)基团。亚烷基可以是取代的或未取代的。
除非另有陈述，当取代基被认为是“任选取代的”，它指的是，所述取代基是可以用一个或多个基团取代的基团，所述基团各自并独立选自烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环基，羟基，烷氧基，芳氧基，巯基，烷硫基，芳硫基，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰，N-氨基甲酰，O-硫代氨基甲酰，N-硫代氨基甲酰，C-酰氨基，N-酰氨基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，异氰酸基，硫代氰酸基，异硫代氰酸基，硝基，甲硅烷基，三卤代甲磺酰基，和氨基，包括单-取代的和二-取代的氨基，及其保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基对于本领域技术人员是已知的，并且可以在诸如以上Greene和Wuts的参考中发现。
“重原子”是结合到聚合物的原子，使所述聚合物与不含重原子的聚合物相比更容易通过成像技术检测。因为许多聚合物含有相对低原子序数的原子诸如氢、碳、氮、氧、硅和硫，所以在大多数情况下，重原子具有17以上的原子序数。优选的重原子具有35或更大的原子序数，并且包括溴，碘，铋，金，铂，钽，钨，和钡。
“烃”是完全由氢和碳组成的有机化合物。烃的实例包括未取代的烷基，未取代的芳基，和未取代的烷基芳基。对于烃中的烷基、芳基、或烷基芳基的任何取代将仅包括碳和/或氢原子。
如本文所用的术语“纯化的”，“基本上纯化的”和“分离的”指的是本文中公开的化合物，基本上无其它本发明化合物通常在它们的天然状态中所缔合的不同的化合物，以便本发明化合物包括按重量计的至少0.5％、1％、5％、10％、或20％，并且最优选至少50％或75％的给定样品质量。
“非结垢部分(non fouling moiety)”是化合物的一部分，其能为所述化合物提供防止或至少减少蛋白质的变性层在支架表面或支架涂层上堆积的能力。它是一类生物活性的和一类生物有益的部分。
本文中提供的是N-取代的单体和聚合物，特别是包括酰胺基团的N-取代的单体和聚合物。在一个实施方案中，含有酰胺的聚合物上的N-取代是在酰胺键的氮原子上。
根据分子量和温度，在美国专利申请公布号2006/0024266，2006/0182779，2006/0036316，和2006/0115449中描述的聚合物，将其通过以上参考结合，可以在熔融状态具有相对高的粘度，导致加工困难。不希望受限于操作理论，相信在熔融状态下的这些聚合物的相对高粘度的一个原因可以是在所述聚合物内结合到酰胺键氮原子的氢原子和其它结合H的基团之间的分子间氢键合。
已经发现，所述氢被甲基或烷基乃至芳基的取代可以将分子间氢键有效削弱到意外的程度，导致有利的加工性能，并且另外地随后得到优越机械性质。例如，典型的酰胺连接的氨基酸基的可降解聚合物组合物，其中链刚性和分子结构对于高机械强度和模量是优化的，可以通过剪力和/或温度达到熔融加工中过程分解限度。通过N-取代减弱氢键合效应，可以减少熔化物粘度从而容许更容易的熔融加工(更低的温度和/或剪力)。这容许在小的过程限制的局限性情况下充分利用可能性的分子光谱。
类似地，基于溶液的体系的氢键合效应减轻也是有价值的。通过限制这里所描述的聚合物的氢键合效应，可以在不达到相对高的溶液粘度的情况下在溶液中实现更高的固体浓度。这容许从浓度角度在更宽的加工范围内加工这些聚合物。相信可以获得更高品质溶液铸塑部分，因为更高的固体含量铸塑趋向于减轻普通在稀释溶液铸塑中发现的表面不一致性。根据这里所描述的方法可以在不使用氢键掩蔽剂的情况下实现这些特征，所述氢键掩蔽剂例如聚合物-二氯甲烷溶液中的三氟乙酸，其带来繁重的并且经常是不可实现的除去残留掩蔽剂的步骤。
已经发现，在包含如下所述的(I)，式(Ia)，和/或式(XI)的重复单位的聚合物的Rx位置提供非氢键合的取代基，诸如任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基，将分子间相互作用的来源消除或大大减少到出人意料的程度。从而，减少这些聚合物的熔化物粘度。
因此，所述聚合物的N-取代形式可以在更低的温度(例如，相对于聚合物玻璃化转变温度或Tg)在更小的热降解/氧化降解情况下加工。这开放了所述聚合物的温度加工范围，例如，可以在现有加工温度加工更高Tg的聚合物并且可以在更低温度加工类似的Tg聚合物。
另外，根据N-取代基的大小，在通过以上参考结合的专利申请公布中所述的一般类型的聚合物的N-取代形式也将趋向于具有更高自由体积作为结果。对于自由体积的这种控制可以有利地使用，因为自由体积大大影响小分子化合物(诸如治疗剂)从聚合物的洗脱速率。这里所描述的N-取代的聚合物可用于制造多种装置，无限制性地包括医疗装置。在一些实施方案中，在通过以上参考结合的专利和专利申请中所述的N-取代的形式的单体和聚合物的一般类型是可生物再吸收的。本文中使用术语“可生物再吸收的”用于指经历生物降解(通过水和/或要化学降解的酶的作用)聚合物，并且使至少一些降解产物被身体除去和/或吸收。
这里所描述的聚合物的N-取代不局限于酰胺基团的氮原子。另外，在除了包含式(I)，式(Ia)，和/或式(XI)的重复单位的聚合物的Rx位置以外的其它位置，提供非氢键合的取代基，诸如任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基，也是预期的。例如，还预期在包含式(I)和/或式(XI)的重复单位的聚合物的Ry位置提供非氢键合的取代基，诸如任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基。
这里所描述的聚合物还可以通过包含重原子诸如溴或碘而成为不透射线的。本文中使用术语“不透射线”用于指包括通过成像用体内分析技术可见的物体的物体或材料，所述成像用体内分析技术诸如，但不限于，方法诸如X-射线照相术，荧光透视法，其它形式的放射，MRI，电磁能，结构成像(诸如计算机的或计算机化的断层摄影术)，和功能成像(诸如超声照相法)。本文中使用术语“固有不透射线的”用于指这样的聚合物，所述聚合物是固有地不透射线的，原因在于足够数量的重原子，诸如溴或碘，通过共价键或离子键连接于此，以使聚合物更容易地被医学成像技术(例如，通过X-射线和/或在荧光透视法期间)检测。因此，术语不包括非卤代的聚合物，其中不透射线性仅是由于与卤化种类或其它不透射线的试剂诸如金属和它们的络合物共混。
虽然发明人不希望受限于任何特别的操作理论，但是发明人相信与本发明的医疗装置有关的有利的性能组合至少部分地可归因于聚合物的某些特征，所述聚合物包括至少一种式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位，由此制造所述装置。
应当理解，依照本发明的优选方面，可以将这里所描述的聚合物用作均相聚合物，用作共聚物，和/或用作聚合物掺合物。因此，本文中对于式(I)聚合物的涉及应当理解为对于包括式(I)的重复单位的聚合物的涉及，其可以是均聚物、共聚物或掺合物。同样，本文中对于式(Ia)聚合物的涉及应当理解为对于包括式(Ia)的重复单位的聚合物的涉及，其可以是均聚物、共聚物或掺合物。同样，本文中对于式(XI)聚合物的涉及应当理解为对于包括式(XI)的重复单位的聚合物的涉及，其可以是均聚物、共聚物或掺合物。
侧链可结晶的(“SCC”)聚合物(“SCCP”)，有时称为“蜂窝状”聚合物，是众所周知的，参见N.A.Plate和V.P.Shibaev，J.Polymer Sci.：Macromol.Rev.(聚合物科学杂志：大分子评述)8：117-253(1974)，将其公开内容通过参考结合于此。一种类型的SCCP是固有不透射线的侧链可结晶聚合物(“IRSCCP”)。另一种类型的SCCP是含有重原子的侧链可结晶的聚合物(“HACSCCP”)。应当理解，除非另有说明，本文中对于SCC聚合物的涉及包括IRSCCP’s和HACSCCP’s。这里所描述的SCC聚合物可以含有重原子并且是不透射线的。备选地，这里所描述的SCC聚合物可以基本上无重原子并且是非不透射线的。
IRSCCP’s和HACSCCP’s可以用于多种应用，包括医疗应用，其中它们的固有不透射线性可以提供显著的优势。在某些实施方案中，IRSCCP’s和HACSCCP’s可以是SCC聚合物，其已经改性成包括重原子，例如，通过将重原子结合到SCC聚合物和/或通过用含有重原子的聚合单体制备IRSCCP或HACSCCP。IRSCCP’s和HACSCCP’s可以具有多种构造，例如，均聚物，共聚物(例如，无规共聚物，交替共聚物，嵌段共聚物，接枝共聚物)，多种立构规整度(例如，随机的、全同立构的、无规立构的、间同立构的)，等。IRSCCP或HACSCCP可以分别是两种或多种IRSCCP’s或HACSCCP’s混合物或掺合物，混合物或掺合物中的单独的IRSCCP’s或HACSCCP’s每一种具有不同的构造，分子量，熔点等。可结晶的侧链所连接的IRSCCP或HACSCCP的聚合物骨架或主链可以以多种方式配置，例如，线性的、支链的、交联的、树枝状的、单链的、双链的等。用于医疗应用的优选IRSCCP’s或HACSCCP’s是生物相容的和/或可生物再吸收的。重原子可以连接到IRSCCP或HACSCCP的主链和/或侧链。
优选选择SCCP的可结晶的侧链以相互结晶而形成结晶区域，并且可以包括例如，-(CH2)n-和/或-((CH2)m-O-)n基团。所述侧链优选是线性的以促进结晶。对于在可结晶的侧链中含有-(CH2)n-基团的SCC的，n优选在约6至约30的范围内，更优选在约20至约30范围内。对于在可结晶的侧链中含有-((CH2)m-O-)n基团的SCC的，n优选在约6至约30的范围内，并且m优选在约1至约8范围内。更优选地，选择m和n以便((CH2)m-O-)n基团含有约6至约30个碳原子，甚至更优选约20至约30个碳原子。然而，m和n都不局限于任何以上范围，并且m或n可以是大于30的数目，包括高达40，50，60，70，80，90，100，或更大。
优选地，选择侧链之间的间距和侧链长度以及类型以提供所得到的具有所需熔点的SCCP。例如，对于医疗应用(例如，栓塞治疗)，优选地，选择侧链之间的间距和侧链长度以及类型以提供熔点在约30℃至约80℃范围内的SCCP(和/或将其结合到其中的材料)。随着侧链之间间距增加，侧链的可结晶的趋势趋于降低。同样地，随着侧链柔性增加，侧链的可结晶的趋势趋于降低。另一方面，随着侧链长度增加，侧链的可结晶的趋势趋于增加。在许多情况下，可结晶的侧链长度可以在可结晶侧链之间的平均距离的约两倍至约十倍的范围内。
SCC聚合物的实例包括下列聚合物的形式，选择所述聚合物以致烷基是足够长的(例如，大于约6个碳)以提供所需熔点，并且，对于HACSCCP’s，改性成包括重原子，例如，足够的重原子以使它们是不透射线的：聚(1-烯)，聚(丙烯酸烷基酯)，聚(甲基丙烯酸烷基酯)，聚(烷基乙烯基醚)，和聚(烷基苯乙烯)。SCC聚合物的实例还包括在下列参考中公开的聚合物形式，其包括(或已经改性以包括)可结晶的侧链，并且，对于HACSCCP’s，包括重原子，例如，包括足够的重原子以使它们不透射线：美国专利号4,638,045；4,863,735；5,198,507；5,469,867；5,912,225；和6,238,687；以及2004年8月13日提交的美国临时专利申请号60/601,526；将其通过参考全部结合，并且特别是为了描述SCC聚合物和制备它们的方法的目的。
在一个实施方案中，选择侧链以提供具有可控制的熔化温度的SCC聚合物(或将SCC聚合物结合到其中的材料)。在一个优选实施方案中，聚合的栓塞治疗产品包括SCCP’s，其配置成使所述栓塞治疗产品可被诸如X-射线的技术检测。可以选择包括SCCP的侧链以致聚合的栓塞治疗产品具有高于对于所述产品预定的哺乳动物体温的熔点。例如，这样一种聚合的栓塞治疗产品可以在熔化温度以上加热以使它是更可流动的，从而促进对于靶脉管系统的递送，其中它可以冷却并且凝固以栓塞所述脉管系统。提供不透射线性和受控熔点的固有不透射线的SCCP的用途在医疗应用中可以是特别有利的，但是本领域技术人员也将理解另外的应用。因而，虽然本文中关于SCC聚合物用途的多种说明可以表明用于医疗应用的优先性，但是应当理解医疗领域以外的多种技术同样可以受益于SCC聚合物的应用。
而且，在一些实施方案中，本发明SCC聚合物可以用于开发多种医疗装置。例如，预制作的现用(off the shelf)的装置，快速设计原型的装置，使用计算机技术的实时设计原型的装置。另外，本发明聚合物可以直接递送到身体的非腔或非空腔。所述多种医疗装置可以包括但不限于用于脉管和体腔应用的支架和支架移植物，用于重建的骨胳或软组织应用、软骨置换的针，螺钉，缝线，支座和板。SCC聚合物可以直接放置在身体组织例如皮下的和肌肉内的组织中。
一个实施方案提供包括式(I)的重复单位的聚合物：
Figure G2007800383685D00131
其中：式(I)中的X1和X2各自独立地选自由Br和I组成的组；式(I)中的y1和y2各自独立地是0或1至4范围内的整数；式(I)中的A1选自由下列组成的组：
Figure G2007800383685D00141
式(I)中的R3选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基；式(I)中的R4选自由H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基组成的组；式(I)中的R1是式(I)中的Z是O或S；式(I)中的R5和R6各自独立地选自由-CH＝CH-，-CHJ1-CHJ2-，和-(CH2)a-组成的组；式(I)中的a是0或1至8范围内的整数；式(I)中的J1和J2各自独立地选自由H，Br，和I组成的组；式(I)中的Q是包含约20个以上碳原子的基团；式(I)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和式(I)中的Ry选自氢、任选取代的支链或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基。
在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物包括IRSCCP。在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物包括HACSCCP。在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物包括IRSCCP和HACSCCP两者。在一个实施方案中，式(I)中的Rx是烷基。在一个实施方案中，式(I)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。在一个实施方案中，式(I)中的Rx是甲基。
式(I)中的X1和X2可以独立选择为任何卤素原子。在一个实施方案中，式(I)中的X1和X2各自是I。在一个实施方案中，式(I)中的X1和X2各自是溴。
在一个实施方案中，式(I)中的A1是
Figure G2007800383685D00151
在一个实施方案中，式(I)中的R1是
Figure G2007800383685D00152
在一个实施方案中，式(I)中的Z是O。在一个实施方案中，式(I)中的R5和R6各自独立地选自由-CH＝CH-和-(CH2)a-组成的组。
在一个实施方案中，式(I)中的Q包括约20至约30个碳原子。在一个实施方案中，式(I)中的Q是可结晶的。在一个实施方案中，式(I)中的Q是不可结晶的。在一个实施方案中，式(I)中的Q包括酯基。在一个实施方案中，Q是
Figure G2007800383685D00153
其中上述基团中的t独立地是约1至约30范围内的整数。在一个实施方案中，上述基团中的t独立地是约6至约30范围内的整数。在一个实施方案中，上述基团中的t独立地是约20至约30范围内的整数。
在一个实施方案中，式(I)中的Q是包括式(VII)的基团：
Figure G2007800383685D00154
其中式(VII)中的n1是约1至约1,000范围内的整数。在一个实施方案中，式(VII)中的n1是约1至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VII)中的n1是约20至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VII)中的n1是约30至约100范围内的整数。在一个实施方案中，式(VII)中的n1是约100至约500范围内的整数。在一个实施方案中，式(VII)中的n1是约500至约1000范围内的整数。
在一个实施方案中，式(I)中的R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-，式(I)中的R6是-(CH2)a-，并且式(I)中的Q是包括约20至约30个碳原子的酯基。
应当理解，式(I)中的Q和/或R4可以包括可结晶的侧链，X，J1和J2的每一个可以是重原子，并且可以调节y以便聚合物中的重原子数目足以使所述聚合物不透射线。式(I)中的Q和R4可以各自独立地包括选自由-(CH2)n1-和-((CH2)m1-O-)n1组成的组的单元；其中m1和n1是各自独立选择的以便式(I)中的Q和/或R4各自独立地含有约1至约30个碳原子，优选约6至约30个碳原子，并且更优选约20至30个碳原子。而且，式(I)中的Q和R4可以包括其它官能基团诸如酯和酰胺，和/或重原子诸如碘和溴。式(I)中的Q和R4的非限制性实例因此包括-Cn1H2n1+1，-CO2-Cn1H2n1+1，-CONH-Cn1H2n1+1，-(CH2)n1-Br，-(CH2)n1-I，-CO2-(CH2)n1-Br，-CO2-(CH2)n1-I，-CONH-CO2-(CH2)n1-Br，和-CONH-CO2-(CH2)n1-I。在一个实施方案中，式(I)中的R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-；式(I)中的R6是-(CH2)a-；并且式(I)中的Q是包括约10至约30个碳原子的酯基。
包括式(I)的重复单位的聚合物可以与许多其它的重复单位共聚。应当理解，包含式(I)的重复单位的聚合物可以是共聚物，例如，还包含重复的-R2-A2-单元的式(I)的聚合物，其中式(I)中的R2选自由-(CH2)n2-和-((CH2)m2-O-)n2组成的组；其中式(I)中的m2和n2分别独立地选择从而使式(I)中R2包含约1到约30个碳原子；并且其中式(I)中的A2以与以上式(I)中A1的相同方式定义。
在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物还包括式(II)的重复单位：
Figure G2007800383685D00161
其中式(II)中的R7是H或CH3；其中式(II)中的A3是具有约500以下分子量的化学基团；并且式(II)中的A3具有至少一个结合到所述聚合物的重原子。式(II)中的A3的非限制性实例包括金属羧酸盐(例如，-CO2Cs)，金属磺酸盐(例如，-SO4Ba)，卤代的烷基酯(例如，-CO2-(CH2)b-Br)，卤代的烷基酰胺(例如，-CONH-(CH2)b-Br)，和卤代的芳族(例如，-C6H4-I)，其中b是约1至约4范围内的整数。在一个实施方案中，式(II)中的A3包括含有至少一个卤素原子的芳族基团，所述卤素原子选自由溴和碘组成的组。在另一个实施方案中，式(II)中的A3包括式-L1-(CH2)n3-L2-Ar1的化学基团，其中L1和L2各自独立表示无(即，不存在)，酯，醚或酰胺基团；n3是0或约1至约30范围内的整数；并且Ar1包括含有约2至约20个碳原子的卤代芳族基团。包括式(II)重复单位的SCCP’s可以通过相应单体的聚合或通过适当的聚合前体的后反应而形成。包括式(II)的重复单位的SCCP’s可以是包括另外的重复单位的共聚物。
包括式(II)的重复单位的SCCP中的侧链A3基团可以是可结晶的，和/或包括式(II)的重复单位的SCCP还可以包括包含可结晶侧链的第二重复单位。适合的具有可结晶侧链的第二重复单位的实例包括下列：聚(1-烯)，聚(丙烯酸烷基酯)，聚(甲基丙烯酸烷基酯)，聚(烷基乙烯基醚)，和聚(烷基苯乙烯)。上述例举性第二重复单位的烷基优选含有大于6个碳原子，并且更优选含有约6至约30个碳原子。例如，在一个实施方案中，第二重复单位具有式(III)：
Figure G2007800383685D00171
其中式(III)中的R8是H或CH3；式(III)中的L3是酯键或酰胺键；并且式(III)中的R9包含C6-C30烃基。包括式(II)的重复单位和第二重复单位(诸如式(III)的重复单位)的SCCP′s可以通过相应的单体的共聚和/或通过适当聚合前体的后反应而形成。在一个实施方案中，无论式(II)的重复单位是否存在，包括式(I)的重复单位的聚合物还包含式(III)的重复单位。
在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物还包括式(IV)的重复单位：
Figure G2007800383685D00181
其中式(IV)中的A4表示H或含有约1至约30个碳的化学基团；式(IV)中的A3是具有约500以下分子量的化学基团；并且式(IV)中的A3含有至少一个结合到所述聚合物的重原子。包括式(IV)的重复单位的SCCP中的侧链A3和/或A4基团可以是可结晶的，和/或包括式(IV)的重复单位的SCCP还可以包括包含可结晶侧链的第二重复单位。例如，在一个实施方案中，第二重复单位具有式(V)：其中式(V)中的R10包括C6至C30烃基并且式(V)中的R11表示H或C1至C30烃基。在一个实施方案中，无论式(IV)的重复单位是否存在，包括式(I)的重复单位的聚合物还包含式(III)的重复单位。
在一个实施方案中，包括式(I)的重复单位的聚合物还包括式(VI)的重复单位：
Figure G2007800383685D00183
其中式(VI)中的R12是H或CH3并且式(VI)中的n4是约1至约1,000范围内的整数。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约1至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约20至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约30至约100范围内的整数。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约100至约500范围内的整数。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约500至约1,000范围内的整数。
式(VI)的重复单位可以以多种方式形成。例如，可以提供包括重复的羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)单位的起始聚合物，并且那些重复的羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)单位的至少一部分可以与己内酯反应以形成在侧链中具有可结晶的聚(己内酯)(PCL)基团的式(VIa)的重复单位，如下面的方案中所说明。
Figure G2007800383685D00191
方案A
可以通过使用适当的催化剂，例如，辛酸亚锡，进行己内酯的聚合以形成可结晶的PCL基团。可以通过本领域技术人员一般知道的方式操作PCL基团的聚合度(n4)控制侧链(以及SCCP)的熔点，例如，通过在聚合期间调节HEMA重复单位和己内酯单体的相对量。同样可以通过在PCL基团之间操作沿着聚合物骨架的间距而控制熔点，例如，通过适当选择起始聚合物中HEMA重复单位的量。在一个实施方案中，式(VI)中的n4是约2至约10范围内的整数。重原子可以以多种方式包括在包含式(VI)的重复单位的SCCP中，例如，SCCP还可以包括如上所述的式(II)的重复单位。
SCC聚合物不局限于上述那些(例如，不限于包括式(I)至(VI)的重复单位的SCCP′s)，并且还包括已知聚合物的形式，其已经改性成包括侧链可结晶的基团和/或足够的重原子以使得到的聚合物是不透射线的。本领域技术人员将理解可以以多种方式制备SCCP′s，例如，通过采用常规实验以改变已知的用于制备SCC聚合物的方法，从而将重原子结合到所得到的聚合物中。例如，在美国专利号5,469,867中描述的侧链可结晶聚合物的固有不透射线的形式可以通过将相应的单体与含有重原子的单体共聚而制备。通过参考结合美国专利号5,469,867，并且特别为了描述单体、聚合物和聚合方法的目的。含有重原子的适合单体的实例公开在下列中：Kruft，等，“Studies On Radio-opaque Polymeric Biomaterials WithPotential Applications To Endovascular Prostheses(具有血管内修复术的潜在应用的辐射不透过的聚合生物材料的研究)，”Biomaterials(生物材料)17(1996)1803-1812；和Jayakrishnan等，“Synthesis and Polymerization ofSome Iodine-Containing Monomers for Biomedical Applications(一些用于生物医学应用的含碘单体的合成与聚合)，”J.Appl.Polm.Sci.(应用聚合科学杂志)，44(1992)743-748。同样可以通过后反应制备SCCP′s，例如，通过将重原子结合到美国专利号5,469,867中描述的聚合物。可以用重原子改性以制备SCCP′s的SCC聚合物的具体实例包括：在J.Poly.Sci(聚合科学杂志)，10.3347(1972)；J.Poly.Sci(聚合科学杂志).10：1657(1972)；J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)9：3367(1971)；J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)9：3349(1971)；J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)9：1835(1971)；J.A.C.S.76：6280(1954)；J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)7：3053(1969)；Polymer J.(聚合物杂志)17：991(1985)中描述的丙烯酸酯，氟丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯和乙烯基酯聚合物，相应的丙烯酰胺，取代的丙烯酰胺和马来酰亚胺聚合物(J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)：Poly.Physics Ed.(聚合科学版)11：2197(1980)；聚烯烃聚合物诸如在J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)：Macromol.Rev.(大分子评述)8：117-253(1974)和Macromolecules(大分子)13：12(1980)中描述的那些，聚烷基乙烯基醚，聚烷基环氧乙烷诸如在Macromolecules(大分子)13：15(1980)中描述的那些，烷基磷腈聚合物，聚氨基酸诸如在Poly.Sci.(聚合物科学)USSR21：241中描述的那些，Macromolecules(大分子)18：2141，聚异氰酸酯诸如在Macromolecules(大分子)12：94(1979)中描述的那些，通过将含胺或含醇的单体与长链异氰酸烷基酯反应而制备的聚氨酯，聚酯和聚醚，聚硅氧烷和聚硅烷诸如在Macromolecules(大分子)19：611(1986)中描述的那些，和对-烷基苯乙烯聚合物诸如在J.A.C.S.75：3326(1953)和J.Poly.Sci.(聚合科学杂志)60：19(1962)中描述的那些。上述SCC聚合物可以用重原子以多种方式改性以制备SCCP′s。例如，具有重原子的单体可以通过将用于制备上述聚合物的单体碘化和/或溴化而制备。然后，那些具有重原子的单体可以与未改性的单体共聚以制备SCCP′s。本领域技术人员可以通过常规实验鉴别用于制备具有重原子的单体和相应的SCCP′s的条件。
在另一个实施方案中，通过将侧链可结晶聚合物与重金属试剂在将多个重原子结合到侧链可结晶聚合物而选择的条件下反应而制备SCCP。例如，所述侧链可结晶聚合物可以暴露于包含溴和/或碘的重金属试剂。重金属试剂的实例包括溴蒸汽，碘蒸汽，溴溶液和碘溶液。侧链可结晶聚合物可以暴露于重金属试剂，例如，通过将固体聚合物暴露于重金属试剂或与其共混，和/或通过将侧链可结晶聚合物溶解或分散在溶剂中并且与重金属试剂共混。也可以使用其它方法。
根据用于所述SCC聚合物所需的性质，SCC聚合物可以含有多种量的重原子和/或可结晶的侧链。优选地，可结晶侧链的含量足以基本上减少或防止主链结晶。在许多情况下，基于总的聚合物重量，SCC聚合物中可结晶侧链的量在约20重量％至约80重量％的范围之内，并且在一些情况下，在相同基础上，可以在约35％至约65％的范围内。SCC聚合物可结晶侧链的长度优选在可结晶侧链之间平均距离的约两倍到约十倍的范围内。SCC聚合物可以包括结晶区域(例如，由所述聚合物熔点以下的侧链结晶而形成的)和非结晶区域(例如，由SCC聚合物的不可结晶部分形成的玻璃质或弹性体区域)。在一个实施方案中，非结晶区域具有高于哺乳动物体温的玻璃化转变温度，例如，高于约37℃；在另一个实施方案中，非结晶区域具有低于哺乳动物体温的玻璃化转变温度，例如，低于约37℃。可以基于所需的不透射线程度和/或材料(机械的)性质选择特定SCC聚合物中的重原子的量。例如，对于医疗应用，按重量计，基于SCCP的总重量，SCCP优选含有约1％至约90％的重原子，更优选约20％至约50％的重原子。在一些情况下，将SCC聚合物结合到聚合材料中和/或形成医疗装置，如下所述。当SCC聚合物是HACSCCP和/或IRSCCP时，可以调整HACSCCP和/或IRSCCP中的重原子的量以提供所得到的具有所需不透射线程度的聚合材料和/或医疗装置。
将重原子杂乱结合到侧链可结晶聚合物中经常破坏或防止另外的可结晶侧链结晶，特别是当重原子结合水平高时，所述侧链是相对短的，所述侧链是相对柔性的，和/或侧链之间距离是相对大的。优选地，重原子以最小化或消除侧链结晶度瓦解的方式结合到SCCP。例如，在一个实施方案中，至少约50％，优选至少约80％的所述重原子结合到所述SCCP的主链。在另一个实施方案中，至少约50％，优选至少约80％的所述重原子结合到SCCP侧链末端，例如，结合到可结晶侧链末端和/或结合到不可结晶侧链。在另一个实施方案中，至少约50％，优选至少约80％，的所述重原子结合到SCCP的主链或侧链(可结晶的和/或不可结晶的)。在另一个实施方案中，SCCP是包含结晶嵌段和非晶形嵌段的嵌段共聚物，并且至少约50％，优选至少约80％，的重原子结合到非晶形的嵌段。
考虑到所述聚合物的预定应用，可以选择SCC聚合物的分子量。例如，在一些医疗应用中，例如，对于某些栓塞治疗应用，对于SCC聚合物合乎需要的是在高于聚合物熔点的温度流动并且在低于聚合物熔点的温度形成固体。熔融SCC聚合物的粘度一般地随着聚合物分子量增加而增加，并且因而优选选择具体的SCC聚合物的分子量以提供所需的熔融聚合物粘度。例如，用于栓塞治疗产品的SCC聚合物的适合的分子量范围可以在约2,000至约250,000范围内，优选约5,000至约150,000范围内。分子量是重量平均值，如通过使用光散射检测的高压尺寸排阻色谱法而确定。
在一些情况下，合乎需要的是将SCC聚合物与第二材料(例如，第二聚合物)混合或共混以形成聚合材料，然后可以将其用于预定的应用。例如，一个实施方案提供包含SCC聚合物(例如，HACSCCP、IRSCCP、或两者)和第二聚合物的聚合材料。优选地，第二聚合物是生物相容的和/或可生物再吸收的。适于与SCC聚合物混合或共混以形成聚合材料的第二聚合物的实例包括在美国专利号5,469,867中公开的非固有不透射线的聚合物，和在2004年8月13日提交的美国临时专利申请号60/601,526中描述的不透射线聚合物，将这两者通过参考结合。根据预定的应用，聚合材料中的SCC聚合物和第二聚合物的相对量可以在广泛的范围上变化。例如，在一个实施方案中，基于总量，按重量计，聚合材料包含约1％至约100％的SCC聚合物和高达约99％的第二聚合物。因为聚合材料可以单独由SCC聚合物组成，所以应当理解，如本文所用的术语“聚合材料”包括SCC聚合物)。如上所述，应当理解，SCC聚合物本身可以是两种或多种单独的SCC聚合物的混合物或掺合物，例如，所述单独的SCC聚合物各自具有不同的分子量、构造和/或熔点。
包含SCC聚合物的聚合材料可以形成多种构造或预成型的形状，例如，棒、颗粒、或片。棒可以是线性的、盘绕的、中空的、高度延伸的(例如，绳或链)，并且可以具有多种横截面形状，例如，基本上圆形的，基本上椭圆的，基本上三角形的，基本上长方形的，不规则的，等。颗粒可以是球形颗粒，几何不均匀的颗粒(例如，薄片或小片)，多孔颗粒，中空颗粒，实心颗粒，等。颗粒优选具有约10微米至约5,000微米的排阻直径(excluded diameter)。
聚合材料的构造可以取决于多种因素诸如预定的应用、运输限制、加工限制等。例如，一个实施方案提供包括聚合材料的医疗装置。所述聚合材料可以包括SCC聚合物。可以包括SCC聚合物的医疗装置的非限制性实例包括，例如，支架(例如，可膨胀的支架)，支架移植物，瓣环成形术环，脉管移植物，缝线，血管套，隔膜缺陷修复装置，心脏瓣膜，心脏瓣膜组件，心脏瓣膜修复装置，密封装置，脉管系统和结缔组织增生的诱导物，导管(例如，配置成递送支架的气囊导管)和/或组织工程植入物。将多种医疗装置实施方案更详细地描述如下。应当理解，医疗装置可以仅由聚合材料组成，所述聚合材料仅由SCC聚合物组成。例如，在一个实施方案中，医疗装置被配置成是可递送的(例如，通过注射，导管，物理插入，灌注，加热棒，喷雾和/或喷射)至哺乳动物的体腔。例如，这样的装置可以是主要由包含SCCP的聚合材料形成的栓塞治疗产品。因而，虽然在下面的某些说明可以涉及医疗装置，但是应当理解，除非上下文另外指明，这样的说明也适用于聚合材料并且适用于SCC聚合物。同样地，除非上下文另外指明，在本文中关于聚合材料和SCC聚合物的说明也适用于医疗装置。
包括式(I)重复单位的聚合物可以与式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的重复单位的任何组合和/或任何其它通常已知的重复单位共聚。
本文中提供的是制备包含式(I)的重复单位的聚合物的方法。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体合成期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合以后结合N-取代基。制备包括式(I)的重复单位的聚合物的方法进一步详细地论述如下。
一个实施方案提供固有不透射线的，生物相容的，可生物再吸收的聚合物，其包括一个或多个式(Ia)的重复单位：
Figure G2007800383685D00241
其中式(Ia)中的X1和X2各自独立地选自由Br和I组成的组；式(Ia)中的y1和y2各自独立地是0或1至4范围内的整数，条件是式(Ia)中的y1和y2之和至少是1；式(Ia)中的R1是
Figure G2007800383685D00242
式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；式(Ia)中的R13和R14各自独立选自由下列组成的组：-CH＝CH-，-(CH2)c-，-(CHJ1)-，-CHJ2-CHJ3-，-CH＝CH-(CHJ1)-，和-(CH2)c-(CHJ1)-；式(Ia)中的c是0或1至8范围内的整数；式(Ia)中的J1，J2和J3各自独立地选自由H，Br，I，-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3组成的组；式(Ia)中的Q1，Q2和Q3各自独立地是H，包含约1至约30个碳的基团，或包含式(VIIa)的基团：
Figure G2007800383685D00251
其中式(VIIa)中的n1是约1至约1,000范围内的整数；式(Ia)中的Z7和Z8各自独立地是O或S；式(Ia)中的A1选自由下列组成的组：并且式(Ia)中的R5选自由下列组成的组：H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基。
在一些实施方案中，包括式(Ia)的重复单位的聚合物上的X1和X2基团是碘。在本发明的其它方面中，聚合物包括不是天然存在的骨架。备选地和/或另外地，所述聚合物可以包括包含至少一种氨基酸衍生物的骨架。
在一个实施方案中，式(Ia)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。在一个实施方案中，式(Ia)中的Rx是甲基。在一个实施方案中，式(Ia)中的Q1，Q2和/或Q3各自独立地是H或不可结晶的基团，其包括约1至约30个碳。在一个实施方案中，式(Ia)中的Q1，Q2和/或Q3是包含约20至约30个碳的基团。在一个实施方案中，式(Ia)中的Q1，Q2和/或Q3包括酯基。在一个实施方案中，式(Ia)中的Q1，Q2和/或Q3是
Figure G2007800383685D00253
其中上述基团中的t独立地是约1至约30范围内的整数。在一个实施方案中，上述基团中的t独立地是约6至约30范围内的整数。在一个实施方案中，其中上述基团中的t独立地是约20至约30范围内的整数。
在一个实施方案中，式(Ia)中的Q1，Q2和Q3是包括式(VIIa)的基团：
Figure G2007800383685D00261
其中式(VIIa)中的n1是约1至约1,000范围内的整数。在一个实施方案中，式(VIIa)中的n1是约1至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VIIa)中的n1是约20至约30范围内的整数。在一个实施方案中，式(VIIa)中的n1是约30至约100范围内的整数。在一个实施方案中，式(VIIa)中的n1是约100至约500范围内的整数。在一个实施方案中，式(VIIa)中的n1是约500至约1,000范围内的整数。
在一个实施方案中，式(Ia)中的X1和X2各自是I；式(Ia)中的R1是
Figure G2007800383685D00262
式(Ia)中的Z7是O；并且式(Ia)中的R13和R14各自独立地选自由-CH＝CH-和-(CH2)c-组成的组。
包括式(Ia)的重复单位的聚合物可以与许多其它的重复单位共聚。在一个实施方案中，包括式(Ia)的重复单位的聚合物还包括式(IIa)的重复单位：
Figure G2007800383685D00263
其中式(IIa)中的B是-O-((CHR6)p-O)q-；式(IIa)中的R6是H或C1至C3烷基；式(IIa)中的p和q各自独立地是约1至约100范围内的整数；式(IIa)中的A2选自由下列组成的组：式(IIa)中的R7是H或C1-C30烃；并且式(IIa)中的R11选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基。
在一个实施方案中，包括式(Ia)的重复单位的聚合物还包括一个或多个式(Ib)的重复单位：其中式(Ib)中的X3和X4各自独立地选自由Br和I组成的组；式(Ib)中的y3和y4各自独立地是0或1至4范围内的整数；式(Ib)中的R2选自由下列组成的组：式(Ib)中的Rx选自任选取代的支链的或非支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；式(Ib)中的R8和R9各自独立地是H或不可结晶的C1至C30烃；式(Ib)中的Z4，Z5和Z6各自独立地是O或S；式(Ib)中的a和b各自独立地是1至8范围内的整数；式(Ib)中的A3选自由下列组成的组：
Figure G2007800383685D00281
式(Ib)中的R10选自由下列组成的组：H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基；和式(Ib)中的R12选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基。
在一个实施方案中，式(Ia)中的R1是其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；式(Ia)中的R3是H或不可结晶的C1至C29烃；式(Ia)中的Z1和Z2各自独立地是O或S；和式(Ia)中的m是1至8范围内的整数。
在一个实施方案中，式(Ia)中的R1是
Figure G2007800383685D00283
其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；式(Ia)中的R3是H或不可结晶的C1至C29烃；式(Ia)中的Z1和Z2各自独立地是O或S；和式(Ia)中的j和m各自独立地是1至8范围内的整数。
在一个实施方案中，式(Ia)中的R1是
Figure G2007800383685D00291
其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；式(Ia)中的R3和R4各自独立地是H或不可结晶的C1至C29烃；式(Ia)中的Z1，Z2和Z3各自独立地是O或S；和式(Ia)中的j和m各自独立地是1至8的整数。
包括式(Ia)的重复单位的优选聚合物含有选自下列的结构单元的衍生物的组合：二羧酸、脱氨基酪氨酰-酪氨酸的卤代衍生物(例如，碘化或溴化)和聚(烷撑二醇)，其显示合乎需要的物理机械和物理化学性质，这与它们在制造医疗装置包括支架中的用途一致。例如，根据本发明优选实施方案描述的支架：(a)是充分地不透射线的而通过常规X-射线荧光透视法是可见的；(b)具有足够的强度以支持医疗相关的在动脉或周围组织之内的径向压缩水平；和/或(c)具有合乎需要的再吸收特性，其可以被调节以满足应用范围的需要，所述应用范围需要支架存在不同的时间长度或用于治疗剂的洗脱。
虽然发明人不希望受限于任何特别的操作理论，但是发明人相信与本发明的医疗装置有关的有利的性质组合至少部分地可归因于从其制造所述装置的式(Ia)的聚合物的某些特征。
应当理解，依照本发明的优选方面，可以将这里所描述的聚合物用作均相聚合物，用作共聚物，和/或用作聚合物掺合物。因此，本文中对于式(Ia)聚合物的涉及应当理解为对于包括式(Ia)的重复单位的聚合物的涉及，其可以是均聚物、共聚物或掺合物。
根据本发明优选实施方案公开的可生物再吸收的、固有不透射线的支架可以用于，例如，暂时治疗血管，如在一般包括通过导管递送的传统应用中。
申请人已经发现，生物相容的，可生物再吸收的，固有不透射线的聚合物类别可以从广泛类别的含有芳基的生物相容的、可生物再吸收的聚合物产生。例如，在下表中所述的全部生物相容的、可生物再吸收的聚合物中，根据本文中提供的公开内容，通过可以被本领域普通技术人员容易地采用的众所周知技术，在没有过度实验的情况下，可以将不透射线性经由卤化特别是溴化和碘化引入到芳香环。美国专利号6,475,477揭示广泛类别的用这样的方式制备的固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物。可以以类似方式将不透射线性赋予表1中其它的聚合物，例如，通过从其制备聚合物的单体的卤化和/或通过聚合物本身的卤化进行。将表1中列出的每一专利的全部内容通过参考结合于此，并且特别为了描述制备多种聚合物的方式的目的。表1
美国专利 专利标题 所教导的
4,863,735 具有佐剂活性的可生物降解的聚合药物递送系统 聚(亚氨基碳酸酯)的合成
4,980,449 聚亚氨基碳酸酯的合成 聚亚氨基碳酸酯的合成
6,238,687 可生物降解的聚合物，组合物，制品及其制备和使用方法 用于制备聚合物骨架中的磷和脱氨基酪氨酰L-酪氨酸连接的方法
5,912,225 可生物降解的聚(磷酸酯-共-脱氨基酪氨酰L-酪氨酸酯)化合物，组合物，制品及其制备和使用方法 用于制备含有磷和脱氨基酪氨酰L-酪氨酸连接的聚合物的方法
4,638,045 非肽聚氨基酸生物蚀解的聚合物 具有两或三个氨基酸的多个单体单元的聚合物
上述来自表1的聚合物的某些卤化的组成变化可以一般地通过式(Ia)以及本文中陈述的其它化学式表示。应当注意，对于包括式(Ia)的重复单位的聚合物在这里所描述的组成范围超过表1中描述的那些。因此，固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物的一些优选实例是包括由式(Ia)所示的重复单位的那些，包括另外包括式(Ib)和/或式(IIa)的重复单位的聚合物。
例如，根据本发明的一个优选实施方案，公开了一种医疗装置，其包括固有不透射线的、生物相容的、可生物再吸收的聚合物，包括均相聚合物、共聚物及其混和物，其中所述聚合物包括一个或多个式(IIIa)的重复单位：
Figure G2007800383685D00311
其中式(IIIa)中的X1，X2，X3，和X4各自独立地是I或Br；式(IIIa)中的y1，y2，y3，和y4各自独立地是0，1，2，3或4；其中式(IIIa)中的f和g可以在0至1的范围内，条件是式(IIIa)中的f和g之和小于1；其中R1和R2独立地是：
Figure G2007800383685D00312
其中式(IIIa)中的R3和R4各自独立地是H或不可结晶的C1至C30烃；其中式(IIIa)中的j和m独立地是1至8的整数；其中式(IIIa)中的Z1，Z2，和Z3各自独立地是O或S；其中式(IIIa)中的A1是：
Figure G2007800383685D00313
其中式(IIIa)中的R5是H或C1至C30烃；其中式(IIIa)中的A2和A3各自独立地选自由下列组成的组：
Figure G2007800383685D00321
其中式(IIIa)中的R7是H或C1至C30烃，并且式(IIIa)中的R11选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基；其中式(IIIa)中的B是-O-((CHR6)p-O)q-；其中式(IIIa)中的R6是H或C1至C3烷基；并且其中式(IIIa)中的p和q各自独立地是约1至约100范围内的整数。
优选地，选择式(IIIa)中的X1，X2，X3，X4，y1，y2，y3和y4以便X1，X2，X3，X4以有效使所述聚合物不透射线的量存在。例如，在一个实施方案中，式(IIIa)中的y1，y2，y3，和y4之和至少是1。在另一个实施方案中，式(IIIa)中的B是脂肪族直链或支链二醇或聚(烷撑二醇)单元。应当理解，式(IIIa)的重复单位包括如上所述的式(Ia)、(IIa)和(Ib)的重复单位。因而，包括式(IIIa)的重复单位的聚合物是包括式(Ia)的重复单位的聚合物的一个实例。
可以如下面的实施例所描述并且通过美国专利号6,475,477中详述的常规方法实现芳香环的卤化；其通过参考并且特别为了描述卤化单体的方法的目的完整结合于此。将优选的聚合物充分卤化以给予所述聚合物不透射线性，例如式(Ia)中的y1和y2可以独立地＝0、1、2、3或4。芳香环的卤化是优选的。在一个实施方案中，y1和y2之和至少是1。也可以将聚合物内的多种其它基团卤化。
在包含由式(Ia)表示的重复单位的卤化聚合物的广泛类别之内，优选具有表2中指出的R1和A1基团的聚合物：表2
Figure G2007800383685D00331
Figure G2007800383685D00341
根据本发明的一个方面，提供了含有一个或多个由式(Ia)描述的重复单位的卤素取代的聚合物。根据本发明优选实施方案，也包括描述于此的卤化单体的组合物。在一些实施方案中，包含式(Ia)重复单位的聚合物不含有可结晶基团，例如，不含有可结晶的侧链。例如，在上面描述的某些实施方案中，对于式(Ia)中R1的式中Q1、Q2和Q3各自独立是H或包含约1至约30个碳的不可结晶基团。在上面描述的其它实施方案中，式(Ia)中R3、R4、R8和/或R9各自独立是H或不可结晶的C1至C30烃。通过控制侧链的长度、侧链的类型和侧链之间的间距，可以最小化或防止侧链结晶。随着侧链之间的间距增加，侧链成为可结晶的趋势趋于减小。同样，随着侧链柔性增加，侧链成为可结晶的趋势趋于减小。类似地，随着侧链长度减小，侧链成为可结晶的趋势也趋于减少。因而，包含式(Ia)重复单位的聚合物的某些实施方案不包括侧链可结晶聚合物，其通过参考全部结合于此。
单体和聚合物合成：通过多种本领域中已知的常规反应可以合成描述于此的聚合物(包括，例如，包含式(Ia)重复单位的聚合物)。例如，合成方案1-3图解了用于制备式(Ia)聚合物的卤化酚的单体的制备。下列合成方案说明在酰胺氮的N-取代例如烷基化或芳基化以前形成包括式(Ia)重复单位的聚合物的反应流程。由本文中公开内容指导，本领域普通技术人员将理解这些合成方案可以容易地适用于在酰胺基团的氮原子被取代以后运行，如下面在合成方案8-10中所示。合成方案1
Figure G2007800383685D00351
合成方案2
Figure G2007800383685D00352
合成方案3
Figure G2007800383685D00361
在上面的合成方案1-3中，X可以是卤素，例如碘代、溴代、氯代、或氟代。优选地，所述卤素是碘代或溴代。卤化可以通过本领域中已知的常规反应进行。例如，可以在芳基环上通过用KI、ICl、IF、苄基三甲基二氯化铵、或I2在铜盐存在下的处理进行碘化。同样地，溴化可以在芳基环上用溴在催化剂例如铁存在下的处理而进行。其它溴化试剂包括HOBr和溴代酰胺。合成方案1-3中图解的酸和胺的偶联也可以通过本领域中已知的常规反应进行。标准偶联剂，包括EDCI、HBTU、HOBt、等，可以用于所述反应物的活化。
然后可以将得到的卤化酚单体聚合而形成多种连接例如，具有磷酸盐(或酯)键的聚合物，例如多磷酸盐(polyphosphate)和聚(膦酸酯)(polyphosphonate)。这些类别聚合物的各自的结构如下，每个具有连接到磷原子的不同侧链：
Figure G2007800383685D00362
多磷酸盐
Figure G2007800383685D00363
聚膦酸酯
这些聚合物的多功能性可以来自磷原子的多功能性，这是因反应的多样性而众所周知的。它的结合可以涉及3p轨道或多种3s-3p杂化物；因为可接近的d轨道，spd杂化物也是可以的。因而，聚(磷酸酯)的物理化学性质可以容易地通过改变R或R′基团而改变。所述聚合物的可生物降解性主要是由于所述聚合物骨架中的生理不稳定的磷酸酯键造成的。通过操作骨架或侧链，许多生物降解速率是可得到的。
下列的合成方案4-5分别图解了聚(膦酸酯)和多磷酸盐的合成。合成方案4 合成方案5
Figure G2007800383685D00372
可以根据下列方案通过磷酸二氯化物和二醇之间的脱氯化氢制备多磷酸盐：
Figure G2007800383685D00373
可以通过适当取代的二氯化物和二醇之间的类似缩合制备聚(膦酸酯)。
可以在两步缩合反应中从二元醇制备聚(亚磷酸酯)(polyphosphite)。20摩尔％过量的亚磷酸二甲酯优选用于与1，2-亚乙基二醇(glycol)反应，后面是用高温除去低聚物中的甲氧基瞵酰端基。熔融缩聚的优点是它避免溶剂和大量其它添加剂的使用，因而使纯化更简单。它也可以提供相当高分子量的聚合物。也可以在溶液中进行聚合。可以使用氯化的有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷。为了实现高分子量，优选在等摩尔量的反应物，更优选，化学计算量的酸受体或路易斯酸型催化剂存在下，进行溶液聚合。有用的酸受体包括叔胺如吡啶或三乙胺。有用的路易斯酸型催化剂的实例包括氯化镁和氯化钙。可以通过在非溶剂中沉淀从所述溶液中分离产物，并通过本领域普通技术人员已知的常规工艺例如，通过用酸性水溶液如稀HCl洗涤来除去盐酸盐而纯化。
也可以聚合卤化酚单体以形成如合成方案6中图解的聚亚氨基碳酸酯。聚亚氨基碳酸酯与聚碳酸酯是结构上相关的。聚亚氨基碳酸酯具有在通常由聚碳酸酯中的羰基氧占据的位置中的亚氨基。因而，聚亚氨基碳酸酯具有根据下式的键合：
Figure G2007800383685D00381
亚氨基碳酸酯键合的包含可以给予所述聚合物有效程度的水解不稳定性。聚亚氨基碳酸酯具有合乎需要的机械性质，类似于相应的聚碳酸酯的那些。合成方案6
Figure G2007800383685D00382
溶液聚合方法可以用于制备聚亚氨基碳酸酯。例如，溶液聚合方法可以包括下列步骤：将联苯酚与溶液中的二氰酸酯(dicyanate)在基本纯的溶剂中，在选自由金属氢氧化物、金属氢化物和金属醇盐组成的组的催化剂存在下接触，并回收得到的聚亚氨基碳酸酯。优选所述溶剂选自丙酮和四氢呋喃(“THF”)组成的组。最优选地，所述溶剂是新鲜蒸馏出的THF。优选所述催化剂是碱金属氢氧化物或醇盐，例如氢氧化钠或叔丁醇钾。
溶剂纯度、催化剂选择、和溶剂选择可以显著地影响溶液聚合反应中获得的结果。因而，即使标称的纯试剂等级或分析等级的溶剂，并特别是THF，也可能含有残余水、稳定剂例如2，6-二叔丁基对甲酚和过氧化物。这些污染物，即使以较少的量存在，也可能干扰溶液聚合反应。在提出的用于聚亚氨基碳酸酯的溶液聚合合成的广泛类别的催化剂中，金属氢氧化物、金属醇盐和金属氢化物，并特别是碱金属氢氧化物和醇盐，提供显著的优越结果。THF和丙酮是优选的溶剂。
界面聚合方法也可以用于聚亚氨基碳酸酯的生产。例如，界面聚合方法可以包括下述步骤：将卤化酚单体和碱性催化剂的水溶液和水-不互溶的有机溶剂中的溴化氰溶液混合，这通过在混合时将水溶液逐渐加入到有机溶剂中的溴化氰溶液来实施，和回收得到的聚亚氨基碳酸酯。加入的顺序可以是重要的，并且加入的速率也可以是重要的。
上述合成方案中的反应可以用非卤化的方案进行。随后，可以进行聚合物的卤化。可以通过本领域已知的常规反应进行卤化。例如，可以在芳基环上通过用KI、ICl、IF、苄基三甲基二氯化铵、或I2在铜盐存在下的处理进行碘化。例如，可以在芳基环上用溴在催化剂例如铁存在下的处理进行溴化。其它溴化试剂包括HOBr和溴代酰胺。聚合物的卤化可以是非选择性的，其在所述实施方案的范围内。
描述于此的原材料是商业可得到的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。另外，未描述于此的原材料是商业可得到的，是已知的，或可以通过本领域已知的方法制备。
原材料可以具有适当的取代基以最终将相应的取代基赋予所需产品。备选地，取代基可以在合成的任一点加入以最终将相应的取代基赋予所需产品。
所述合成方案显示了可以用于制备优选实施方案的化合物的方法。本领域技术人员将理解许多不同的合成反应方案可以用于合成优选实施方案的化合物。此外，本领域技术人员将理解许多不同的溶剂、偶联剂和反应条件可以用在所述合成反应中而产生类似的结果。
从展示的或者另外已知的类似反应，所述反应可以适当用在上面的方法中以制备优选实施方案的化合物，本领域技术人员将理解顺序的变化并且还将认可适当反应条件的变化。
在这里描述的用于优选实施方案的化合物的制备方法中，保护基的要求一般是由有机化学领域技术人员充分承认的，并且因此适当保护基的使用是由这里的方案的方法必然暗示的，虽然可以不特意图解这样的基团。这样适合的保护基的引入和除去在有机化学领域中是众所周知的；见例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，Wiley(纽约)，1999。
由常规方法分离这里所描述的反应产物，例如萃取、蒸馏、色谱法、等。
上述合成方案的化合物的盐是通过将适当的碱或酸与化学计算当量的上述合成方案的化合物起反应而制备。
本文中提供的是制备包含式(I)的重复单位的聚合物的方法。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体合成期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合以后结合N-取代基。制备包括式(Ia)的重复单位的聚合物的方法进一步详细地论述如下。
一个实施方案提供包括式(XI)的重复单位的聚合物：
Figure G2007800383685D00401
其中式(XI)中的X1和X2各自独立地选自由Br和I组成的组；式(XI)中的y1和y2各自独立地是0或1至4的整数；式(XI)中的M1，M2，和M3各自独立地选自O或S；式(XI)中的Q2选自O或NRy；式(XI)中的Rx是任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基；式(XI)中的Ry选自氢，任选取代的支链的，或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和式(XI)中的BA2是任选取代的支链的或无支链的C1-C20烷基或芳基，或包括选自由下列组成的组的生物活性部分：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，和透明质酸(HA)。
这里所描述的卤化方法可用于卤化包括式(XI)重复单位的聚合物。在一个实施方案中，式(XI)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。在一个实施方案中，式(XI)中的Rx是甲基。
在一个实施方案中，式(XI)中的M1，M2，和M3各自独立地选自O或NH。
包括式(XI)的重复单位的聚合物可以与许多其它的重复单位共聚。在一个实施方案中，包括式(XI)的重复单位的聚合物还包括式(XII)的重复单位：
Figure G2007800383685D00411
其中式(XII)中的M4是O，NH，或S；式(XII)中的Q1和Q3各自独立地选自O或NRy；式(XII)中的Ry选自氢，任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和式(XII)中的BA1是任选取代的支链的或无支链的C1-C20烷基或芳基，或包括选自由下列组成的组的生物活性部分：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，和透明质酸(HA)。
在一个实施方案中，包括式(XI)的重复单位的聚合物还包括式(XIII)的重复单位：
Figure G2007800383685D00421
其中式(XIII)的r是在约1至约12范围内的整数。
在一个实施方案中，式(XIII)的重复单位包括至少一个二醇。二醇是含有两个醇官能度的有机分子，具有2-30个碳原子，并且可以是直链或支链的，并且是任选取代的。一些实施方案从包括3-12个碳原子的那些分子选择二醇。在一些实施方案中，进行二醇的选择以排除直链的或支链的，任选地取代的，C2-C30二醇的任何一项或任何组合。在一些实施方案中，二醇可以独立选自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，7-庚二醇，1，8-辛二醇，1，9-壬二醇，1，10-癸二醇，1，11-十一烷二醇，和1，12-十二烷二醇。在一些实施方案中，所述二醇是1，4-丁二醇。
式(XIII)的重复单位还可以用胺基封端。优选的氨基封端部分是1，2-乙二胺，1，4-丁二胺(腐胺)和1，5-戊二胺(cadaverene)。然而，式(XIII)的重复单位还可以是任何具有2至16个碳原子的直链二胺或支链二胺。
在一个实施方案中，包括式(XI)的重复单位的聚合物还包括式(XIV)的重复单位：其中式(XIV)中的s是约2至约30范围内的整数。
在一个实施方案中，式(XIV)的重复单位包括二酸。二酸是含有两个羧酸官能度的有机分子并且具有2-30个碳原子。所述二酸可以是直链的或支链的并且任选是取代的。在一些实施方案中，二酸可以包括2-30个碳原子，直链或支链的并且任选取代的任何一种或任何组合。同样，为了该公开内容的目的，二酸也包括二酸氯化物和在一端用酸性官能度并且在另一端用酰基氯官能度封端的分子。在一些实施方案中，二酸可以独立选自草酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，和癸二酸。在一些实施方案中，可以进行二酸的选择以排除草酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，或癸二酸的任何一种或任何组合。在一些实施方案中，所述二酸可以选自癸二酸，己二酸，和丁二酸。
式(XI)和(XII)中的M1-M4可以独立选自下列：O或S。在一些实施方案中，式(XII)中的M4还可以是NH。
式(XI)和(XII)中的Q1-Q3可以独立选自许多部分，包括含N，O，S，P，或Se的部分，或备选地，含N或O的部分，诸如NH，NR′，或O，其中R′是C1-C20，直链的或支链的，任选取代的烷基或芳基。
式(XI)和(XII)中的BA1和BA2可以独立选自R-基团(C1-C20，直链的或支链的，任选取代的烷基或芳基)，或生物活性的部分，条件是，100％的BA1和BA2两者可以不是R-基团。广泛类别的生物活性部分包括至少一种提供或引起生物效应的取代基。例举性生物活性部分可以独立选自下列：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，诸如R7，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，和透明质酸(HA)。
一些实施方案将BA2限定为大于1摩尔％生物活性部分，备选地，限定为小于99摩尔％生物活性部分。备选地，一些实施方案将BA2限定为大于10摩尔％生物活性部分并且小于90摩尔％生物活性部分，或大于30摩尔％生物活性部分并且小于80摩尔％生物活性部分。
一些实施方案将BA1限定为大于1摩尔％生物活性部分，备选地，限定为小于99摩尔％生物活性部分。备选地，一些实施方案将BA1限定为大于10摩尔％生物活性部分并且小于90摩尔％生物活性部分；或大于30摩尔％生物活性部分并且小于80摩尔％生物活性部分。
在一些实施方案中，可以进行式(XI)和(XII)中的BA1和BA2的选择，以排除下列的任何一种或任何组合：PEG，PVP，HPSS，PAP，PC，HEP，PPG，聚(1，4-丁二醇)，PHEMA，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，PHPMA，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，诸如R7，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，或透明质酸(HA)。在一些实施方案中，可以进行式(XI)和(XII)中M1-M4的选择以排除C，NH或S的任何一种或任何组合。在一些实施方案中，可以进行式(XI)和(XII)中Q1-Q3的选择以排除含N，O，S，P，或Se部分的任何组合。备选地，在一些实施方案中，可以进行式(XI)和(XII)中Q1-Q3的选择以排除含N或O部分的任何一种或任何组合，诸如NH，NR′，或O。
所述聚合物中式(XI)的重复单位的百分比可以在宽范围内变化。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XI)的重复单位以约1％至约99％的量存在。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XI)的重复单位以约5％至约95％的量存在。在一个实施方案中，式(XI)的重复单位以约25％至约75的量存在。
所述聚合物中式(XII)的重复单位的百分比可以在宽范围内变化。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XII)的重复单位以约1％至约99％的量存在。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XII)的重复单位以约5％至约95％的量存在。在一个实施方案中，式(XII)的重复单位以约25％至约75的量存在。
所述聚合物中式(XIII)的重复单位的百分比可以在宽范围内变化。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XIII)的重复单位以约1％至约99％的量存在。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XIII)的重复单位以约5％至约95％的量存在。在一个实施方案中，式(XIII)的重复单位以约25％至约75的量存在。
所述聚合物中式(XIV)的重复单位的百分比可以在宽范围内变化。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XIV)的重复单位以约1％至约99％的量存在。在一个实施方案中，与其它的重复单位相比，式(XIV)的重复单位以约5％至约95％的量存在。在一个实施方案中，式(XIV)的重复单位以约25％至约75的量存在。
聚合物中生物活性部分的量可以在大范围内变化。在一个实施方案中，所述聚合物包括约1重量％至约75重量％的BA1。在一个实施方案中，所述聚合物包括约5重量％至约50重量％的BA1。在一个实施方案中，所述聚合物包括约1重量％至约75重量％的BA2。在一个实施方案中，所述聚合物包括约5重量％至约50重量％的BA2。
所述聚合物的机械性质可以通过下列调节：(1)改变BA1或BA2的分子量，(2)通过改变酪氨酸二肽对于BA1或BA2的比率，和(3)当BA1或BA2是R-基团时，通过改变R基团。对于其中BA1或BA2的一些被选择为R-基团的实施方案，乙基将是特别适合的R-基团，因为它裂解以得到乙醇，并且这样衍生物已经证明是非生物相容的。K.James，等.Biomaterials(生物材料)，20，2203-2212，1999.K.Hooper，等.J.Biomed.Mater.Res(生物医学材料研究杂志)，41，443-454，1998。在体内，预期这些聚合物是非晶形的，但是具有良好的机械性质。可以使用非常危险的光气形成碳酸酯键。它们还可以用显著较少毒性的但是更昂贵的三光气或双光气形成。因此，光气对于大规模的工业合成是成本有效的，而三光气和双光气可用于小的实验室规模和定制合成。然而，另一种合成聚碳酸酯的路线是使用碳酸二苯酯代替光气。该方法在熔化物中在真空下用氢氧化锂催化剂进行，并且通过蒸馏去苯酚而热力学驱动。它表示实验室中生产聚碳酸酯的安全方式，但是需要更高的温度和更长的反应时间。有用的温度可以在60℃至182℃的范围内。有用的反应时间可以在0.5至24小时的范围内。
在一些实施方案中，所述聚合物包括具有酪氨酸-生物活性部分的聚(醚碳酸酯)。脱氨基酪氨酰-酪氨酸二肽可以与PEG在二氯甲烷中结合并且可以将光气添加为甲苯中的溶液。反应将在约9分钟内完成。在一些实施方案中，该反应进行1-60分钟。在一个实施方案中，所述聚合物包括聚(酪氨酸碳酸酯)悬垂的生物活性部分基团。在一些实施方案中，所述聚合物包括在所述骨架中具有生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物包括具有悬垂的生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物包括聚(醚酯)酪氨酸-生物活性部分-二酸的共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物包括聚(亚氨基碳酸酯)酪氨酸-生物活性部分-共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物包括具有悬垂的PEG基团的聚(亚氨基酪氨酸)。
可以将生物活性部分BA1和/或BA2选择为PEG或PEG衍生悬垂物。并非所有的生物活性部分需要是PEG或PEG衍生物。可以以许多方式进行单体的PEG化，所述方式的一种由下列的反应方案7图解。反应方案7
Figure G2007800383685D00471
可以操作以上图解的该反应以便任何类型的生物活性部分可以加入到这里所描述的单体和聚合物。本领域普通技术人员在本文中的公开内容指导下可以制备包括多种类型的生物活性部分的聚合物。在一个实施方案中，BA1和/或BA2包括透明质酸。在一个实施方案中，BA1和/或BA2包括聚乙烯吡咯烷酮。
此外，生物活性部分诸如PEG或透明质酸可以提供在聚合物的骨架中。将PEG或其它的生物活性部分结合到所述骨架中产生另一类型的生物有益的聚合物。
在一个实施方案中，包括式(XI)的重复单位的聚合物包括非结垢部分。非结垢部分另外包括聚(丙二醇)，PLURONICTM表面活性剂，聚(1，4-丁二醇)，羟基官能的聚(乙烯基吡咯烷酮)，葡聚糖，糊精，透明质酸钠，和聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)。条件是，该组分的最大分子量应该足够低，以便该组分足够小以分布到整个肾。在该方面中，对于一些实施方案，40,000道尔顿是最大分子量。在其它的实施方案中，20,000是最大分子量。
其它生物活性部分包括：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，诸如R7，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，或透明质酸(HA)。
除被用作非结垢涂层外，由于这些聚合物的预期可调的水合性质，这些聚合物也可以用于递送蛋白质、肽、及其它生物分子。可以将这些聚合物涂敷到裸露的金属支架上，或者可以将它们涂敷在已经存在于所述支架上的药物洗脱涂层的上部。常规治疗剂，小的疏水性药物例如，也可以加入到这些生物可吸收的，非结垢的聚合物，将它们制成生物可吸收的、药物洗脱的涂层。
在一些实施方案中，将包括式(XI)重复单位的聚合物与第二聚合物混合。下列聚合物家族可以是所述混合物的第二聚合物的来源：ABS树脂；丙烯酸聚合物和共聚物；丙烯腈-苯乙烯共聚物；醇酸树脂；生物分子；纤维素醚；纤维素；共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)；乙烯基单体与彼此和烯烃的共聚物；氰基丙烯酸酯；环氧树脂；乙烯-a-烯烃共聚物；乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯-乙酸乙酯共聚物；聚(氨基酸)；聚(酸酐)；聚(酯酰胺)；聚(亚氨基碳酸酯)；聚(原酸酯)；聚(酯酰胺)；聚(酪氨酸芳基化物)；聚(酪氨酸衍生碳酸酯)；聚亚烷基草酸酯；聚酰胺；聚酐；聚碳酸酯；聚酯；聚醚；聚亚胺；聚烯烃；聚原酸酯；聚甲醛；聚磷腈；聚磷酸酯；聚磷酸酯氨基甲酸乙酯；聚氨酯；聚乙烯芳香族化合物；聚乙烯酯；聚乙烯醚；聚乙烯酮；聚偏1，1-二氟乙烯；硅氧烷；淀粉；乙烯基卤聚合物和共聚物；其它生物有益聚合物；和它们的组合。限定一些发明实施方案，以便第二聚合物排除选自上面列出的种类的聚合物的任何一种或任何组合。
下列聚合物可以用作聚合物混合物的第二聚合物：聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(烷氧基丙烯酸酯)；聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)；羧甲基纤维素；赛璐玢；纤维素；甲基纤维素；乙基纤维素；醋酸纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基纤维素；醋酸丁酸纤维素；丁酸纤维素；硝酸纤维素；丙酸纤维素；胶原；乙烯基乙烯醇共聚物；聚(乙烯醇)；血纤蛋白；血纤蛋白原；透明质酸；尼龙66；聚(L-丙交酯)；聚(L-乳酸)，聚(D-丙交酯)，聚(D-乳酸)，聚(D，L-乳酸)，聚(乙交酯)；聚(L-丙交酯-共乙交酯)；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)；聚(己内酯)，聚(L-丙交酯-共-己内酯)；聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)；聚二噁烷酮；聚(亚丙基碳酸酯)；聚(3-羟基戊酸酯)；聚(3-羟基丁酸酯)；聚(4-羟基丁酸酯)；聚(D，L-乳酸)；聚(D，L-丙交酯)；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)；聚(D，L-丙交酯-共-L-丙交酯)；聚(二噁烷酮)；聚(乙醇酸)；聚(乙醇酸-共-亚丙基碳酸酯)；聚(乙交酯)；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)；聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚(亚氨基碳酸酯)；聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚(L-乳酸)；聚(L-丙交酯)；聚(亚丙基碳酸酯)；聚丙烯腈；聚己内酰胺；聚己酸内酯；聚二噁烷酮；聚异丁烯；聚苯乙烯；苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物；苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物；聚(1，1-二氟乙烯-共-三氟氯乙烯)；聚(1，1-二氟乙烯-共-六氟丙烯)；聚(乙烯基氟化物)；聚乙酸乙烯酯；PEG；POLYACTIVE(聚对苯二甲酸丁二醇酯-PEG基团的产品并且可以从荷兰的IsoTis公司获得)；和它们的组合。限定一些发明实施方案，以便类型2聚合物不包括上面列出的聚合物的任何一种或任何组合。
下列实施例提供关于这里所描述的多种合成法的非限制性说明。
实施例1：合成具有悬垂的生物活性部分的聚(酪氨酸碳酸酯)
苄氧羰基保护的L-酪氨酸的合成：向装有冰浴和磁性搅拌器的1000ml烧瓶添加甲醇(250ml)、L-酪氨酸(100gm，0.552摩尔)、三乙胺(84.6ml，0.607摩尔)，和氯甲酸苄酯(94.2gm，0.552摩尔)。在搅拌2小时以后，将所述溶液倾入2升冰水中并用三个500ml部分的二乙醚提取。将乙醚萃取物合并并用一个250ml部分的5％乙酸缓冲液洗涤。在经过硫酸镁干燥醚相以后，用旋转蒸发除去溶剂并在真空中干燥得到的苄氧羰基保护的酪氨酸。
酪氨酸甲氧基-PEG5000酰胺的合成：向装有冰浴、氩气进口和磁性搅拌器的500ml烧瓶添加四氢呋喃(200ml)，苄氧羰基-L-酪氨酸(2gm，6.35毫摩尔)，甲氧基-聚乙二醇-胺(MW 5000，可以从Nektar获得，Huntsville，亚拉巴马州)(31.75gm，6.35毫摩尔)，和羟基-苯并三唑(0.946gm，7mmol)。在溶解以后，添加二环己基碳二亚胺(1.44gm，7mmol)并且将反应在0℃搅拌1小时，然后在环境温度过夜。添加冰乙酸(0.21gm，3.5mmol)并且过滤溶液以除去二环己基脲。在用旋转蒸发浓缩所述溶液以后，将它溶解在200ml的二氯甲烷中并且用一个200ml份的0.1N HCl水溶液和一个200ml份的0.1N碳酸钠水溶液提取。在经过硫酸镁干燥以后，用旋转蒸发除去溶剂并且将苄氧羰基酪氨酸mPEG酰胺在真空中干燥。
苄氧羰基L-酪氨酸mPEG酰胺的氢解作用：向装有氩气进口、真空管道、和氢气进口的500ml烧瓶添加钯(2gm，0.019摩尔)并且施加真空。在用氩气吹扫以后，添加乙醇(200ml)并且将氢鼓泡通过溶液达30分钟。将苄氧羰基酪氨酸mPEG酰胺(20gm，3.78mmol)在氩气下添加，溶解，并且将溶液用氢的稳定鼓泡搅拌12小时。将钯通过过滤除去并且将乙醇溶液逐滴添加至1升的乙酸乙酯。收集酪氨酸-mPEG-酰胺并在真空中干燥。
脱氨基酪氨酰酪氨酸mPEG酰胺的合成：向装有磁性搅拌器、氩气清除、和冰浴的100ml烧瓶添加四氢呋喃(50ml)，脱氨基酪氨酸(0.29gm，1.94毫摩尔)，酪氨酸-mPEG-酰胺(10gm，1.94mmol)和羟基-苯并三唑(0.284gm，2.1mmol)。在溶解以后，添加二环己基碳二亚胺(0.433gm，2.1mmol)并且将溶液在0℃搅拌1小时然后在环境温度过夜。添加冰乙酸(50mg，0.83mmol)，通过过滤除去二环己基脲，并且通过旋转蒸发浓缩所述溶液。将它溶解在50ml的二氯甲烷中并且用一个50ml份的0.1NHCl水溶液和一个50ml份的0.1N碳酸钠水溶液提取。在经过硫酸镁干燥以后，在真空中除去二氯甲烷，得到脱氨基酪氨酰酪氨酸mPEG酰胺。
共-聚-{[脱氨基酪氨酰酪氨酸mPEG酰胺]0.0256-[脱氨基酪氨酰酪氨酸乙基酯]0.974}的合成：向装有机械搅拌器和氩气进口的1000ml圆底烧瓶添加脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(27.3gm，0.071摩尔)，脱氨基酪氨酰酪氨酸mPEG酰胺(10gm，1.87毫摩尔)，无水二氯甲烷(200ml)，和无水吡啶(21.62gm，0.273摩尔)。在溶解以后，和在环境温度，在搅拌情况下缓慢添加光气(9.01gm，0.0911摩尔光气)作为甲苯中的20％溶液。在搅拌另外2小时以后，添加四氢呋喃(600ml)并且通过缓慢添加到5升的75/25(重量比)的己烷/乙酸乙酯掺合物而沉淀聚合物。在离析所述聚合物以后，将它再溶解在THF(400ml)中并且在去离子水(4000ml)中沉淀。在最终溶解在二氯甲烷(800ml)以后，通过干燥的圆盘装置(Horizon Technology，Atkinson，N.H.)用TeflonTM过滤器过滤溶液以除去水，通过旋转蒸发除去溶剂，并且将聚合物在真空中干燥。这得到5000道尔顿分子量的具有悬垂的mPEG基团的聚合物，并且聚合物中mPEG的重量分数为25％。
实施例2：在骨架中具有生物活性部分的聚(醚碳酸酯)酪氨酸-二醇共 聚物的合成
向装有机械搅拌器和氩气进口的1000ml圆底烧瓶添加二氯甲烷(200ml)，脱氨基酪氨酰酪氨酸乙酯(25gm，0.07摩尔)，无水PEG300(15.3gm，0.051摩尔)和吡啶(41.5gm，0.525摩尔)。在溶解以后，在环境温度，经过60分钟逐滴添加光气(17.31gm，0.175摩尔)作为甲苯中20％溶液。添加无水1，4-丁二醇(1.71gm，0.019摩尔)，并且将所述溶液搅拌另外60分钟。将它用THF(700ml)稀释，并且通过缓慢添加至5升的75/25(重量比)的己烷/乙酸乙酯的掺合物来沉淀聚合物。在离析以后，将聚合物再次溶解在THF(400ml)中并且沉淀到去离子水(4升)中。在最终溶解在二氯甲烷(800ml)以后，通过干燥的圆盘装置(Horizon技术公司(Horizon Technology)，Atkinson，N.H.)用TeflonTM过滤器过滤溶液除去水，通过旋转蒸发除去溶剂，并且将聚合物在真空中干燥。这得到具有刚性嵌段和含有软嵌段(soft block)的PEG的聚合物，其中PEG300部分是在聚合物骨架中。聚合物中的PEG的重量分数是33％。
实施例3：聚(脱氨基酪氨酸酪氨酰己酯琥珀酸酯)的合成
向装有机械搅拌器和氩气清除的1000ml圆底烧瓶添加PEG 600(25gm，0.0417摩尔)，己二酸(12.23gm，0.0838摩尔)，脱氨基酪氨酰酪氨酸丁酯(20.25gm，0.0421摩尔)和二甲基氨基吡啶鎓对-甲苯磺酸酯(9.858gm，0.0335摩尔)。接着添加二氯甲烷(500ml)并且将所述反应物溶解。添加二异丙基碳二亚胺(42.3gm，0.335摩尔)并且将所述溶液在氩气下在环境温度搅拌24小时。将反应混合物过滤以除去二异丙基脲并且在搅拌情况下缓慢加入到二乙醚(5000ml)以沉淀所述聚合物。将聚合物再次溶解在二氯甲烷(500ml)中并且通过缓慢添加到二乙醚(5000ml)而进一步纯化，其后将它收集并且在真空中干燥。这得到在聚合物骨架中含有PEG 600部分的聚(酯酰胺)聚合物，聚合物中PEG的重量分数为50％。
本文中提供用于制备包括式(XI)的重复单位的聚合物的方法。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体合成期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合期间结合N-取代基。在一个实施方案中，制备所述聚合物的方法包括在相应的单体聚合以后结合N-取代基。制备包括式(XI)的重复单位的聚合物的方法在下面详细地进一步论述。
本文中提供的是制备式AA-1的N-烷基/N-芳基单体前体的方法。通过本文中公开内容所指导，本领域普通技术人员可以使用形成这里所描述的单体前体的N-烷基化/N-芳基化步骤以产生任何N-烷基化的/N-芳基化的单体，其对应于上面描述的聚合物。N-取代的单体制备
Figure G2007800383685D00521
经由数个不同的合成路线容易地制备式AA-1的单体前体，相对于化合物制备的容易性、原材料的商业可用性等选择具体的路线。在一些实施方案中，可以如下列中所公开合成式AA-1的化合物：授予Audia等的美国专利号6.096,782；Aurelio等.(Aurelio等.“Synthetic Preparation ofN-Methyl-α-amino Acids(N-甲基-α-氨基酸的合成制备)”，Chem.Rev.(化学评述)，2004，5823-5846)；Fukuyama等.(Fukuyama等.“2，4-Dinitrobenzenesulfonamides：A Simple and Practical Method for thePreparation of a Variety of Secondary Amines and Diamines(2，4-二硝基苯磺酰胺：用于制备多种仲胺和二胺的简单和实用方法)”，Tet.Lett.(四面体通信)，1997，5831-5834)；和Ma等.(Ma等，.“CuI-Catalyzed Coupling Reactionof β-Amino Acids or Esters with Aryl Halides at Temperature Lower ThanThat Employed in the Normal Ullmann Reaction.Facile Synthesis ofSB-214857(在低于正常Ullmann反应中采用的温度下，β-氨基酸或具有芳基卤化物的酯的CuI-催化的偶联反应.SB-214857的容易合成)”，Org.Lett.(有机通信)，3(16)，2001，2583-2586)，每个参考的内容通过参考全部结合于此。例如，式AA-1的单体前体可以如下列的方案8和9中所示合成。用于合成式AA-1的前体的其它非限制性方法显示如下。在文献中改性的氨基酸的普遍存在将引导本领域技术人员通向各种制备N-改性的氨基酸的另外方法。
在一个实施方案中，式AA-1的单体前体中，变量RA可以是保护的或未保护的氨基酸侧链。例如，RA可以是下列的侧链：丙氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，和缬氨酸。在例举性实施方案中，RA可以是色氨酸的侧链，其中酚羟基是受保护的。例如，可以将色氨酸的酚羟基保护为如下列的式AA-W的前体中所示的甲醚。
在一个实施方案中，在式AA-1的单体前体中，变量RB可以是任选取代的烷基或芳基取代基。例如，RB可以是支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基。
在一个实施方案中，式AA-1的单体前体是从8-A合成的：
Figure G2007800383685D00541
其中8-A中的变量X是良好的离去基团，诸如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯(盐)、甲磺酸酯(盐)、三氟甲磺酸酯(盐)等。合成方案：N-烷基单体前体 方案8路线1
在一个实施方案中，可以如方案8路线1所示而实现通过取代反应引入单体前体AA-1的N取代基RB的方法，其中RA和RB如上所限定，并且X可以是如上所限定的Cl、Br、甲苯磺酸酯(盐)、或甲磺酸酯(盐)。例如，在化合物8-A中，变量X是良好的离去基团并且可以用适当的芳基胺或烷基胺(8-B)取代以提供如美国专利号3,598,859中所描述的单体前体AA-1，将其通过参考全部结合于此。另外，8-A的适合的酯衍生物可以供该方法使用。
Figure G2007800383685D00542
在一些实施方案中，8-A与式8-B的伯胺、芳基胺或杂芳基胺在适当条件下的偶联可以提供AA-1。例如，由美国专利号3,598,859描述该反应。在一个实施方案中，通过将大约化学计算当量的8-A，其中X是Cl、Br、或I，与8-B在适合的惰性稀释剂诸如水、二甲亚砜(DMSO)等中化合而进行所述反应。所述反应采用过量的适合的碱诸如碳酸氢钠、氢氧化钠等以除去所述反应产生的酸。所述反应优选在约25℃至约100℃进行直到反应完成，其一般发生在1至约24小时内。在反应完成时，AA-1可以通过常规方法分离，诸如，沉淀，色谱法，过滤等。方案8路线2
在一个实施方案中，可以经由还原性氨基化反应实现引入单体前体AA-1的N取代基RB的方法，如方案8路线2所示，其中RA、RB、和X如上所限定。可以用适当的芳基胺或烷基胺(8-B)在还原性氨基化条件下处理α-酮酯8-C以提供如美国专利号3,598,859中所描述的AA-1。
Figure G2007800383685D00551
例如，在例举性实施方案中，大约化学计算量的式8-C的α-酮酯和式8-B的烷基胺或芳基胺可以在溶剂诸如甲醇、乙醇等中化合并且在为亚胺形成(未显示)所提供的条件下反应。然后原位形成的亚胺可以在常规条件下被适合的还原剂还原，所述还原剂诸如氰基氢硼化钠、H2/披钯碳(palladium on carbon)等，以形成N-芳基或N-烷基氨基酸酯8-D。在典型实施方案中，还原剂是掺入初始反应介质中的H2/披钯碳，其容许在一批步骤中原位的亚胺还原，以提供N-芳基的或N-烷基氨基酸酯8-D。随后的酯8-D的水解可以提供单体前体AA-1。例如，可以利用湿的碱性甲醇水解所述酯。方案8路线3
在一个实施方案中，可以通过式8-E的化合物的烷基化反应和随后的转化实现引入单体前体AA-1的N取代基RB的方法，如方案8路线3中所示。在一些实施方案中，RA和X如上所限定，RB可以是支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基，RF可以是H，C1-C6烷基或芳基(CH2)-，并且RE可以选自由下列组成的组：CF3C(O)-，Cbz-(苄氧羰基)，Boc-(叔-丁氧基羰基)，甲苯磺酰基-(甲苯磺酰)或对甲苯磺酸基(Nosyl)-(2-硝基苯磺酰基或2-硝基苯磺酰基)基团，2，4-二硝基苯磺酰基，等。式8-E的N-取代的化合物可以用烷基化试剂(8-B)在适当的条件下处理以提供8-G，并且随后的8-G的转化可以提供单体前体AA-1，如下所示。
例如，在例举性实施方案中，Aurelio等公开了制备N-甲基氨基酸的方法，这些方法可以一般地用于制备另外的N-取代的氨基酸，诸如N-甲基、N-乙基、N-苄基等。
在一个实施方案中，在DMF中用甲基碘在Ag2O存在下处理8-E，其中RE是Cbz-或Boc-；RF是H；并且RA是Me或-CH2苯基以提供这样的8-E，其中RB是甲基并且RF是甲基。随后的甲酯水解和氨基甲酸酯类型保护基的除去提供N-甲基氨基酸AA-1。这方法可以修改成使用乙基碘代替甲基碘以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。另外，该方法可以适用于聚合物，按照Das等的步骤(Das，等，“N-methylation of N-acyloligopeptides(N-酰基寡肽的N-甲基化)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)1967，29，211)，将其内容通过参考结合于此，以提供N-甲基聚合物。
在一个实施方案中，用氢化钠处理8-E(其中RE是Cbz-或Boc-；RF是H并且RA是Me或-CH2苯基)，接着在80℃添加DMF/THF中的甲基碘达24h以提供这样的8-E，其中RB是甲基并且RF是甲基。随后在甲醇/THF中用氢氧化钠水解甲酯，然后去除氨基甲酸酯类型的保护基，提供N-甲基氨基酸AA-1。这方法可以修改成使用乙基碘代替甲基碘以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。在另一个实施方案中，该步骤可用于将8-E烷基化，其中RF是甲基。
在一个实施方案中，按照Belagali等的步骤(Belagali等“AHighly Efficient  Method of N-Methylation For The Amino-AcidDerivatives(氨基酸衍生物的N-甲基化的高度有效方法)”，Indian J.Chem.Sect.B，1995，34(1)，45)，将其内容通过参考全部结合于此，用六甲基二硅氮烷钠在THF中处理8-E，其中RE是Boc-；RF是H；并且RA是Me或-CH2苯基OH，接着添加甲基碘而提供这样的8-E，其中RB是甲基并且RF是甲基。随后水解所述甲酯，然后除去氨基甲酸酯类型的保护基，提供N-甲基氨基酸AA-1。该方法可以修改成使用乙基碘代替甲基碘以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。在另一个实施方案中，这个相同的步骤可以用于烷基化8-E，其中RF是甲基。
在一个实施方案中，按照Fukuyama等的步骤，用DMF中的K2CO3处理8-E，其中RE是对甲苯磺酰基；RF是甲基；并且RA是-CH2苯基，接着添加RB-X，其中RB-X是丙基碘，以提供8-E，其中RB是丙基并且RF是甲基。随后水解甲酯，然后除去氨基甲酸酯型保护基，可以提供N-丙基氨基酸AA-1。该方法可以修改成使用乙基碘代替丙基碘，以提供式AA-1的N-乙基氨基酸。方案8路线4
在一个典型实施方案中，按照Fukuyama等的步骤，可以用乙基溴在K2CO3存在下处理式(8-EA)的氨基酸酯的DMF溶液，提供8-GA。随后，可以除去2，4-二硝基苯磺酰基，并且可以将酯基水解以提供AA-1A。例如，可以通过用苯硫酚和K2CO3在DMF中处理8-GA以除去2，4-二硝基苯磺酰基，随后在甲醇/THF中用NaOH水解甲酯以提供AA-1A。可以用本领域技术人员已知的方法将N-取代的β-氨基酸(AA-1A)转化成N-取代的β-氨基酯。例如，可以将N-取代的β-氨基酸用HCl在溶剂诸如乙醇或甲醇中处理以提供相应的乙基或甲基N-芳基β-氨基酯。 方案8路线5
备选地，在例举性实施方案中，可以将式(8-EB)的叔丁基氨基酸酯的DMF溶液用乙基溴在K2CO3存在下处理以提供8-GB。随后，可以将2，4-二硝基苯磺酰基除去以提供叔丁基酯AA-1B。例如，可以通过用DMF中的苯硫酚和K2CO3处理8-GB来除去2，4-二硝基苯磺酰基从而提供AA-1B。
Figure G2007800383685D00582
来自方案8的实施例
在压力容器中，在室温将化合物8-EB溶解在含有K2CO3(2当量)的DMF中，然后用通过注射器的逐滴的乙基溴(1.1当量)处理。然后将压力容器密封，并且将反应加热到60℃，以30min的间隔，将所述反应进行冷却至室温并且用TLC(薄层色谱)或LC/MS检验进程。将反应用水猝灭，并且萃取水层。将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在减压下除去以提供8-GB。将中间体8-GB在过量K2CO3存在下溶解在DMF中，然后添加苯硫酚，并且将混合物在室温搅拌直到反应完成，如通过TLC所指示。通过过滤除去固体，并且在减压下除去溶剂。然后在催化的NaOH存在下将粗混合物溶解在湿的甲醇/THF中，在所述酯水解完成时，在减压下除去溶剂。将残余物溶解在水中，酸化至pH5，并且用乙酸乙酯萃取以提供AA-1B。N-芳基单体前体 方案9
在一个实施方案中，可以合成单体前体AA-1，其中RB是芳基，诸如并且X是氯化物、溴化物、或碘化物，如方案9中所示。例如，可以用Ullmann反应合成式AA-1的单体前体，诸如Ma等的步骤。
Figure G2007800383685D00591
在一个例举性实施方案中，氨基酯9-A可以转化成9-B，如方案9中所示。例如在100℃在DMF中的苯基碘、CuI和K2CO3存在下。在一个实施方案中，可以将氨基酯9-C用DMF中的苯基碘(8-F)，CuI和K2CO3在100℃处理以提供9-D，如方案9-A中所示。可以通过本领域技术人员已知的方法，将N-芳基β-氨基酸(9-D)转化成N-芳基β-氨基酯。例如，可以将N-芳基β-氨基酸用溶剂中的HCl处理，所述溶剂诸如乙醇或甲醇以提供相应的乙基或甲基N-芳基β-氨基酯。 来自方案9的实施例
在氮气下向DMF(5mL)中苯基碘(1mmol)和β-氨基酯(9-C)(1mmol)的溶液添加碳酸钾(2.5mmol)，0.1mL的水，和CuI(0.1mmol)。在将混合物于氮气氛下在100℃搅拌48h以后，将冷却的溶液真空浓缩。将残余物溶解在水中，酸化到pH 5，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩并用色谱法纯化以提供相应的N-芳基β-氨基酸(9-D)。
通过本领域技术人员已知的方法，N-芳基β-氨基酸(9-D)可以转化成N-芳基β-氨基酸。例如，N-芳基β-氨基酸可以用溶剂中的HCl处理，所述溶剂诸如乙醇或甲醇，以提供相应的乙基或甲基N-芳基β-氨基酯。在聚合期间和之后的N-取代
本领域技术人员应当理解，如方案8和方案9中所例举的N-烷基化反应和N-芳基化反应也可以在聚合期间和之后进行。方案10：硫代酰胺合成
在一个实施方案中，本文中描述的重复单位包括硫代酰胺基团。可以使用由A.Kjaer(acta Chemica Scandinavica，1952，6，1374-83)描述的方法制备硫代酰胺单体，将其通过参考全部结合于此。单体或聚合物中的酰胺基团还可以使用Lawesson试剂的氟类似物(f6LR)转化成硫代酰胺基团，其结构呈现如下(Kaleta，Z.，Makowski，B.T.Sobs，T.和Dembinski，R.Org.Lett.2006，8(8)，1625-1628，将其内容通过参考全部结合于此)。第二种方法是优选的，因为它容许首先形成单体和/或聚合物，然后容许将酰胺基团转化成硫代酰胺基团。
Figure G2007800383685D00601
用该试剂以1∶1的摩尔比在THF中处理酰胺，在用色谱法或其它方法纯化以后，以＞88％的收率得到相应的硫代酰胺。
为了将酪氨酸来源的酰胺单体转化成相应的硫代酰胺，首先通过将它们转化成二乙酰基酯来保护单体的苯酚基团，如对于I2DTE通过用Ac2O/吡啶处理所示。然后将O-保护的I2DTE与f6LR反应，接着碱水解成硫代酰胺-I2DTE，如方案中所示。所述转化还可以使用类似的步骤在聚合物上进行。
Figure G2007800383685D00611
来自方案10的实施例
在Schlenck管中放入二乙酰基-I2DTE(693mg，1.0mmol)，f6LR(1.13g，1.0mmol)，和20mL的THF。将Schlenck管在55℃油浴中加热4小时。然后向反应混合物添加10g的氧化铝并且通过蒸发除去溶剂。用填充氟反相二氧化硅的短柱纯化粗产物。然后将产物用稀释的氢氧化钠进行水解，接着酸化以得到I2DTE-硫代酰胺。N-取代的聚合前体
在一些实施方案中，N-取代的单体亚基可以从以上例举的N-取代的氨基酸和氨基酯合成。例如，可以从式AA-1的单体前体合成式I的聚合前体(PP-I)：
Figure G2007800383685D00621
其中X1和X2如式(I)中所限定，并且各自独立地选自由Br和I组成的组；y1和y2如式(I)中所限定，各自独立地是0或1至4范围内的整数其中R1是：
Figure G2007800383685D00622
其中RX是如对于式AA-1所限定的RB；其中Q是酯；并且其中R5和R6如式(I)中所限定。在一个例举性实施方案中，可以从式AA-1的单体前体合成聚合前体(PP-IA)：在一个典型实施方案中，如方案10中所示，可以从AA-1B合成聚合前体10-C。3-(4-羟基苯基)丙酸(10-A)的碘化提供3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸。随后将10-B与AA-1B偶联，接着除去苯酚保护基，得到聚合前体10-C。例如，用氯碘化物处理3-(4-羟基苯基)丙酸(10-A)得到3-(4-羟基-3，5-二碘苯基)丙酸(10-B)。使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)将10-B与AA-1B偶联，接着将苯酚保护基去保护，可以得到聚合前体10-C。可以使用二氯甲烷(DCM)中的三溴化硼(BBr3)实现甲基保护基的去除。聚合前体10-C可以转化成聚合形式，这按照合成方案1-6中公开的方法进行。按照方案10的方法，在对于本领域技术人员显而易见的适当修改情况下，可以从式AA-1的单体前体合成另外的单体亚基。
本领域技术人员应当理解，如方案8和方案9所例举的N-芳基化反应和N-烷基化反应可以在聚合期间和之后进行。
在这些合成方法中，原材料可以含有手性中心(例如，丙氨酸)并且，当采用外消旋的原材料时，得到的产物是非对映异构体或R，S旋光对映体的混合物。备选地，可以采用原材料的手性异构体，并且，如果采用的反应流程不使该原材料外消旋，则获得手性产物。这样的反应流程可以包括在合成期间的手性中心的反转。
因此，除非另外指出，本发明的产物是非对映异构体(如果存在两种或更多种手性中心)或R，S对映异构体(如果仅存在一种手性中心)的混合物。优选地，然而，当需要手性产物时，手性产物对应于L-氨基酸衍生物。备选地，通过纯化技术可以获得手性产物，所述纯化技术从R，S混合物分离非对映异构体或对映异构体，以提供一种或另一种立体异构体。这样的技术在本领域是众所周知的。
本文中描述的聚合物(例如，包含式(I)的重复单位的聚合物，包含式(Ia)的重复单位的聚合物，和/或包含式(XI)的重复单位的聚合物)可以用于多种应用，诸如在医疗装置中。例如，多种优选的实施方案提供医疗装置，其包括式(I)的聚合物。另外，多种优选的实施方案提供包括式(Ia)的聚合物的医疗装置。另外，多种优选的实施方案提供包括式(XI)的聚合物的医疗装置。
所述医疗装置可以以多种方式包括聚合物。例如，医疗装置可以以整体的聚合物或以聚合物的部分构建，用所述聚合物涂层，在所述聚合物中密封，和/或所述装置可以含有聚合物。可以包括含有至少一个式(I)，(Ia)，和/或(XI)的重复单位的聚合物的医疗装置的非限制性实例包括，对于脉管应用，支架，支架移植物，瓣环成形术环，脉管移植物，缝线，脉管套，隔膜缺陷修复装置，心脏瓣膜，心脏瓣膜组件，心脏瓣膜修复装置，封闭装置，脉管系统和结缔组织增生的诱导物，导管(例如，配置成递送支架的气囊导管)和/或组织工程植入物。
多种医疗装置实施方案更详细地描述如下。应当理解，医疗装置可以仅由聚合材料组成，所述聚合材料仅由本文中描述的聚合物组成。例如，在一个实施方案中，将医疗装置配置成可递送(例如，通过注射，导管，物理插入，灌注，加热的棒，喷雾和/或喷射)到哺乳动物的体腔。这样的装置可以是，例如，主要由聚合材料形成的栓塞治疗产品，所述聚合材料包括本文中描述的聚合物。因而，虽然下面的某些描述可以涉及医疗装置，应当理解，这样的描述也适用于聚合材料并且涉及本文中描述的聚合物，除非上下文中另外指明。同样地，本文中描述的聚合物材料和聚合物在本文中的描述也适用于医疗装置，除非上下文另外指明。
在一个优选实施方案中，医疗装置包括支架。所述支架可以包括多种构造，例如，选自由下列组成的组的构造：片状支架、编织的支架、自膨胀(expand)的支架，金属丝支架，可变形的支架，和滑锁支架。
在一个优选实施方案中，所述支架包括至少两个基本上非变形的安排成形成管状构件的元件，可滑动相互连接的非变形元件，其用于容许所述管状构件从收缩直径膨胀到膨胀的直径。在另一个变体中，所述管状构件包括一系列可滑动啮合的径向元件和至少一个锁定机制，其容许径向元件从第一折叠直径单向滑动到第二膨胀直径。
另一个实施方案提供用于处理脉管内部位的系统，所述系统包括支架和导管，其具有展开装置，其中所述导管适合于将支架递送到所述部位并且所述展开装置适用于展开所述支架。另一个实施方案提供用于再处理体腔的方法，所述方法包括沿着血管内的区域展开这样的支架，其中这样的支架停留一段时间；并且在随后的时间沿着血管内的近似相同的区域展开第二支架，以便再处理血管。
导管上的支架通常统称为支架系统。导管包括但不限于经过金属丝(over-the-wire)导管，同轴迅速交换设计和Medtronic拉链技术，其是相对新的多交换递送平台。这样的导管可以包括，例如，在美国专利号4,762,129；5,232,445；4,748,982；5,496,346；5,626,600；5,040,548；5,061,273；5,350,395；5,451,233和5,749,888中描述的那些。适合的导管设计的另外实例包括在美国专利号4,762,129；5,092,877；5,108,416；5,197,978；5,232,445；5,300,085；5,445,646；5,496,275；5,545,135；5,545,138；5,549,556；5,755,708；5,769,868；5,800,393；5,836,965；5,989,280；6,019,785；6,036,715；5,242,399；5,158,548；和6,007,545中描述的那些。以上引用的专利的内容通过参考全部结合于此。
导管可以专门用于多种用途，诸如产生超声波效应，电场，磁场，光和/或温度效应。加热导管可以包括例如在美国专利号5,151,100，5,230,349；6,447,508；和6,562,021以及WO 90\14046A1中描述的那些。红外光发射的导管可以包括例如在美国专利号5,910,816和5,423,321中描述的那些。以上引用的专利和专利公布的内容通过参考全部结合于此。
在另外的优选变化中，所述支架还包括足以发挥选择的治疗效果的量的治疗剂(例如，药剂和/或生物试剂)。术语“药剂”，如本文所用，包括为缓解、治疗、或预防疾病而设计的物质，其刺激特定的生理性(代谢)反应。所述术语“生物试剂”，如本文所用，包括在生物系统中拥有结构和/或功能活性的任何物质，其包括但不限于，器官，组织或基于细胞的衍生物，细胞，病毒，载体，在来源上是天然的和重组的以及合成的并且具有任何序列和大小的核酸(动物，植物，微生物，和病毒)，抗体，多核苷酸，寡核苷酸，cDNA，致癌基因，蛋白质，肽，氨基酸，脂蛋白，糖蛋白，脂质，糖类，多糖类，脂质，脂质体，或其它细胞组分或细胞器例如受体和配体。此外，所述术语“生物制剂”，如本文所用，包括病毒，血清，毒素，抗毒素，疫苗，血液，血液组分或衍生物，变应原的产物，或类似的产物，或胂凡纳明或它的衍生物(或任何三价的有机砷化合物)，适用于预防，治疗，或治愈人的疾病或损伤(按照公众健康卫生服务法令的部分351(a)(42U.S.C.262(a))。此外，所述术语“生物试剂”可以包括1)“生物分子”，如本文所用，包括生物学活性肽，蛋白质，糖类，维生素，脂质，或由天然存在的或重组的生物产生和纯化的核酸，抗体，组织或细胞系或这种分子的合成的类似物；2)如本文所用的“基因材料”包括核酸(或者脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)，遗传元件，基因，因子，等位基因，操纵子，结构基因，调节基因，操纵基因，基因补体，基因组，遗传密码，密码子，反密码子，信使RNA(mRNA)，转运RNA(tRNA)，核糖体的染色体外遗传元件，细胞质基因，质粒，转座子，基因突变，基因序列，外显子，内含子，和，3)“加工的生物试剂”，如本文所用，诸如细胞，组织或器官，其已经经历人为操纵。所述治疗剂还可以包括维生素或矿物质或其它天然元件。
对于放在脉管系统中的装置，治疗剂的量优选足以抑制再狭窄或血栓形成或影响扩张组织的一些其它状态，例如，治愈易损坏的斑块和/或防止破裂或刺激内皮愈合。依照本发明的优选实施方案，所述试剂可以选自由下列组成的组：抗增殖剂，抗炎药，抗基质金属蛋白酶剂，和降脂剂，胆固醇改变剂，抗血栓药和抗血小板药。在所述支架的一些优选实施方案中，当所述试剂与聚合物共混或用本领域技术人员已知的其它方式混合时，治疗剂包含在所述支架之内。在所述支架的其它优选实施方案中，治疗剂从支架表面上的聚合物涂层递送。在另外的优选的变化中，不借助于聚合物涂层递送治疗剂。在所述支架的其它优选实施方案中，从所述支架的至少一个区域或一个表面递送治疗剂。治疗剂可以化学结合到聚合物或载体，所述聚合物或载体用于递送支架至少一部分的治疗剂，和/或所述治疗剂可以化学结合到构成所述支架主体至少一部分的聚合物。在一个优选实施方案中，可以递送超过一种治疗剂。
包括这里所描述的聚合物的医疗装置可以是这样的医疗装置，其中至少一部分聚合物定位在医疗装置的表面。已经发现，聚合物(例如SCC聚合物)在医疗装置表面的这种定位容许医疗装置的表面性质被操作为温度的函数，例如，在表面的SCC聚合物可以提供增加的生物相容性和/或功能，例如，在一种或多种其它医疗装置和/或医疗装置组件的界面，作为温度依赖的润滑剂和/或粘合剂。所述聚合物可以以多种方式定位在医疗装置表面。例如，SCC聚合物的量可以涂覆到医疗装置表面上选择的位置；SCC聚合物可以涂敷到医疗装置表面上；SCC聚合物膜可以涂覆到医疗装置；和/或可以以这样一种方式制造医疗装置，以便在表面形成SCC聚合物。例如，在一个实施方案中，不透射线和/或可结晶的基团可以接枝到聚合的医疗装置表面上，例如，通过将不透射线的和/或可结晶的基团与表面上的官能团反应，和/或通过从表面上的引发部位聚合不透射线的和/或可结晶的单体，从而形成聚合的不透射线的和/或可结晶的基团。官能团和引发部位可以以多种方式产生在聚合的医疗装置的表面上。例如，用电离辐射(例如，电子束和/或γ辐射)和/或等离子体在氧气存在下处理聚合物表面可以在聚合物表面上导致-OH基团的形成。然后这种-OH基团可以与异氰酸酯-官能化的不透射线的和/或可结晶的基团反应，从而将那些基团通过形成氨基甲酸乙酯键合而结合到所述表面。在适合的催化剂(诸如辛酸亚锡)存在下，适当单体诸如己内酯的聚合可以从-OH基团启动，以形成结合到聚合物表面的可结晶的PCL基团。作为另一个实例，用电离辐射和/或等离子体处理聚合物表面可以产生活性表面部位，其能够引发光敏感的和/或辐射敏感的可结晶的单体(含有约6至约30个碳的1-链烯烃)的聚合，从而将侧链可结晶聚合物接枝到聚合的医疗装置的表面上。结合到所述表面的基团可以是不透射线的和/或可结晶的。在一个实施方案中，聚合的医疗装置包括结合到其表面的SCC聚合物。
定位在医疗装置表面的特定聚合物(例如SCC聚合物)的温度依赖性能(例如，粘性、润滑性等)一般地取决于表面的属性、聚合物的属性和它们之间相互作用的属性。例如，在一些情况下，与在低于熔点的温度的那些SCC聚合物的粘合性能相比，相对低分子量的SCC聚合物趋向于在SCC聚合物的熔点以上的温度具有更好的粘合性能。另一方面，在一些情况下，比较高分子量的SCC聚合物趋向于在低于所述熔点的温度比在超过所述熔点的温度具有更好的粘合性能。根据所述医疗装置的表面属性，相比于能形成相对强分子间相互作用的相对极性的SCC聚合物，能够形成相对弱的分子间相互作用的相对非-极性的SCC聚合物，诸如严重氟化的SCC聚合物，趋向于是更好的润滑剂。使用特定的SCC聚合物在医疗装置的表面提供温度依赖的官能度优选是由常规实验确定的，鉴于本领域技术人员已知的一般粘合原则，如本文中提供的规则所告知的。
包括这里所描述的聚合物的医疗装置的粘度和/或熔点一般地取决于存在于医疗装置中的聚合物及其它组分(如果有的话)的相对量。可以通过操作医疗装置中聚合物的量和通过选择为得到的医疗装置提供所需粘度和/或熔点的聚合物，而控制医疗装置(或医疗装置中的聚合材料)的粘度和/或熔点。因而，例如，为了提供具有40℃熔点的聚合材料，可以合乎需要的是选择具有稍微更高熔点例如约45℃的聚合物，用于结合到聚合材料中，以抵偿第二聚合物或其它组分的存在，当所述第二聚合物或其它组分与其混合时，所述第二聚合物或其它组分具有降低所述聚合物熔点的趋势。在一个实施方案中，医疗装置包括具有约30℃至约80℃范围内的熔点的聚合材料。
医疗装置的聚合材料优选配置成在超过所述熔点的温度流动。根据因素诸如预定的应用，在所述熔点以上的温度的聚合材料的粘度可以在宽范围内改变。例如，对于栓塞治疗产品，聚合材料优选具有熔点以上的粘度，这容许所述医疗装置通过方便的技术被递送到靶脉管系统，所述方便的技术诸如通过注射器的注射和/或通过导管的流动。在这样的情况下，所需粘度经常取决于注射器针或导管的直径，例如，在较小的直径，更低的粘度一般是优选的。另一方面，如果粘度太低，聚合材料可能在冷却和凝固之前迁移离开所述靶脉管系统。在一个实施方案中，医疗装置的聚合材料在所述熔点以上的温度具有在约50cP至约500cP范围内的粘度。在另一个实施方案中，所述聚合材料在熔点以上的温度具有在约500cP至约5,000cP范围内的粘度。在另一个实施方案中，所述聚合材料在熔点以上的温度具有在约5,000cP至约250,000cP范围内的粘度。在另一个实施方案中，所述聚合材料在熔点以上的温度具有在约250,000cP至约1,000,000cP范围内的粘度。
在一个实施方案中，将所述聚合材料配置成在递送至体腔时形成固体物质。所述固体物质可以全部或部分符合体腔的内部尺寸。例如，所述聚合材料可以配置成含有适量的聚合物(例如，SCC聚合物)，其为所述聚合材料提供约40℃的熔点。聚合材料还可以配置成可递送到体腔，例如，所述聚合材料可以是以棒的形式，所述棒可以加热到熔融状态以促进流动。然后可以通过流过熔融状态中的递送装置而将熔融聚合材料递送到体腔。在到达体腔时，熔融的聚合材料可以至少部分符合体腔的内部尺寸，然后冷却以形成固体物质。作为另一个实例，所述聚合材料可以是以悬浮在相对低粘度的生物相容的载体液体诸如水或盐水中的小颗粒形式存在。然后可以使所述聚合材料流过递送装置到达靶体腔。可以在递送之前、在递送期间和/或在靶空腔之内加热聚合材料的小颗粒，从而引起所述聚合材料流动并且符合体腔的内部尺寸。在冷却后，所述聚合材料可以形成固体物质，所述固体物质继续符合体腔的内部尺寸。应当理解，在加热以前，可以改变各种构造和制剂的聚合材料在它们一旦加温时符合体腔的能力，并且可以因此为此原因被选择以适合所述治疗。此外，应当理解，所述聚合材料不必完全熔化以实现递送。例如，聚合材料可以形成特定形状，诸如线圈，然后植入到靶体腔中，同时保持预成形的形状。为了多种原因，可以在植入之前和/或期间加热所述聚合材料(例如，线圈)，例如，以使所述线圈更有弹力并且因而更容易递送，和/或使所述线圈更好符合它所植入的体腔。还可以使聚合材料在身体外部流动，然后以流动状态递送到体腔。
一个实施方案提供形状记忆聚合材料，其包括这里所描述的聚合物。例如，聚合物(例如，SCC聚合物)可以通过标准热塑性形成过程配置成第一形状，诸如盘绕形状，并且交联以固定第一形状的记忆。然后可以将形成的聚合物线圈加热以熔化所述聚合物，使它再配置成第二形状诸如棒形状。当所述聚合物在熔融状态时，所述交联限制或防止热塑性流动。然后，仍在第二形状时的聚合物可以冷却到所述聚合物再结晶的温度。所述聚合物的重结晶限制或防止第二形状(例如，棒形状)免于返回到第一形状(例如，线圈形状)。在再加热到聚合物熔点以上的温度时，第二形状返回到第一形状，例如，所述棒还原到它的线圈记忆状态。所述聚合物的交联可以以本领域技术人员已知的多种方式进行。
一个实施方案提供治疗方法，其包括将这里所描述的医疗装置以有效至少部分封闭体腔的量引入到哺乳动物的体腔中。通常，这样的方法可以用于封闭任何类型的体腔，包括，例如，可以通常称为下列的多种体腔：管、细管、导管、通道、孔、脉管、空隙、和管道。在一种优选实施方案中，所述医疗装置是栓塞治疗产品。优选地，所述医疗装置包括这样的聚合物，其包括至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位。在另一个优选实施方案中，所述体腔包括脉管系统，例如，动静脉的畸形或血管诸如静脉曲张。可以将医疗装置以多种方法引入到体腔，包括，通过注射，通过导管和通过外科手术植入。对于特定的体腔，优选选择所述医疗装置以便所述聚合材料具有充分高的熔点，以致所述聚合物在体腔的正常温度形成固体物质，并且是充分低的以便软化或熔融的聚合材料可以在对于它所引入的哺乳动物几乎没有或没有热损伤的情况下符合体腔的尺寸。这样的聚合材料引入到体腔中因而可以包括将所述聚合材料加热到高于熔点的温度和/或将它冷却到低于熔点的温度。
多种类型的递送装置可以用于将医疗装置引入到体腔，例如，塑料管、导管、细插管、锥形插管和多种类型的注射器以及皮下针，其一般对于医疗专业人员是已知的和可获得的。一个实施方案提供医疗装置，其包括聚合材料和递送装置，其中聚合材料包括至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位，并且其中聚合材料和递送装置相互配置成促进将所述聚合材料通过递送装置递送到体腔。所述聚合材料优选以这样的量包含在所述递送装置之内，所述量可以根据要封闭的特定体腔和所需的阻塞量和类型而稍微改变。本领域技术人员将知道，封闭的空腔的尺寸取决于患者的尺寸、解剖学常识、和由此的诊断方法诸如X-射线和MRI的使用。本领域技术人员将能确定包括在所述递送装置之内的聚合材料的量。通常，过量的聚合材料应该包括在所述递送装置中，以便保证某一误差边缘。在一个实施方案中，所述医疗装置包括栓塞治疗产品和管，其中所述栓塞治疗产品包括这里所描述的聚合物，并且其中所述管配置成促进栓塞治疗产品流动至体腔。例如，所述管可以包括针、插管、注射器、和/或导管，并且可以装有配置成将栓塞治疗产品加热到熔点以上温度的加热器，例如，加热到约30℃到约80℃范围内的温度。所述聚合材料可以以固态包括在递送装置之内或单独地加热并且以流动形式提供于所述递送装置中。在一个实施方案中，医疗装置可以与存在的聚合材料预包装在递送装置内并且在其后可以被加热以便使所述聚合材料是可流动的。可以从外源诸如空气、水或油浴或电加热器施加加热，在所述情况下，可以加热递送装置和聚合材料两者。还可以从内源施加加热，例如，在固体聚合材料的细棒经过其的导管的末端使用小的电阻元件，或使用从导管末端出现的定向在聚合材料棒尖端的小的激光器。
递送装置可以包括挤出喷嘴，其直径优选是相对小的，因此它不会严重损伤要封闭的体腔附近的组织，但是是足够大的，以便聚合材料可以容易地从所述喷嘴挤出。例如，在涉及身体通道阻塞的应用中，喷嘴尺寸一般与它所放入的通道内径相关。例如，24规格的针一般安装在导致小管的细穿孔的开口之内。2mm导管一般地适合于将聚合材料引入到输卵管。1/4英寸插管优选用于将聚合材料引入到成人肱骨的内部空腔中。当以熔融状态递送时，优选选择所述聚合材料以具有一种粘度，所述粘度促进聚合材料通过所述挤出喷嘴。通常，相对低的粘度优选用于相对较小直径的喷嘴。
应当理解，所述递送装置可以包括具有一个或多个递送口的挤出喷嘴。所述聚合材料可以连续或同时分配通过多个口。该方法可以适应冷却的聚合材料的更好填充和/或稳定，并且它可以允许在大的表面积上递送更多的聚合材料。通过利用多个递送口，可以同时递送多个构造和制剂。
例如，在一个实施方案中，可以将两种或多个聚合材料顺序递送到体腔。在一个栓塞治疗实施方案，将第一聚合材料递送到脉管结构。第一聚合材料可以具有第一构造，诸如线圈。所述线圈可以预成形，例如，以棒形状递送的如上所述的形状记忆线圈(在递送时形成线圈)，或可以是在通过将所述聚合材料挤压通过具有适当配置的冲模的递送装置的递送口递送期间形成的线圈。第一聚合材料优选在高于它的熔点的温度递送(例如，高于第一聚合材料中的第一SCC聚合物的熔点)。
线圈可以是相对张开的结构，其部分封闭所述脉管结构，在不完全停止血流的情况下减少血流。虽然这样的部分阻塞在一些情况下可以是适当的，在其它情况下可能需要进一步的阻塞。这样的进一步阻塞可以通过将第二聚合物递送到可操作的临近第一聚合材料的脉管结构而实现。第二聚合材料优选在高于它的熔点的温度递送(例如，高于第二聚合材料中的第二SCC聚合物的熔点)。第二聚合材料优选具有比第一聚合材料更低的粘度，因此它可以至少部分填充第一聚合材料和/或第一聚合材料和脉管结构内部之间的间隙或空隙。由此，例如，在递送期间，第二聚合材料可以在它的熔点以上的温度具有糊剂的稠度，容许它填充在第一聚合材料线圈的空间中。
一个或多个另外的聚合材料可以递送到可操作临近第一和第二聚合材料的位置。例如，第一和第二聚合材料可以仅部分封闭脉管结构，虽然一般地达到比单独的第一聚合物更大的程度。在这样一种情况下，可以合乎需要的是递送第三聚合材料以提供进一步的阻塞。第三聚合材料优选在高于它的熔点的温度递送(例如，高于第三聚合材料中的第三SCC聚合物的熔点)。第三聚合材料优选具有比第一聚合材料更低的粘度，并且更优选低于第二聚合材料的粘度，因此它可以至少部分填充由第一和第二聚合材料形成的聚合物质中的和/或所述物质和脉管结构内部之间的间隙或空隙。
本领域技术人员将理解，可以实施上面描述的实施方案的多种变化。例如，可以以多剂量或以不同的形式递送单一聚合材料，例如，作为第一递送中的线圈和作为第二递送中的糊剂，或作为第一和第二递送两者中的糊剂。两种或多种聚合材料可以同时递送，例如，线圈形状的第一聚合材料可以用糊剂或液态的第二聚合材料涂敷或与其混合，以形成包括两种聚合物的复合材料，并且然后可以将得到的复合材料递送到体腔。多种体腔可以是递送靶，和/或可以改变其中递送多种聚合材料和形式的顺序。包括这里所描述的聚合物的聚合材料的递送可以顺序地或同时地与不同材料例如金属栓塞线圈的递送组合。因而，例如，聚合材料可以递送到体腔，并且金属栓塞线圈可以递送到和所述聚合材料接触的体腔。可以在递送之间经历各种时期，例如，可以递送聚合材料线圈以提供体腔的部分阻塞，并且第二聚合材料糊剂可以在数分钟、数小时、数天、数周、数月、或数年以后递送到可操作上接近线圈的位置。
对于其中聚合材料以熔融状态递送的实施方案，一旦聚合材料已经包括在所述递送装置之内并且加热到可流动状态，则递送装置的喷嘴(例如，诸如针的尖端、导管、和/或喷射器喷嘴)可以被插入要封闭的通道开口中(或通过空腔壁)，并且所述聚合物可以从所述喷嘴中分配到体腔中。优选继续注射直到获得所需的阻塞量(例如，脉管系统堵塞)。在一些情况下，可以合乎需要的是仅封闭部分空腔。其后，可以收回所述递送装置的喷嘴。
在已经递送所述聚合材料以后，在没有操作者相互作用的情况下，可以继续所述方法。例如，在栓塞治疗情况下，哺乳动物的循环系统一般将对于周围组织引起冷却效应，其将冷却所注入的聚合材料。优选选择所述聚合材料，以致它在仅失去少量能量以后冷却并凝固，即，在温度仅降低几摄氏度以后硬化。通常，当对于冷却来说，可以合乎需要的是更缓慢地发生，例如，在递送以后使骨复位的情况下，虽然需要时间，也仅需要数秒或数分钟以发生冷却。在冷却已经发生以后，所述聚合物优选在空腔之内以符合空腔形状的方式凝固，并且所述通道至少部分被填充或阻塞。所述聚合材料可以长时期保留在空腔中的适当位置中。对于包括生物相容的、非免疫原性的材料的优选医疗装置，几乎没有获得或没有获得有害反应。在某些实施方案中，所述聚合物是可生物再吸收的，并且由此可以随时间削弱，在所述情况下，周围组织可以填充之前封闭的区域。
还可以通过利用这里所描述的聚合物材料和多种赋形剂实现有效的空腔阻塞。例如，所述聚合物材料可以用下列各项递送：(1)可光聚合的材料，其通过利用光而交联；(2)血液反应性物质，其刺激凝固诸如胶原或凝血酶，和/或(3)成核剂。
在一个实施方案中，可以容易地除去聚合材料以致再次提供以正常方式起作用的空腔。例如，可以合乎需要的是从输精管或输卵管除去聚合材料以恢复生育力。可以以多种方式除去聚合材料。例如，可以通过简单机械萃取除去聚合材料。在某些情况下，装置诸如钳和/或具有连接到那里的多种连接叉(attachment prong)的导管可以被插入所述通道中，并且用于连接到所述聚合材料，并且将聚合材料从空腔中推出，或迫使它向前进入第二空腔，以便第一空腔不再是封闭的，并且聚合材料不会引起任何损伤。备选地，装置诸如加热的金属丝可以与凝固的聚合材料进行接触。通过用加热金属丝加热所述聚合材料，聚合材料的温度上升到聚合材料的熔点以上以便它再次变成可流动的。在通道(诸如导管或静脉)的情况下，可以继续加热直到可流动的聚合材料从所述通道流动并且重新打开所述通道以提供正常功能。在某些环境中，可以撤出、抽出或迫使液体堵塞(plug)离开通道，例如，这通过用温和的真空抽吸，或通过使用由空气或盐水流动而产生的轻微压力和/或通过伴随截留和吸入的机械分解(breakup)进行。
从通道或其它空腔去除凝固的聚合材料的优选方法是将亲脂性材料诸如天然存在的油或脂肪酸酯注入到凝固的聚合材料周围区域中的通道中。优选地，选择具有扩散到所述聚合材料中的趋势的亲脂性材料，从而降低它的熔点。优选以这样的量添加所述亲脂性材料，所述量有效减少所述聚合材料熔点低于体温，以达到所述聚合物变成可流动的程度。一旦所述聚合物变成可流动的，发生在生物通道之内的天然的机械运动将趋向于从所述通道移动聚合物，从而重建通道的正常功能。
包括聚合材料的医疗装置可以包括一种或多种另外的组分，例如，增塑剂、填充剂、结晶成核剂、防腐剂、稳定剂、光活化试剂，等，这取决于预定的应用。例如，在一个实施方案中，医疗装置包括有效量的至少一种治疗剂和/或磁共振增强剂。优选的治疗剂的非限制性实例包括化疗剂、非类固醇抗炎药、类固醇抗炎药、和伤口愈合剂。治疗剂可以与聚合材料联合施用。在一个优选实施方案中，至少一部分治疗剂包含在所述聚合材料之内。在另一个实施方案中，至少一部分治疗剂包含在所述医疗装置表面上的涂层之内。
优选的化疗剂的非限制性实例包括紫衫烷类，紫松素，泰素，紫杉醇，dioxorubicin，顺铂，多柔比星，和博来霉素。优选的非类固醇抗炎化合物的非限制性实例包括阿斯匹林，地塞米松，布洛芬，萘普生，和Cox-2抑制剂(例如，罗非考昔(Rofexcoxib)，塞来考昔和伐地考昔)。优选的类固醇抗炎化合物的非限制性实例包括地塞米松、倍氯米松、氢化可的松、和泼尼松。可以使用包括一种或多种治疗剂的混合物。优选的磁共振增强剂的非限制性实例包括钆盐诸如碳酸钆、氧化钆、氯化钆、及其混合物。
成核剂是这样的材料，其在聚合物存在下，使聚合物结晶在热力学上更有利。例如，成核剂可以在给定温度促进聚合物结晶，和/或在比没有成核剂的情况下在更高温度诱导结晶(例如，过冷聚合物的结晶)。优选的成核剂的非限制性实例包括SCC聚合物的低分子量类似物，其比结晶的主体聚合物具有更高峰值结晶温度，羧酸盐(诸如苯甲酸钠)，无机盐(诸如硫酸钡)以及具有比较高的表面积对体积比的多种颗粒材料。
优选选择医疗装置中存在的另外组分的量以有效用于预定的应用。例如，治疗剂优选以这样的量存在于医疗装置中，所述量有效地在医疗装置施用或植入的患者中实现所需的治疗效果。可以通过常规实验确定这样的量。在某些实施方案中，所需的治疗效果是生物反应。在一个实施方案中，选择医疗装置中的治疗剂以促进至少一种生物反应，优选地选自由下列组成的组的生物反应：血栓形成、细胞附着、细胞增殖、炎性细胞吸引、基质蛋白质沉积、血栓形成抑制、细胞附着抑制、细胞增殖抑制、炎性细胞抑制、以及基质蛋白质沉积抑制。在医疗装置中的磁共振增强剂的量优选是有效促进放射成像的量，并且可以由常规实验确定。
供制造支架所用的优化聚合物应当达到下列标准的至少一些：·不透射线性优选地足以保证通过临床中使用的标准方法X-射线荧光透视法，支架结构相对人胸部背景的可见性。·根据本发明的方面的支架优选形成有壁，用于提供低穿过特性并且用于容许优异的纵向柔性。在优选实施方案中，壁厚是约0.0001英寸至约0.0250英寸，并且更优选约0.0010至约0.0100英寸。然而，所述壁厚至少部分地取决于所选择的材料。例如，对于塑料和可降解的材料，所述厚度可以小于约0.0060英寸，并且对于金属材料，可以小于约0.0020英寸。更具体而言，对于3.00mm支架应用，当使用塑性材料时，所述厚度优选在约0.0040英寸到约0.0045英寸的范围内。然而，具有多种直径的支架可以采用不同的厚度用于胆的及其它外周血管应用。已经发现上述厚度范围在所述装置的全部方面上提供优选的特征，所述方面包括装配和展开。然而，应当理解，上述厚度范围相对于本发明的范围不应该是限制性的，并且本发明的教导可以应用于具有本文中未论述尺寸的装置。·所述支架优选是血相容(hemocompatible)的以防止急性的血栓形成。因此，装置表面优选地抗蛋白质吸收和血小板/单核细胞附着。此外，装置表面理想地有利于内皮过度生长但是阻止平滑肌细胞的附着和生长(其造成再狭窄的发生)。·支架优选地保持它们的机械强度(例如，环强度)达约1-24个月的时期，更优选约3-18个月，还更优选约3-12个月，并且最优选约3-6个月。
支架优选具有合乎需要的生物降解和生物再吸收特性，以致所述支架在体腔中存在一段时间，以便在随后的时间，可生物再吸收的或金属的或其它的任何支架可以用于再治疗血管的近似相同区域或允许其它形式的血管再介入诸如血管旁路。
在一个实施方案中，所述医疗装置包括支架和/或导管，并且因而所述医疗装置可以是支架，或包括支架和递送导管的支架系统。所述聚合物可以以多种方式结合到这样的医疗装置中。例如，在多种实施方案中，支架和/或导管的主体可以包括或基本上由这里所描述的聚合物组成；所述支架和/或导管可以用这里所描述的聚合物涂敷；这里所描述的聚合物可以位于医疗装置部件之间的界面，例如，在支架和导管之间。在一些医疗装置实施方案中，所述聚合物优选是生物相容的，并且优选具有约30℃到约80℃范围内的熔点。
在血管内适当定位之前、期间和/或以后，可扩展的支架可以加热到熔点以上的温度，并且例如，以本领域技术人员通常已知的方式，通过使用在所述支架之内定位的气囊导管而膨胀。任选地，加热液体可以通过气囊导管循环以将加热提供到可膨胀的支架。在膨胀以后，所述支架可以被冷却，例如，通过使它冷却到周围血液和/或组织的温度，和/或通过所述气囊导管循环冷却液体。在冷却到低于聚合物的重结晶温度(其可以与熔化温度不同或相同)时，所述支架变得更加刚性并且因而能提供所需的功能，例如，血管的支撑。可以基于所述支架需要的温度依赖的柔性性能，选择支架中聚合物的量和类型，如由常规实验所确定。
在一个实施方案中，所述医疗装置是导管，例如，具有上述导管设计的任一项的装置。所述聚合物可以以多种方式结合到这样的导管中，如上所述。在一个实施方案中，至少一部分聚合物定位在导管的表面。已经发现，这种在导管表面的聚合物定位容许导管的表面性质被操作为温度的函数，例如，所述聚合物可以作为如上所述的温度依赖的润滑剂和/或粘合剂起作用。
在一个实施方案中，通过将聚合材料引入到体腔中，然后通过所述聚合材料形成通道，而在体内形成医疗装置。例如，可以通过将这里所描述的聚合材料以类似于上述对于栓塞的方式引入到血管中，然后形成通过聚合材料的通道，而形成支架。所述通道优选基本上同轴于血管，因而容许血液流过所述通道。可以以多种方式形成通道。例如，在一个实施方案中，围绕圆柱状模型形成所述聚合材料。选择聚合材料中的聚合物以便模型和聚合材料之间的粘附在低于聚合物熔点的温度更大。然后将模型和聚合材料插入到脉管系统中并且定位以至少部分封闭血管。然后将模型加热到稍微高于聚合材料的熔点的温度，从而减少聚合材料和模型之间的粘附。然后将模型撤回，将圆柱状孔留在所述聚合材料中。在没有不合需要的聚合材料复位的情况下撤出模型是通过聚合物的温度依赖的粘合性能促进的。其它方法也可以用于形成聚合材料中的通道，例如，其它模型形状和构造和/或通过将一部分聚合材料加热到聚合物或聚合材料的熔点以上的温度。可以以多种方式控制通道的尺寸、形状、数量和构造。例如，可以以多种水平和多种形式施加热能，例如，通过激光器和/或通过将加热的工具(诸如加热金属丝)插入到聚合材料中。
与根据本发明实施方案的优选卤化聚合物有关的性能的高度有利的组合充分适于在生产多种除支架以外的医疗装置中的用途，特别是在这样的医疗应用中，其中装置和/或要治疗、修复、重建、美容增加、和治愈的应用优选是不透射线的、生物相容的并且具有多种生物再吸收时间。可以将本发明在体内施用在组织或器官之上、之内或周围。同样地，可以将其离体施用到切除的组织和器官表面上和/或供另一种装置或装置组件使用，并且然后放在身体中。本发明可以与其它合成的底物和/或生物的或改造的底物和/或治疗剂一起施用。
例如，申请人已经认识到，在某些实施方案，除支架之外，这里所描述的聚合物适合用于生产用于其它心血管的和外周血管装置(例如，心脏、瓣膜、动脉和静脉血管和微血管系统和心肌)的有和没有治疗剂的可植入的装置，有和没有治疗剂的装置组件和/或涂层。在一些优选实施方案中，本发明的卤化聚合物可以有利地用于制造多种产品，其包括用于瓣环成形术环、支架移植物、闭合装置、脉管移植物、缝线、和血管套(在用于多种重建、修复或治疗的导管以外)的治疗递送系统，隔膜缺陷修复装置，心脏瓣膜组件，瓣膜，瓣膜修复装置，和/或心脏闭合装置(例如，卵圆孔未闭)。另一个实施方案提供为了递送至少一种治疗剂诸如干细胞、基因材料、和组织而配置的医疗装置，其中所述医疗装置包括含有至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位的聚合物。
此外，这里所描述的聚合物可以在下列各项中使用：用于其它医疗系统的有和没有治疗剂的可植入的医疗装置，有和没有治疗剂的装置组件和/或涂层，所述医疗系统例如，肌骨胳系统或整形外科系统(例如，腱，韧带，骨，软骨骨胳，平滑肌)；神经系统(例如，脊髓，脑，眼，内耳)；呼吸系统(例如，鼻腔和窦，气管，喉，肺)；生殖系统(例如，雄性的或雌性的生殖系统)；泌尿系统(例如，肾，膀胱，尿道，输尿管)；消化系统(例如，口腔，齿，唾液腺，咽，食道，胃，小肠，结肠)，胰腺(外分泌功能，胆道，胆囊，肝，阑尾，直肠-肛管)；内分泌系统(例如，胰腺/胰岛，垂体，甲状旁腺，甲状腺，肾上腺和松果体)，造血系统(例如，血液和骨髓，淋巴结，脾，胸腺，淋巴管)；和皮肤系统(例如，皮肤，毛发，指甲，汗腺，皮脂腺)。
可以包括聚合物的医疗装置的非限制性实例包括生物相容的整形外科的装置，所述聚合物包括至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位，其中实施例描述在美国专利号6,689,153B1和6,280,473B1中，将这两者通过参考全部结合于此。所述聚合物实施方案可以用于诸如生物相容的用于重建骨胳应用(例如，上颌面的骨折，骨折，和切骨术)的针，螺钉，缝线，小钉，夹具，和支座；人工髋关节和修复组件，多孔膜，板和栏(rail)。所述板一般地可以是H-、O-、T-、L-、X-和/或Y-形板，或其它几何形状诸如三角形的和长方形的，其全部可以具有多种外形和尺寸；这种实施方案的设计、外形和尺寸由Sarver等描述在美国专利号5,868,747中，将其通过参考全部结合于此。所述板可以用紧固件开口预成形或设计成在使用时钻孔并紧固。同样地，生物相容的聚合物可以用作多种尺寸、几何形状和设计的膜、编织物、网眼和纤维形式，在体内的任何非栓塞应用中使用。可以包括含有至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位的聚合物的医疗装置的非限制性实例包括用于重建腱、韧带、关节、耳、鼻、及其它软骨质组织、脉管和止血闭合装置、皮肤修复和加强和伤口愈合、粘合屏障等的装置。另外的实施方案可以包括含有至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位的聚合物，用于美容应用(例如，使皱纹最少化的组织填充剂)并且用作例如脉管和牙科适应症中的密封剂。
包括聚合物的医疗装置可以包括一个或多个另外的组分，所述聚合物包括至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位。这种另外的组分的非限制性实例包括，例如，补充量的不透射线的试剂，例如，选自由下列组成的组：碘、溴、钡、铋、金、铂、钽、钨、及其混合物；磁共振增强剂；和/或足以发挥选择的治疗效果(例如，至少一种治疗感染的试剂(抗生素和抗微生物剂和抗病毒剂)，提供局部麻醉，增强伤口愈合等)的有效量的至少一种治疗剂(例如，药剂和/或生物试剂)，这取决于预定的应用。在一个优选实施方案中，至少一部分治疗剂包含在所述聚合材料之内。在另一个实施方案中，至少一部分治疗剂包含在所述医疗装置表面上的涂层之内。
而且，这里所描述的聚合物也可以用于治疗身体的任何器官和组织系统中的肿瘤。另外的可植入的、不透射线的圆片、塞子、及其它装置可以用作“标记物”以跟踪治疗的区域(例如在除去肿瘤的情况下)。在一些实施方案中，这里所描述的聚合物是固有不透射线的。与聚合物的生物相容性结合的固有不透射线的特征便于它们用作其它聚合物产品的添加剂，以借助于不透射线性监控它们的位置和可能的持续时间。例如，不透射线聚合物可以用作导管上的标记物带，导线上的涂层，起搏器导线或需要不透射线性的任何其它装置。通过本领域技术人员已知的方法，不透射线聚合物可以与非不透射线聚合物混合，以产生具有不透射线性的复合聚合物植入物。
这里所描述的聚合物也可以用于填充身体空间或结构例如损伤的组织或器官，可以是小到大的外科活组织检查核心，由于肿瘤组织摘除和用于组织和器官增大例如在美容应用、乳房和阴茎增大中产生的区域。可以使用许多实施方案中的聚合物发明进行填充，例如借助于卤化凝胶、泡沫、颗粒、纤维、或固体或半固体(例如，多种稠度或作为至少部分或全部多孔性装置、层压材料、和/或复合材料)。具有结合本发明聚合物的生物相容性的固有不透射线特征的聚合物，可以特别适于治疗损伤的、破坏的或除去的结构，其可以用可注射的聚合物或可植入的装置产生；这样的产品可用于重建癌症患者的乳房的乳头或外耳，这作为两个实例。
具有与这里所描述的聚合物的生物相容性结合的固有不透射线特征的聚合物，可以特别适于整形外科的和脊椎骨的应用。这些实施方案可以具有许多形式，例如但不限于固体，半固体和/或非固体形式。这便于刚性形式提供足够的固有机械强度以经受来自相邻肌肉系统的压力并且不损坏，然而可弯曲变化对于软组织修复或运动区域可以是更理想的。卤化的可模压的或预成形的装置、凝胶、料浆油灰(slurries putty)和粘土的实例包括内和外的骨固定装置、骨针和螺钉以及干扰螺钉，和支座，伤口闭合钩环(staple)，小钉，缝线，膜等；电镀系统，脊柱融合装置，骨替换，修复的韧带/腱修复和置换，并且甚至用于使用计算机辅助设计的复杂治疗以产生用于修复、增强或其它方式的定制的患者特定装置，诸如颅面板、下颚植入物、颊骨(check bones)等。实施方案的其它实例包括所述聚合物作为可注射的粘固剂的用途，例如用于椎体成形术(vertebroplasty)，其中可注射的渗流通过骨的间隙并且变成埋置在小梁孔隙之间并且硬化从而增加骨密度。此外，所述聚合物可以用作油灰或糊剂，其中所述聚合物与去矿物质的骨、明胶、其它生物材料或基底在有或者没有治疗剂(例如生长因子、骨形态发生蛋白、生长激素、成骨生长肽等的至少一种)的情况下混合，其可以用于骨替换、重建和修复。
如本文中详述，多种方法和技术可以用于制作或制造本发明的医疗装置实施方案。这些包括注射成型，激光加工，激光切割，激光烧蚀，冲模切割，化学蚀刻，等离子体蚀刻或本领域已知的其它方法，其能够生产组件，并且如果必要，将所得到的断开部分装配到装置中。描述的实施方案可以使用多种快速成型(RP)技术制成装置，所述技术描述在美国专利号5,490,962和6,530,958B1中并且由Hutmacher等，(2004)描述，将其通过参考结合于此。适用于制造聚合物装置的RP技术可以实现简单的和复杂的几何形状。RP方法可以是计算机自动的并且与成像技术整合以产生大小与形状定制的装置，所述装置适合用于专门应用和用于个体患者。这样的装置可以在愈合期间引导细胞和组织。也可以在使用机器人装配和自动的3D细胞包封技术的支架结构(scaffold)制造期间同时实现细胞添加，以开发具有这里所描述的聚合物的组织工程构造。
可以供这里描述的聚合物使用的RP技术的实例包括：1)无固体形式的制造(SFF)(基于溶剂的，无溶剂的和基于水的系统)，其通过计算机程序所规定的，选择性添加材料，逐层地制造部件。每个层表示在特定水平上的模型横截面的形状。SFF技术提供独特的方法以精确控制基质结构(大小、形状、互连性、分支、几何形状和取向)，产生在设计和材料组成上不同的仿生的结构，从而增强对于支架结构的机械性能、生物效应和降解动力学的控制。SFF还容许包含治疗剂。2)激光固化快速成型(stereolithography)(SLA)是选择性的激光烧结技术，其将CO2激光束用于粉末聚合材料的熔结薄层，形成固体3D物体。3)使用“喷墨”印刷头和沉积到粉末床层上的粘合剂溶液，3-D印刷(3DP)技术逐层形成装置。4)使用计算机数控切割机，通过处理临床成像数据并且将它翻译到所需的支架结构层，形状沉积制造(SDM)涉及以定制的几何形状制造分层支架结构。5)基于挤出技术的系统诸如稠合沉积成型(FDM)，3-D绘图，多相喷射固化(MJS)和精密挤出制造(PEM)以分层的方式采用材料的挤出以制造支架结构。并且，6)通过利用光化学驱动的生物高分子的胶凝技术在设计装置中的固体研磨固化(SGC)，所述生物高分子是用可光二聚化基团化学修饰的。在这随后的情况下，所述医疗装置可以部分而不是全部可生物降解的，例如，条件是包括这里所描述的聚合物和一种或多种下列光敏试剂：基于聚乙二醇的大分子单体，丙烯酸酯的聚乙二醇衍生物，其包括聚乙二醇-共-多羟基酸性二丙烯酸酯和聚乙二醇-聚赖氨酸二丙烯酸酯，将所述二者用丙烯酰基封端。
如本文中详述，多种装置递送的方法和技术可以用于本发明的实施方案中。在某些实施方案中，这里所描述的医疗装置是非栓塞的装置，其不包括在下列中描述的栓塞装置：2004年9月27日提交的美国申请序号10/952,274，在2005年5月19日作为美国专利公布号2005/0106119A1公开，将其通过参考全部结合于此。装置可以配置成可以通过物理外科手术插入、导管、注射、灌注、喷雾和/或喷射递送的，通过单一的或多个孔挤出到哺乳动物的身体区域中。此外，所述装置可以热改变(例如，冷裹(cold pak)、水浴、微波、加热板、热裹(hotpak)、和使用诸如在美国专利号5,263,991中描述的装置，将其通过参考结合于此)，并且通过在型状或心轴上塑模而形成和成型，并且修整以用于身体区域。同样地，可以将所述聚合物制成可流动的，用于递送到身体区域中，用于全部非栓塞适应症。装置可以直接放在身体组织或器官之中或之上，例如在皮下的和肌肉内的组织中。
可以通过支架结构设计实现促进或预防细胞向内生长或细胞与基质选择性整合到支架结构区域。例如，可以调节那种细胞类型生长进入多孔支架结构的孔隙大小。可植入的装置或支架结构可以具有零微米(非多孔)至微孔性(例如，1-200微米)和大孔性的(例如，200-1000微米)的孔隙大小，如本发明人在这里关于细胞和组织向内生长所限定。装置也可以设计具有孔隙为1-1000微米的室和无限更大的(大孔室孔隙1000微米或更大)的室用于细胞和组织相互作用和重构。此外，所述装置可以具有全部是多孔的、部分多孔的或两者都有的区域。Whang提出了关于成年哺乳动物皮肤再生，成纤维细胞向内生长的孔隙大小在20和125微米之间，而对于骨再生其孔隙大小在100-250微米(Whang等，1995)。已知平滑表面对比粗糙表面影响细胞代谢作用(Salthouse和Matlaga)。另外的细胞粘附、排列和形态规则、迁移、附着和增殖以及基质生产可以通过改变孔隙率、表面糙度和结构(例如，凸纹、螺旋、测量图案(geodesic pattern)、球体、凹槽、凸面、凹面(von Recum等，1996；Curtis和Clark 1990))而改变。治疗剂诸如蛋白质的另外释放可以通过独特的微构造而控制(Whang等，1996)。一般地，孔隙大小越大，例如直径为30微米或更多的那些，存在这样的可能性，即，免疫细胞可以渗入外来的支架结构并且可以形成毛细管。
这里所描述的聚合物的这种装置可以具有大小和分布充分的孔隙、室或缝隙，以容许并且优化来自相邻的硬的和软的组织的脉管系统和结缔组织细胞的增殖，以渗透通过并且基本上进入所述缺陷以愈合所述区域。这种装置可以化学配制并且适于在从初始植入的大约2个月或以上的时期内在身体内生物降解。
另外，这里所描述的聚合物可以用于体外以开发组织工程的植入物，或用于直接植入到身体区域作为载体或室以递送细胞(例如，包封的胰岛细胞和/或悬浮细胞)，其它材料(例如，治疗剂，生物试剂)和/或组织。
而且，这里所描述的聚合物也可以用于软组织。一些实例包括用于心外膜的、腹部的、和骨盆的粘连的抗粘连屏蔽。在另一个优选实施方案中，这里所描述的聚合物可以用作用于软化器官(例如，肠，肝，皮肤)重建的可植入的网眼或基质，和适用于用于植入物的任何装置的局部密封剂，并且施用于任何切割和烧灼。
而且，描述于此的聚合物也可以体外使用，例如，用于移植的细胞和组织的生产和改造，用于低温贮藏的体外细胞培养研究，免疫调节，免疫分离，细胞(成熟的、分化的、胎儿的、多能干细胞)基因治疗的研究，形态发生，用于生物反应器，动力学研究，输送，和细胞、组织、器官和改造的装置的结构，与聚合物和支架结构的细胞相互作用研究，和聚合物生物降解研究。另外，描述于此的聚合物可以用于体外诊断测试。作为非限制性实例，所述聚合物可以用作反应性测试试剂(例如，治疗剂、细胞及其它生物试剂)的支承表面。
根据本文中的公开内容，本领域技术人员将容易地能够制造多种医疗装置，所述医疗装置包括一种或多种描述于此的聚合物(例如，包括至少一个式(I)、(Ia)、和/或(XI)的重复单位的聚合物)。在聚合以后，根据优选实施方案的聚合物的适当后处理(work up)可以通过多种已知方法的任何一种实现，以产生多种支架或其它医疗装置，这适于多种应用。例如，在某些优选实施方案中，将本发明聚合物通过下列方法成型为支架，所述方法包括挤出、压缩模塑、注射成型、溶剂铸塑、旋转铸塑、其两种或多种的组合等。此外，支架可以包括至少一种纤维材料、可固化的材料、层压材料、和/或编织材料。
这样的方法还可以包括二维制造方法，诸如通过激光切割、蚀刻、机械切削、或其它方法切割聚合物的压出胶片，并且将得到切割部分装配成支架，或从固体形式来三维制造装置的类似方法。在某些其它的实施方案中，将所述聚合物形成为可植入装置特别是支架表面上的涂层，所述支架由本发明的聚合物或另一种材料的任何一种，诸如金属制作。可以通过诸如浸渍、喷涂、其组合等技术将这样的涂层形成在支架上。
根据本发明优选方面产生的支架可以具有任何设计(例如，滑锁式(slide and lock)支架、片状支架(有时称为胶体-卷(jelly-roll)支架)，可变形的支架，和自膨胀支架)，其适于给定的应用。优选地，将本发明的支架设计成，在所述动脉通过医疗程序诸如血管成形术打开以后，可容易地植入在动物诸如人的动脉或组织中，并且是可膨胀的和/或适于使动脉保持张开。本发明中使用的适合的支架设计的实例包括“滑锁式”支架，其包括在美国专利号6,033,436；6,224,626和6,623,521，和2004年12月17日提交的共同未决美国专利申请号11/016,269中公开的那些，将其全部通过参考结合于此。
适于在本文中使用的其它适合的设计包括传统上在金属和聚合物支架中使用的那些，包括多种网眼的、胶体卷的、片状的、锯齿形的、和螺旋状线圈设计，例如，由Palmaz诸如美国专利号4,733,665和它的后继者的可变形支架，其具有可控制的膨胀和一部分假体，所述假体在超过弹性限度的力下变形。其它支架设计包括下列设计和它们的后继者：Lau的美国专利号5,344,426，Fordenbacher的美国专利号5,549,662和5,733,328，Carpenter的美国专利号5,735,872和5,876,419，Wijay的美国专利号5,741,293，Ryan的美国专利号5,984,963，Khosravi的美国专利号5,441,515和5,618,299，Stack的美国专利号5,059,211；5,306,286和5,527,337，Sigwart的美国专利号5,443,500，Dayton的美国专利号5,449,382，Boatman的美国专利号6,409,752等。
描述于此的聚合物还用于生产各式各样的治疗剂递送装置。这样的装置可以适合于供多种治疗剂使用，所述治疗剂包括，例如，药剂(即，药物)和/或如上所限定的生物试剂，并且包括生物分子、基因材料、和加工的生物材料等。可以制造许多能将治疗剂递送到身体的运输系统，包括用于癌症治疗、血管内问题、牙齿问题、肥胖症、感染、生殖控制等中的治疗剂递送的装置。在某些实施方案中，描述于此的任何上述装置可以适合于用作治疗剂递送装置(除其任何其它功能之外)。可以制备受控的治疗剂递送系统，其中生物学或药学活性的和/或惰性的试剂被物理埋置或分散在聚合物基质内或与本发明的聚碳酸酯或多芳基化合物物理混合。也可以通过将治疗剂直接应用到可生物再吸收的支架装置(包括至少一种本发明的聚合物)表面而制备受控的治疗剂递送系统，而不使用这些聚合物作为涂层，或使用用于涂层的其它的聚合物或物质。
在治疗剂递送应用中使用这里所描述的不透射线的、可生物再吸收的聚合物的一个主要优点是容易监控治疗剂的释放和可植入的治疗剂递送系统的存在。因为聚合物基质的不透射线性的原因是共价结合的卤素取代基，所以不透射线性的水平直接与在植入以后的任何给定时间仍存在于植入物部位的降解治疗剂递送基质的剩余量有关。在优选实施方案中，来自降解治疗剂递送系统的治疗剂释放速率将与聚合物再吸收速率相关。在这样的优选实施方案中，不透射线性的残留度的直接测量将为主治医师提供监控来自植入的治疗剂递送系统的治疗剂释放水平的方法。
使用聚合物的支架表面涂层具有支持生物学反应的功能性：除可以递送治疗剂的支架，例如递送支架上的生物聚合物诸如消肿的磷酸胆碱之外，所述支架可以用其它可生物再吸收的聚合物涂敷，所述聚合物预定促进对于某些临床效果所需的脉管腔中的生物反应。涂层可以选自广泛类别的任何生物相容的可生物再吸收的聚合物，其可以包括下列的任何一种或组合：卤化的和/或非卤化的酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的多芳基化合物、聚(酯酰胺)、聚(酰胺碳酸酯)、亚丙基碳酸酯、聚己酸内酯、聚二噁烷、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚乙交酯、聚交酯和立体异构体及其共聚物，诸如乙交酯/丙交酯共聚物。在一个优选实施方案中，所述支架涂有显示负电荷的聚合物，所述负电荷排斥带负电荷的红细胞外膜，因此减少凝块形成的风险。在另一个优选实施方案中，所述支架涂有显示对于细胞(例如，内皮细胞)亲和性的聚合物以促进愈合。在又一个优选实施方案中，所述支架涂有排斥特定细胞的附着和/或增殖的聚合物，所述特定细胞例如动脉成纤维细胞和/或平滑肌细胞，以便减少再狭窄和/或炎性细胞诸如巨噬细胞。
在优选实施方案中，将医疗装置配置成放置在脉管的、肌骨胳的/整形外科的、神经的、呼吸的、生殖的、泌尿的、消化的、内分泌的、造血的和/或皮肤的系统的区域中。在一个实施方案中，将所述医疗装置配置成放置在生殖系统中，用于除治疗子宫平滑肌瘤以外的应用。
在另一个实施方案中，所述医疗装置包括非-卤化的涂层。
上面描述的是本发明的可生物再吸收的聚合物支架，其可以用涂层改变以实现支持生物学反应的功能性。同样地，其它上述固有不透射线的可生物再吸收的聚合物的医疗装置和/或装置组件也可以用如上所述的涂层改变，以实现支持生物学反应的功能性。支架设计
这里描述的本发明的优选实施方案通常涉及可膨胀的医疗植入物，所述植入物用于保持对体腔的支撑。这些年来，已提出了支架类型的广泛变化。尽管支架的结构可充分地变化，实际上所有的支架都配置成可膨胀的，从具有小直径的收缩状态到具有较大直径的膨胀状态。在收缩状态下，通常通过导管穿过血管，或其它身体内腔，将支架递送至治疗部位。到达治疗部位后，支架径向膨胀至可植入的尺寸以支撑管壁。从收缩状态到膨胀状态，支架可以以多种不同途径实现膨胀。下面依据其配置和膨胀的方法，描述不同类型的支架。对于附加信息，许多支架类型通过Balcon等的“关于支架制造，移植和使用的建议(recommendation on StentManufacture，implantation and utilization)，”欧洲心脏杂志(European HeartJournal)(1997)，卷18，1536-1547页，和Phillips等，“支架手册(TheStenter’s Notebook)”，内科医生出版社(1998)，伯明翰，密歇根描述，将这些公开内容通过参考全部结合于此。
气囊膨胀式支架在收缩条件下生产且用气囊膨胀至所需直径。在递送时，气囊膨胀式支架典型地安装在膨胀的气囊外部，所述气囊定位在沿导管的末端部分。到达治疗部位后，支架从收缩状态膨胀至由展开气囊提供的膨胀状态。支架典型地膨胀至直径大于或等于身体内腔的内径。在膨胀状态下通过支架的机械变形，可保持膨胀的支架结构，例如，在授予Palmaz的美国专利号4,733,665中所教导。备选地，通过支架壁的相互啮合，气囊膨胀式支架可以保持在膨胀状态下，如在下列中所公开，例如，授予Kreamer的美国专利号4,740,207，授予Beck等的4,877,030，以及授予Derbyshire的5,007,926中。进而，通过支架壁的单向啮合连同进入支架的内皮生长，可以将支架保持在膨胀状态，如授予Stack等的美国专利号5,059,211中所示。
术语“径向强度”，如本文所用，描述了外压，在临床上不遭受重大的损伤的情况下支架能经受住所述外压。由于它们的高径向强度，气囊膨胀式支架通常在冠状动脉中使用以确保脉管开放。在体腔中展开时，可控制气囊的膨胀以使支架膨胀至特定的所需直径。因此，气囊可展开式支架可用于应用，其中重要的是精确放置和定尺寸。气囊膨胀式支架通常也可用于直接扩张，其中在支架展开之前没有脉管预膨胀。相反地，在直接扩张时，可膨胀气囊的展开可使脉管扩大，同时也使支架膨胀。
临床使用的第一自展开式支架的一种是编织的“WallStent”，如在授予Wallsten的美国专利号4,954,126中所述。WallStent通常包含中国手指套囊(Chinese finger cuff)式的金属网眼。套囊提供编织的支架，所述支架不是超弹性的，但在技术上仍归于自膨胀式支架系列。自膨胀式支架的另一个实例在授予Wall的美国专利号5,192,307中公开，其中用可膨胀或可缩小放置的聚合物或金属片形成类支架的假体。支架在打开位置可偏移且在关闭位置可锁住或，备选地，可向关闭位置偏移且在打开位置可锁住。在前一种情况中，在收缩状态下可用销固定支架。去除销可使支架呈现膨胀状态。形成一个或多个钩状物进入壁以锁住支架。钩状物与在反向壁上形成的互补式凹穴接合，以在机械上互锁卷起的片，而形成支架。
可热膨胀支架在本质上与自膨胀式支架相似。然而，这种类型的支架利用热的应用，以产生支架结构的膨胀。这类支架可由形状记忆合金，如镍钛金属互化物形成。而其它类型的热膨胀支架可由涂锡的可热膨胀的线圈形成。将热膨胀支架输送到导管的受影响区域，所述导管能接收加热流。加热的盐水或其它流体可穿过部分导管，将支架置于所述导管上，从而将热量传递给支架而引起支架的膨胀。
合乎需要的是，支架是气囊可膨胀的以在治疗部位提供准确的定位和定尺寸。也合乎需要的是，这样的支架具有足够的径向强度以在经受实质上的外力时保持腔的开放。也合乎需要的是，将这样的支架配置成在径向膨胀时显示出很少或不显示纵向缩短。也合乎需要的是，这样的支架沿着纵轴是足够柔性的，以适应体腔曲线形状。也合乎需要的是，这样的支架能适应体腔内部。
而不同的支架配置，包括但不限于，片状支架，编织的支架，自膨胀支架，金属丝支架，可变形支架，及滑锁式支架，在本领域中是已知的，应当理解，描述仅是说明性的，不应当以任何方式解释为限制本发明。实际上，这里描述的不透射线的，可生物再吸收的聚合物可用于多种其它支架设计，所述支架在本领域中是已知的。而且，本发明的不同应用，以及对其的修改，这可以由本领域技术人员所想到，也由本文中所描述的一般概念所包括。
一些优选实施方案涉及具有多个模件的可膨胀式滑锁支架。模件有多个滑动和锁定元件，它们可允许径向组件由收缩直径单向滑行膨胀/展开直径，但防止由膨胀的直径产生径向反冲。一个优点是支架的设计元件，模件和联锁装置可变化以定制功能特征，即强度，顺应性，扩展的曲率半径和膨胀比率。在一些优选实施方案中，支架包含这里描述的聚合物从而使所述支架包含不透射线的，可生物再吸收的材料，所述材料适合随时间消失。在一些实施方案中，支架作为治疗剂递送平台。
一些实施方案涉及使用径向膨胀支架，以在体腔中打开，或膨胀目标区域。在一些实施方案中，装配的支架包含管状构件，所述管状构件具有适于插入身体内腔尺寸的纵轴长度和径向轴的直径。依据结构部件的数量和配置，管状构件的长度和直径可相当大地变化，以在不同的选定目标腔内扩展，如下所述。管状构件是可调的，从至少第一收缩直径到至少第二膨胀直径。一个或多个止动机构(stop)和接合元件或接头(tab)被结合到管状构件的结构部件中，借此，使反冲(即，从膨胀直径收缩至更收缩的直径)减小至小于约5％。
根据一些实施方案的管状构件有“透明贯通腔(clearthrough-lumen)”，定义为不具有以收缩或膨胀的直径伸进内腔的结构元件。而且，管状构件具有平滑边缘余量(marginal edge)以最小化边缘效应的损伤。管状构件优选为薄壁，(壁厚取决于选择的材料，范围从小于约635微米到小于约100微米)且可弯曲(如小于约0.01牛顿力/毫米偏斜)以便于递送至小脉管且通过曲折脉管系统。薄壁设计也会减小血液湍流以及最小化由此产生的血栓形成危险。根据一些实施方案的膨胀的管状构件薄剖面也便于支架更快速的内皮化。
管状构件的壁可包含至少一个模件，其包含一系列滑动和锁定径向元件。优选地，多个模件通过连接元件在纵轴连接，所述连接元件在相邻模件间连结至少一些径向元件。优选地在每个模件中配置径向元件，以便限定管状构件的圆周。优选地，模件中每个径向元件结构上是不连续的单元结构，其与模件中其它径向元件物理上分离，且包括一个或多个以径向轴弯曲的圆周肋条，以形成管状构件的整个圆周的一部分。在每个径向元件中至少一个肋条有一个或多个沿肋条的长度排列的止动机构。至少一些径向元件也有至少一个铰接机制(articulating mechanism)，以将肋条与相邻肋条滑动地接合，沿圆周地偏移径向元件。在本发明的一个方面中，铰接机制包括接头，以接合止动机构，所述止动机构沿滑动接合的相邻肋条排列。在来自一个径向元件的接头与来自相邻径向元件的止动机构间的铰接是这样的，即形成锁定或啮合(ratcheting)机制，由此相邻径向元件可圆周地滑动而彼此远离，但充分地防止圆周地向彼此滑动。相应地，所述管状构件可由较小的直径径向膨胀为较大直径，但优选地，通过锁定机制使向较小的直径的反冲最小化。
另一个滑锁式支架的优选实例，包括，但不限于具有径向元件的非致动滑锁式支架，所述径向元件沿着规定的轨道几何学，所述轨道几何学具有径向和轴向平移；具有纵向模件的滑锁式支架包含主动的滑锁式和被动的径向元件，其中径向元件有很多特点，包括，但不限于，弹簧元件，松散的扩展控制机制和装置过度伸展安全制动装置(catch)；具有非对称锁定几何结构以提高筛分分辨率的滑锁式支架；具有主动锁定机制回路的致动滑锁式支架；具有主动锁定系统的致动滑锁式支架；可变形的滑锁式支架，所述支架可提供附加装置径向膨胀和/或提高装置安全性；具有双面锁定特征的滑锁式支架；可卷曲的滑锁式支架，用于在递送气囊上加强保持力；和具有为减少湍流并一般产生血液层流的优化的支柱或壁构造的滑锁式支架。更多实施方案包括滑锁式支架，所述支架具有用于支撑的高表面积区域的区域；具有侧枝脉管入口的区域的滑锁式支架；以及，有接枝覆盖物的滑锁式支架。更多实施方案包括滑锁式支架，所述支架包括成层的材料和/或空间定位的材料。
现参考图1，图示优选支架实施方案320的部分，其中径向元件320A(1)，320A(2)可滑动地互连。每个径向元件装备有轨道(rail)328，其具有多个可偏转的齿326。每个齿向上成角度，且配置成向下偏转(即，在径向)。随着锁定接头322，324沿可偏转的齿326滑动，引起齿326向下偏转以允许扩展时接头322，324穿过齿326。但是，由于齿的角度，锁定接头可仅在一个方向移动。更具体而言，如果压缩力推动径向元件320A(1)，320A(2)向压缩状态收回，锁定接头322，324会紧靠齿326，从而防止进一步的相对运动。
另外的支架实施方案的一些方面公开于美国专利号6,033,436，6,224,626和6,623,521以及于2004年7月21日提出的共同未决美国申请号10/897,235和于2004年12月17日提出的11/016,269；通过参考将它们全部结合于此。
尽管上述描述了由单个整体元件形成的支架，所述支架具有特定的机械特征，以在膨胀状态下锁定支架，还可使用多种其他的“滑锁式”机制。例如，其他合适的锁定机制可在授予Lau的美国专利号5,344,426，授予Carpenter的美国专利号5,735,872和5,876,419，授予Wijay的美国专利号5,741,293，授予Ryan的美国专利号5,984,963，授予Khosravi的美国专利号5,441,515和5,618,299，授予Stack的美国专利号5,306,286，授予Sigwart的美国专利号5,443,500，授予Dayton的美国专利号5,449,382，授予Boatman的美国专利号6,409,752，等中找到。通过参考将这些每个参考文献结合于此。此外，上述专利公开的许多滑动和锁定机制可适用于支架实施方案，所述实施方案包括上述的滑动互联类型的元件
治疗剂可结合至可生物再吸收的支架和/或涂在支架表面的至少一个区域，由此提供这些试剂的局部释放。在优选实施方案中，治疗剂包含在支架中，而所述试剂与聚合物共混，或通过本领域技术人员已知的其它手段混合。在另一个优选的支架实施方案中，治疗剂从涂在支架表面的聚合物中递送。在另一个优选变化中，通过没有聚合物涂覆手段递送治疗剂。在另一个优选支架实施方案中，治疗剂从支架的至少一个区域或一个表面递送。
优选治疗剂控制扩张脉管的内腔中再狭窄(包括新血管内膜增厚，血管内膜增生和支架内再狭窄或限制血管平滑肌细胞的过度生长)。血管支架的应用和其它身体的应用可能需要不同的治疗剂或多于一种治疗剂。
认为许多化合物可用于控制血管再狭窄和支架内再狭窄。这些提高血管开放的优选试剂中的一些包括不限于紫杉醇，雷帕霉素(Rapamycin)，ABT-578，依维莫司，地塞米松，用于内皮功能的氧化氮调节分子，他克莫司(tacrolimus)，雌二醇，麦考酚酸(mycophenolicacid)，C6-神经酰胺，放线菌素-D和埃坡霉素(epothilones)，和各自的衍生物和类似物。
优选的治疗剂也可限制或抑制血栓形成或影响一些其它扩张组织的状态，例如，治愈易损斑块，抑制血小板破裂，刺激内皮化或减少其它细胞类型增生和产生，以及减少沉积细胞外基质分子。依据本发明的优选实施方案，可从由下列组成的组中，但不限于下列来选择试剂：抗增殖剂、抗炎药、抗基质金属蛋白酶剂、和降脂剂、抗血栓药和抗血小板药。
在优选的支架实施方案中，所述装置递送治疗剂以治疗易损坏的斑块损害，所述治疗剂诸如抗炎药、降脂剂/基质改变的治疗剂和/或抗增殖剂。抗炎药可以包括阿斯匹林，炎症的有效中和剂，氯沙坦，血管紧张素受体阻断剂或普伐他汀，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。此外，作为3-HMG-CoA还原酶抑制剂的诸如普伐他汀和氟伐他汀的抑制素(statins)的递送可以间隙胶原基因表达和更低的基质金属蛋白酶(MMP-1，MMP-3，和MMP-9)表达以有效稳定易损坏的斑块损害。降脂剂例如普伐他汀的局部支架递送也可以改善斑块稳定性。
在优选的支架实施方案中，所述装置递送通过糖蛋白IIb/IIIa受体抑制或其它方式起作用的抗血小板药，诸如但不限于阿斯匹林、氯吡格雷(氯吡格雷硫酸氢盐)、噻氯匹定、引替瑞林(integrelin)、和双嘧达莫。在另一个优选支架实施方案中，所述装置递送抗凝血酶试剂，所述抗凝血酶试剂通过凝血酶抑制或其它方式起作用，诸如肝素、低分子量肝素(LMWH)、硫酸葡聚糖和肝素共价结合的多胺，用于留置植入物的含有肝素的聚合物涂层(通过STS生物聚合物的MEDI-COAT)，聚氨酯脲/肝素，R-水蛭素，水蛭肽(Hirulog)，水蛭素/前列环素和类似物，阿加曲班，依非加群，和蜱抗凝肽。另外的抗血栓形成的物质和制剂可以包括但不限于内皮衍生的松弛因子，前列腺素I2，血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂，组织型的血纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)，ReoPro：抗血小板糖蛋白IIb/IIIa整联蛋白受体，血纤维蛋白和血纤维蛋白肽A，降脂药物，例如，ω-3脂肪酸，和Chrysalis Vascular Technologies的Chrysalin(akaTRAP-508)。
多种化合物解决其它的病理学事件和/或脉管疾病。这些治疗靶化合物的一些是治疗内皮损伤的药剂(例如，VEGF；FGF)，调节细胞激活和表型的药剂(例如，MEF-2&Gax调节剂；NFKB拮抗剂；细胞周期抑制剂)，用于调节异常的细胞生长的试剂(例如，E2F诱杀剂；RB突变体；细胞周期抑制剂)，用于调节异常的细胞凋亡的试剂(例如，Bax或CPP32诱导剂；Bcl-2抑制剂；整联蛋白拮抗剂)和异常细胞迁移的试剂(例如，整联蛋白拮抗剂；PDGF封阻剂；血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂)。
涂敷或结合在本发明实施方案的支架聚合物之内的治疗剂可以依据它们在宿主中的作用部位分类。下列试剂被认为在细胞外或特定的膜受体部位发挥它们的作用。这些包括类皮质激素及其它离子通道封阻剂，生长因子，抗体，受体封阻剂，融合毒素，细胞外基质蛋白质，肽，或其它生物分子(例如，激素、脂质、基质金属蛋白酶等)，辐射，抗炎药包括细胞因子诸如白介素-1(IL-1)，和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，γ干扰素(干扰素-γ)，和曲尼司特，其调节炎性反应。
其它组的试剂在质膜发挥它们的作用。这些包括涉及信号转导级联的那些，诸如偶联蛋白质、膜缔合的和胞质蛋白激酶和效应物，酪氨酸激酶，生长因子受体，和粘附分子(选择蛋白和整联蛋白)。
一些化合物在细胞质内是活性的，包括例如，肝素、核糖酶、细胞毒素(cytoxins)、反义寡核苷酸、和表达载体。其它治疗方法涉及细胞核。这些包括基因整合，原癌基因，特别是对于细胞分裂是重要的那些，核内蛋白，细胞周期基因，和转录因子。
可以用作支架涂层和/或结合在可生物再吸收的支架内的长效制剂的其它治疗物质包括：抗体例如，用于抑制单核细胞趋化募集和粘附、巨噬细胞粘附和缔合事件的ICAM-1抗体(Yasukawa等，1996，循环(Circulation))；基于毒素的疗法诸如控制脉管SMC增殖的嵌合毒素或单一毒素(Epstein等，1991，循环(Circulation))；在具有许多FGF-2受体的那些细胞中选择性终止SMC增殖的bFGF-肥皂草毒蛋白(Chen等，1995，循环(Circulation)，舒拉明通过阻滞PDGF-诱导的和/或促分裂原活化蛋白激酶(MAPK-AP-1)-诱导的信号传导抑制迁移和增殖(Hu等，循环(Circulation)，1999)；贝拉普罗钠，化学稳定的前列环素类似物(PGI2)，抑制血管内膜变厚和冠状动脉的腔变窄。(Kurisu等，Hiroshima J.Med Sci(医学科学杂志)，1997)；维拉帕米抑制新血管内膜平滑肌细胞增殖(Brauner等，J Thorac Cardiovasc Surg 1997)，阻滞CD154或CD40受体的试剂可以限制动脉粥样硬化的进行(E Lutgens等，Nature Medicine(天然药物)1999)，控制切应力响应元件或机械应力或应变元件或热休克基因的响应的试剂；和用于SMC和炎性细胞的抗化学引诱物。
另外或备选地，可以将细胞包封在可生物再吸收的微球体中，或直接与聚合物或水凝胶混合。活细胞可用于连续递送分子，例如，细胞因子和生长因子。根据本发明的这个方面，可以使用任何来源的细胞。此外，可以使用无生命的细胞，并且可以使用当再水化时维持它们的用途的保存或脱水的细胞。可以使用天然的，化学修饰的(加工的)，和/或基因工程细胞。
治疗剂可以是极性的或具有净负电荷或净正电荷或中性电荷；它们可以是疏水性的、亲水性的或两性离子的，或对水具有巨大亲和性。可以通过控释机制、扩散、与通过静脉内注射、雾化或口服递送的另一种试剂相互作用而发生释放。也可以通过施加磁场、电场、或超声波的应用而发生释放。
在本发明的另一个方面中，所述支架也可以结合或递送水凝胶或其它材料诸如磷酸胆碱(PC)，其起作用以防止血细胞、血液蛋白或血液分子、细胞外基质或其它细胞类型的粘附。水凝胶可以递送治疗剂。
具有选择的功能或化学性质的合成的、天然的(植物、微生物、病毒或动物来源的)和重组试剂的使用可以与互补的物质混合(例如，抗血栓形成的物质和抗再狭窄的物质；核酸和脂质复合物)。药理学试剂也可以结合维生素或矿物质的使用。例如，直接或间接通过相互作用或机制起作用的那些包括氨基酸、核酸(DNA，RNA)、蛋白质或肽(例如，RGD肽)，糖类部分，多糖类，脂质体，或其它的细胞组分或细胞器例如受体和配体。
控制再狭窄的遗传方法包括但不限于：将反义寡核苷酸应用到PDGFR-ββmRNA以控制PDGF表达；使用用于核抗原c-myb或c--myc致癌基因的反义寡核苷酸(Bauters等，1997，Trends CV Med)；针对cdk2激酶(细胞周期蛋白依赖性激酶)使用反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸以控制脉管平滑肌细胞的细胞周期(Morishita等，1993，高血压(hypertension))；使用VEGF基因(或VEGF本身)以刺激重建的伤口愈合诸如内皮化并且减少新血管血管内膜(neointimal)生长(Asahara等1995)；递送氧化氮合酶基因(eNOS)以减少脉管平滑肌细胞增殖(Von Der Leyen等，1995，Proc Natl Acad Sci(国家科学院院报))；使用腺病毒表达血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)以减少脉管平滑肌细胞迁移并且因此减弱再狭窄(Carmeliet等，1997，循环(Circulation))；刺激载脂蛋白A-1(ApoA1)过表达以重新平衡LDL和HDL的血清水平；使用细胞凋亡基因产物以促进细胞死亡(例如，平滑肌细胞的细胞死亡)和抑制细胞的基因产物以调节细胞分裂(肿瘤阻抑蛋白p53和Gax同源框基因产物以抑制ras；p21过表达)；和抑制NF-κB激活(例如，p65)以控制平滑肌细胞增殖(Autieri等，1994，Biochem Biophys Res Commun(生物化学生物物理研究通讯))。
上面描述的是递送治疗剂的本发明的聚合物支架。同样地，其它上述医疗装置和/或这里所描述的聚合物的装置组件也可以递送如上所述的治疗剂。
除它们在医疗装置中的有用性之外，这里所描述的聚合物也可以用于细胞、组织、和/或器官和生物工程材料的体外试验、诊断和生产。
在一个实施方案中，所述支架选自由下列组成的组：片状支架，编织支架，自膨胀支架，金属丝支架，可变形支架，和滑锁式支架。在一个实施方案中，所述支架包括自膨胀支架。在一个实施方案中，所述自膨胀支架包括可热膨胀的部分，其是温度依赖性膨胀的。在一个实施方案中，可热膨胀的部分在超过聚合物熔点的温度是可膨胀的。
通过结合本文中描述的聚合物，包括这里所描述的支架的医疗装置可以制成不透射线的。在一个实施方案中，所述支架是可生物再吸收的和不透射线的。可以使用如根据本发明优选实施方案公开的支架，例如，用于如传统应用中暂时治疗血管，所述应用一般包括通过导管的递送。
在一个实施方案中，至少一部分聚合物定位在支架的表面。在一个实施方案中，这里所描述的聚合物在医疗装置的至少一部分上形成涂层。在一个实施方案中，所述医疗装置包括这里所描述的聚合物。
在一个实施方案中，所述医疗装置还包括有效量的至少一种治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂选自由下列组成的组：抗增殖剂，抗炎药，抗基质金属蛋白酶剂，降脂剂，胆固醇改变剂，抗血栓药，和抗血小板药。在一个实施方案中，所述有效量足以提供选自由下列组成的组的效果：再狭窄的抑制、血栓形成的抑制、斑块形成的抑制、斑块破裂的抑制、炎症的抑制、胆固醇的降低、和促进愈合。
将本文中引用的全部参考文献通过参考全部结合于此。在通过参考结合的公布和专利或专利申请同说明书中包含的公开内容抵触的情况下，说明书是用来取代和/或优先于任何这样的抵触材料。
如本文所用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”，“含有(containing)”，或“其特征在于”同义，并且是包含界限的或开放的并且不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
在说明书和权利要求中使用的表示组分的量、反应条件等的全部数字应当在一切情况下被理解为由术语“约”修饰的。因此，除非相反地指示，说明书和后附的权利要求中陈述的数字参数是近似值，其可以根据试图由优选实施方案获得的所需性质而改变。丝毫，并且不意欲将等价物原则的施用限制到权利要求的范围，每个数字参数应该根据有效数字的数量和普通的四舍五入方法分析。
上述描述公开了优选实施方案的数个方法和材料。本发明易于修改方法和材料，以及改变制造方法和设备。从本文中公开的本发明的公开内容或实施考虑，这样的修改对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，不意欲将本发明限于本文中公开的具体实施方案，而是本发明包括落入如后附权利要求所体现的本发明的真实范围和精神之内的全部修改和备选方案。

Claims (70)

1.一种聚合物，所述聚合物包括式(I)的重复单位：
Figure FSB00000805566600011
其中：
式(I)中的X1和X2各自独立选自由Br和I组成的组；
式(I)中的y1和y2各自独立地是0或1至4范围内的整数；
式(I)中的A1选自由下列组成的组：
Figure FSB00000805566600012
式(I)中的R3选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基；
式(I)中的R4选自由H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基组成的组；
式(I)中的R1是
Figure FSB00000805566600013
式(I)中的Z是O或S；
式(I)中的R5和R6各自独立选自由-CH＝CH-，-CHJ1-CHJ2，和-(CH2)a-组成的组；
式(I)中的a是0或1至8范围内的整数；
式(I)中的J1和J2各自独立选自由H，Br，和I组成的组；
式(I)中的Q是包含20个以上碳原子的基团；
式(I)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和
式(I)中的Ry选自氢、任选取代的支链或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基。
2.根据权利要求1的聚合物，其中式(I)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1的聚合物，其中式(I)中的Rx是甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，其中：
式(I)中的X1和X2各自是I；
式(I)中的A1是
Figure FSB00000805566600021
式(I)中的R1是
式(I)中的Z是O；并且
式(I)中的R5和R6各自独立选自由-CH＝CH-和-(CH2)a-组成的组。
5.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，其中式(I)中的Q包括20至30个碳原子。
6.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，其中式(I)中的Q是包含式(VII)的基团：
Figure FSB00000805566600023
其中式(VII)中的n1是1至1,000范围内的整数。
7.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，其中式(I)中的R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-；式(I)中的R6是-(CH2)a-；并且式(I)中的Q是包含20至30个碳原子的酯基。
8.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，其中式(I)中的Z是O或S并且式(I)中的J1和J2各自独立地选自由Br和I组成的组。
9.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，所述聚合物还包含式(II)的重复单位：
Figure FSB00000805566600031
其中式(II)中的R7是H或CH3；式(II)中的A3是具有500以下分子量的化学基团；并且式(II)中的A3具有至少一个结合到所述聚合物的重原子。
10.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，所述聚合物还包含式(III)的重复单位：
Figure FSB00000805566600032
其中式(III)中的R8是H或CH3；式(III)中的L3是酯键或酰胺键；并且式(III)中的R9包含C6-C30烃基。
11.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，所述聚合物还包含式(IV)的重复单位：
Figure FSB00000805566600033
其中式(IV)中的A4表示H或含有1至30个碳的化学基团；式(IV)中的A3是具有500以下分子量的化学基团；并且式(IV)中的A3含有至少一个结合到所述聚合物的重原子。
12.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，所述聚合物还包括式(V)的重复单位：
Figure FSB00000805566600041
其中式(V)中的R10包括C6至C30烃基并且式(V)中的R11表示H或C1至C30烃基。
13.根据权利要求1至3中任一项的聚合物，所述聚合物还包括式(VI)的重复单位：
Figure FSB00000805566600042
其中式(VI)中的R12是H或CH3并且式(VI)中的n4是1至1,000范围内的整数。
14.一种用于制造根据权利要求1至13的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。
15.一种用于制造根据权利要求1至13的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
16.一种医疗装置，所述医疗装置包括根据权利要求1至13的任何一项的聚合物。
17.权利要求16的医疗装置，其中所述医疗装置包括支架。
18.权利要求17的医疗装置，其中所述支架选自由下列组成的组：片状支架、编织支架、自膨胀支架、金属丝支架、可变形的支架、和滑锁式支架。
19.权利要求18的医疗装置，其中所述自膨胀支架包括可热膨胀的部分，其是可温度依赖性膨胀的。
20.权利要求19的医疗装置，其中所述可热膨胀的部分在所述聚合物熔点以上的温度是可膨胀的。
21.权利要求17至20的任何一项的医疗装置，其中至少一部分所述聚合物定位在所述支架的表面。
22.权利要求16的医疗装置，其中所述聚合物在所述医疗装置的至少一部分上形成涂层。
23.根据权利要求16-20或22的任何一项的医疗装置，所述医疗装置还包括有效量的至少一种治疗剂。
24.权利要求23的医疗装置，其中所述治疗剂选自由下列组成的组：抗增殖剂、抗炎药、抗基质金属蛋白酶剂、降脂剂、胆固醇改变剂、抗血栓药、和抗血小板药。
25.权利要求23的医疗装置，其中所述有效量足以提供选自由下列组成的组的效果：再狭窄的抑制、血栓形成的抑制、斑块形成的抑制、斑块破裂的抑制、炎症的抑制、胆固醇的降低、和促进愈合。
26.一种固有地不透射线的，生物相容的，可生物再吸收的聚合物，所述聚合物包括一个或多个式(Ia)的重复单位：
其中：
式(Ia)中的X1和X2各自独立选自由Br和I组成的组；
式(Ia)中的y1和y2各自独立地是0或1至4范围内的整数，条件是式(Ia)中的y1和y2之和至少是1；
式(Ia)中的R1是
Figure FSB00000805566600061
式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；
式(Ia)中的R13和R14各自独立选自由下列组成的组：-CH＝CH-，-(CH2)c-，-(CHJ1)-，-CHJ2-CHJ3，-CH＝CH-(CHJ1)-，和-(CH2)c-(CHJ1)-；
式(Ia)中的c是0或1至8范围内的整数；
式(Ia)中的J1，J2和J3各自独立选自由H，Br，I，-NH-Q2和-C(＝Z8)-OQ3组成的组；
式(Ia)中的Q1，Q2和Q3各自独立地是H，包含1至30个碳的基团，或包含式(VIIa)的基团：
Figure FSB00000805566600062
其中式(VIIa)中的n1是1至1,000范围内的整数；
式(Ia)中的Z7和Z8各自独立地是O或S；
式(Ia)中的A1选自由下列组成的组：
Figure FSB00000805566600063
式(Ia)中的R5选自由下列组成的组：H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基。
27.根据权利要求26的聚合物，其中式(Ia)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。
28.根据权利要求26的聚合物，其中式(Ia)中的Rx是甲基。
29.根据权利要求26至28的任一项的聚合物，其中式(Ia)中的Q1，Q2和Q3各自独立地是H或包含1至30个碳的不可结晶的基团。
30.根据权利要求26至28的任一项的聚合物，其中式(Ia)中的Q1，Q2和Q3的至少一个是包含20至30个碳的基团。
31.根据权利要求26至28的任一项的聚合物，其中式(Ia)中的Q1，Q2和Q3的至少一个是包含式(VIIa)的基团：
Figure FSB00000805566600071
其中式(VIIa)中的n1是1至1,000范围内的整数。
32.根据权利要求26至28的任一项的聚合物，其中：
式(Ia)中的X1和X2各自是I；
式(Ia)中的R1是
Figure FSB00000805566600072
式(Ia)中的Z7是O；和
式(Ia)中的R13和R14各自独立选自由-CH＝CH-和-(CH2)c-组成的组。
33.根据权利要求26至28的任一项的聚合物，所述聚合物还包含一个或多个式(IIa)的重复单位：
Figure FSB00000805566600073
其中：
式(IIa)中的B是-O-((CHR6)p-O)q-；
式(IIa)中的R6是H或C1至C3烷基；
式(IIa)中的p和q各自独立是1至100范围内的整数；
式(IIa)中的A2选自由下列组成的组：
Figure FSB00000805566600081
式(IIa)中的R7是H或C1-C30烃；并且
式(IIa)中的R11选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基。
34.根据权利要求26至28的任何一项的聚合物，所述聚合物还包括一个或多个式(Ib)的重复单位：
Figure FSB00000805566600082
其中：
式(Ib)中的X3和X4各自独立选自由Br和I组成的组；
式(Ib)中的y3和y4各自独立地是0或1至4范围内的整数；
式(Ib)中的R2选自由下列组成的组：
Figure FSB00000805566600083
式(Ib)中的Rx选自任选取代的支链的或非支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；
式(Ib)中的R8和R9各自独立地是H或不可结晶的C1至C30烃；
式(Ib)中的Z4，Z5和Z6各自独立地是O或S；
式(Ib)中的a和b各自独立地是1至8范围内的整数；
式(Ib)中的A3选自由下列组成的组：
Figure FSB00000805566600091
式(Ib)中的R10选自由下列组成的组：H，C1-C30烷基，和C1-C30杂烷基；和
式(Ib)中的R12选自由下列组成的组：C1-C30烷基，C1-C30杂烷基，C5-C30芳基，C6-C30烷基芳基，和C2-C30杂芳基。
35.根据权利要求26至28的任何一项的聚合物，其中式(Ia)中的R1是
Figure FSB00000805566600092
其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或非支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；
式(Ia)中的R3是H或不可结晶的C1至C29烃；
式(Ia)中的Z1和Z2各自独立地是O或S；和
式(Ia)中的m是1至8范围内的整数。
36.根据权利要求26至28的任何一项的聚合物，其中式(Ia)中的R1是
Figure FSB00000805566600093
其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；
式(Ia)中的R3是H或不可结晶的C1至C29烃；
式(Ia)中的Z1和Z2各自独立地是O或S；和
式(Ia)中的j和m各自独立地是1至8范围内的整数。
37.根据权利要求26至28的任何一项的聚合物，其中式(Ia)中的R1是
Figure FSB00000805566600101
其中式(Ia)中的Rx选自任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；
式(Ia)中的R3和R4各自独立地是H或不可结晶的C1至C29烃；
式(Ia)中的Z1，Z2和Z3各自独立地是O或S；和
式(Ia)中的j和m各自独立地是1至8的整数。
38.一种用于制造根据权利要求26至37的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。
39.一种用于制造根据权利要求26至37的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合期间连接N-取代基。
40.一种用于制造根据权利要求26至37的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
41.一种医疗装置，所述医疗装置包括根据权利要求26至37的任何一项的聚合物。
42.权利要求41的医疗装置，其中所述医疗装置包括支架。
43.权利要求42的医疗装置，其中所述支架选自由下列组成的组：片状支架、编织支架、自膨胀支架、金属丝支架、可变形的支架、和滑锁式支架。
44.权利要求43的医疗装置，其中所述自膨胀支架包括可热膨胀的部分，其是温度依赖性可膨胀的。
45.权利要求44的医疗装置，其中所述可热膨胀的部分在所述聚合物熔点以上的温度是可膨胀的。
46.权利要求42至45的任何一项的医疗装置，其中至少一部分所述聚合物定位在所述支架的表面。
47.权利要求41的医疗装置，其中所述聚合物在所述医疗装置的至少一部分上形成涂层。
48.权利要求41-45或47的任一项的医疗装置，所述医疗装置还包括有效量的至少一种治疗剂。
49.权利要求48的医疗装置，其中所述治疗剂选自由下列组成的组：抗增殖剂、抗炎药、抗基质金属蛋白酶剂、降脂剂、胆固醇改变剂、抗血栓药、和抗血小板药。
50.权利要求48的医疗装置，其中所述有效量足以提供选自由下列组成的组的效果：再狭窄的抑制、血栓形成的抑制、斑块形成的抑制、斑块破裂的抑制、炎症的抑制、胆固醇的降低、和促进愈合。
51.一种聚合物，所述聚合物包括式(XI)的重复单位：
Figure FSB00000805566600111
其中式(XI)中的X1和X2各自独立地选自由Br和I组成的组；
式(XI)中的y1和y2各自独立地是0或1至4的整数；
式(XI)中的M1，M2，和M3各自独立地选自O或S；
式(XI)中的Q2选自O或NRy；
式(XI)中的Rx是任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基或任选取代的C6-C30芳基；
式(XI)中的Ry选自氢，任选取代的支链的，或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和
式(XI)中的BA2是任选取代的支链的或无支链的C1-C20烷基或芳基，或包括选自由下列组成的组的生物活性部分：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，和透明质酸(HA)。
52.根据权利要求51的聚合物，其中式(XI)中的Rx是支链的或无支链的C1-C6烷基。
53.根据权利要求51的聚合物，其中式(XI)中的Rx是甲基。
54.根据权利要求51至53任一项的聚合物，其中式(XI)中的M1，M2，和M3各自独立地选自O或NH。
55.根据权利要求51至53任一项的聚合物，所述聚合物还包括一个或多个式(XII)的重复单位：
Figure FSB00000805566600121
其中式(XII)中的M4是O，NH，或S；
式(XII)中的Q1和Q3各自独立地选自O或NRy；
式(XII)中的Ry选自氢，任选取代的支链的或无支链的C1-C30烷基和任选取代的C6-C30芳基；和
式(XII)中的BA1是任选取代的支链的或无支链的C1-C20烷基或芳基，或包括选自由下列组成的组的生物活性部分：聚乙二醇(PEG)，聚(丙二醇)(PPG)，聚(1，4-丁二醇)，二羟基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二羟基聚(苯乙烯磺酸酯)(HPSS)，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(PHEMA)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酸酯)，聚(3-羟丙基甲基丙烯酰胺)(PHPMA)，聚(烷氧基甲基丙烯酸酯)，聚(烷氧基丙烯酸酯)，聚精氨酸肽(PAP)，磷酰胆碱(PC)，葡聚糖，糊精，磺化葡聚糖，硫酸皮肤素，肝素(HEP)，硫酸软骨素，糖胺聚糖，脱乙酰壳多糖，透明质酸钠，和透明质酸(HA)。
56.根据权利要求51至53的任一项的聚合物，所述聚合物还包括一个或多个式(XIII)的重复单位：
Figure FSB00000805566600131
其中式(XIII)的r是在1至12范围内的整数。
57.根据权利要求51至53的任一项的聚合物，所述聚合物还包括一个或多个式(XIV)的重复单位：
Figure FSB00000805566600132
其中式(XIV)中的s是2至30范围内的整数。
58.一种用于制造根据权利要求51至57的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在合成相应的单体期间连接N-取代基。
59.一种用于制造根据权利要求51至57的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合期间连接N-取代基。
60.一种用于制造根据权利要求51至57的任何一项的聚合物的方法，所述方法包括在相应的单体聚合以后连接N-取代基。
61.一种医疗装置，所述医疗装置包括根据权利要求51至57的任何一项的聚合物。
62.权利要求61的医疗装置，其中所述医疗装置包括支架。
63.权利要求62的医疗装置，其中所述支架选自由下列组成的组：片状支架、编织支架、自膨胀支架、金属丝支架、可变形的支架、和滑锁式支架。
64.权利要求63的医疗装置，其中所述自膨胀支架包括可热膨胀的部分，其是温度依赖性可膨胀的。
65.权利要求64的医疗装置，其中所述可热膨胀的部分在所述聚合物熔点以上的温度是可膨胀的。
66.权利要求62至65的任何一项的医疗装置，其中至少一部分所述聚合物定位在所述支架的表面。
67.权利要求61的医疗装置，其中所述聚合物在所述医疗装置的至少一部分上形成涂层。
68.权利要求61-65或67的任一项的医疗装置，所述医疗装置还包括有效量的至少一种治疗剂。
69.权利要求68的医疗装置，其中所述治疗剂选自由下列组成的组：抗增殖剂、抗炎药、抗基质金属蛋白酶剂、降脂剂、胆固醇改变剂、抗血栓药、和抗血小板药。
70.权利要求68的医疗装置，其中所述有效量足以提供选自由下列组成的组的效果：再狭窄的抑制、血栓形成的抑制、斑块形成的抑制、斑块破裂的抑制、炎症的抑制、胆固醇的降低、和促进愈合。
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